Silikonske cevi za farmacevtsko proizvodnjo: snovi za ekstrakcijo, snovi za izpiranje in skladnost s predpisi

Silikonsko cevje je izbrani material za prenos tekočine v farmacevtski proizvodnji – prisoten je v skoraj vseh bioprocesnih obratih, sterilnih končnih linijah za polnjenje in naboru formulacij zdravil na svetu. Zaradi svoje kombinacije kemične inertnosti, toplotne stabilnosti, možnosti sterilizacije s paro in nizkega profila ekstrakta je edinstveno primeren za zahteve proizvodnje zdravil, kjer je treba vsak material v stiku z zdravilom natančno označiti in dokazati njegovo varnost.

Kljub temu so farmacevtske silikonske cevi ena tehnično najbolj zapletenih odločitev pri nabavi v industriji. Regulativni okvir, ki ureja materiale, ki pridejo v stik z zdravili – zajema USP <665>, ICH Q3C/Q3D, EU GMP Prilogo 1 in FDA 21 CFR del 211 – je podroben, se razvija in pogosto napačno razumljen. Testiranje ekstrahiranih in izlužljivih snovi (E&L), ki je potrebno za kvalifikacijo silikonskih cevi za farmacevtske aplikacije, je zahtevnejše od testiranja biokompatibilnosti, ki je potrebno za medicinske pripomočke. In posledice neustrezne kvalifikacije – kontaminacija z zdravili, zavrnitev serije, regulativni ukrep ali škoda bolniku – so hude.

Ta priročnik ponuja farmacevtskim inženirjem, strokovnjakom za zagotavljanje kakovosti in vodjem nabave celoten tehnični in regulativni okvir za specifikacijo, kvalifikacijo in nabavo silikonskih cevi za aplikacije v farmacevtski proizvodnji.

1. del: Zakaj farmacevtske aplikacije zahtevajo več kot standardi medicinskih pripomočkov

Prva stvar, ki jo morajo farmacevtski inženirji razumeti, je, da so certifikati za medicinske pripomočke – USP razred VI, ISO 10993-5, FDA 21 CFR 177.2600 – potrebni, vendar ne zadostujejo za uporabo v farmacevtski proizvodnji.

Temeljna razlika

Zakaj USP razred VI ni dovolj za farmacevtsko uporabo

USP razred VI je test biološke varnosti – ocenjuje, ali material povzroča akutne biološke reakcije pri živalih pri določenih pogojih ekstrakcije. Ne:

• Identificirajte ali količinsko opredelite posebne kemične ekstrakcijske snovi

• Ocenite ekstrahirane snovi pri pogojih farmacevtskega postopka (visoka temperatura, agresivna topila, dolgi kontaktni časi)

• Ocenite vpliv ekstrahiranih snovi na stabilnost ali učinkovitost zdravila

• Izpolnjevati zahteve ICH Q3C/Q3D za elementarne nečistoče in ostanke topil

Silikonsko cevje, ki opravi testiranje USP razreda VI, lahko še vedno sprošča ekstrakcijske snovi, ki razgradijo občutljivo biološko snov, katalizirajo oksidacijo zdravila ali vnesejo elementarne nečistoče (platina, kositer) nad mejami dovoljene dnevne izpostavljenosti (PDE) ICH Q3D.

Pravilni standard za farmacevtske materiale, ki pridejo v stik z zdravili, je USP <665> – Plastični sestavni deli in sistemi, ki se uporabljajo v farmacevtski proizvodnji – ki zagotavlja okvir, ki temelji na tveganju in je posebej zasnovan za uporabo v farmacevtski proizvodnji.

2. del: Ogrodje izločljivih in izlužljivih snovi – temeljni koncepti

Definicije

Ekstrakti: Kemične spojine, ki se lahko sprostijo iz materiala pod pretiranimi pogoji ekstrakcije (agresivno topilo, povišana temperatura, daljši čas). Študije ekstrahiranih snovi označujejo najslabši možni kemijski profil materiala – predstavljajo vesolje spojin, ki bi se lahko potencialno izlužile v katerem koli procesu.

Izlužki: kemične spojine, ki dejansko migrirajo iz materiala v zdravilo pod običajnimi pogoji postopka (dejansko topilo, dejanska temperatura, dejanski kontaktni čas). Izlužljive snovi so podmnožica ekstrahiranih snovi – le spojine, ki so prisotne v profilu ekstrahiranih snovi, lahko postanejo izlužljive.

Razmerje E&L:

Leachables⊆ExtractablesLeachables⊆Extractables

Najprej se izvedejo študije ekstrahiranih snovi, da se opredeli material. Študije izlužil nato potrdijo, kateri izločitve dejansko migrirajo pod pogoji postopka in pri kakšnih koncentracijah.

Na tveganju temelječ okvir E&L

Okvir industrijskega standarda za kvalifikacijo E&L materialov za farmacevtsko proizvodnjo določa:

• BPOG (BioPhorum Operations Group) Extractables Protocol — najbolj razširjen industrijski standard za bioprocesne sisteme za enkratno uporabo

• USP <665> – Plastični sestavni deli in sistemi, ki se uporabljajo v farmacevtski proizvodnji (velja od decembra 2025)

• USP <1665> – Informativno poglavje o plastičnih komponentah – smernice za oceno tveganja in testiranje

• ICH Q3C – Ostanki topil – mejne vrednosti za organske ekstrakte

• ICH Q3D – Elementarne nečistoče – mejne vrednosti za ekstrakcijo kovin (vključno s platino iz s platino utrjenega silikona)

• ISO 10993-18 — Kemijska karakterizacija materialov za medicinske pripomočke

Štiristopenjski kvalifikacijski proces E&L

Faza 1: Ocena materialnega tveganja

Pred izvajanjem kakršnega koli testiranja ocenite stopnjo tveganja uporabe silikonskih cevi:

Aplikacije z večjim tveganjem zahtevajo obsežnejšo karakterizacijo E&L in nižje sprejemljive pragove.

Faza 2: Študija ekstrakcij

Izvedite ekstrakcijo vzorcev silikonskih cevi pod pretiranimi pogoji, ki so zasnovani tako, da povečajo izkoristek, ki ga je mogoče ekstrahirati:

• Topila: voda, 50 % etanol/voda, izopropanol, heksan (zajema polarne in nepolarne ekstrakcijske snovi)

• Temperatura: povišana (običajno 40 °C ali 70 °C — nad običajno temperaturo postopka)

• Trajanje: Podaljšano (običajno 24–72 ur — dlje kot običajni procesni stik)

• Razmerje med površino in prostornino: pretirano (višje od pogojev postopka)

Analitske metode:

• GC-MS (plinska kromatografija-masna spektrometrija) — hlapne in polhlapne organske snovi

• LC-MS/MS (tekočinska kromatografija-tandemska masna spektrometrija) — nehlapne organske snovi

• ICP-MS (induktivno sklopljena plazma-masna spektrometrija) — elementarne nečistoče (platina, kositer, silicij)

• TOC (skupni organski ogljik) – presejanje skupnih organskih izvlečkov

• UV/Vis spektroskopija — presejanje aromatskih spojin

Faza 3: Ocena toksikološkega tveganja (TRA)

Za vsako ekstrakcijo, identificirano nad pragom analitične ocene (AET), izvedite oceno toksikološkega tveganja:

AET=TTC×telesna teža dnevni odmerek×varnostni faktorAET=dnevni odmerek×varnostni faktorTTC×telesna teža

Kjer je TTC (prag toksikološke zaskrbljenosti) običajno 1,5 μg/dan za negenotoksične spojine (Cramerjev razred I) po smernicah ICH M7.

TRA ocenjuje:

• Ali ima vsaka identificirana spojina znane podatke o strupenosti

• Ali pričakovana koncentracija, ki jo je mogoče izpirati, v zdravilu presega TTC ali PDE, specifično za spojino

• Ali je katera koli identificirana spojina znani genotoksin (zahteva posebno obravnavo po ICH M7)

Faza 4: Potrditvena študija izlužil

Izvedite ekstrakcijo pod dejanskimi pogoji postopka (dejansko topilo, dejanska temperatura, dejanski kontaktni čas, razmerje med dejansko površino in prostornino), da potrdite, da so ravni, ki jih je mogoče izpirati, v zdravilu pod mejami, določenimi v TRA.

3. del: Platina – kritična elementarna nečistoča v s platino utrjenem silikonu

S platino utrjen silikon je edina sprejemljiva spojina za uporabo v farmacevtski proizvodnji – s peroksidom utrjen silikon sprošča organske stranske produkte (acetofenon, benzojsko kislino), ki niso združljivi s farmacevtskimi tekočinskimi potmi. Vendar pa s platino utrjen silikon uvaja svoje vidike elementarnih nečistoč: ostanek platinastega katalizatorja.

ICH Q3D Platinum Limits

ICH Q3D (Smernice za elementarne nečistoče) določa mejne vrednosti dovoljene dnevne izpostavljenosti (PDE) za elementarne nečistoče v zdravilih. Platina je razvrščena kot element razreda 2B (pogojno tveganje):

Izvlečki platine iz silikonskih cevi

Platinski katalizator v s platino utrjenem silikonu je v končni spojini prisoten v zelo nizkih količinah (običajno 5–20 ppm skupne platine). Delež, ki ga je mogoče ekstrahirati – in zato potencialno izpirati v zdravila – je še nižji, običajno v razponu 0,01–0,1 ppb v vodnih ekstrakcijskih medijih pod normalnimi procesnimi pogoji.

Za večino farmacevtskih aplikacij so platinske izločitve iz dobro izdelanih s platino utrjenih silikonskih cevi precej pod mejami ICH Q3D PDE. Vendar pa mora biti to potrjeno z analizo ICP-MS za vsako specifično kakovost cevi in ​​pogoje postopka – zlasti za:

• Parenteralna zdravila (nižja PDE: 10 μg/dan)

• Zdravila za vdihavanje (zelo nizka PDE: 1 μg/dan)

• Visokotemperaturne aplikacije (CIP pri 121 °C poveča ekstrakcijo platine)

• Aplikacije z dolgim ​​kontaktnim časom (>24 ur neprekinjenega stika)

Kaj zahtevati od svojega dobavitelja silikonskih cevi

Za farmacevtske aplikacije zahtevajte naslednjo dokumentacijo za platino:

• Podatki ICP-MS za ekstrakcijo platine v vodi in 50 % etanolu pri 40 °C, 24 ur

• Podatki o ekstrakciji platine ICP-MS pri temperaturi postopka (če je >40 °C)

• Skupna vsebnost platine v spojini (ppm) — iz certifikata spojine

• Tip platinastega katalizatorja (Karstedtov katalizator ali enakovreden) – za toksikološko referenco

• Potrditev, da ni prisotnega katalizatorja ali zamreževalca na osnovi kositra (kositer je element razreda 2A z nižjo PDE)

Za celoten vodnik po certifikatih o biokompatibilnosti in kemični skladnosti za medicinski silikon glejte: USP razred VI, ISO 10993 in FDA 21 CFR 177.2600: kateri certifikat dejansko potrebujete?

4. del: USP <665> – Novi standard za materiale za farmacevtsko proizvodnjo

USP <665> (Plastični sestavni deli in sistemi, ki se uporabljajo v farmacevtski proizvodnji) je postal uraden decembra 2025 in je nadomestil prejšnji okvir USP <661> za materiale za farmacevtsko proizvodnjo. Razumevanje njegovih zahtev je bistvenega pomena za vsakega proizvajalca farmacevtskih izdelkov, ki ustreza silikonskim cevkam po tem datumu.

USP <665> Ključne zahteve

Področje uporabe: USP <665> velja za plastične in elastomerne komponente (vključno s silikonskimi cevmi), ki se uporabljajo v opremi za farmacevtsko proizvodnjo, ki je v stiku z zdravili, zdravilnimi snovmi ali pomožnimi snovmi.

Pristop, ki temelji na tveganju: USP <665> uporablja kvalifikacijski okvir, ki temelji na tveganju – obseg zahtevanega testiranja je odvisen od stopnje tveganja uporabe (kontaktna snov, trajanje, temperatura, pot dajanja zdravila).

Zahteve za testiranje izvlečkov:

• Vodna ekstrakcija (pH 3, pH 7, pH 10) pri 40 °C, 24 ur

• Organska ekstrakcija (50% etanol, izopropanol) pri 40°C, 24 ur

• Analitske metode: GC-MS, LC-MS/MS, ICP-MS

• Prag poročanja: Poročati je treba o vseh spojinah, identificiranih nad AET

Ocena toksikološkega tveganja: zahteva se za vse ekstrahirane snovi, opredeljene nad AET. TRA mora ovrednotiti vsako spojino glede na TTC (1,5 μg/dan za negenotoksične) ali podatke o strupenosti, specifični za spojino.

Nadzor sprememb: Vsaka sprememba sestave materiala, proizvodnega procesa ali dobavitelja zahteva ponovno kvalifikacijo v skladu z USP <665>.

USP <665> v primerjavi s prejšnjim USP <661>

Prehod z USP <661> na USP <665> pomeni znatno povečanje strogosti kvalifikacije farmacevtskega materiala. Dobavitelji silikonskih cevi, ki imajo samo podatke o skladnosti z USP <661>, ne izpolnjujejo trenutnega standarda.

Del 5: Zahteve GMP za silikonske cevi v proizvodnji zdravil

FDA 21 CFR del 211 – Trenutna dobra proizvodna praksa

V skladu s predpisi FDA o cGMP (21 CFR del 211) mora oprema, ki se uporablja pri proizvodnji zdravil:

21 CFR 211.65 — Konstrukcija opreme: 'Oprema mora biti izdelana tako, da površine, ki so v stiku s komponentami, materiali v procesu ali izdelki z zdravili, ne smejo biti reaktivne, aditivne ali absorpcijske, kar bi vplivalo na varnost, identiteto, moč, kakovost ali čistost zdravila prek uradnih ali drugih uveljavljenih zahtev.'

Ta predpis neposredno ureja izbiro silikonskih cevi. Dokazati je treba, da je cev nereaktivna (brez kemične reakcije z zdravilom), neaditivna (brez ekstrahiranih snovi nad sprejemljivimi mejami) in neabsorpcijska (brez adsorpcije zdravila, ki bi zmanjšala dostavljeno koncentracijo).

21 CFR 211.67 — Čiščenje in vzdrževanje opreme: Silikonske cevi, ki se uporabljajo pri proizvodnji zdravil, morajo biti omogočene za čiščenje in sterilizacijo. Za cevke za enkratno uporabo (zamenjane po vsaki seriji) validacija čiščenja ni potrebna. Za cevje za večnamensko uporabo mora validacija čiščenja v skladu s smernicami FDA dokazati, da so ostanki iz prejšnje serije zmanjšani na sprejemljive ravni.

EU GMP Priloga 1 (revizija 2022) – Proizvodnja sterilnih zdravil

Revizija priloge 1 EU GMP iz leta 2022 je uvedla pomembne nove zahteve za materiale, ki se uporabljajo pri proizvodnji sterilnih zdravil, kar neposredno vpliva na izbiro silikonskih cevi:

Razdelek 4.36 (Sistemi za enkratno uporabo): 'Sistemi za enkratno uporabo morajo biti kvalificirani za predvideno uporabo. Kvalifikacija mora vključevati ... študije ekstrahiranih in izlužnih snovi, ki dokazujejo, da materiali nimajo škodljivega vpliva na kakovost izdelka.'

Razdelek 8.123 (Cevje in priključki): Cevje, ki se uporabljajo v sterilni proizvodnji, morajo biti kvalificirane glede kemične združljivosti, ekstraktivnih elementov in celovitosti. Preizkus celovitosti (zadrževanje tlaka ali zmanjšanje vakuuma) je potreben za povezave kritične poti tekočine.

ICH Q10 – Farmacevtski sistem kakovosti

ICH Q10 zahteva, da proizvajalci farmacevtskih izdelkov vzdržujejo dokumentiran kvalifikacijski program dobaviteljev za kritične materiale – vključno s silikonskimi cevmi, ki se uporabljajo v proizvodnji zdravil. Ključne zahteve:

• Usposobljenost dobavitelja na podlagi ocene tveganja

• Dokumentiran dogovor o kakovosti z dobaviteljem

• Zahteve za obveščanje o spremembah za spremembe materiala ali postopka

• Periodična prekvalifikacija glede na tveganje

Za smernice o oblikovanju robustnega kvalifikacijskega programa dobaviteljev in izvajanju oddaljenih tovarniških revizij dobaviteljev silikonskih cevi glejte: Kako izvesti tovarniško revizijo kitajskega proizvajalca medicinskega silikona na daljavo

6. del: Bioprocesiranje za enkratno uporabo – najhitreje rastoča uporaba farmacevtskega silikona

Kaj pomeni biopredelava za enkratno uporabo

Bioprocesni sistemi za enkratno uporabo (imenovani tudi bioprocesni sistemi za enkratno uporabo) uporabljajo plastične in silikonske komponente, ki se enkrat uporabijo in zavržejo – nadomeščajo posode iz nerjavečega jekla, steklene kolone in cevke za večkratno uporabo, ki so desetletja prevladovale v farmacevtski proizvodnji.

Prehod na sisteme za enkratno uporabo so spodbudili:

• Odprava potrjevanja čiščenja – komponente za enkratno uporabo so predhodno sterilizirane in po uporabi zavržene, kar odpravlja potrebo po preverjanju čiščenja med serijami

• Zmanjšano tveganje navzkrižne kontaminacije — brez prenosa med izdelki ali serijami

• Hitrejša menjava — brez čiščenja, sterilizacije ali ponovne kvalifikacije med serijami

• Nižji kapitalski stroški — brez naložb v sisteme CIP/SIP za majhno in klinično proizvodnjo

• Prilagodljivost – sisteme za enkratno uporabo je mogoče preoblikovati za različne izdelke brez spreminjanja opreme

Silikonske cevi v biološki obdelavi za enkratno uporabo

Silikonske cevi so primarni material za prenos tekočine v bioprocesnih sistemih za enkratno uporabo. Ključne aplikacije:

Gama sterilizacija za cevke za bioprocesiranje za enkratno uporabo

Cevi za bioprocesiranje za enkratno uporabo se običajno dobavijo predhodno sterilizirane z obsevanjem gama – prednostna metoda sterilizacije za sisteme za enkratno uporabo, ker:

• Brez kemičnih ostankov (za razliko od EtO)

• Združljivo z zaprto embalažo (za razliko od EtO in avtoklava)

• Preverjeno za celoten sestavljen sistem za enkratno uporabo (cevi + priključki + vrečke)

• Dosleden, ponovljiv sterilizacijski odmerek

Učinki gama sterilizacije na silikon za bioprocesiranje:

• Standardni odmerek: 25–50 kGy

• Rahlo utrjevanje (2–5 enot Shore A) — običajno sprejemljivo za aplikacije bioprocesiranja

• Prehodno povečanje ekstrahiranih snovi takoj po obsevanju – testiranje ekstrahiranih snovi je treba opraviti po določenem obdobju zadrževanja po obsevanju (običajno 2–4 tedne), da se omogoči rekombinacija prostih radikalov

• Pri standardnih odmerkih ni bistvenih sprememb v izvlečkih platine

Za popoln vodnik za izbiro in validacijo metode sterilizacije za farmacevtske silikonske cevi glejte: Sterilizacijske metode za medicinske silikonske izdelke: primerjava z avtoklavom, EtO, gama in E-žarkom

Združljivost medijev celične kulture

Za uporabo v bioreaktorjih in celičnih kulturah morajo biti silikonske cevi združljive z gojišči celične kulture, ki vsebujejo aminokisline, vitamine, rastne faktorje, glukozo in pH pufre. Ključni premisleki:

Vpliv na sposobnost preživetja celic: Izvlečki iz silikonskih cevi lahko vplivajo na sposobnost preživetja celic in produktivnost v bioreaktorskih kulturah. Tudi subcitotoksične koncentracije ekstrahiranih snovi lahko zavirajo rast celic ali spremenijo izražanje beljakovin. Testiranje združljivosti celičnih kultur – gojenje celic v mediju, ki je bil v stiku s silikonsko cevjo – je potrebno za uporabo v bioreaktorju.

Adsorpcija rastnega faktorja: Nekateri rastni faktorji (EGF, FGF, inzulin) se adsorbirajo na silikonske površine, kar zmanjša njihovo učinkovito koncentracijo v mediju. Za gojišča, ki vsebujejo drage rastne faktorje, se priporoča adsorpcijsko testiranje.

Stabilnost pH: Silikonske cevi ne smejo vplivati ​​na pH medija. Dobro izdelan s platino utrjen silikon ima minimalen vpliv na pH nevtralnega vodnega medija. Preverite stabilnost pH za formulacije kislih ali bazičnih medijev.

Del 7: Silikonske cevi za CIP in SIP – Čiščenje in sterilizacija na mestu

Pri večnamenski opremi za farmacevtsko proizvodnjo morajo silikonske cevi prenesti ponavljajoče se Čiščenje na mestu (CIP) in Paro na mestu (SIP) . cikle

Združljivost CIP

CIP sistemi običajno uporabljajo:

• Kavstično pranje: 1–2 % NaOH pri 60–80 °C

• Kislinsko pranje: 0,5–1 % fosforne ali dušikove kisline pri 60–80 °C

• Sanitizacija: 70–80 % etanola ali 200 ppm perocetne kisline

S platino utrjen silikon je združljiv s standardnimi CIP kemikalijami pri normalnih koncentracijah in temperaturah. Vendar pa lahko ponavljajoče se cikliranje CIP povzroči kumulativne spremembe površine – zlasti pri koncentriranih jedkih raztopinah pri povišanih temperaturah. Potrdite združljivost CIP tako, da:

• Izvajanje pospešenega cikla CIP (50–100 ciklov) v najslabših pogojih

• Merjenje ekstrakcij pred in po ciklu CIP — CIP lahko poveča ekstrakcijo z odstranitvijo površinske oksidacijske plasti

• Preverjanje dimenzijske stabilnosti po ciklih CIP (trdota po Shore A, meritve ID/OD)

Združljivost SIP

Sterilizacija SIP uporablja paro pri 121 °C ali 134 °C, ki teče skozi sestavljen sistem cevi. S platino utrjen silikon je zelo združljiv s SIP:

Zahteva za validacijo SIP: za cevje za večnamensko uporabo v farmacevtski proizvodnji mora validacija SIP dokazati, da sterilizacijski cikel dosega SAL 10-610-6 v celotnem cevnem sistemu – vključno z najzahtevnejšimi lokacijami (mrtve noge, območja nizkega pretoka). Potrebna je postavitev biološkega indikatorja in kartiranje prodora pare.

Del 8: Priročnik za izbiro silikonskih cevi za farmacevtske aplikacije

Matrika od aplikacije do specifikacije

Izbira stopnje silikona: standardni v primerjavi z izvlečnimi z ultra nizko vsebnostjo

Vse farmacevtske aplikacije ne zahtevajo enake zmogljivosti ekstrakcij. Povežite stopnjo silikona s tveganjem uporabe:

Standardna farmacevtska kakovost:

• Izpolnjuje zahteve USP <665> za ekstrakcijo pri standardnih testnih pogojih

• Primerno za: prenos medpomnilnika, CIP/SIP linije, nekritične tekočinske poti, bioreaktorske povezave

• Profil ekstrakcijskega materiala: dokumentira dobavitelj; TOC običajno < 5 ppm pri vodni ekstrakciji

Izjemno nizka stopnja ekstrakcije:

• Obdelava po strjevanju za zmanjšanje vsebnosti hlapnega siloksana

• Dodaten postopek ekstrakcije/pranja za odstranitev površinskih ekstrakcij

• Primerno za: poti tekočin za polnjenje, stik z zdravili z visoko učinkovitostjo, občutljiva biološka zdravila, proizvodnjo zdravil za inhaliranje

• Profil ekstrakcij: TOC običajno < 1 ppm pri vodni ekstrakciji; platina < 0,05 ppb

Naknadno strjen in ekstrahiran razred:

• Sekundarno naknadno utrjevanje pri povišani temperaturi (200 °C, 4 ure) za izhlapevanje ostankov siloksanov z nizko molekulsko maso

• Ekstrakcija s topilom za odstranitev površinsko vezanih ekstrakcij

• Primerno za: najzahtevnejše farmacevtske aplikacije

• Profil ekstrakcij: najnižji možni; preverjeno z GC-MS za ciklične siloksane (D4, D5, D6)

Za smernice glede izbire trdote po Shoru A za uporabo v farmacevtskih črpalkah in prenosih glejte: Razlaga silikonske trdote Shore A: Kako izbrati pravi durometer za vašo medicinsko uporabo

Del 9: Usposobljenost dobavitelja za farmacevtske silikonske cevi

Kvalificiranje dobavitelja silikonskih cevi za farmacevtsko proizvodnjo je strožje kot za uporabo v medicinskih pripomočkih. Naslednji okvir zajema ključne elemente kvalifikacij.

Zahteve glede dokumentacije

Dobavitelj silikonskih cevk farmacevtske kakovosti mora zagotoviti:

Stopnja 1: dokumentacija o osnovnem materialu (vse farmacevtske aplikacije)

• Izjava o sestavi materiala (seznam sestavin s številkami CAS)

• Potrditev spojine, utrjene s platino (brez utrjevanja s peroksidom, brez kositrnega katalizatorja)

• USP <665> poročilo o študiji izločljivih snovi (ali enakovreden protokol BPOG)

• Podatki ICP-MS o elementarnih nečistočah (platina, kositer in vsi elementi ICH Q3D razreda 1 in 2)

• Potrdilo o analizi (specifično za lot, z dejanskimi izmerjenimi vrednostmi)

• Certifikat ISO 13485 (aktualen, obseg preverjen)

• Referenčna številka FDA Master File (DMF) (če je na voljo – nimajo vsi dobavitelji DMF-jev)

2. stopnja: Izboljšana dokumentacija (aplikacije z visokim tveganjem – biološka zdravila, sterilno polnilo)

• Celotno poročilo o karakterizaciji ekstrahiranih snovi GC-MS in LC-MS/MS

• Ocena toksikološkega tveganja (TRA) za identificirane ekstrakte

• Podatki o združljivosti celične kulture (za bioreaktorske aplikacije)

• Podatki o združljivosti sevanja gama (za sisteme za enkratno uporabo)

• Podatki o izločitvah po obsevanju (merjeni po 2–4 tednih obdobja zadrževanja)

• Podatki o čistosti delcev (preverjanje proizvodnje čistih prostorov ISO razreda 7)

Stopnja 3: Dokumentacija, specifična za proces (CIP/SIP, specifičen stik z zdravilom)

• Podatki o vzdržljivosti cikla CIP (100 ciklov pri najslabših pogojih)

• Podatki o vzdržljivosti cikla SIP (100 ciklov pri 121 °C ali 134 °C)

• Podatki o kompatibilnosti posameznih zdravil (za znana zdravila z visokim tveganjem)

• Zgodovina nadzora sprememb (vse spremembe spojine, postopka ali dobavitelja v zadnjih 3 letih)

Glavna datoteka o zdravilih (DMF) – kaj je in zakaj je pomembna

Glavna datoteka o zdravilih (DMF) je zaupna predložitev FDA, ki vsebuje podrobne informacije o objektih, postopkih ali izdelkih, ki se uporabljajo pri proizvodnji, predelavi, pakiranju in shranjevanju zdravil. Za dobavitelje silikonskih cevi DMF tipa IV pokriva sam material cevi.

Zakaj je DMF pomemben za farmacevtska naročila:

• Proizvajalci zdravil se lahko v svojih vlogah IND/NDA/ANDA sklicujejo na DMF dobavitelja – pri čemer se izognejo potrebi po vključitvi zaupnih informacij o dobavitelju v lastne regulativne vloge.

• Pregledovalci FDA lahko neposredno dostopajo do DMF, kar poenostavi postopek pregleda

• Obstoj aktivnega DMF dokazuje, da je dobavitelj sodeloval z FDA glede njihovega materiala – indikatorja kakovosti

Kako preveriti DMF: številke FDA DMF lahko preverite na: accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/

Vsi dobavitelji silikonskih cevi nimajo DMF-jev – zlasti manjši proizvajalci. Odsotnost DMF ni diskvalificirajoča, vendar mora biti dobavitelj sposoben zagotoviti enakovredne tehnične informacije neposredno proizvajalcu zdravila za vključitev v regulativne predložitve.

Področja presoje dobaviteljev za farmacevtske aplikacije

Poleg standardnih elementov presoje dobavitelja medicinskih pripomočkov (preverjanje po ISO 13485, pregled čistih prostorov, prikaz sledljivosti) morajo presoje dobaviteljev farmacevtskih izdelkov posebej obravnavati:

• Nadzor sprememb spojin: Kako dobavitelj obvesti kupce o spremembah formulacije silikonske spojine, dobaviteljev surovin ali procesa sušenja? Spremembe, ki vplivajo na profil izvlečkov, zahtevajo ponovno kvalifikacijo.

• Doslednost med serijami: Kateri kontrolniki procesa zagotavljajo, da je profil izločljivih materialov skladen med proizvodnimi serijami? Zahtevajte podatke o izvlečnih delih iz več sklopov.

• Postopek naknadnega strjevanja: Ali dobavitelj izvaja naknadno strjevanje (sekundarno strjevanje pri povišani temperaturi), da zmanjša vsebnost hlapnega siloksana? Kakšni so parametri po strjevanju?

• Postopek pranja/ekstrakcije: Kateri postopek pranja ali ekstrakcije se uporablja za ultra nizke stopnje ekstrakta? Kaj je validacijska osnova?

• Spremljanje delcev v čistih prostorih: Za cevke farmacevtske kakovosti je potrebno neprekinjeno spremljanje delcev z dokumentiranimi zapisi – ne le občasni pregledi na kraju samem.

Za celoten protokol revizije na daljavo, vključno s posebnimi vprašanji za kvalifikacijo farmacevtskega dobavitelja, glejte: Kako izvesti tovarniško revizijo kitajskega proizvajalca medicinskega silikona na daljavo

Za smernice o obvladovanju tveganj v dobavni verigi za kritične farmacevtske silikonske komponente glejte: Obvladovanje tveganja dobavne verige medicinskega silikona: Kako zgraditi odporno strategijo pridobivanja

10. del: Silikon v primerjavi z alternativnimi materiali za cevi za farmacevtske aplikacije

Farmacevtski inženirji včasih razmišljajo o alternativnih materialih za cevi – C-Flex, Tygon, Pharmed BPT ali cevi iz fluoropolimera – za posebne namene. Razumevanje kompromisov je bistveno za odločitve o izbiri materiala.

Navodila za izbiro:

• Standardna biološka obdelava, CIP/SIP, peristaltična črpalka: s platino strjen silikon – najboljše splošno ravnovesje

• Stik z organskimi topili (>50 % organskih): PTFE/FEP — silikon nabrekne v koncentriranih organskih snoveh

• Izjemno nizka ekstrakcijska sredstva, para ni potrebna: C-Flex ali Pharmed BPT — nižja ekstrakcijska vrednost kot silikon v nekaterih organskih medijih

• Najvišja kemična odpornost, fleksibilnost ni potrebna: PTFE — vendar ni primeren za uporabo s peristaltično črpalko

Chensheng medicinske farmacevtske silikonske cevi

Jinan Chensheng Medical Technology Co., Ltd. dobavlja s platino utrjeno silikonsko cevko farmacevtske kakovosti za bioprocesne obrate, proizvajalce farmacevtskih izdelkov in sistemske integratorje za enkratno uporabo po vsem svetu.

Naša paleta izdelkov farmacevtske kakovosti:

Zagotovljena dokumentacija za vse farmacevtske izdelke:

• Izjava o sestavi materiala s številkami CAS

• USP <665> poročilo o študiji izvlečkov

• ICP-MS podatki o elementarnih nečistočah (ICH Q3D)

• Potrdilo o analizi za določen lot

• ISO 13485 certifikat

• Zaveza obveščanja o spremembi (pogodba o kakovosti)

→ Zahtevajte vzorce silikonskih cevk farmacevtske kakovosti→ Zahtevajte naš celoten paket dokumentacije E&L→ Pogovorite se o svojih zahtevah za aplikacijo bioprocesiranja

Pogosto zastavljena vprašanja (FAQ)

V1: Kakšna je razlika med ekstrakcijskimi in izlužnimi in katere moram preizkusiti za svojo farmacevtsko aplikacijo?

O: Ekstrakti so spojine, ki se sproščajo v pretiranih laboratorijskih pogojih – predstavljajo najslabši možni kemični profil materiala. Izlužne snovi so spojine, ki dejansko migrirajo v vaše zdravilo v dejanskih procesnih pogojih. Potrebujete oboje: najprej testiranje izlužil, da označite material in ugotovite, kaj bi se lahko potencialno izpiralo, nato testiranje izlužil, da potrdite, kaj se dejansko izpira pod vašimi specifičnimi pogoji postopka in pri kakšnih koncentracijah. Študijo ekstrahiranih snovi izvede dobavitelj cevi (ali vi z uporabo vzorcev, ki jih zagotovi dobavitelj). Študijo o izlužkih izvedete vi z uporabo svojega dejanskega zdravila ali reprezentativnega nadomestka v vaših dejanskih procesnih pogojih.

V2: Ali skladnost z USP razredom VI pomeni, da so silikonske cevi primerne za farmacevtsko proizvodnjo?

O: Ne. USP razred VI je test biološke varnosti, ki ocenjuje akutne reakcije živali – ne označuje ekstrahiranih snovi, ne izpolnjuje zahtev USP <665> in ne izpolnjuje zahtev ICH Q3D glede elementarnih nečistoč. USP razreda VI je nujna osnova za vsak material, ki je v stiku z bolnikom, vendar ne zadostuje za kvalifikacijo farmacevtske proizvodnje. Za farmacevtske aplikacije potrebujete podatke USP <665> o ekstrahiranih snoveh, podatke o elementarnih nečistočah ICH Q3D (zlasti o platini za s platino utrjen silikon) in oceno toksikološkega tveganja za identificirane ekstrahirane snovi nad AET.

V3: Kako določim prag analitične ocene (AET) za svojo farmacevtsko aplikacijo?

O: AET se izračuna na podlagi največjega dnevnega odmerka vašega zdravila in praga toksikološke zaskrbljenosti (TTC). Za negenotoksične spojine je TTC 1,5 μg/dan na ICH M7. Izračun AET: AET=1,5 μg/dan Največji dnevni odmerek (mL/dan) × Ekstrakcijsko razmerje AET = Največji dnevni odmerek (mL/dan) × Ekstrakcijsko razmerje 1,5 μg /na dan . Za zdravilo z največjim dnevnim odmerkom 1000 ml/dan in ekstrakcijskim razmerjem 1 (v najslabšem primeru) bi bil AET 1,5 ppb. Za vsako ekstrakcijo, identificirano nad to koncentracijo, je potrebna toksikološka ocena za posamezno spojino. Vaša ekipa za regulativne zadeve ali toksikolog mora potrditi izračun AET za vaš specifični izdelek in pot uporabe.

V4: Gradimo nov komplet bioreaktorjev z uporabo sistemov za enkratno uporabo. Kakšno dokumentacijo o silikonskih cevkah potrebujemo od našega dobavitelja pred začetkom proizvodnje GMP?

O: Preden začnete s proizvodnjo GMP s silikonskimi cevmi za enkratno uporabo, potrebujete: (1) USP <665> poročilo o študiji izločljivih materialov za določen razred in velikost cevi; (2) podatki ICP-MS o elementarnih nečistotah, vključno s platino; (3) poročilo o validaciji sterilizacije gama (če uporabljate predhodno sterilizirano cevje); (4) Podatki o izločitvah po obsevanju (merjeni po 2–4 tednih zadrževanja); (5) Podatki o združljivosti celične kulture, če cevje pride v stik z gojišči celične kulture; (6) Potrdilo o analizi posamezne serije za vsako proizvodno serijo; (7) podpisan sporazum o kakovosti z določbami o obveščanju o spremembah; (8) Certifikat ISO 13485 (aktualen, obseg preverjen). Ta paket dokumentacije podpira vašo kvalifikacijo opreme (IQ/OQ/PQ) in vašo regulativno predložitev zdravil.

V5: Koliko ciklov CIP in SIP lahko zdržijo s platino utrjene silikonske cevi pred zamenjavo?

O: Dobro izdelane silikonske cevi, utrjene s platino, lahko prenesejo 100–200 ciklov avtoklava (121 °C) z minimalno spremembo lastnosti (< 5 enot Shore A, < 5 % zmanjšanje natezne trdnosti). Za cikle CIP s standardno jedko snovjo (1–2 % NaOH pri 70 °C) je mogoče doseči več kot 100 ciklov brez znatne degradacije. Vendar pa je treba interval zamenjave določiti glede na vaše specifične pogoje CIP/SIP in ga potrditi z občasnim testiranjem lastnosti – ne predpostavljati iz generičnih podatkov. Vzpostavite urnik zamenjave cevi na podlagi: (1) števila ciklov; (2) redni vizualni pregled površinskih sprememb, razpok ali lepljivosti; (3) periodično merjenje dimenzij za odkrivanje kopičenja kompresijskega sloja v segmentih črpalke; (4) redno testiranje ekstrahiranih snovi za odkrivanje povečanja ekstrahiranih snovi po daljšem ciklu.

V6: Ali lahko uporabim isto specifikacijo silikonskega cevja za svoje bioreaktorske povezave in pot tekočine za polnjenje?

O: Ne običajno. Povezave bioreaktorja in poti tekočine za polnjenje in končno obdelavo imajo različne profile tveganja in zato različne zahteve glede izvlečkov. Poti tekočine Fill-Finish pridejo v stik s končnim zdravilom v njegovi polni koncentraciji tik pred polnjenjem v vsebnike, ki jih daje pacient – ​​to je stik z največjim tveganjem v celotnem proizvodnem procesu. Silikon z izjemno nizko vsebnostjo ekstrakcij (naknadno strjen, TOC < 1 ppm) je potreben za aplikacije polnila. Povezave bioreaktorja so v stiku z gojišči celične kulture (ne s končnim zdravilom) in lahko uporabljajo standardni silikon farmacevtske kakovosti (TOC < 5 ppm). Uporaba iste specifikacije za oba je tehnično možna, če izpolnjujete pogoje za višji standard končne obdelave, vendar dodaja nepotrebne stroške aplikacijam z manjšim tveganjem.

V7: Naše zdravilo vsebuje 30 % etanola. Ali je s platino utrjen silikon združljiv?

O: Silikon, utrjen s platino, je zmerno združljiv z mešanicami etanola in vode. Pri 30-odstotnem etanolu silikon rahlo nabrekne (običajno 2–5-odstotno povečanje prostornine) in ustrezno rahlo povečanje ekstrahiranih snovi v primerjavi s stikom samo z vodo. Za večino aplikacij je sprejemljiv stik s 30 % etanolom s platinasto utrjenim silikonom, vendar morate: (1) preveriti dimenzijsko stabilnost z merjenjem ID in OD pred in po 24-urnem stiku z vašo formulacijo 30 % etanola; (2) opravite testiranje ekstraktabil v vaši dejanski formulaciji (ne le v vodi), da potrdite, da ekstraktabil ostane v sprejemljivih mejah; (3) oceniti, ali rahlo nabrekanje vpliva na delovanje segmenta črpalke, če se cevje uporablja v peristaltični črpalki. Za koncentracije etanola nad 70 % razmislite o fluoropolimernih cevkah (PTFE/FEP) – nabrekanje silikona postane znatno in lahko vpliva na dimenzijsko natančnost in profil ekstrahiranih materialov.

Sorodni članki:

• Silikon utrjen s platino v primerjavi s silikonom utrjenim s peroksidom: kateri je boljši za vašo uporabo?

• USP razred VI, ISO 10993 in FDA 21 CFR 177.2600: kateri certifikat dejansko potrebujete?

• Sterilizacijske metode za medicinske silikonske izdelke: primerjava z avtoklavom, EtO, gama in E-žarkom

• Razlaga silikonske trdote Shore A: Kako izbrati pravi durometer za vašo medicinsko uporabo

• Silikonske komponente za naprave za infuzijo in intravensko terapijo: zahteve glede skladnosti in izbira dobavitelja

• Kako izvesti tovarniško revizijo kitajskega proizvajalca medicinskega silikona na daljavo

• Obvladovanje tveganja dobavne verige medicinskega silikona: Kako zgraditi odporno strategijo pridobivanja

• Kako izbrati zanesljivega proizvajalca medicinskega silikona na Kitajskem