Farmasötik Üretime Yönelik Silikon Borular: Çıkarılabilir Maddeler, Sızdırılabilir Maddeler ve Mevzuata Uygunluk

Silikon borular, farmasötik üretimde tercih edilen sıvı transfer malzemesidir; dünyadaki hemen hemen her biyoişleme tesisinde, steril dolum-bitiş hattında ve ilaç formülasyon paketinde mevcuttur. Kimyasal inertlik, termal stabilite, buharla sterilize edilebilirlik ve düşük ekstrakte edilebilir madde profili kombinasyonu, onu, bir ilaç ürünüyle temas eden her malzemenin titizlikle karakterize edilmesi ve güvenliğinin gösterilmesi gereken ilaç üretiminin taleplerine benzersiz bir şekilde uygun hale getirir.

Ancak farmasötik silikon borular sektördeki teknik açıdan en karmaşık satın alma kararlarından biridir. USP <665>, ICH Q3C/Q3D, EU GMP Annex 1 ve FDA 21 CFR Bölüm 211'i kapsayan, ilaçla temas eden malzemeleri düzenleyen düzenleyici çerçeve ayrıntılıdır, gelişmektedir ve sıklıkla yanlış anlaşılmaktadır. Farmasötik uygulamalara yönelik silikon boruları nitelendirmek için gerekli olan ekstrakte edilebilir ve sızabilir (E&L) testleri, tıbbi cihazlar için gerekli olan biyouyumluluk testinden daha zorludur. Yetersiz kalifikasyonun sonuçları (ilaç kontaminasyonu, parti reddi, düzenleyici eylem veya hastaya zarar) ciddidir.

Bu kılavuz, farmasötik mühendislerine, kalite güvence uzmanlarına ve satın alma yöneticilerine, farmasötik üretim uygulamalarına yönelik silikon boruların belirlenmesi, nitelendirilmesi ve tedarik edilmesi için eksiksiz teknik ve düzenleyici çerçeve sağlar.

Bölüm 1: Farmasötik Uygulamalar Neden Tıbbi Cihaz Standartlarından Daha Fazlasını Talep Ediyor?

İlaç mühendislerinin anlaması gereken ilk şey, tıbbi cihaz sertifikalarının (USP Sınıf VI, ISO 10993-5, FDA 21 CFR 177.2600) farmasötik üretim uygulamaları için gerekli ancak yeterli olmadığıdır.

Temel Fark

USP Sınıf VI Farmasötik Kullanım için Neden Yeterli Değil?

USP Sınıf VI bir biyolojik güvenlik testidir; bir malzemenin belirli ekstraksiyon koşullarında hayvanlarda akut biyolojik reaksiyonlara neden olup olmadığını değerlendirir. Şunları yapmaz:

• Belirli kimyasal ekstrakte edilebilir maddeleri tanımlayın veya ölçün

• Ekstrakte edilebilir maddeleri farmasötik proses koşullarında değerlendirin (yüksek sıcaklık, agresif solventler, uzun temas süreleri)

• Ekstrakte edilebilirlerin ilaç ürünü stabilitesi veya etkinliği üzerindeki etkisini değerlendirin

• Elementel safsızlıklar ve artık solventler için ICH Q3C/Q3D gereksinimlerini karşılayın

USP Sınıf VI testini geçen bir silikon tüp, hassas bir biyolojik maddeyi bozan, ilaç oksidasyonunu katalize eden veya ICH Q3D'nin izin verilen günlük maruz kalma (PDE) limitlerinin üzerinde elementel safsızlıklar (platin, kalay) ortaya çıkaran ekstrakte edilebilir maddeler salmaya devam edebilir.

Farmasötik ilaçla temas eden malzemeler için doğru standart, özellikle farmasötik üretim uygulamaları için tasarlanmış risk bazlı bir çerçeve sağlayan USP <665> — Farmasötik Üretimde Kullanılan Plastik Bileşenler ve Sistemler —'dir.

Bölüm 2: Çıkarılabilir ve Sızdırılabilir Öğeler Çerçevesi - Temel Kavramlar

Tanımlar

Ekstrakte edilebilirler: Abartılı ekstraksiyon koşulları (agresif solvent, yüksek sıcaklık, uzun süre) altında bir malzemeden salınabilen kimyasal bileşikler. Ekstrakte edilebilir çalışmalar, bir malzemenin en kötü durumdaki kimyasal profilini karakterize eder; bunlar, herhangi bir proses koşulunda potansiyel olarak sızabilecek bileşikler evrenini temsil eder.

Sızıntı Yapabilenler: Normal proses koşulları (gerçek solvent, gerçek sıcaklık, gerçek temas süresi) altında bir malzemeden ilaç ürününe fiilen geçen kimyasal bileşikler. Sızdırılabilirler, ekstrakte edilebilirlerin bir alt kümesidir; yalnızca ekstrakte edilebilirler profilinde mevcut olan bileşikler, süzülebilir hale gelebilir.

E&L ilişkisi:

Süzülebilirler⊆ÇıkarılabilirlerSüzülebilirler⊆Çıkarılabilirler

Malzemeyi karakterize etmek için öncelikle ekstrakte edilebilir çalışmalar yapılır. Sızdırılabilir madde çalışmaları daha sonra hangi ekstrakte edilebilir maddenin proses koşulları altında ve hangi konsantrasyonlarda gerçekten göç ettiğini doğrular.

Risk Esaslı E&L Çerçevesi

Farmasötik üretim malzemelerinin E&L kalifikasyonuna yönelik endüstri standardı çerçeve şu şekilde tanımlanır:

• BPOG (BioPhorum Operasyon Grubu) Ekstrakte Edilebilir Maddeler Protokolü — tek kullanımlık biyoişleme sistemleri için en yaygın kullanılan endüstri standardı

• USP <665> — Farmasötik Üretimde Kullanılan Plastik Bileşenler ve Sistemler (Aralık 2025'ten itibaren geçerlidir)

• USP <1665> — Plastik bileşenler hakkında bilgilendirici bölüm — risk değerlendirmesi ve testlere ilişkin kılavuz

• ICH Q3C — Artık solventler — organik ekstrakte edilebilir maddeler için sınırlar

• ICH Q3D — Element safsızlıkları — metalden ekstrakte edilebilen maddeler için sınırlar (platinle kürlenmiş silikondan elde edilen platin dahil)

• ISO 10993-18 — Tıbbi cihaz malzemelerinin kimyasal karakterizasyonu

Dört Aşamalı E&L Yeterlilik Süreci

Aşama 1: Maddi Risk Değerlendirmesi

Herhangi bir test yapmadan önce silikon tüp uygulamasının risk düzeyini değerlendirin:

Daha yüksek riskli uygulamalar, daha kapsamlı E&L karakterizasyonu ve daha düşük kabul eşikleri gerektirir.

Aşama 2: Çıkarılabilir Öğeler Çalışması

Çıkarılabilir verimi en üst düzeye çıkarmak için tasarlanmış abartılı koşullar altında silikon boru numunelerinin ekstraksiyonunu gerçekleştirin:

• Çözücüler: Su, %50 etanol/su, izopropanol, heksan (polar ve polar olmayan ekstrakte edilebilirleri kapsar)

• Sıcaklık: Yüksek (tipik olarak 40°C veya 70°C — normal proses sıcaklığının üzerinde)

• Süre: Uzatılmış (genellikle 24-72 saat — normal süreç temasından daha uzun)

• Yüzey alanı/hacim oranı: Abartılı (proses koşullarından daha yüksek)

Analitik yöntemler:

• GC-MS (gaz kromatografisi-kütle spektrometresi) - uçucu ve yarı uçucu organikler

• LC-MS/MS (sıvı kromatografisi-tandem kütle spektrometrisi) - uçucu olmayan organikler

• ICP-MS (indüktif olarak eşleşmiş plazma kütle spektrometresi) - elementel safsızlıklar (platin, kalay, silikon)

• TOC (toplam organik karbon) — toplam organik ekstrakte edilebilir madde taraması

• UV/Vis spektroskopisi — aromatik bileşiklerin taranması

Aşama 3: Toksikolojik Risk Değerlendirmesi (TRA)

Analitik Değerlendirme Eşiğinin (AET) üzerinde tanımlanan her ekstrakte edilebilir madde için toksikolojik bir risk değerlendirmesi yapın:

AET=TTC×Vücut AğırlığıGünlük Doz×Güvenlik FaktörüAET=Günlük Doz×Güvenlik FaktörüTTC×Vücut Ağırlığı

ICH M7 kılavuzuna göre genotoksik olmayan bileşikler (Cramer Sınıf I) için TTC'nin (Toksikolojik Kaygı Eşiği) tipik olarak 1,5 μg/gün olduğu durumlarda.

TRA şunları değerlendirir:

• Tanımlanan her bileşiğin bilinen toksisite verilerine sahip olup olmadığı

• İlaç ürününde beklenen süzülebilir konsantrasyonun TTC'yi veya bileşiğe özgü PDE'yi aşıp aşmadığı

• Tanımlanan herhangi bir bileşiğin bilinen bir genotoksin olup olmadığı (ICH M7'ye göre özel işlem gerektirir)

Aşama 4: Sızdırılabilir Maddeler Doğrulama Çalışması

İlaç ürünündeki sızabilir seviyelerin TRA'da belirlenen sınırların altında olduğunu doğrulamak için ekstraksiyonu gerçek işlem koşulları altında (gerçek solvent, gerçek sıcaklık, gerçek temas süresi, gerçek yüzey alanı/hacim oranı) gerçekleştirin.

Bölüm 3: Platin - Platinle Kürlenmiş Silikondaki Kritik Elemental Safsızlık

Platinle kürlenmiş silikon, farmasötik üretim uygulamaları için kabul edilebilir tek bileşiktir; peroksitle kürlenmiş silikon, farmasötik sıvı yollarıyla uyumlu olmayan organik yan ürünler (asetofenon, benzoik asit) açığa çıkarır. Bununla birlikte, platinle sertleştirilmiş silikon, kendi elementel safsızlık hususunu da beraberinde getirir: artık platin katalizörü.

ICH Q3D Platinum Limitleri

ICH Q3D (Elemental Safsızlıklar Kılavuzu), ilaç ürünlerindeki elementel safsızlıklar için İzin Verilen Günlük Maruz Kalma (PDE) limitlerini belirler. Platin, olarak sınıflandırılır : Sınıf 2B elementi (koşullu risk)

Silikon Borulardan Platin Çıkarılabilir Maddeler

Platinle sertleştirilmiş silikondaki platin katalizörü, bitmiş bileşikte çok düşük seviyelerde mevcuttur (tipik olarak 5-20 ppm toplam platin). Ekstrakte edilebilir (ve dolayısıyla potansiyel olarak ilaç ürünlerine sızabilir) fraksiyon daha da düşüktür; tipik olarak 0,01-0,1 ppb aralığındadır . sulu ekstraksiyon ortamında normal işlem koşulları altında

Çoğu farmasötik uygulama için, iyi üretilmiş platinle kürlenmiş silikon borulardan elde edilen platin sızıntısı, ICH Q3D PDE sınırlarının oldukça altındadır. Ancak bunun, her bir boru kalitesi ve proses koşulu için ICP-MS analizi ile doğrulanması gerekir; özellikle de aşağıdakiler için:

• Parenteral ilaç ürünleri (düşük PDE: 10 μg/gün)

• Solunum yoluyla uygulanan ilaç ürünleri (çok düşük PDE: 1 μg/gün)

• Yüksek sıcaklık uygulamaları (121°C'de CIP, platinin ekstrakte edilebilirliğini artırır)

• Uzun temas süreli uygulamalar (>24 saat sürekli temas)

Silikon Boru Tedarikçinizden Ne Talep Etmelisiniz?

Farmasötik uygulamalar için aşağıdaki platine özel belgeleri talep edin:

• ICP-MS platin ekstrakte edilebilir verileri su ve %50 etanolde 40°C'de, 24 saat

• Proses sıcaklığında ICP-MS platin ekstrakte edilebilir verileri (>40°C ise)

• Bileşikteki toplam platin içeriği (ppm) — bileşik sertifikasından

• Platin katalizör tipi (Karstedt katalizörü veya eşdeğeri) - toksikolojik referans için

• Kalay bazlı katalizör veya çapraz bağlayıcının bulunmadığının doğrulanması (kalay, daha düşük PDE'ye sahip bir Sınıf 2A elementidir)

Tıbbi silikona yönelik biyouyumluluk ve kimyasal uyumluluk sertifikalarına ilişkin eksiksiz bir kılavuz için bkz.: USP Sınıf VI, ISO 10993 ve FDA 21 CFR 177.2600: Aslında Hangi Sertifikaya İhtiyacınız Var?

Bölüm 4: USP <665> — Farmasötik Üretim Malzemeleri için Yeni Standart

USP <665> (İlaç Üretiminde Kullanılan Plastik Bileşenler ve Sistemler), farmasötik üretim malzemelerine yönelik önceki USP <661> çerçevesinin yerini alarak Aralık 2025'te resmi hale geldi. Bu tarihten sonra silikon boruların gerekliliklerini anlamak, herhangi bir farmasötik üreticinin silikon boruları yeterli hale getirmesi için çok önemlidir.

USP <665> Temel Gereksinimler

Kapsam: USP <665> ilaç ürünleri, ilaç maddeleri veya yardımcı maddelerle temas eden farmasötik imalat ekipmanlarında kullanılan plastik ve elastomerik bileşenlere (silikon borular dahil) uygulanır.

Risk bazlı yaklaşım: USP <665> risk bazlı bir yeterlilik çerçevesi kullanır - gerekli testlerin kapsamı uygulama risk seviyesine bağlıdır (temas maddesi, süre, sıcaklık, ilaç ürününün uygulama yolu).

Çıkarılabilir test gereksinimleri:

• Sulu ekstraksiyon (pH 3, pH 7, pH 10), 40°C'de, 24 saat

• Organik ekstraksiyon (%50 etanol, izopropanol), 40°C'de, 24 saat

• Analitik yöntemler: GC-MS, LC-MS/MS, ICP-MS

• Raporlama eşiği: AET'nin üzerinde tanımlanan tüm bileşikler rapor edilmelidir

Toksikolojik risk değerlendirmesi: AET'nin üzerinde tanımlanan tüm ekstrakte edilebilir maddeler için gereklidir. TRA, her bileşiği TTC'ye (genotoksik olmayan için 1,5 μg/gün) veya bileşiğe özgü toksisite verilerine göre değerlendirmelidir.

Değişiklik kontrolü: Malzeme bileşiminde, üretim sürecinde veya tedarikçide yapılan herhangi bir değişiklik, USP <665> uyarınca yeniden yeterlilik gerektirir.

USP <665> ile Önceki USP <661> karşılaştırması

USP <661>'den USP <665>'e geçiş, farmasötik malzeme kalifikasyonunun titizliğinde önemli bir artışı temsil eder. Yalnızca USP <661> uyumluluk verilerine sahip silikon boru tedarikçileri mevcut standardı karşılamıyor.

Bölüm 5: İlaç Üretiminde Silikon Borulara İlişkin GMP Gereksinimleri

FDA 21 CFR Bölüm 211 — Güncel İyi Üretim Uygulaması

FDA cGMP düzenlemeleri (21 CFR Bölüm 211) uyarınca, ilaç üretiminde kullanılan ekipman:

21 CFR 211.65 — Ekipman yapısı: 'Ekipman, bileşenlerle, proses içi malzemelerle veya ilaç ürünleriyle temas eden yüzeyler, ilaç ürününün güvenliğini, kimliğini, gücünü, kalitesini veya saflığını resmi veya diğer belirlenmiş gerekliliklerin ötesinde değiştirecek şekilde reaktif, katkı maddesi veya emici olmayacak şekilde inşa edilecektir.'

Bu yönetmelik doğrudan silikon boru seçimini yönetir. Borunun reaktif olmadığı (ilaçla kimyasal reaksiyon oluşmadığı), katkı maddesi olmadığı (kabul edilebilir sınırların üzerinde ekstrakte edilebilir madde bulunmadığı) ve emici olmadığı (verilen konsantrasyonu azaltan ilaç adsorpsiyonu olmadığı) kanıtlanmalıdır.

21 CFR 211.67 — Ekipman temizliği ve bakımı: İlaç üretiminde kullanılan silikon tüpler temizlenebilir ve sterilize edilebilir olmalıdır. Tek kullanımlık tüpler için (her partiden sonra değiştirilir), temizlik doğrulaması gerekli değildir. Çok kullanımlı borular için, FDA kılavuzuna göre temizlik doğrulaması, önceki partiden gelen kalıntıların kabul edilebilir seviyelere indirildiğini göstermelidir.

EU GMP Ek 1 (2022 Revizyonu) — Steril Tıbbi Ürünlerin İmalatı

AB GMP Ek 1'in 2022 revizyonu, steril ilaç üretiminde kullanılan malzemeler için silikon tüp seçimini doğrudan etkileyen önemli yeni gereklilikler getirmiştir:

Bölüm 4.36 (Tek kullanımlık sistemler): 'Tek kullanımlık sistemler, kullanım amaçlarına uygun olmalıdır. Yeterlilik, malzemelerin ürünün kalitesini olumsuz yönde etkilemediğini göstermek için... ekstrakte edilebilir ve sızabilir madde çalışmalarını içermelidir.'

Bölüm 8.123 (Tüpler ve bağlantılar): Steril üretimde kullanılan borular kimyasal uyumluluk, çıkarılabilir maddeler ve bütünlük açısından nitelikli olmalıdır. Kritik akışkan yolu bağlantıları için bütünlük testi (basınç tutma veya vakum azalması) gereklidir.

ICH Q10 — Farmasötik Kalite Sistemi

ICH Q10, ilaç üreticilerinin, ilaç üretiminde kullanılan silikon tüpler de dahil olmak üzere kritik malzemeler için belgelenmiş bir tedarikçi yeterlilik programı sürdürmesini gerektirir. Temel gereksinimler:

• Risk değerlendirmesine dayalı tedarikçi kalifikasyonu

• Tedarikçiyle belgelenmiş kalite anlaşması

• Malzeme veya süreç değişiklikleri için bildirim gerekliliklerini değiştirin

• Riske dayalı periyodik yeniden yeterlilik

Sağlam bir tedarikçi yeterlilik programı oluşturma ve silikon boru tedarikçilerinin uzaktan fabrika denetimlerini yürütme konusunda rehberlik için bkz.: Çinli Tıbbi Silikon Üreticisinin Uzaktan Fabrika Denetimi Nasıl Gerçekleştirilir?

Bölüm 6: Tek Kullanımlık Biyoişleme - En Hızlı Büyüyen Farmasötik Silikon Uygulaması

Tek Kullanımlık Biyoişlemenin Anlamı

Tek kullanımlık biyoişlem sistemleri (aynı zamanda tek kullanımlık biyoişlem sistemleri olarak da adlandırılır), bir kez kullanılıp atılan plastik ve silikon bileşenleri kullanır; bu, onlarca yıldır farmasötik üretimde hakim olan paslanmaz çelik kapların, cam kolonların ve yeniden kullanılabilir tüplerin yerini alır.

Tek kullanımlık sistemlere geçiş aşağıdaki faktörlerden kaynaklanmıştır:

• Temizlik doğrulamasının ortadan kaldırılması — tek kullanımlık bileşenler kullanımdan sonra önceden sterilize edilir ve atılır, böylece partiler arasında temizlik doğrulaması yapılmasına gerek kalmaz

• Daha az çapraz bulaşma riski — ürünler veya partiler arasında bulaşma olmaz

• Daha hızlı geçiş ; partiler arasında temizlik, sterilizasyon veya yeniden kalifikasyon yok

• Daha düşük sermaye maliyeti — küçük ölçekli ve klinik üretim için CIP/SIP sistemlerine yatırım gerektirmez

• Esneklik — tek kullanımlık sistemler, tesiste değişiklik yapılmadan farklı ürünler için yeniden yapılandırılabilir

Tek Kullanımlık Biyoproseste Silikon Borular

Silikon borular, tek kullanımlık biyoişleme sistemlerinde birincil sıvı transfer malzemesidir. Anahtar uygulamalar:

Tek Kullanımlık Biyoişlem Boruları için Gama Sterilizasyonu

Tek kullanımlık biyoişleme tüpleri genellikle sağlanır gama ışınlaması ile önceden sterilize edilmiş olarak ; tek kullanımlık sistemler için tercih edilen sterilizasyon yöntemidir çünkü:

• Kimyasal kalıntı yok (EtO'dan farklı olarak)

• Kapalı ambalajla uyumlu (ETO ve otoklavdan farklı olarak)

• Komple monte edilmiş tek kullanımlık sistem (boru + konektörler + torbalar) için onaylanmıştır

• Tutarlı, tekrarlanabilir sterilizasyon dozu

Biyoproses için silikon üzerinde gama sterilizasyonunun etkileri:

• Standart doz: 25–50 kGy

• Hafif sertleşme (2–5 Shore A birimi) — genellikle biyoproses uygulamaları için kabul edilebilir

• Işınlamadan hemen sonra ekstrakte edilebilir maddelerde geçici artış - serbest radikal rekombinasyonuna izin vermek için tanımlanmış bir ışınlama sonrası tutma süresinden (tipik olarak 2-4 hafta) sonra ekstrakte edilebilir madde testi yapılmalıdır.

• Standart dozlarda ekstrakte edilebilir platinlerde önemli bir değişiklik yok

Farmasötik silikon borulara yönelik sterilizasyon yöntemi seçimi ve validasyonuna ilişkin eksiksiz bir kılavuz için bkz.: Tıbbi Silikon Ürünler için Sterilizasyon Yöntemleri: Otoklav, EtO, Gama ve E-Beam Karşılaştırıldı

Hücre Kültürü Medya Uyumluluğu

Biyoreaktör ve hücre kültürü uygulamaları için silikon borunun, amino asitler, vitaminler, büyüme faktörleri, glikoz ve pH tamponlarını içeren hücre kültürü ortamıyla uyumlu olması gerekir. Önemli hususlar:

Hücre canlılığı etkisi: Silikon borulardan ekstrakte edilebilen maddeler, biyoreaktör kültürlerinde hücre canlılığını ve üretkenliğini etkileyebilir. Ekstrakte edilebilir maddelerin sitotoksik olmayan konsantrasyonları bile hücre büyümesini inhibe edebilir veya protein ekspresyonunu değiştirebilir. Biyoreaktör uygulamaları için hücre kültürü uyumluluk testi (silikon tüp ile temas halinde olan ortamda büyüyen hücreler) gereklidir.

Büyüme faktörü adsorpsiyonu: Bazı büyüme faktörleri (EGF, FGF, insülin) silikon yüzeylere adsorbe edilerek ortamdaki etkili konsantrasyonlarını azaltır. Pahalı büyüme faktörleri içeren ortamlar için adsorpsiyon testi önerilir.

pH stabilitesi: Silikon boru ortamın pH'ını etkilememelidir. İyi üretilmiş platinle kürlenen silikonun nötr sulu ortamın pH'ı üzerinde minimum etkisi vardır. Asidik veya bazik ortam formülasyonları için pH stabilitesini doğrulayın.

Bölüm 7: CIP ve SIP için Silikon Borular - Yerinde Temizleme ve Sterilizasyon

Çok kullanımlı farmasötik üretim ekipmanları için silikon boruların tekrarlanan Yerinde Temizleme (CIP) ve Yerinde Buhar (SIP) döngülerine dayanması gerekir.

CIP Uyumluluğu

CIP sistemleri genellikle şunları kullanır:

• Kostik yıkama: 60–80°C'de %1–2 NaOH

• Asit yıkama: 60–80°C'de %0,5–1 fosforik asit veya nitrik asit

• Sterilizasyon: %70–80 etanol veya 200 ppm perasetik asit

Platinle kürlenen silikon, normal konsantrasyon ve sıcaklıklarda standart CIP kimyasallarıyla uyumludur. Ancak tekrarlanan CIP döngüsü, özellikle yüksek sıcaklıklardaki konsantre kostik çözeltilerde kümülatif yüzey değişikliklerine neden olabilir. CIP uyumluluğunu şu şekilde doğrulayın:

• En kötü durum koşullarında hızlandırılmış CIP döngüsünün (50–100 döngü) gerçekleştirilmesi

• CIP döngüsünden önce ve sonra ekstrakte edilebilirlerin ölçülmesi — CIP, yüzey oksidasyon katmanını kaldırarak ekstrakte edilebilirleri artırabilir

• CIP döngüsünden sonra boyutsal stabilitenin doğrulanması (Shore A sertliği, ID/OD ölçümleri)

SIP Uyumluluğu

SIP sterilizasyonu kullanır . 121°C veya 134°C'deki buharı , monte edilmiş boru sistemi boyunca akan Platinle kürlenen silikon SIP ile son derece uyumludur:

SIP doğrulama gereksinimi: Farmasötik üretimde çok kullanımlı tüpler için SIP doğrulaması, en zorlu yerler (ölü bacaklar, düşük akışlı bölgeler) dahil olmak üzere tüp sistemi genelinde sterilizasyon döngüsünün SAL 10−610−6'ya ulaştığını göstermelidir. Biyolojik indikatörün yerleştirilmesi ve buhar penetrasyon haritalaması gereklidir.

Bölüm 8: Farmasötik Uygulamalar için Silikon Boru Seçim Kılavuzu

Uygulamadan Spesifikasyona Matri

Silikon Sınıfı Seçimi: Standart ve Ultra Düşük Ekstrakte Edilebilir Malzemeler

Tüm farmasötik uygulamalar aynı ekstrakte edilebilir performansı gerektirmez. Silikon kalitesini uygulama riskine göre eşleştirin:

Standart farmasötik sınıf:

• Standart test koşullarında USP <665> çıkarılabilir madde gereksinimlerini karşılar

• Uygun olduğu yerler: tampon transferi, CIP/SIP hatları, kritik olmayan sıvı yolları, biyoreaktör bağlantıları

• Çıkarılabilir profil: tedarikçi tarafından belgelenmiştir; TOC sulu ekstraksiyonda tipik olarak < 5 ppm

Ultra düşük ekstrakte edilebilirlik derecesi:

• Uçucu siloksan içeriğini azaltmak için kürleme sonrası işlem

• Yüzeyden çıkarılabilir maddeleri çıkarmak için ek ekstraksiyon/yıkama işlemi

• Uygun olduğu yerler: doldurma-bitirme sıvı yolları, yüksek etkili ilaç teması, hassas biyolojik maddeler, inhalasyonla ilaç üretimi

• Ekstrakte edilebilir madde profili: TOC tipik olarak sulu ekstraksiyonda < 1 ppm; platin < 0,05 ppb

Sonradan kürlenmiş ve ekstrakte edilmiş kalite:

• Artık düşük molekül ağırlıklı siloksanları uçucu hale getirmek için yüksek sıcaklıkta (200°C, 4 saat) ikincil kürleme sonrası

• Yüzeye bağlı ekstrakte edilebilir maddeleri çıkarmak için solvent ekstraksiyonu

• Uygun olduğu yerler: En zorlu farmasötik uygulamalar

• Çıkarılabilir profil: mevcut en düşük; siklik siloksanlar (D4, D5, D6) için GC-MS tarafından doğrulandı

Farmasötik pompa ve transfer uygulamalarına yönelik Shore A sertliği seçimi konusunda rehberlik için bkz.: Silikon Shore A Sertliği Açıklandı: Tıbbi Uygulamanız için Doğru Durometre Nasıl Seçilir

Bölüm 9: Farmasötik Silikon Borular için Tedarikçi Kalifikasyonu

Bir silikon boru tedarikçisinin farmasötik üretim için uygun hale getirilmesi, tıbbi cihaz uygulamalarına göre daha titizdir. Aşağıdaki çerçeve temel yeterlilik unsurlarını kapsamaktadır.

Dokümantasyon Gereksinimleri

Farmasötik dereceli bir silikon boru tedarikçisi şunları sağlamalıdır:

Aşama 1: Temel malzeme dokümantasyonu (tüm farmasötik uygulamalar)

• Malzeme bileşimi bildirimi (CAS numaralarını içeren içerik listesi)

• Platin kürlemeli bileşiğin doğrulanması (peroksit kürlemesi yok, kalay katalizörü yok)

• USP <665> çıkarılabilir çalışma raporu (veya eşdeğer BPOG protokolü)

• ICP-MS element safsızlıkları verileri (platin, kalay ve tüm ICH Q3D Sınıf 1 ve 2 elementleri)

• Analiz Sertifikası (lota özel, ölçülen gerçek değerlerle birlikte)

• ISO 13485 sertifikası (güncel, kapsamı doğrulanmış)

• FDA İlaç Ana Dosyası (DMF) referans numarası (varsa — tüm tedarikçilerin DMF'leri yoktur)

2. Kademe: Gelişmiş dokümantasyon (yüksek riskli uygulamalar - biyolojik ürünler, steril dolum-sonlandırma)

• Tam GC-MS ve LC-MS/MS çıkarılabilir karakterizasyon raporu

• Tanımlanan ekstrakte edilebilir maddeler için Toksikolojik Risk Değerlendirmesi (TRA)

• Hücre kültürü uyumluluk verileri (biyoreaktör uygulamaları için)

• Gama ışınlaması uyumluluk verileri (tek kullanımlık sistemler için)

• Işınlama sonrası ekstrakte edilebilir veriler (2-4 haftalık tutma süresinden sonra ölçülür)

• Partikül temizlik verileri (ISO Sınıf 7 temiz oda üretim doğrulaması)

Aşama 3: Sürece özgü belgeler (CIP/SIP, belirli ilaç teması)

• CIP döngüsü dayanıklılık verileri (en kötü durum koşullarında 100 döngü)

• SIP döngüsü dayanıklılık verileri (121°C veya 134°C'de 100 döngü)

• İlaca özgü uyumluluk verileri (bilinen yüksek riskli ilaçlar için)

• Kontrol geçmişini değiştirin (son 3 yılda bileşik, proses veya tedarikçide yapılan herhangi bir değişiklik)

İlaç Ana Dosyası (DMF) — Nedir ve Neden Önemlidir

İlaç Ana Dosyası (DMF), ilaç ürünlerinin imalatında, işlenmesinde, paketlenmesinde ve depolanmasında kullanılan tesisler, süreçler veya eşyalar hakkında ayrıntılı bilgi sağlayan FDA'ya gizli bir gönderimdir. Silikon boru tedarikçileri için Tip IV DMF, boru malzemesinin kendisini kaplar.

İlaç tedarikinde DMF neden önemlidir:

• İlaç ürünü üreticileri, IND/NDA/ANDA gönderimlerinde tedarikçinin DMF'sine başvurabilir; böylece gizli tedarikçi bilgilerini kendi düzenleyici gönderimlerine dahil etme ihtiyacını ortadan kaldırır

• FDA incelemecileri DMF'ye doğrudan erişebilir, böylece inceleme süreci kolaylaşır

• Aktif bir DMF'nin varlığı, tedarikçinin malzemeleri konusunda FDA ile iletişim kurduğunu gösterir; bu bir kalite göstergesidir

Bir DMF nasıl doğrulanır: FDA DMF numaraları şu adreste doğrulanabilir: Accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/

Tüm silikon boru tedarikçilerinin DMF'leri yoktur, özellikle de küçük üreticiler. DMF'nin bulunmaması diskalifiye edici değildir ancak tedarikçinin, düzenleyici başvurulara dahil edilmek üzere eşdeğer teknik bilgiyi doğrudan ilaç ürünü üreticisine sunabilmesi gerekir.

İlaç Uygulamalarına Yönelik Tedarikçi Denetiminin Odak Alanları

Standart tıbbi cihaz tedarikçisi denetim unsurlarına (ISO 13485 doğrulaması, temiz oda denetimi, izlenebilirlik gösterimi) ek olarak ilaç tedarikçisi denetimleri özellikle aşağıdakileri ele almalıdır:

• Bileşik değişim kontrolü: Tedarikçi, silikon bileşiği formülasyonunda, hammadde tedarikçilerinde veya kürleme prosesinde yapılan değişiklikleri müşterilere nasıl bildiriyor? Çıkarılabilir profilleri etkileyen değişiklikler yeniden yeterlilik gerektirir.

• Partiden partiye tutarlılık: Hangi süreç kontrolleri, ekstrakte edilebilir madde profilinin üretim partileri arasında tutarlı olmasını sağlar? Birden fazla lottan çıkarılabilir verileri talep edin.

• Kürleme sonrası süreç: Tedarikçi, uçucu siloksan içeriğini azaltmak için kürleme sonrası (yüksek sıcaklıkta ikincil kürleme) uyguluyor mu? Tedavi sonrası parametreler nelerdir?

• Yıkama/ekstraksiyon işlemi: Ultra düşük ekstrakte edilebilir kaliteler için hangi yıkama veya ekstraksiyon işlemi kullanılıyor? Doğrulamanın temeli nedir?

• Temiz oda partikül izleme: Farmasötik düzeydeki borular için, yalnızca periyodik anlık kontroller değil, belgelenmiş kayıtlarla sürekli partikül izleme de gereklidir.

İlaç tedarikçisi yeterliliğine ilişkin özel soruları içeren eksiksiz bir uzaktan denetim protokolü için bkz.: Çinli Tıbbi Silikon Üreticisinin Uzaktan Fabrika Denetimi Nasıl Gerçekleştirilir?

Kritik farmasötik silikon bileşenlerine yönelik tedarik zinciri risk yönetimine ilişkin rehberlik için bkz.: Tıbbi Silikon Tedarik Zinciri Risk Yönetimi: Dayanıklı Bir Kaynak Kullanımı Stratejisi Nasıl Oluşturulur

Bölüm 10: Farmasötik Uygulamalar için Silikon ve Alternatif Boru Malzemeleri

Farmasötik mühendisleri bazen belirli uygulamalar için alternatif boru malzemelerini (C-Flex, Tygon, Pharmed BPT veya floropolimer borular) dikkate alır. Malzeme seçim kararları için ödünleşimleri anlamak çok önemlidir.

Seçim rehberliği:

• Standart biyoişleme, CIP/SIP, peristaltik pompa: Platinle kürlenen silikon — en iyi genel denge

• Organik solvent teması (>%50 organik): PTFE/FEP — silikon konsantre organiklerde şişer

• Ultra düşük ekstrakte edilebilir maddeler, buhar gerektirmez: C-Flex veya Pharmed BPT — bazı organik ortamlarda silikondan daha düşük ekstrakte edilebilir maddeler

• En yüksek kimyasal direnç, esneklik gerektirmez: PTFE — ancak peristaltik pompa kullanımına uygun değildir

Chensheng Tıbbi Farmasötik Sınıf Silikon Boru

Jinan Chensheng Medical Technology Co., Ltd. dünya çapında biyoişleme tesislerine, ilaç üreticilerine ve tek kullanımlık sistem entegratörlerine farmasötik düzeyde platinle kürlenmiş silikon borular tedarik ediyor.

Farmasötik sınıftaki ürün yelpazemiz:

Tüm farmasötik sınıf ürünler için sağlanan belgeler:

• CAS numaralarıyla malzeme bileşimi beyanı

• USP <665> çıkarılabilir çalışma raporu

• ICP-MS element safsızlıkları verileri (ICH Q3D)

• Lota Özel Analiz Sertifikası

• ISO 13485 sertifikası

• Değişiklik bildirimi taahhüdü (Kalite Sözleşmesi)

→ Farmasötik Sınıfta Silikon Boru Örneklerini Talep Edin→ Tam E&L Dokümantasyon Paketimizi Talep Edin→ Biyoproses Uygulama Gereksinimlerinizi Tartışın

Sıkça Sorulan Sorular (SSS)

S1: Ekstrakte edilebilir ve süzülebilir maddeler arasındaki fark nedir ve farmasötik uygulamam için hangisini test etmem gerekiyor?

C: Ekstrakte edilebilir maddeler abartılı laboratuvar koşulları altında salınan bileşiklerdir; malzemenin en kötü durumdaki kimyasal profilini temsil ederler. Sızdırılabilir maddeler, gerçek proses koşulları altında ilaç ürününüze fiilen geçen bileşiklerdir. Her ikisine de ihtiyacınız var: önce malzemeyi karakterize etmek ve neyin potansiyel olarak sızabileceğini belirlemek için ekstrakte edilebilir madde testi, daha sonra sizin özel proses koşullarınızda ve hangi konsantrasyonlarda gerçekte neyin sızdığını doğrulamak için süzülebilir madde testi. Ekstrakte edilebilir madde çalışması, boru tedarikçisi tarafından (veya tedarikçinin sağladığı numuneler kullanılarak sizin tarafınızdan) gerçekleştirilir. Sızdırılabilir madde çalışması, sizin tarafınızdan, gerçek ilaç ürününüz veya temsili bir vekil kullanılarak, gerçek süreç koşullarınız altında gerçekleştirilir.

S2: USP Sınıf VI uyumluluğu, silikon boruların farmasötik üretim için uygun olduğu anlamına mı geliyor?

C: Hayır. USP Sınıf VI, akut hayvan reaksiyonlarını değerlendiren bir biyolojik güvenlik testidir; ekstrakte edilebilir maddeleri karakterize etmez, USP <665> gerekliliklerini karşılamaz ve ICH Q3D elementel safsızlık gerekliliklerini karşılamaz. USP Sınıf VI, hastayla temas eden herhangi bir malzeme için gerekli bir temeldir ancak farmasötik üretim kalifikasyonu için yeterli değildir. Farmasötik uygulamalar için, USP <665> ekstrakte edilebilir madde verilerine, ICH Q3D elementel safsızlık verilerine (özellikle platinle kürlenmiş silikon için platin) ve AET'nin üzerinde tanımlanmış ekstrakte edilebilir maddeler için toksikolojik risk değerlendirmesine ihtiyacınız vardır.

S3: Farmasötik başvurum için Analitik Değerlendirme Eşiğini (AET) nasıl belirlerim?

C: AET, ilaç ürününüzün maksimum günlük dozuna ve Toksikolojik Endişe Eşiğine (TTC) göre hesaplanır. Genotoksik olmayan bileşikler için TTC, ICH M7 başına 1,5 μg/gündür. AET hesaplaması: AET=1,5 μg/günMaksimum Günlük Doz (mL/gün)×Ekstraksiyon OranıAET=Maksimum Günlük Doz (mL/gün)×Ekstraksiyon Oranı1,5 μg /gün . Maksimum günlük dozu 1000 mL/gün olan ve ekstraksiyon oranı 1 (en kötü durum) olan bir ilaç ürünü için AET, 1,5 ppb olacaktır. Bu konsantrasyonun üzerinde tanımlanan herhangi bir ekstrakte edilebilir madde, bileşiğe özgü bir toksikolojik değerlendirme gerektirir. Ruhsatlandırma işleri ekibiniz veya bir toksikolog, spesifik ürününüz ve uygulama yolunuz için AET hesaplamasını onaylamalıdır.

S4: Tek kullanımlık sistemler kullanarak yeni bir biyoreaktör paketi inşa ediyoruz. GMP üretimine başlamadan önce tedarikçimizden hangi silikon boru belgelerine ihtiyacımız var?

C: Tek kullanımlık silikon boru ile GMP üretimine başlamadan önce şunlara ihtiyacınız vardır: (1) belirli boru sınıfı ve boyutu için USP <665> çıkarılabilirler çalışma raporu; (2) Platin dahil ICP-MS elementel safsızlık verileri; (3) Gama sterilizasyon doğrulama raporu (önceden sterilize edilmiş tüp kullanılıyorsa); (4) Işınlama sonrası ekstrakte edilebilir veriler (2-4 haftalık beklemeden sonra ölçülür); (5) Borunun hücre kültürü ortamına temas etmesi durumunda hücre kültürü uyumluluk verileri; (6) Her üretim partisi için partiye özel Analiz Sertifikası; (7) Değişiklik bildirimi hükümleri içeren imzalı Kalite Sözleşmesi; (8) ISO 13485 sertifikası (güncel, kapsamı doğrulanmış). Bu belge paketi, ekipman kalifikasyonunuzu (IQ/OQ/PQ) ve ilaç ürünü mevzuatına ilişkin gönderiminizi destekler.

S5: Platinle kürlenen silikon borular değiştirilmeden önce kaç CIP ve SIP döngüsüne dayanabilir?

C: İyi üretilmiş, platinle kürlenmiş silikon boru, minimum özellik değişikliğiyle (< 5 Shore A ünitesi, < %5 çekme mukavemetinde azalma) 100–200 otoklav döngüsüne (121°C) dayanabilir. Standart kostikli (70°C'de %1-2 NaOH) CIP döngüleri için, önemli bir bozulma olmaksızın 100'den fazla döngüye ulaşılabilir. Ancak değiştirme aralığı, özel CIP/SIP koşullarınıza göre belirlenmeli ve genel verilerden varsayılmadan periyodik özellik testleriyle doğrulanmalıdır. Aşağıdakilere dayanarak bir hortum değiştirme programı oluşturun: (1) döngü sayımı; (2) yüzey değişiklikleri, çatlama veya yapışkanlık açısından periyodik görsel inceleme; (3) pompa bölümlerindeki sıkıştırma seti birikimini tespit etmek için periyodik boyut ölçümü; (4) uzun süreli döngüden sonra ekstrakte edilebilir maddelerdeki herhangi bir artışı tespit etmek için periyodik ekstrakte edilebilir madde testleri.

S6: Hem biyoreaktör bağlantılarım hem de dolum-bitirme sıvı yolum için aynı silikon boru özelliklerini kullanabilir miyim?

C: Tipik olarak değil. Biyoreaktör bağlantıları ve dolum-bitirme sıvı yolları farklı risk profillerine ve dolayısıyla farklı ekstrakte edilebilir madde gereksinimlerine sahiptir. Doldurma-bitirme sıvısı yolları, hastaya uygulanan kaplara doldurulmadan hemen önce nihai ilaç ürünüyle tam konsantrasyonuyla temas eder; bu, tüm üretim sürecindeki en yüksek riskli temastır. Dolgu-finiş uygulamaları için ultra düşük ekstrakte edilebilir silikon (sonradan kürlenmiş, TOC < 1 ppm) gereklidir. Biyoreaktör bağlantıları hücre kültürü ortamıyla (nihai ilaç ürünü değil) temas eder ve standart farmasötik sınıf silikon (TOC < 5 ppm) kullanabilir. Daha yüksek dolgu-bitiş standardına hak kazanırsanız, her ikisi için de aynı spesifikasyonu kullanmak teknik olarak mümkündür, ancak bu, daha düşük riskli uygulamalara gereksiz maliyet katar.

S7: İlaç ürünümüz %30 etanol içeriyor. Platinle kürlenen silikon uyumlu mudur?

C: Platinle kürlenen silikonun etanol/su karışımlarıyla orta düzeyde uyumluluğu vardır. %30 etanolde, silikon küçük bir şişme (tipik olarak %2-5 hacim artışı) ve yalnızca sulu temasla karşılaştırıldığında ekstrakte edilebilir maddelerde buna karşılık gelen hafif bir artış yaşar. Çoğu uygulama için, platinle kürlenmiş silikonla %30 etanol teması kabul edilebilir ancak şunları yapmalısınız: (1) %30 etanol formülasyonunuzla 24 saatlik temastan önce ve sonra ID ve OD'yi ölçerek boyutsal stabiliteyi doğrulamanız; (2) ekstrakte edilebilirlerin kabul edilebilir sınırlar içinde kaldığını doğrulamak için gerçek formülasyonunuzda (sadece su değil) ekstrakte edilebilir madde testleri yapın; (3) borunun peristaltik bir pompada kullanılması durumunda hafif şişmenin pompa bölümü performansını etkileyip etkilemediğini değerlendirin. %70'in üzerindeki etanol konsantrasyonları için floropolimer boruları (PTFE/FEP) düşünün; silikonun şişmesi önemli hale gelir ve boyutsal hassasiyeti ve ekstrakte edilebilir madde profilini etkileyebilir.

İlgili Makaleler:

• Platinle Kürlenmiş vs. Peroksitle Kürlenmiş Silikon: Uygulamanız için Hangisi Daha İyi?

• USP Sınıf VI, ISO 10993 ve FDA 21 CFR 177.2600: Aslında Hangi Sertifikaya İhtiyacınız Var?

• Tıbbi Silikon Ürünler için Sterilizasyon Yöntemleri: Otoklav, EtO, Gama ve E-Beam Karşılaştırıldı

• Silikon Shore A Sertliği Açıklandı: Tıbbi Uygulamanız için Doğru Durometre Nasıl Seçilir

• İnfüzyon ve IV Terapi Cihazları için Silikon Bileşenler: Uyumluluk Gereksinimleri ve Tedarikçi Seçimi

• Çinli Tıbbi Silikon Üreticisinin Uzaktan Fabrika Denetimi Nasıl Gerçekleştirilir?

• Tıbbi Silikon Tedarik Zinciri Risk Yönetimi: Dayanıklı Bir Kaynak Kullanımı Stratejisi Nasıl Oluşturulur

• Çin'de Güvenilir Tıbbi Silikon Üreticisi Nasıl Seçilir