Silikoneslange til farmaceutisk fremstilling: ekstraherbare materialer, udvaskbare materialer og overholdelse af lovgivning

Silikoneslanger er det foretrukne væskeoverførselsmateriale i farmaceutisk fremstilling - til stede i stort set alle biobehandlingsfaciliteter, sterile fyldningsfinish-linjer og lægemiddelformuleringer i verden. Dens kombination af kemisk inertitet, termisk stabilitet, dampsteriliserbarhed og lavt ekstraherbare profil gør den unikt velegnet til kravene til lægemiddelfremstilling, hvor hvert materiale i kontakt med et lægemiddelprodukt skal karakteriseres nøje og dets sikkerhed demonstreres.

Alligevel er farmaceutiske silikoneslanger en af ​​de mest teknisk komplekse indkøbsbeslutninger i branchen. Den lovgivningsmæssige ramme for lægemiddelkontaktmaterialer - der spænder over USP <665>, ICH Q3C/Q3D, EU GMP Annex 1 og FDA 21 CFR Part 211 - er detaljeret, udvikler sig og misforstås ofte. De ekstraherbare og udvaskbare (E&L) tests, der kræves for at kvalificere silikoneslanger til farmaceutiske applikationer, er mere krævende end biokompatibilitetstestningen, der kræves for medicinsk udstyr. Og konsekvenserne af utilstrækkelig kvalifikation - lægemiddelkontamination, batchafvisning, regulatoriske handlinger eller patientskade - er alvorlige.

Denne vejledning giver farmaceutiske ingeniører, kvalitetssikringsprofessionelle og indkøbsledere den komplette tekniske og lovgivningsmæssige ramme for at specificere, kvalificere og indkøbe silikoneslanger til farmaceutiske fremstillingsapplikationer.

Del 1: Hvorfor farmaceutiske applikationer kræver mere end standarder for medicinsk udstyr

Den første ting, farmaceutiske ingeniører skal forstå, er, at certificeringer af medicinsk udstyr - USP Klasse VI, ISO 10993-5, FDA 21 CFR 177.2600 - er nødvendige, men ikke tilstrækkelige til farmaceutiske fremstillingsapplikationer.

Den grundlæggende forskel

Hvorfor USP Klasse VI ikke er nok til farmaceutisk brug

USP Klasse VI er en biologisk sikkerhedstest - den evaluerer, om et materiale forårsager akutte biologiske reaktioner hos dyr ved definerede ekstraktionsforhold. Det gør ikke:

• Identificer eller kvantificer specifikke kemiske ekstraherbare materialer

• Evaluer ekstraherbare materialer ved farmaceutiske procesforhold (høj temperatur, aggressive opløsningsmidler, lange kontakttider)

• Vurder indvirkningen af ​​ekstraherbare stoffer på lægemiddelproduktets stabilitet eller effektivitet

• Opfyld kravene i ICH Q3C/Q3D for elementære urenheder og resterende opløsningsmidler

En silikoneslange, der består USP Klasse VI-testning, kan stadig frigive ekstraherbare materialer, der nedbryder et følsomt biologisk stof, katalyserer lægemiddeloxidation eller introducerer elementære urenheder (platin, tin) over grænserne for ICH Q3D tilladte daglige eksponering (PDE).

Den korrekte standard for farmaceutiske lægemiddel-kontaktmaterialer er USP <665> — Plastic Components and Systems Used in Pharmaceutical Manufacturing — som giver en risikobaseret ramme, der er specielt designet til farmaceutiske fremstillingsapplikationer.

Del 2: Rammen for ekstraherbare og udvaskbare materialer - kernekoncepter

Definitioner

Ekstraherbare stoffer: Kemiske forbindelser, der kan frigives fra et materiale under overdrevne ekstraktionsforhold (aggressivt opløsningsmiddel, forhøjet temperatur, længere tid). Udvindelige undersøgelser karakteriserer den værste kemiske profil af et materiale - de repræsenterer universet af forbindelser, der potentielt kan udvaskes under enhver procestilstand.

Udvaskbare: Kemiske forbindelser, der faktisk migrerer fra et materiale ind i lægemiddelproduktet under normale procesforhold (faktisk opløsningsmiddel, faktisk temperatur, faktisk kontakttid). Udvaskelige stoffer er en undergruppe af ekstraherbare stoffer - kun forbindelser, der er til stede i den ekstraherbare profil, kan blive udvaskbare.

E&L forholdet:

Leachables⊆ExtractablesLeachables⊆Extractables

Undersøgelser af ekstraherbare materialer udføres først for at karakterisere materialet. Udvaskelige undersøgelser bekræfter derefter, hvilke ekstraherbare stoffer, der rent faktisk migrerer under procesforhold og i hvilke koncentrationer.

Det risikobaserede E&L-rammeværk

Industristandardrammen for E&L-kvalificering af farmaceutiske fremstillingsmaterialer er defineret af:

• BPOG (BioPhorum Operations Group) Extractables Protocol — den mest udbredte industristandard for bioprocessystemer til engangsbrug

• USP <665> — Plastic Components and Systems Used in Pharmaceutical Manufacturing (gælder december 2025)

• USP <1665> — Informationskapitel om plastkomponenter — vejledning om risikovurdering og testning

• ICH Q3C — Resterende opløsningsmidler — grænser for organiske ekstraherbare stoffer

• ICH Q3D — Elementære urenheder — grænser for metaludvindelige materialer (inklusive platin fra platinhærdet silikone)

• ISO 10993-18 — Kemisk karakterisering af materialer til medicinsk udstyr

Fire-trins E&L-kvalificeringsprocessen

Fase 1: Materiel risikovurdering

Før du udfører nogen test, skal du vurdere risikoniveauet for silikoneslangen:

Ansøgninger med højere risiko kræver mere omfattende E&L-karakterisering og lavere accepttærskler.

Fase 2: Undersøgelse af ekstraherbare materialer

Udfør ekstraktion af silikoneslangeprøver under overdrevne forhold designet til at maksimere ekstraherbart udbytte:

• Opløsningsmidler: Vand, 50% ethanol/vand, isopropanol, hexan (dækker polære og ikke-polære ekstraherbare materialer)

• Temperatur: Forhøjet (typisk 40°C eller 70°C — over normal procestemperatur)

• Varighed: Forlænget (typisk 24-72 timer - længere end normal proceskontakt)

• Forholdet mellem overfladeareal og volumen: Overdrevet (højere end procesforhold)

Analytiske metoder:

• GC-MS (gaskromatografi-massespektrometri) — flygtige og semi-flygtige organiske stoffer

• LC-MS/MS (væskekromatografi-tandem massespektrometri) — ikke-flygtige organiske stoffer

• ICP-MS (induktivt koblet plasma-massespektrometri) — elementære urenheder (platin, tin, silicium)

• TOC (total organic carbon) — screening af total organisk ekstraherbare materialer

• UV/Vis-spektroskopi — screening af aromatiske forbindelser

Fase 3: Toksikologisk risikovurdering (TRA)

Udfør en toksikologisk risikovurdering for hver ekstraherbar identificeret over den analytiske evalueringstærskel (AET):

AET=TTC×KropsvægtDaglig dosis×SikkerhedsfaktorAET=Daglig dosis×SikkerhedsfaktorTTC×Kropsvægt

Hvor TTC (Threshold of Toxicological Concern) typisk er 1,5 μg/dag for ikke-genotoksiske forbindelser (Cramer Class I) i henhold til ICH M7-vejledning.

TRA vurderer:

• Om hver identificeret forbindelse har kendte toksicitetsdata

• Om den forventede udvaskelige koncentration i lægemiddelproduktet overstiger TTC eller forbindelsesspecifik PDE

• Om en identificeret forbindelse er et kendt genotoksin (kræver særlig behandling iht. ICH M7)

Fase 4: Udvaskelige bekræftelsesundersøgelse

Udfør ekstraktion under faktiske procesforhold (faktisk opløsningsmiddel, aktuel temperatur, aktuel kontakttid, aktuelt overfladeareal til volumenforhold) for at bekræfte, at udvaskelige niveauer i lægemiddelproduktet er under grænserne fastsat i TRA.

Del 3: Platin — Den kritiske elementære urenhed i platinhærdet silikone

Platinhærdet silikone er den eneste acceptable forbindelse til farmaceutiske fremstillingsapplikationer - peroxidhærdet silikone frigiver organiske biprodukter (acetophenon, benzoesyre), der er uforenelige med farmaceutiske væskebaner. Imidlertid introducerer platinhærdet silikone sin egen elementære urenhedsbetragtning: resterende platinkatalysator.

ICH Q3D Platinum grænser

ICH Q3D (Guideline for Elemental Urities) etablerer tilladte daglige eksponeringsgrænser (PDE) for elementære urenheder i lægemiddelprodukter. Platin er klassificeret som et klasse 2B-element (betinget risiko):

Platin ekstraherbare materialer fra silikoneslange

Platinkatalysatoren i platinhærdet silikone er til stede i meget lave niveauer i den færdige forbindelse (typisk 5-20 ppm total platin). Den fraktion, der er ekstraherbar - og derfor potentielt udvaskelig til lægemidler - er endnu lavere, typisk i området 0,01-0,1 ppb i vandige ekstraktionsmedier under normale procesforhold.

Til de fleste farmaceutiske anvendelser er platinudvaskelige materialer fra velfremstillede platinhærdede silikoneslanger et godt stykke under ICH Q3D PDE-grænserne. Dette skal dog bekræftes ved ICP-MS-analyse for hver specifik slangekvalitet og procestilstand - især for:

• Parenterale lægemidler (lavere PDE: 10 μg/dag)

• Inhalationslægemidler (meget lav PDE: 1 μg/dag)

• Højtemperaturapplikationer (CIP ved 121°C øger platin-ekstraherbarheden)

• Anvendelser med lang kontakttid (>24 timers kontinuerlig kontakt)

Hvad skal du anmode om fra din silikoneslangeleverandør

For farmaceutiske applikationer skal du anmode om følgende platinspecifikke dokumentation:

• ICP-MS platin ekstraherbare data i vand og 50 % ethanol ved 40°C, 24 timer

• ICP-MS platin ekstraherbare data ved procestemperatur (hvis >40°C)

• Samlet platinindhold i forbindelsen (ppm) - fra sammensat certifikat

• Platinkatalysatortype (Karstedts katalysator eller tilsvarende) — til toksikologisk reference

• Bekræftelse af, at ingen tinbaseret katalysator eller tværbinder er til stede (tin er et klasse 2A-element med lavere PDE)

For en komplet guide til biokompatibilitet og kemisk overholdelsescertificeringer for medicinsk silikone, se: USP Klasse VI, ISO 10993 og FDA 21 CFR 177.2600: Hvilken certificering har du faktisk brug for?

Del 4: USP <665> — The New Standard for Pharmaceutical Manufacturing Materials

USP <665> (Plastic Components and Systems Used in Pharmaceutical Manufacturing) blev officielt i december 2025 og erstattede den tidligere USP <661>-ramme for farmaceutiske fremstillingsmaterialer. At forstå dets krav er afgørende for enhver farmaceutisk producent, der kvalificerer silikoneslanger efter denne dato.

USP <665> Nøglekrav

Anvendelsesområde: USP <665> gælder for plastik- og elastomere komponenter (inklusive silikoneslanger), der anvendes i farmaceutisk fremstillingsudstyr, der kommer i kontakt med lægemidler, lægemiddelstoffer eller hjælpestoffer.

Risikobaseret tilgang: USP <665> bruger en risikobaseret kvalifikationsramme — omfanget af den nødvendige test afhænger af anvendelsesrisikoniveauet (kontaktstof, varighed, temperatur, indgivelsesvej for lægemidlet).

Krav til test af ekstraherbare materialer:

• Vandig ekstraktion (pH 3, pH 7, pH 10) ved 40°C, 24 timer

• Organisk ekstraktion (50% ethanol, isopropanol) ved 40°C, 24 timer

• Analysemetoder: GC-MS, LC-MS/MS, ICP-MS

• Rapporteringstærskel: Alle forbindelser identificeret over AET skal rapporteres

Toksikologisk risikovurdering: Påkrævet for alle ekstraherbare stoffer identificeret over AET. TRA skal vurdere hver forbindelse mod TTC (1,5 μg/dag for ikke-genotoksiske) eller forbindelsesspecifikke toksicitetsdata.

Ændringskontrol: Enhver ændring af materialesammensætningen, fremstillingsprocessen eller leverandøren kræver omkvalificering under USP <665>.

USP <665> vs. tidligere USP <661>

Overgangen fra USP <661> til USP <665> repræsenterer en betydelig stigning i strengheden af ​​kvalificering af farmaceutiske materialer. Leverandører af silikoneslanger, der kun har USP <661> overensstemmelsesdata, opfylder ikke den nuværende standard.

Del 5: GMP-krav til silikoneslanger i lægemiddelfremstilling

FDA 21 CFR Part 211 — Aktuel god fremstillingspraksis

I henhold til FDAs cGMP-regler (21 CFR Part 211) skal udstyr, der bruges til fremstilling af lægemidler:

21 CFR 211.65 — Udstyrskonstruktion: 'Udstyr skal konstrueres således, at overflader, der kommer i kontakt med komponenter, materialer i processen eller lægemiddelprodukter, ikke må være reaktive, additive eller absorberende for at ændre lægemidlets sikkerhed, identitet, styrke, kvalitet eller renhed ud over de officielle eller andre etablerede krav.'

Denne forordning regulerer direkte valg af silikoneslange. Slangen skal påvises at være ikke-reaktiv (ingen kemisk reaktion med lægemidlet), ikke-additiv (ingen ekstraherbare stoffer over acceptable grænser) og ikke-absorberende (ingen lægemiddeladsorption, der reducerer den leverede koncentration).

21 CFR 211.67 — Rengøring og vedligeholdelse af udstyr: Silikoneslanger, der bruges til fremstilling af lægemidler, skal kunne rengøres og steriliseres. For engangsslanger (udskiftes efter hver batch) er rengøringsvalidering ikke påkrævet. For flerbrugsslanger skal rengøringsvalidering i henhold til FDA-vejledning vise, at rester fra den forrige batch er reduceret til acceptable niveauer.

EU GMP Bilag 1 (2022 Revision) — Fremstilling af sterile lægemidler

Revisionen i 2022 af EU GMP Annex 1 introducerede væsentlige nye krav til materialer, der anvendes til fremstilling af sterile lægemidler, hvilket direkte påvirker valget af silikoneslanger:

Afsnit 4.36 (Engangssystemer): 'Engangssystemer bør være kvalificeret til deres tilsigtede anvendelse. Kvalifikationen bør omfatte... undersøgelser af ekstraherbare og udvaskbare materialer for at påvise, at materialerne ikke har en negativ indvirkning på produktets kvalitet.'

Afsnit 8.123 (Slanger og forbindelser): Slanger, der anvendes til steril fremstilling, skal være kvalificeret til kemisk kompatibilitet, ekstraherbare materialer og integritet. Integritetstest (trykhold eller vakuumforfald) er påkrævet for kritiske væskebaneforbindelser.

ICH Q10 — Pharmaceutical Quality System

ICH Q10 kræver, at farmaceutiske producenter opretholder et dokumenteret leverandørkvalifikationsprogram for kritiske materialer - inklusive silikoneslanger, der bruges til fremstilling af lægemidler. Nøglekrav:

• Leverandørkvalifikation baseret på risikovurdering

• Dokumenteret kvalitetsaftale med leverandøren

• Ændre anmeldelseskrav for materiale- eller procesændringer

• Periodisk omkvalificering baseret på risiko

For vejledning om opbygning af et robust leverandørkvalifikationsprogram og udførelse af fjernfabriksaudit af silikoneslangeleverandører, se: Sådan udføres en fjernfabriksaudit af en kinesisk medicinsk silikoneproducent

Del 6: Bioprocessing til engangsbrug — den hurtigst voksende farmaceutiske silikoneapplikation

Hvad engangsbioprocessering betyder

Bioprocessystemer til engangsbrug (også kaldet engangsbioprocessystemer) bruger plastik- og silikonekomponenter, der bruges én gang og kasseres - og erstatter de rustfri stålbeholdere, glaskolonner og genanvendelige rør, der dominerede farmaceutisk fremstilling i årtier.

Skiftet til engangssystemer er blevet drevet af:

• Eliminering af rengøringsvalidering — engangskomponenter er præsteriliseret og kasseret efter brug, hvilket eliminerer behovet for rengøringsvalidering mellem batches

• Reduceret krydskontamineringsrisiko — ingen overførsel mellem produkter eller batcher

• Hurtigere omskiftning — ingen rengøring, sterilisering eller omkvalificering mellem batch

• Lavere kapitalomkostninger — ingen investering i CIP/SIP-systemer til småskala og klinisk fremstilling

• Fleksibilitet — engangssystemer kan omkonfigureres til forskellige produkter uden facilitetsændringer

Silikoneslange i engangsbioprocessing

Silikoneslanger er det primære væskeoverførselsmateriale i bioprocessystemer til engangsbrug. Nøgleapplikationer:

Gamma-sterilisering til engangsbiobehandlingsrør

Bioprocesslanger til engangsbrug leveres typisk præsteriliseret ved gammabestråling — den foretrukne steriliseringsmetode til engangssystemer, fordi:

• Ingen kemiske rester (i modsætning til EtO)

• Kompatibel med forseglet emballage (i modsætning til EtO og autoklave)

• Valideret til det komplette samlede engangssystem (slanger + stik + poser)

• Konsekvent, reproducerbar sterilisationsdosis

Gammasteriliseringseffekter på silikone til biobehandling:

• Standarddosis: 25–50 kGy

• Let hærdning (2-5 Shore A-enheder) - typisk acceptabelt til bioprocesapplikationer

• Forbigående stigning i ekstraherbare stoffer umiddelbart efter bestråling - testning af ekstraherbare stoffer bør udføres efter en defineret postbestrålingsholdeperiode (typisk 2-4 uger) for at tillade frie radikaler rekombination

• Ingen signifikant ændring i platin ekstraherbare ved standarddoser

For en komplet guide til valg af steriliseringsmetode og validering for farmaceutiske silikoneslanger, se: Steriliseringsmetoder for medicinske silikoneprodukter: Autoklave, EtO, Gamma og E-Beam sammenlignet

Cellekulturmediekompatibilitet

Til bioreaktor- og cellekulturapplikationer skal silikoneslanger være kompatible med cellekulturmedier - som indeholder aminosyrer, vitaminer, vækstfaktorer, glucose og pH-buffere. Nøgleovervejelser:

Påvirkning af cellelevedygtighed: Ekstraherbare materialer fra silikoneslanger kan påvirke cellernes levedygtighed og produktivitet i bioreaktorkulturer. Selv sub-cytotoksiske koncentrationer af ekstraherbare stoffer kan hæmme cellevækst eller ændre proteinekspression. Cellekulturkompatibilitetstest - dyrkning af celler i medier, der har været i kontakt med silikoneslangen - er påkrævet til bioreaktorapplikationer.

Adsorption af vækstfaktor: Nogle vækstfaktorer (EGF, FGF, insulin) adsorberes på silikoneoverflader, hvilket reducerer deres effektive koncentration i mediet. For medier, der indeholder dyre vækstfaktorer, anbefales adsorptionstest.

pH-stabilitet: Silikoneslanger bør ikke påvirke mediets pH. Velfremstillet platinhærdet silikone har minimal indvirkning på pH i neutrale vandige medier. Bekræft pH-stabiliteten for sure eller basiske medieformuleringer.

Del 7: Silikoneslange til CIP og SIP — Rengøring og sterilisering på plads

Til multi-brug farmaceutisk fremstillingsudstyr skal silikoneslanger modstå gentagne Clean-In-Place (CIP) og Steam-In-Place (SIP) cyklusser.

CIP-kompatibilitet

CIP-systemer bruger typisk:

• Kaustisk vask: 1–2 % NaOH ved 60–80°C

• Syrevask: 0,5-1% fosforsyre eller salpetersyre ved 60-80°C

• Sanering: 70–80 % ethanol eller 200 ppm pereddikesyre

Platinhærdet silikone er kompatibel med standard CIP-kemikalier ved normale koncentrationer og temperaturer. Men gentagen CIP-cykling kan forårsage kumulative overfladeændringer - især med koncentrerede kaustiske opløsninger ved forhøjede temperaturer. Valider CIP-kompatibilitet ved at:

• Udførelse af accelereret CIP-cykling (50-100 cyklusser) under værst tænkelige forhold

• Måling af ekstraherbare materialer før og efter CIP-cykling — CIP kan øge ekstraherbare materialer ved at fjerne overfladeoxidationslaget

• Verifikation af dimensionsstabilitet efter CIP-cykling (Shore A-hårdhed, ID/OD-målinger)

SIP-kompatibilitet

SIP-sterilisering bruger damp ved 121°C eller 134°C, der strømmer gennem det samlede slangesystem. Platinhærdet silikone er yderst kompatibel med SIP:

Krav til SIP-validering: For flerbrugsslanger i farmaceutisk fremstilling skal SIP-validering vise, at steriliseringscyklussen opnår SAL 10−610−6 i hele slangesystemet – inklusive de mest udfordrende steder (døde ben, lavstrømszoner). Biologisk indikatorplacering og kortlægning af dampgennemtrængning er påkrævet.

Del 8: Vejledning til valg af silikoneslange til farmaceutiske applikationer

Ansøgning-til-specifikation Matrix

Udvalg af silikonekvalitet: Standard vs. Ultra-Low Extractables

Ikke alle farmaceutiske applikationer kræver den samme ydeevne for ekstraherbare materialer. Tilpas silikonekvaliteten til påføringsrisikoen:

Standard farmaceutisk kvalitet:

• Opfylder USP <665> ekstraherbare krav ved standard testbetingelser

• Velegnet til: bufferoverførsel, CIP/SIP-linjer, ikke-kritiske væskebaner, bioreaktorforbindelser

• Udtræksprofil: dokumenteret af leverandør; TOC typisk < 5 ppm i vandig ekstraktion

Ultra-lav ekstraherbare kvalitet:

• Efterbehandling for at reducere indholdet af flygtigt siloxan

• Yderligere ekstraktions-/vaskeproces for at fjerne ekstraherbare overflader

• Velegnet til: fyld-finish væskebaner, højpotens lægemiddelkontakt, følsomme biologiske stoffer, fremstilling af inhalationslægemidler

• Ekstraherbare stoffers profil: TOC typisk < 1 ppm i vandig ekstraktion; platin < 0,05 ppb

Efterhærdet og ekstraheret kvalitet:

• Sekundær efterhærdning ved forhøjet temperatur (200°C, 4 timer) for at fordampe resterende siloxaner med lav molekylvægt

• Opløsningsmiddelekstraktion for at fjerne overfladebundne ekstraherbare stoffer

• Velegnet til: mest krævende farmaceutiske applikationer

• Udtræksprofil: lavest tilgængelige; verificeret af GC-MS for cykliske siloxaner (D4, D5, D6)

For vejledning om Shore A-hårdhedsvalg til farmaceutiske pumpe- og transferapplikationer, se: Silikone Shore En hårdhed forklaret: Sådan vælger du det rigtige durometer til din medicinske anvendelse

Del 9: Leverandørkvalifikation til farmaceutiske silikoneslanger

At kvalificere en leverandør af silikoneslange til farmaceutisk fremstilling er strengere end til medicinsk udstyrsapplikationer. Følgende rammer dækker de vigtigste kvalifikationselementer.

Dokumentationskrav

En leverandør af silikoneslanger af farmaceutisk kvalitet skal levere:

Niveau 1: Grundlæggende materialedokumentation (alle farmaceutiske applikationer)

• Materialesammensætningserklæring (ingrediensliste med CAS-numre)

• Bekræftelse af platinhærdet forbindelse (ingen peroxidhærdning, ingen tinkatalysator)

• USP <665> ekstraherbare undersøgelsesrapport (eller tilsvarende BPOG-protokol)

• ICP-MS elementære urenheder data (platin, tin og alle ICH Q3D klasse 1 og 2 elementer)

• Analysecertifikat (partispecifikt, med faktiske målte værdier)

• ISO 13485-certifikat (aktuelt, scope-verificeret)

• FDA Drug Master File (DMF) referencenummer (hvis tilgængeligt - ikke alle leverandører har DMF'er)

Niveau 2: Forbedret dokumentation (højrisikoapplikationer - biologiske lægemidler, steril fill-finish)

• Fuld GC-MS og LC-MS/MS ekstraherbare karakteriseringsrapport

• Toksikologisk risikovurdering (TRA) for identificerede ekstraherbare stoffer

• Cellekulturkompatibilitetsdata (til bioreaktorapplikationer)

• Gammabestrålingskompatibilitetsdata (til engangssystemer)

• Udtrækbare data efter bestråling (målt efter 2-4 ugers holdperiode)

• Partikelrenhedsdata (verifikation af fremstilling af renrum i ISO klasse 7)

Niveau 3: Processpecifik dokumentation (CIP/SIP, specifik lægemiddelkontakt)

• CIP-cyklus holdbarhedsdata (100 cyklusser ved værste forhold)

• SIP-cyklus holdbarhedsdata (100 cyklusser ved 121°C eller 134°C)

• Lægemiddelspecifikke kompatibilitetsdata (for kendte højrisikolægemidler)

• Ændringskontrolhistorik (enhver ændring af forbindelse, proces eller leverandør inden for de seneste 3 år)

Drug Master File (DMF) - Hvad det er, og hvorfor det betyder noget

En Drug Master File (DMF) er en fortrolig indsendelse til FDA, der giver detaljerede oplysninger om faciliteter, processer eller artikler, der bruges til fremstilling, forarbejdning, emballering og opbevaring af lægemidler. For silikoneslangeleverandører dækker en Type IV DMF selve slangematerialet.

Hvorfor en DMF betyder noget for lægemiddelindkøb:

• Lægemiddelproducenter kan henvise til leverandørens DMF i deres IND/NDA/ANDA-indsendelser - og undgår behovet for at inkludere fortrolige leverandøroplysninger i deres egne lovmæssige indsendelser

• FDA-anmeldere kan få direkte adgang til DMF, hvilket strømliner gennemgangsprocessen

• Eksistensen af ​​en aktiv DMF viser, at leverandøren har samarbejdet med FDA om deres materiale - en kvalitetsindikator

Sådan verificeres en DMF: FDA DMF-numre kan verificeres på: accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/

Ikke alle leverandører af silikoneslanger har DMF'er - især mindre producenter. Fraværet af en DMF er ikke diskvalificerende, men leverandøren skal være i stand til at give tilsvarende tekniske oplysninger direkte til lægemiddelproducenten med henblik på medtagelse i lovmæssige indsendelser.

Leverandørrevisions fokusområder for farmaceutiske applikationer

Ud over standardrevisionselementerne for leverandøren af ​​medicinsk udstyr (ISO 13485-verifikation, renrumsinspektion, sporbarhedsdemonstration) bør revisioner af lægemiddelleverandører specifikt omhandle:

• Kontrol af sammensatte ændringer: Hvordan underretter leverandøren kunder om ændringer i silikoneforbindelsesformuleringen, råvareleverandører eller hærdningsprocessen? Ændringer, der påvirker profilen for ekstraherbare materialer, kræver omkvalificering.

• Lot-til-lot-konsistens: Hvilke proceskontroller sikrer, at profilen for ekstraherbare materialer er konsistent mellem produktionspartierne? Anmod om ekstraherbare data fra flere partier.

• Efterhærdningsproces: Udfører leverandøren efterhærdning (sekundær hærdning ved forhøjet temperatur) for at reducere indholdet af flygtigt siloxan? Hvad er post-cure parametrene?

• Vaske-/ekstraktionsproces: Hvilken vaske- eller ekstraktionsproces bruges til kvaliteter med ultralave ekstraherbare materialer? Hvad er valideringsgrundlaget?

• Overvågning af renrumspartikler: For slanger af farmaceutisk kvalitet er kontinuerlig partikelovervågning med dokumenterede registreringer påkrævet - ikke kun periodiske stikprøver.

For en komplet fjernrevisionsprotokol inklusive specifikke spørgsmål til lægemiddelleverandørkvalifikation, se: Sådan udføres en fjernfabriksaudit af en kinesisk medicinsk silikoneproducent

For vejledning om forsyningskæderisikostyring for kritiske farmaceutiske silikonekomponenter, se: Medicinsk silikoneforsyningskæderisikostyring: Sådan opbygger du en robust indkøbsstrategi

Del 10: Silikone vs. alternative slangematerialer til farmaceutiske applikationer

Farmaceutiske ingeniører overvejer nogle gange alternative rørmaterialer - C-Flex, Tygon, Pharmed BPT eller fluorpolymerslanger - til specifikke applikationer. Forståelse af afvejningerne er afgørende for materialevalgsbeslutninger.

Valgvejledning:

• Standard bioprocessing, CIP/SIP, peristaltisk pumpe: Platinhærdet silikone — bedste overordnede balance

• Organisk opløsningsmiddelkontakt (>50 % organisk): PTFE/FEP — silikone kvælder i koncentrerede organiske stoffer

• Ultralavt ekstraherbart materiale, der kræves ingen damp: C-Flex eller Pharmed BPT - lavere ekstraherbare mængder end silikone i nogle organiske medier

• Højeste kemisk resistens, ingen fleksibilitet påkrævet: PTFE — men ikke egnet til peristaltisk pumpebrug

Chensheng Medical Pharmaceutical-Grade Silikoneslange

Jinan Chensheng Medical Technology Co., Ltd. leverer platinhærdet silikoneslanger af farmaceutisk kvalitet til biobehandlingsfaciliteter, farmaceutiske producenter og engangssystemintegratorer globalt.

Vores produktsortiment af farmaceutisk kvalitet:

Dokumentation for alle produkter af farmaceutisk kvalitet:

• Materialesammensætningsangivelse med CAS-numre

• USP <665> ekstraherbare undersøgelsesrapport

• ICP-MS elementære urenheder data (ICH Q3D)

• Partispecifikt analysecertifikat

• ISO 13485 certifikat

• Ændre underretningsforpligtelse (kvalitetsaftale)

→ Anmod om prøver af silikoneslange af farmaceutisk kvalitet→ Anmod om vores fulde E&L-dokumentationspakke→ Diskuter dine krav til bioprocesseringsapplikation

Ofte stillede spørgsmål (FAQ)

Q1: Hvad er forskellen mellem ekstraherbare og udvaskbare materialer, og hvilken skal jeg teste for min farmaceutiske anvendelse?

A: Ekstraherbare stoffer er forbindelser frigivet under overdrevne laboratorieforhold - de repræsenterer den værste kemiske profil af materialet. Udvaskelige stoffer er forbindelser, der faktisk migrerer ind i dit lægemiddelprodukt under virkelige procesforhold. Du har brug for begge dele: test af ekstraherbare materialer først for at karakterisere materialet og identificere, hvad der potentielt kan udvaskes, derefter test af udvaskbare materialer for at bekræfte, hvad der rent faktisk udvaskes under dine specifikke procesforhold og ved hvilke koncentrationer. Undersøgelsen af ​​ekstraherbare materialer udføres af slangeleverandøren (eller af dig ved at bruge leverandørleverede prøver). Udvaskningsundersøgelsen udføres ved, at du bruger dit faktiske lægemiddelprodukt eller et repræsentativt surrogat under dine faktiske procesforhold.

Spørgsmål 2: Betyder overensstemmelse med USP Klasse VI, at silikoneslanger er kvalificeret til farmaceutisk fremstilling?

A: Nej. USP Klasse VI er en biologisk sikkerhedstest, der evaluerer akutte dyrereaktioner — den karakteriserer ikke ekstraherbare stoffer, opfylder ikke USP <665>-kravene og opfylder ikke ICH Q3D-kravene til elementære urenheder. USP Klasse VI er en nødvendig baseline for ethvert patientkontaktmateriale, men det er ikke tilstrækkeligt til farmaceutisk fremstillingskvalifikation. Til farmaceutiske applikationer har du brug for USP <665> ekstraherbare data, ICH Q3D elementære urenheder data (især platin for platinhærdet silikone) og en toksikologisk risikovurdering for identificerede ekstraherbare materialer over AET.

Q3: Hvordan bestemmer jeg den analytiske evalueringstærskel (AET) for min farmaceutiske ansøgning?

A: AET beregnes baseret på den maksimale daglige dosis af dit lægemiddel og Tærskel for toksikologisk bekymring (TTC). For ikke-genotoksiske forbindelser er TTC 1,5 μg/dag pr. ICH M7. AET-beregningen: AET=1,5 μg/dag Maksimal daglig dosis (mL/dag) × EkstraktionsforholdAET=Maksimal daglig dosis (mL/dag) × Ekstraktionsforhold 1,5 μg /dag . For et lægemiddelprodukt med en maksimal daglig dosis på 1.000 ml/dag og et ekstraktionsforhold på 1 (worst case), vil AET være 1,5 ppb. Enhver ekstraherbar identificeret over denne koncentration kræver en forbindelsesspecifik toksikologisk vurdering. Dit regulatoriske team eller en toksikolog bør bekræfte AET-beregningen for dit specifikke produkt og administrationsvej.

Spørgsmål 4: Vi bygger en ny bioreaktorsuite ved hjælp af engangssystemer. Hvilken silikoneslangedokumentation har vi brug for fra vores leverandør, før vi starter GMP-fremstilling?

A: Før du starter GMP-fremstilling med engangssilikoneslanger, skal du bruge: (1) USP <665> ekstraherbare undersøgelsesrapport for den specifikke slangekvalitet og -størrelse; (2) ICP-MS elementære urenheder data inklusive platin; (3) Gammasteriliseringsvalideringsrapport (hvis der bruges præsteriliseret slange); (4) Udtrækbare data efter bestråling (målt efter 2-4 ugers hold); (5) Cellekulturkompatibilitetsdata, hvis slangen kommer i kontakt med cellekulturmedier; (6) Partispecifikt analysecertifikat for hvert produktionsparti; (7) Underskrevet kvalitetsaftale med ændringsmeddelelsesbestemmelser; (8) ISO 13485-certifikat (aktuelt, scope-verificeret). Denne dokumentationspakke understøtter dit udstyrs kvalifikation (IQ/OQ/PQ) og dit lægemiddelprodukt regulatoriske indsendelse.

Spørgsmål 5: Hvor mange CIP- og SIP-cyklusser kan platinhærdet silikoneslange modstå før udskiftning?

A: Velfremstillet platinhærdet silikoneslange kan modstå 100-200 autoklavecyklusser (121°C) med minimal egenskabsændring (< 5 Shore A-enheder, < 5 % reduktion af trækstyrke). For CIP-cyklusser med standard kaustisk (1–2 % NaOH ved 70°C) er 100+ cyklusser opnåelige uden væsentlig nedbrydning. Udskiftningsintervallet bør dog bestemmes af dine specifikke CIP/SIP-betingelser og valideres ved periodisk egenskabstest - ikke antaget ud fra generiske data. Etabler en slangeudskiftningsplan baseret på: (1) cyklustælling; (2) periodisk visuel inspektion for overfladeændringer, revner eller klæbrighed; (3) periodisk dimensionsmåling for at detektere kompressionssætakkumulering i pumpesegmenter; (4) periodisk testning af ekstraherbare materialer for at påvise enhver stigning i ekstraherbare materialer efter længere tids cykling.

Q6: Kan jeg bruge den samme silikoneslangespecifikation til både mine bioreaktorforbindelser og min fill-finish væskebane?

A: Ikke typisk. Bioreaktorforbindelser og fill-finish væskebaner har forskellige risikoprofiler og derfor forskellige krav til ekstraherbare materialer. Fyld-finish væskebaner kommer i kontakt med det endelige lægemiddelprodukt i dets fulde koncentration umiddelbart før påfyldning i patientadministrerede beholdere - dette er den højeste risikokontakt i hele fremstillingsprocessen. Ultralavt ekstraherbar silikone (efterhærdet, TOC < 1 ppm) er påkrævet til fyld-finish-applikationer. Bioreaktorforbindelser kommer i kontakt med cellekulturmedier (ikke det endelige lægemiddelprodukt) og kan bruge standard silikone af farmaceutisk kvalitet (TOC < 5 ppm). Det er teknisk muligt at bruge den samme specifikation for begge, hvis du kvalificerer dig til den højere udfyldningsstandard, men det tilføjer unødvendige omkostninger til applikationer med lavere risiko.

Q7: Vores lægemiddelprodukt indeholder 30 % ethanol. Er platinhærdet silikone kompatibel?

A: Platinhærdet silikone har moderat forenelighed med ethanol/vand-blandinger. Ved 30 % ethanol oplever silikone mindre hævelse (typisk 2-5 % volumenforøgelse) og en tilsvarende lille stigning i ekstraherbare materialer sammenlignet med kun vandig kontakt. Til de fleste anvendelser er 30 % ethanolkontakt acceptabel med platinhærdet silikone, men du bør: (1) verificere dimensionsstabiliteten ved at måle ID og OD før og efter 24-timers kontakt med din 30 % ethanolformulering; (2) udføre ekstraherbare tests i din faktiske formulering (ikke kun vand) for at bekræfte, at ekstraherbare materialer forbliver inden for acceptable grænser; (3) vurdere, om den lette hævelse påvirker pumpesegmentets ydeevne, hvis slangen bruges i en peristaltisk pumpe. For ethanolkoncentrationer over 70 %, overvej fluorpolymerslanger (PTFE/FEP) - silikonekvældning bliver betydelig og kan påvirke dimensionspræcisionen og profilen for ekstraherbare materialer.

Relaterede artikler:

• Platin-hærdet vs. Peroxid-hærdet silikone: Hvilken er bedre til din anvendelse?

• USP Klasse VI, ISO 10993 og FDA 21 CFR 177.2600: Hvilken certificering har du faktisk brug for?

• Steriliseringsmetoder for medicinske silikoneprodukter: Autoklave, EtO, Gamma og E-Beam sammenlignet

• Silikone Shore En hårdhed forklaret: Sådan vælger du det rigtige durometer til din medicinske anvendelse

• Silikonekomponenter til infusions- og IV-terapianordninger: Overholdelseskrav og leverandørvalg

• Sådan udføres en fjernfabriksaudit af en kinesisk medicinsk silikoneproducent

• Medicinsk silikoneforsyningskæderisikostyring: Sådan opbygger du en robust indkøbsstrategi

• Sådan vælger du en pålidelig medicinsk silikoneproducent i Kina