Ống silicon cho sản xuất dược phẩm: Chất có thể chiết xuất, chất có thể lọc và tuân thủ quy định

Ống silicon là vật liệu truyền chất lỏng được lựa chọn trong sản xuất dược phẩm - có mặt ở hầu hết mọi cơ sở xử lý sinh học, dây chuyền chiết rót vô trùng và bộ công thức thuốc trên thế giới. Sự kết hợp giữa tính trơ hóa học, độ ổn định nhiệt, khả năng khử trùng bằng hơi nước và khả năng chiết xuất thấp khiến nó đặc biệt phù hợp với nhu cầu sản xuất thuốc, trong đó mọi vật liệu tiếp xúc với sản phẩm thuốc phải được đặc tính nghiêm ngặt và phải được chứng minh là an toàn.

Tuy nhiên, ống silicon dược phẩm là một trong những quyết định mua sắm phức tạp nhất về mặt kỹ thuật trong ngành. Khung pháp lý quản lý các vật liệu tiếp xúc với thuốc — bao gồm USP <665>, ICH Q3C/Q3D, EU GMP Phụ lục 1 và FDA 21 CFR Phần 211 — rất chi tiết, đang phát triển và thường bị hiểu nhầm. Việc kiểm tra chất có thể chiết xuất và chất ngâm chiết (E&L) cần thiết để xác định chất lượng ống silicone cho các ứng dụng dược phẩm đòi hỏi khắt khe hơn so với việc kiểm tra khả năng tương thích sinh học cần thiết cho các thiết bị y tế. Và hậu quả của việc không đủ tiêu chuẩn - ô nhiễm thuốc, từ chối lô hàng, hành động quản lý hoặc gây hại cho bệnh nhân - là rất nghiêm trọng.

Hướng dẫn này cung cấp cho các kỹ sư dược phẩm, chuyên gia đảm bảo chất lượng và người quản lý mua sắm khung quy định và kỹ thuật hoàn chỉnh để xác định, xác định chất lượng và tìm nguồn cung ứng ống silicon cho các ứng dụng sản xuất dược phẩm.

Phần 1: Tại sao các ứng dụng dược phẩm lại đòi hỏi nhiều hơn các tiêu chuẩn về thiết bị y tế

Điều đầu tiên mà các kỹ sư dược phẩm phải hiểu là các chứng chỉ về thiết bị y tế - USP Class VI, ISO 10993-5, FDA 21 CFR 177.2600 - là cần thiết nhưng chưa đủ cho các ứng dụng sản xuất dược phẩm.

Sự khác biệt cơ bản

Tại sao USP Loại VI không đủ để sử dụng trong dược phẩm

USP Loại VI là một thử nghiệm an toàn sinh học - nó đánh giá liệu một vật liệu có gây ra phản ứng sinh học cấp tính ở động vật ở các điều kiện chiết xuất xác định hay không. Nó không:

• Xác định hoặc định lượng các chất chiết xuất hóa học cụ thể

• Đánh giá chất chiết xuất ở điều kiện quy trình dược phẩm (nhiệt độ cao, dung môi mạnh, thời gian tiếp xúc lâu)

• Đánh giá tác động của chất chiết xuất đến độ ổn định hoặc hiệu quả của sản phẩm thuốc

• Đáp ứng yêu cầu của ICH Q3C/Q3D về tạp chất nguyên tố và dung môi dư

Ống silicone đã vượt qua thử nghiệm USP Loại VI vẫn có thể giải phóng các chất có thể chiết xuất làm suy giảm chất sinh học nhạy cảm, xúc tác quá trình oxy hóa thuốc hoặc tạo ra các tạp chất nguyên tố (bạch kim, thiếc) trên giới hạn phơi nhiễm hàng ngày cho phép (PDE) của ICH Q3D.

Tiêu chuẩn chính xác cho vật liệu tiếp xúc với dược phẩm là USP <665> — Thành phần và Hệ thống Nhựa Được sử dụng trong Sản xuất Dược phẩm — cung cấp khuôn khổ dựa trên rủi ro được thiết kế đặc biệt cho các ứng dụng sản xuất dược phẩm.

Phần 2: Khung có thể trích xuất và có thể lọc - Các khái niệm cốt lõi

định nghĩa

Chất có thể chiết xuất: Các hợp chất hóa học có thể được giải phóng khỏi vật liệu trong điều kiện chiết quá mức (dung môi mạnh, nhiệt độ cao, thời gian kéo dài). Các nghiên cứu về chất có thể chiết xuất mô tả đặc điểm hóa học trong trường hợp xấu nhất của vật liệu - chúng đại diện cho nhiều hợp chất có khả năng bị rò rỉ trong bất kỳ điều kiện xử lý nào.

Chất ngâm chiết: Các hợp chất hóa học thực sự di chuyển từ nguyên liệu vào thành phẩm thuốc trong điều kiện quy trình bình thường (dung môi thực tế, nhiệt độ thực tế, thời gian tiếp xúc thực tế). Các chất có thể chiết xuất là một tập hợp con của các chất có thể chiết xuất - chỉ các hợp chất có trong hồ sơ các chất có thể chiết xuất mới có thể trở thành các chất có thể chiết xuất được.

Mối quan hệ E&L:

Có thể trích xuất được⊆Có thể trích xuất đượcCó thể trích xuất được⊆Có thể trích xuất được

Các nghiên cứu về chất có thể chiết xuất được tiến hành trước tiên để xác định đặc tính của vật liệu. Sau đó, các nghiên cứu về chất ngâm chiết sẽ xác nhận chất chiết nào thực sự di chuyển trong các điều kiện của quy trình và ở nồng độ nào.

Khung E&L dựa trên rủi ro

Khung tiêu chuẩn ngành về chứng nhận E&L của nguyên liệu sản xuất dược phẩm được xác định bởi:

• Giao thức trích xuất BPOG (Nhóm hoạt động BioPhorum) — tiêu chuẩn công nghiệp được sử dụng rộng rãi nhất cho các hệ thống xử lý sinh học sử dụng một lần

• USP <665> — Các thành phần và hệ thống nhựa được sử dụng trong sản xuất dược phẩm (có hiệu lực từ tháng 12 năm 2025)

• USP <1665> — Chương thông tin về các thành phần nhựa — hướng dẫn đánh giá và kiểm tra rủi ro

• ICH Q3C – Dung môi dư – giới hạn đối với chất chiết hữu cơ

• ICH Q3D – Tạp chất nguyên tố – giới hạn đối với kim loại có thể chiết xuất được (bao gồm bạch kim từ silicon được xử lý bằng bạch kim)

• ISO 10993-18 - Đặc tính hóa học của vật liệu thiết bị y tế

Quy trình đánh giá E&L bốn giai đoạn

Giai đoạn 1: Đánh giá rủi ro trọng yếu

Trước khi tiến hành bất kỳ thử nghiệm nào, hãy đánh giá mức độ rủi ro của ứng dụng ống silicon:

Các ứng dụng có rủi ro cao hơn yêu cầu mô tả đặc tính E&L rộng hơn và ngưỡng chấp nhận thấp hơn.

Giai đoạn 2: Nghiên cứu có thể trích xuất

Tiến hành chiết các mẫu ống silicon trong các điều kiện đặc biệt được thiết kế để tối đa hóa hiệu suất chiết được:

• Dung môi: Nước, 50% ethanol/nước, isopropanol, hexane (bao gồm các chất chiết phân cực và không phân cực)

• Nhiệt độ: Cao (thường là 40°C hoặc 70°C — trên nhiệt độ quy trình bình thường)

• Thời lượng: Kéo dài (thường là 24–72 giờ - dài hơn thời gian tiếp xúc quy trình thông thường)

• Tỷ lệ diện tích bề mặt trên thể tích: Phóng đại (cao hơn điều kiện xử lý)

Phương pháp phân tích:

• GC-MS (sắc ký khí-khối phổ) - chất hữu cơ dễ bay hơi và bán bay hơi

• LC-MS/MS (sắc ký lỏng-khối phổ song song) - chất hữu cơ không bay hơi

• ICP-MS (phép đo khối phổ plasma kết hợp cảm ứng) - tạp chất nguyên tố (bạch kim, thiếc, silicon)

• TOC (tổng lượng carbon hữu cơ) - sàng lọc tổng lượng hữu cơ có thể chiết xuất được

• Quang phổ UV/Vis - sàng lọc các hợp chất thơm

Giai đoạn 3: Đánh giá rủi ro độc tính (TRA)

Đối với mỗi chất có thể chiết xuất được xác định trên Ngưỡng đánh giá phân tích (AET), hãy tiến hành đánh giá rủi ro độc tính:

AET=TTC×Trọng lượng cơ thểLiều hàng ngày×Hệ số an toànAET=Liều hàng ngày×Hệ số an toànTTC×Trọng lượng cơ thể

Trong đó TTC (Ngưỡng quan ngại về độc tính) thường là 1,5 μg/ngày đối với các hợp chất không gây độc gen (Cramer Loại I) theo hướng dẫn của ICH M7.

TRA đánh giá:

• Liệu mỗi hợp chất được xác định có dữ liệu độc tính đã biết hay không

• Liệu nồng độ có thể ngâm chiết dự kiến ​​trong thành phẩm thuốc có vượt quá TTC hoặc PDE đặc hiệu của hợp chất hay không

• Liệu bất kỳ hợp chất nào được xác định có phải là độc tố gen đã biết hay không (cần xử lý đặc biệt theo ICH M7)

Giai đoạn 4: Nghiên cứu xác nhận chất có thể lọc được

Tiến hành chiết trong các điều kiện quy trình thực tế (dung môi thực tế, nhiệt độ thực tế, thời gian tiếp xúc thực tế, tỷ lệ diện tích bề mặt thực tế trên thể tích) để xác nhận rằng mức độ ngâm chiết trong thành phẩm thuốc nằm dưới giới hạn được thiết lập trong TRA.

Phần 3: Bạch kim - Tạp chất nguyên tố quan trọng trong silicone được xử lý bằng bạch kim

Silicone được xử lý bằng bạch kim là hợp chất duy nhất được chấp nhận cho các ứng dụng sản xuất dược phẩm - silicone được xử lý bằng peroxide giải phóng các sản phẩm phụ hữu cơ (acetophenone, axit benzoic) không tương thích với đường dẫn chất lỏng dược phẩm. Tuy nhiên, silicon được xử lý bằng bạch kim cần xem xét tạp chất nguyên tố riêng của nó: chất xúc tác bạch kim còn sót lại.

Giới hạn bạch kim ICH Q3D

ICH Q3D (Hướng dẫn về tạp chất nguyên tố) thiết lập giới hạn PDE cho phép tiếp xúc hàng ngày đối với tạp chất nguyên tố trong sản phẩm thuốc. Bạch kim được phân loại là yếu tố Loại 2B (rủi ro có điều kiện):

Chất chiết bạch kim từ ống silicone

Chất xúc tác bạch kim trong silicone được xử lý bằng bạch kim hiện diện ở mức rất thấp trong hợp chất thành phẩm (thường là tổng lượng bạch kim từ 5–20 ppm). Phần có thể chiết xuất được - và do đó có khả năng lọc được thành các sản phẩm thuốc - thậm chí còn thấp hơn, thường nằm trong khoảng 0,01–0,1 ppb trong môi trường chiết nước trong điều kiện quy trình bình thường.

Đối với hầu hết các ứng dụng dược phẩm, chất ngâm chiết bạch kim từ ống silicon xử lý bằng bạch kim được sản xuất tốt đều thấp hơn nhiều so với giới hạn ICH Q3D PDE. Tuy nhiên, điều này phải được xác nhận bằng phân tích ICP-MS đối với từng loại ống cụ thể và điều kiện quy trình - đặc biệt đối với:

• Sản phẩm thuốc tiêm (PDE thấp hơn: 10 μg/ngày)

• Sản phẩm thuốc dạng hít (PDE rất thấp: 1 μg/ngày)

• Các ứng dụng nhiệt độ cao (CIP ở 121°C làm tăng khả năng chiết bạch kim)

• Ứng dụng có thời gian tiếp xúc lâu (>24 giờ tiếp xúc liên tục)

Yêu cầu gì từ nhà cung cấp ống silicon của bạn

Đối với các ứng dụng dược phẩm, hãy yêu cầu tài liệu dành riêng cho bạch kim sau:

• Dữ liệu chiết xuất bạch kim ICP-MS trong nước và 50% ethanol ở 40°C, 24 giờ

• Dữ liệu chiết xuất bạch kim ICP-MS ở nhiệt độ xử lý (nếu >40°C)

• Tổng hàm lượng bạch kim trong hợp chất (ppm) - từ giấy chứng nhận hợp chất

• Loại chất xúc tác bạch kim (chất xúc tác của Karstedt hoặc tương đương) - để tham khảo về độc tính

• Xác nhận rằng không có chất xúc tác hoặc chất liên kết ngang gốc thiếc (thiếc là nguyên tố Loại 2A có PDE thấp hơn)

Để có hướng dẫn đầy đủ về chứng nhận tương thích sinh học và tuân thủ hóa chất cho silicone y tế, hãy xem: USP Class VI, ISO 10993 và FDA 21 CFR 177.2600: Bạn thực sự cần chứng nhận nào?

Phần 4: USP <665> — Tiêu chuẩn mới cho nguyên liệu sản xuất dược phẩm

USP <665> (Linh kiện và Hệ thống Nhựa Dùng trong Sản xuất Dược phẩm) chính thức ra mắt vào tháng 12 năm 2025, thay thế khuôn khổ USP <661> trước đây cho nguyên liệu sản xuất dược phẩm. Hiểu được các yêu cầu của nó là điều cần thiết đối với bất kỳ nhà sản xuất dược phẩm nào đủ điều kiện sử dụng ống silicon sau ngày này.

USP <665> Yêu cầu chính

Phạm vi: USP <665> áp dụng cho các thành phần nhựa và đàn hồi (bao gồm cả ống silicon) được sử dụng trong thiết bị sản xuất dược phẩm tiếp xúc với sản phẩm thuốc, dược chất hoặc tá dược.

Cách tiếp cận dựa trên rủi ro: USP <665> sử dụng khung đánh giá dựa trên rủi ro - mức độ thử nghiệm cần thiết tùy thuộc vào mức độ rủi ro của ứng dụng (chất tiếp xúc, thời gian, nhiệt độ, đường dùng của sản phẩm thuốc).

Yêu cầu kiểm tra chất có thể trích xuất:

• Chiết bằng nước (pH 3, pH 7, pH 10) ở 40°C, 24 giờ

• Chiết xuất hữu cơ (50% ethanol, isopropanol) ở 40°C, 24 giờ

• Phương pháp phân tích: GC-MS, LC-MS/MS, ICP-MS

• Ngưỡng báo cáo: Tất cả các hợp chất được xác định trên AET phải được báo cáo

Đánh giá rủi ro độc tính: Bắt buộc đối với tất cả các chất chiết xuất được xác định trên AET. TRA phải đánh giá từng hợp chất theo TTC (1,5 μg/ngày đối với dữ liệu không gây độc gen) hoặc độc tính đặc hiệu của hợp chất.

Kiểm soát thay đổi: Bất kỳ thay đổi nào đối với thành phần nguyên liệu, quy trình sản xuất hoặc nhà cung cấp đều yêu cầu tái chứng nhận theo USP <665>.

USP <665> so với USP trước đây <661>

Việc chuyển đổi từ USP <661> sang USP <665> thể hiện sự gia tăng đáng kể về tính khắt khe của tiêu chuẩn nguyên liệu dược phẩm. Các nhà cung cấp ống silicon chỉ có dữ liệu tuân thủ USP <661> không đáp ứng được tiêu chuẩn hiện tại.

Phần 5: Yêu cầu của GMP đối với ống silicon trong sản xuất thuốc

FDA 21 CFR Phần 211 - Thực hành sản xuất tốt hiện nay

Theo quy định cGMP của FDA (21 CFR Phần 211), thiết bị dùng trong sản xuất thuốc phải:

21 CFR 211.65 - Cấu tạo thiết bị: 'Thiết bị phải được cấu tạo sao cho các bề mặt tiếp xúc với các thành phần, nguyên liệu trong quá trình sản xuất hoặc sản phẩm thuốc không được phản ứng, phụ gia hoặc hấp thụ để làm thay đổi độ an toàn, nhận dạng, cường độ, chất lượng hoặc độ tinh khiết của sản phẩm thuốc vượt quá các yêu cầu chính thức hoặc các yêu cầu đã thiết lập khác.'

Quy định này trực tiếp chi phối việc lựa chọn ống silicone. Ống phải được chứng minh là không phản ứng (không có phản ứng hóa học với thuốc), không phụ gia (không có chất chiết xuất vượt quá giới hạn chấp nhận được) và không hấp thụ (không hấp phụ thuốc làm giảm nồng độ được cung cấp).

21 CFR 211.67 — Vệ sinh và bảo trì thiết bị: Ống silicon dùng trong sản xuất thuốc phải có thể làm sạch và khử trùng được. Đối với ống sử dụng một lần (được thay thế sau mỗi lô), không cần phải xác nhận việc vệ sinh. Đối với ống sử dụng nhiều lần, việc xác nhận làm sạch theo hướng dẫn của FDA phải chứng minh rằng dư lượng từ lô trước được giảm xuống mức chấp nhận được.

EU GMP Phụ lục 1 (Bản sửa đổi năm 2022) — Sản xuất dược phẩm vô trùng

Bản sửa đổi năm 2022 của Phụ lục 1 EU GMP đã đưa ra các yêu cầu mới quan trọng đối với vật liệu được sử dụng trong sản xuất thuốc vô trùng, ảnh hưởng trực tiếp đến việc lựa chọn ống silicon:

Phần 4.36 (Hệ thống sử dụng một lần): 'Các hệ thống sử dụng một lần phải đủ tiêu chuẩn cho mục đích sử dụng dự định của chúng. Trình độ chuyên môn phải bao gồm... các nghiên cứu về chất có thể chiết xuất và chất có thể lọc để chứng minh rằng vật liệu không ảnh hưởng xấu đến chất lượng của sản phẩm.'

Mục 8.123 (Ống và các kết nối): Ống được sử dụng trong sản xuất vô trùng phải đủ tiêu chuẩn về khả năng tương thích hóa học, khả năng chiết xuất và tính toàn vẹn. Kiểm tra tính toàn vẹn (giữ áp suất hoặc giảm chân không) là cần thiết cho các kết nối đường dẫn chất lỏng quan trọng.

ICH Q10 - Hệ thống chất lượng dược phẩm

ICH Q10 yêu cầu các nhà sản xuất dược phẩm duy trì chương trình đánh giá nhà cung cấp được ghi lại đối với các vật liệu quan trọng - bao gồm cả ống silicon được sử dụng trong sản xuất thuốc. Yêu cầu chính:

• Trình độ chuyên môn của nhà cung cấp dựa trên đánh giá rủi ro

• Thỏa thuận chất lượng được ghi lại với nhà cung cấp

• Thay đổi yêu cầu thông báo đối với những thay đổi về vật liệu hoặc quy trình

• Đánh giá lại định kỳ dựa trên rủi ro

Để được hướng dẫn xây dựng chương trình đánh giá nhà cung cấp hiệu quả và tiến hành kiểm tra nhà máy từ xa đối với các nhà cung cấp ống silicon, hãy xem: Cách tiến hành kiểm tra nhà máy từ xa của một nhà sản xuất silicone y tế Trung Quốc

Phần 6: Xử lý sinh học sử dụng một lần - Ứng dụng silicone dược phẩm phát triển nhanh nhất

Phương pháp xử lý sinh học sử dụng một lần có nghĩa là gì

Hệ thống xử lý sinh học sử dụng một lần (còn gọi là hệ thống xử lý sinh học dùng một lần) sử dụng các thành phần nhựa và silicone được sử dụng một lần và loại bỏ - thay thế các bình thép không gỉ, cột thủy tinh và ống tái sử dụng thống trị ngành sản xuất dược phẩm trong nhiều thập kỷ.

Việc chuyển sang các hệ thống sử dụng một lần được thúc đẩy bởi:

• Loại bỏ xác nhận làm sạch - các bộ phận sử dụng một lần được khử trùng trước và loại bỏ sau khi sử dụng, loại bỏ nhu cầu xác nhận làm sạch giữa các lô

• Giảm rủi ro lây nhiễm chéo - không có sự chuyển giao giữa các sản phẩm hoặc lô

• Chuyển đổi nhanh hơn - không cần vệ sinh, khử trùng hoặc đánh giá lại giữa các lô

• Chi phí vốn thấp hơn - không cần đầu tư vào hệ thống CIP/SIP cho sản xuất lâm sàng và quy mô nhỏ

• Tính linh hoạt - hệ thống sử dụng một lần có thể được cấu hình lại cho các sản phẩm khác nhau mà không cần sửa đổi cơ sở

Ống silicon trong xử lý sinh học dùng một lần

Ống silicon là vật liệu truyền chất lỏng chính trong các hệ thống xử lý sinh học sử dụng một lần. Các ứng dụng chính:

Khử trùng bằng gamma cho ống xử lý sinh học sử dụng một lần

Ống xử lý sinh học sử dụng một lần thường được cung cấp trước khi khử trùng bằng chiếu xạ gamma — phương pháp khử trùng ưu tiên cho các hệ thống sử dụng một lần vì:

• Không có dư lượng hóa chất (không giống như EtO)

• Tương thích với bao bì kín (không giống như EtO và nồi hấp)

• Được xác nhận cho hệ thống sử dụng một lần được lắp ráp hoàn chỉnh (ống + đầu nối + túi)

• Liều khử trùng nhất quán, có thể lặp lại

Tác dụng khử trùng của gamma trên silicone dùng cho quá trình xử lý sinh học:

• Liều tiêu chuẩn: 25–50 kGy

• Làm cứng nhẹ (2–5 đơn vị Shore A) - thường được chấp nhận cho các ứng dụng xử lý sinh học

• Sự gia tăng tạm thời các chất chiết xuất được ngay sau khi chiếu xạ - việc thử nghiệm các chất chiết xuất phải được tiến hành sau một khoảng thời gian lưu giữ sau chiếu xạ xác định (thường là 2–4 tuần) để cho phép tái kết hợp gốc tự do

• Không có thay đổi đáng kể về chất chiết xuất bạch kim ở liều tiêu chuẩn

Để có hướng dẫn đầy đủ về lựa chọn và xác nhận phương pháp khử trùng cho ống silicon dược phẩm, hãy xem: Phương pháp khử trùng cho các sản phẩm silicon y tế: So sánh nồi hấp, EtO, Gamma và E-Beam

Khả năng tương thích của môi trường nuôi cấy tế bào

Đối với các ứng dụng lò phản ứng sinh học và nuôi cấy tế bào, ống silicon phải tương thích với môi trường nuôi cấy tế bào - chứa axit amin, vitamin, yếu tố tăng trưởng, glucose và chất đệm pH. Những cân nhắc chính:

Tác động đến khả năng sống của tế bào: Chất chiết xuất từ ​​​​ống silicon có thể ảnh hưởng đến khả năng sống và năng suất của tế bào trong môi trường nuôi cấy lò phản ứng sinh học. Ngay cả nồng độ chất chiết xuất dưới mức gây độc tế bào cũng có thể ức chế sự phát triển của tế bào hoặc làm thay đổi biểu hiện protein. Kiểm tra khả năng tương thích nuôi cấy tế bào - tế bào phát triển trong môi trường đã tiếp xúc với ống silicon - là cần thiết cho các ứng dụng lò phản ứng sinh học.

Hấp phụ yếu tố tăng trưởng: Một số yếu tố tăng trưởng (EGF, FGF, insulin) hấp phụ trên bề mặt silicon, làm giảm nồng độ hiệu quả của chúng trong môi trường. Đối với môi trường chứa các yếu tố tăng trưởng đắt tiền, nên thử nghiệm hấp phụ.

Độ ổn định pH: Ống silicon không ảnh hưởng đến độ pH của môi trường. Silicon xử lý bằng bạch kim được sản xuất tốt có tác động tối thiểu đến độ pH của môi trường nước trung tính. Xác minh độ ổn định pH cho các công thức môi trường có tính axit hoặc cơ bản.

Phần 7: Ống silicon cho CIP và SIP - Làm sạch và khử trùng tại chỗ

Đối với thiết bị sản xuất dược phẩm đa dụng, ống silicon phải chịu được các chu trình Làm sạch tại chỗ (CIP) và Hấp tại chỗ (SIP) lặp đi lặp lại .

Khả năng tương thích CIP

Hệ thống CIP thường sử dụng:

• Rửa xút: 1–2% NaOH ở 60–80°C

• Rửa axit: 0,5–1% axit photphoric hoặc axit nitric ở 60–80°C

• Khử trùng: 70–80% ethanol hoặc 200 ppm axit peracetic

Silicone được xử lý bằng bạch kim tương thích với các hóa chất CIP tiêu chuẩn ở nồng độ và nhiệt độ bình thường. Tuy nhiên, chu trình CIP lặp đi lặp lại có thể gây ra những thay đổi tích lũy trên bề mặt - đặc biệt với dung dịch xút đậm đặc ở nhiệt độ cao. Xác thực khả năng tương thích CIP bằng cách:

• Tiến hành đạp xe CIP tăng tốc (50–100 chu kỳ) trong điều kiện trường hợp xấu nhất

• Đo chất chiết được trước và sau chu kỳ CIP - CIP có thể tăng chất chiết được bằng cách loại bỏ lớp oxy hóa bề mặt

• Xác minh độ ổn định kích thước sau chu kỳ CIP (độ cứng Shore A, đo ID/OD)

Khả năng tương thích SIP

Khử trùng SIP sử dụng hơi nước ở nhiệt độ 121°C hoặc 134°C chảy qua hệ thống ống đã lắp ráp. Silicone được xử lý bằng bạch kim có khả năng tương thích cao với SIP:

Yêu cầu xác thực SIP: Đối với ống đa dụng trong sản xuất dược phẩm, xác thực SIP phải chứng minh rằng chu trình khử trùng đạt được SAL 10−610−6 trên toàn hệ thống ống — bao gồm các vị trí khó khăn nhất (chân chết, vùng dòng chảy thấp). Cần phải có vị trí chỉ thị sinh học và lập bản đồ thâm nhập hơi nước.

Phần 8: Hướng dẫn lựa chọn ống silicon cho ứng dụng dược phẩm

Ma trận từ ứng dụng đến đặc tả

Lựa chọn cấp độ silicon: Chất chiết xuất tiêu chuẩn và cực thấp

Không phải tất cả các ứng dụng dược phẩm đều yêu cầu hiệu suất chiết xuất giống nhau. Hãy ghép loại silicon với rủi ro ứng dụng:

Loại dược phẩm tiêu chuẩn:

• Đáp ứng các yêu cầu về chất có thể chiết xuất USP <665> ở điều kiện thử nghiệm tiêu chuẩn

• Thích hợp cho: truyền đệm, đường CIP/SIP, đường dẫn chất lỏng không tới hạn, kết nối lò phản ứng sinh học

• Hồ sơ có thể trích xuất: được nhà cung cấp ghi lại; TOC thường < 5 ppm trong chiết xuất nước

Loại có thể chiết xuất cực thấp:

• Xử lý sau xử lý để giảm hàm lượng siloxan dễ bay hơi

• Quá trình chiết/rửa bổ sung để loại bỏ các chất chiết được trên bề mặt

• Thích hợp cho: đường dẫn chất lỏng làm đầy, tiếp xúc với thuốc có hiệu lực cao, sinh học nhạy cảm, sản xuất thuốc qua đường hô hấp

• Cấu hình chất có thể chiết xuất: TOC thường < 1 ppm trong chiết xuất nước; bạch kim < 0,05 ppb

Lớp sau xử lý và chiết xuất:

• Xử lý sau thứ cấp ở nhiệt độ cao (200°C, 4 giờ) để làm bay hơi các siloxan có trọng lượng phân tử thấp còn sót lại

• Chiết bằng dung môi để loại bỏ các chất có thể chiết được trên bề mặt

• Thích hợp cho: các ứng dụng dược phẩm đòi hỏi khắt khe nhất

• Hồ sơ có thể trích xuất: thấp nhất hiện có; được xác minh bởi GC-MS đối với siloxan tuần hoàn (D4, D5, D6)

Để được hướng dẫn về lựa chọn độ cứng Shore A cho các ứng dụng bơm và vận chuyển dược phẩm, hãy xem: Giải thích về độ cứng của silicone Shore A: Cách chọn máy đo độ cứng phù hợp cho ứng dụng y tế của bạn

Phần 9: Trình độ chuyên môn của nhà cung cấp ống silicon dược phẩm

Việc xác định tiêu chuẩn của một nhà cung cấp ống silicon cho sản xuất dược phẩm khắt khe hơn so với các ứng dụng thiết bị y tế. Khung sau đây bao gồm các yếu tố trình độ chuyên môn chính.

Yêu cầu về tài liệu

Nhà cung cấp ống silicone cấp dược phẩm phải cung cấp:

Cấp 1: Tài liệu nguyên liệu cơ bản (tất cả các ứng dụng dược phẩm)

• Tuyên bố thành phần vật liệu (danh sách thành phần có số CAS)

• Xác nhận hợp chất được xử lý bằng bạch kim (không xử lý bằng peroxide, không có chất xúc tác thiếc)

• Báo cáo nghiên cứu có thể trích xuất USP <665> (hoặc giao thức BPOG tương đương)

• Dữ liệu tạp chất nguyên tố ICP-MS (bạch kim, thiếc và tất cả các nguyên tố ICH Q3D Loại 1 và 2)

• Giấy chứng nhận phân tích (theo lô cụ thể, với giá trị đo thực tế)

• Chứng chỉ ISO 13485 (hiện tại, đã được xác minh phạm vi)

• Số tham chiếu Hồ sơ Dược phẩm Chính của FDA (DMF) (nếu có - không phải tất cả các nhà cung cấp đều có DMF)

Cấp 2: Tài liệu nâng cao (ứng dụng có rủi ro cao - sinh học, hoàn thiện vô trùng)

• Báo cáo mô tả đặc tính của sản phẩm có thể chiết xuất được GC-MS và LC-MS/MS đầy đủ

• Đánh giá rủi ro độc tính (TRA) đối với các chất chiết xuất được xác định

• Dữ liệu tương thích nuôi cấy tế bào (đối với các ứng dụng lò phản ứng sinh học)

• Dữ liệu tương thích bức xạ gamma (đối với hệ thống sử dụng một lần)

• Dữ liệu có thể chiết xuất sau chiếu xạ (được đo sau thời gian lưu giữ 2-4 tuần)

• Dữ liệu về độ sạch của hạt (Xác minh sản xuất phòng sạch ISO Loại 7)

Cấp 3: Tài liệu dành riêng cho quy trình (CIP/SIP, liên hệ với thuốc cụ thể)

• Dữ liệu độ bền chu kỳ CIP (100 chu kỳ ở điều kiện xấu nhất)

• Dữ liệu độ bền chu kỳ SIP (100 chu kỳ ở 121°C hoặc 134°C)

• Dữ liệu tương thích cụ thể của thuốc (đối với các loại thuốc có nguy cơ cao đã biết)

• Lịch sử kiểm soát thay đổi (bất kỳ thay đổi nào về hợp chất, quy trình hoặc nhà cung cấp trong 3 năm qua)

Hồ sơ tổng thể về ma túy (DMF) - Nó là gì và tại sao nó quan trọng

Hồ sơ tổng thể về thuốc (DMF) là một hồ sơ bí mật gửi tới FDA nhằm cung cấp thông tin chi tiết về cơ sở vật chất, quy trình hoặc vật phẩm được sử dụng trong sản xuất, chế biến, đóng gói và bảo quản các sản phẩm thuốc. Đối với các nhà cung cấp ống silicon, DMF loại IV bao gồm chính vật liệu ống.

Tại sao DMF lại quan trọng đối với việc mua sắm dược phẩm:

• Các nhà sản xuất sản phẩm thuốc có thể tham khảo DMF của nhà cung cấp trong bản đệ trình IND/NDA/ANDA của họ - tránh phải đưa thông tin bí mật của nhà cung cấp vào bản đệ trình theo quy định của riêng họ

• Người đánh giá của FDA có thể truy cập trực tiếp vào DMF, hợp lý hóa quy trình đánh giá

• Sự tồn tại của DMF đang hoạt động chứng tỏ rằng nhà cung cấp đã hợp tác với FDA về nguyên liệu của họ - một chỉ số chất lượng

Cách xác minh DMF: Số DMF của FDA có thể được xác minh tại: accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/

Không phải tất cả các nhà cung cấp ống silicon đều có DMF - đặc biệt là các nhà sản xuất nhỏ hơn. Việc không có DMF không có nghĩa là không đủ tiêu chuẩn, nhưng nhà cung cấp phải có khả năng cung cấp thông tin kỹ thuật tương đương trực tiếp cho nhà sản xuất sản phẩm thuốc để đưa vào hồ sơ pháp lý.

Lĩnh vực trọng tâm kiểm tra nhà cung cấp cho ứng dụng dược phẩm

Ngoài các yếu tố đánh giá nhà cung cấp thiết bị y tế tiêu chuẩn (xác minh ISO 13485, kiểm tra phòng sạch, chứng minh khả năng truy xuất nguồn gốc), đánh giá nhà cung cấp dược phẩm cần đề cập cụ thể đến:

• Kiểm soát sự thay đổi hợp chất: Nhà cung cấp thông báo cho khách hàng như thế nào về những thay đổi đối với công thức hợp chất silicon, nhà cung cấp nguyên liệu thô hoặc quy trình xử lý? Những thay đổi ảnh hưởng đến hồ sơ có thể trích xuất yêu cầu phải xác nhận lại.

• Tính nhất quán giữa các lô: Biện pháp kiểm soát quy trình nào đảm bảo rằng hồ sơ sản phẩm có thể chiết xuất nhất quán giữa các lô sản xuất? Yêu cầu dữ liệu có thể trích xuất từ ​​nhiều lô.

• Quy trình xử lý sau: Nhà cung cấp có tiến hành xử lý sau (xử lý thứ cấp ở nhiệt độ cao) để giảm hàm lượng siloxane dễ bay hơi không? Các thông số sau chữa bệnh là gì?

• Quá trình rửa/chiết xuất: Đối với các loại chất có thể chiết xuất cực thấp, quy trình rửa hoặc chiết xuất nào được sử dụng? Cơ sở xác nhận là gì?

• Giám sát hạt trong phòng sạch: Đối với ống cấp dược phẩm, cần phải giám sát hạt liên tục với hồ sơ được ghi lại - không chỉ kiểm tra tại chỗ định kỳ.

Để biết quy trình đánh giá từ xa hoàn chỉnh bao gồm các câu hỏi cụ thể về trình độ chuyên môn của nhà cung cấp dược phẩm, hãy xem: Cách tiến hành kiểm tra nhà máy từ xa của một nhà sản xuất silicone y tế Trung Quốc

Để biết hướng dẫn về quản lý rủi ro chuỗi cung ứng cho các thành phần silicon dược phẩm quan trọng, hãy xem: Quản lý rủi ro chuỗi cung ứng silicon y tế: Cách xây dựng chiến lược tìm nguồn cung ứng linh hoạt

Phần 10: Silicon và các vật liệu ống thay thế cho ứng dụng dược phẩm

Các kỹ sư dược phẩm đôi khi xem xét các vật liệu ống thay thế - ống C-Flex, Tygon, Pharmed BPT hoặc ống fluoropolymer - cho các ứng dụng cụ thể. Hiểu được sự đánh đổi là điều cần thiết cho các quyết định lựa chọn vật liệu.

Hướng dẫn lựa chọn:

• Xử lý sinh học tiêu chuẩn, CIP/SIP, bơm nhu động: Silicon xử lý bằng bạch kim - cân bằng tổng thể tốt nhất

• Tiếp xúc với dung môi hữu cơ (>50% hữu cơ): PTFE/FEP — silicone phồng lên trong chất hữu cơ đậm đặc

• Chất chiết xuất cực thấp, không cần hơi nước: C-Flex hoặc Pharmed BPT - chất chiết xuất thấp hơn silicone trong một số môi trường hữu cơ

• Khả năng kháng hóa chất cao nhất, không cần độ linh hoạt: PTFE — nhưng không phù hợp để sử dụng bơm nhu động

Ống silicon cấp dược phẩm y tế Chensheng

Jinan Chensheng Medical Technology Co., Ltd. cung cấp ống silicon xử lý bằng bạch kim cấp dược phẩm cho các cơ sở xử lý sinh học, nhà sản xuất dược phẩm và nhà tích hợp hệ thống sử dụng một lần trên toàn cầu.

Dòng sản phẩm cấp dược phẩm của chúng tôi:

Tài liệu được cung cấp cho tất cả các sản phẩm cấp dược phẩm:

• Tuyên bố thành phần vật liệu với số CAS

• Báo cáo nghiên cứu về chất có thể chiết xuất được USP <665>

• Dữ liệu tạp chất nguyên tố ICP-MS (ICH Q3D)

• Chứng chỉ phân tích theo lô cụ thể

• Chứng chỉ ISO 13485

• Cam kết thông báo thay đổi (Thỏa thuận chất lượng)

→ Yêu cầu Mẫu ống silicon cấp dược phẩm→ Yêu cầu Gói tài liệu E&L đầy đủ của chúng tôi→ Thảo luận về các yêu cầu ứng dụng xử lý sinh học của bạn

Câu hỏi thường gặp (FAQ)

Câu hỏi 1: Sự khác biệt giữa chất chiết xuất và chất ngâm chiết là gì và tôi cần thử nghiệm chất nào cho ứng dụng dược phẩm của mình?

Trả lời: Chất có thể chiết xuất là các hợp chất được giải phóng trong điều kiện phòng thí nghiệm quá mức - chúng thể hiện đặc tính hóa học trong trường hợp xấu nhất của vật liệu. Chất ngâm chiết là các hợp chất thực sự di chuyển vào sản phẩm thuốc của bạn trong điều kiện quy trình thực tế. Bạn cần cả hai: trước tiên kiểm tra chất có thể chiết xuất để mô tả đặc tính của vật liệu và xác định những gì có khả năng bị lọc, sau đó thử nghiệm chất có thể chiết xuất để xác nhận những gì thực sự bị lọc trong các điều kiện quy trình cụ thể của bạn và ở nồng độ nào. Nghiên cứu về chất có thể chiết xuất được thực hiện bởi nhà cung cấp ống (hoặc do bạn sử dụng các mẫu do nhà cung cấp cung cấp). Nghiên cứu về chất ngâm chiết được thực hiện bằng cách sử dụng sản phẩm thuốc thực tế của bạn hoặc người đại diện thay thế trong điều kiện quy trình thực tế của bạn.

Câu hỏi 2: Việc tuân thủ USP Loại VI có nghĩa là ống silicone đủ tiêu chuẩn để sản xuất dược phẩm không?

Đáp: Không. USP Loại VI là một thử nghiệm an toàn sinh học dùng để đánh giá các phản ứng cấp tính ở động vật — nó không đặc trưng cho các chất có thể chiết xuất, không đáp ứng các yêu cầu USP <665> và không đáp ứng các yêu cầu về tạp chất nguyên tố ICH Q3D. USP Loại VI là cơ sở cần thiết cho bất kỳ vật liệu nào tiếp xúc với bệnh nhân, nhưng nó không đủ để chứng nhận chất lượng sản xuất dược phẩm. Đối với các ứng dụng dược phẩm, bạn cần dữ liệu có thể chiết xuất USP <665>, dữ liệu tạp chất nguyên tố ICH Q3D (đặc biệt là bạch kim đối với silicon được xử lý bằng bạch kim) và đánh giá rủi ro độc tính đối với các chất có thể chiết xuất được xác định trên AET.

Câu hỏi 3: Làm cách nào để xác định Ngưỡng đánh giá phân tích (AET) cho ứng dụng dược phẩm của tôi?

Đáp: AET được tính toán dựa trên liều tối đa hàng ngày của sản phẩm thuốc của bạn và Ngưỡng lo ngại về độc tính (TTC). Đối với các hợp chất không gây độc gen, TTC là 1,5 μg/ngày trên ICH M7. Tính toán AET: AET=1,5 μg/ngàyLiều tối đa hàng ngày (mL/ngày)×Tỷ lệ chiết xuấtAET=Liều tối đa hàng ngày (mL/ngày)×Tỷ lệ chiết xuất1,5 μg /ngày . Đối với sản phẩm thuốc có liều tối đa hàng ngày là 1.000 mL/ngày và tỷ lệ chiết xuất là 1 (trường hợp xấu nhất), AET sẽ là 1,5 ppb. Bất kỳ chất chiết xuất nào được xác định trên nồng độ này đều yêu cầu đánh giá độc tính theo từng hợp chất cụ thể. Nhóm quản lý các vấn đề pháp lý hoặc chuyên gia về chất độc của bạn nên xác nhận tính toán AET cho sản phẩm và đường dùng cụ thể của bạn.

Câu hỏi 4: Chúng tôi đang xây dựng một bộ lò phản ứng sinh học mới sử dụng các hệ thống sử dụng một lần. Chúng tôi cần tài liệu gì về ống silicon từ nhà cung cấp trước khi bắt đầu sản xuất GMP?

Trả lời: Trước khi bắt đầu sản xuất theo tiêu chuẩn GMP với ống silicon sử dụng một lần, bạn cần: (1) báo cáo nghiên cứu về chất có thể chiết xuất USP <665> cho loại và kích thước ống cụ thể; (2) Dữ liệu tạp chất nguyên tố ICP-MS bao gồm bạch kim; (3) Báo cáo xác nhận khử trùng bằng gamma (nếu sử dụng ống tiệt trùng trước); (4) Dữ liệu có thể chiết xuất sau chiếu xạ (được đo sau 2–4 tuần lưu giữ); (5) Dữ liệu tương thích nuôi cấy tế bào nếu ống tiếp xúc với môi trường nuôi cấy tế bào; (6) Giấy chứng nhận phân tích cụ thể cho từng lô sản xuất; (7) Đã ký Thỏa thuận chất lượng kèm theo điều khoản thông báo thay đổi; (8) Chứng chỉ ISO 13485 (hiện hành, được xác minh phạm vi). Gói tài liệu này hỗ trợ chứng nhận chất lượng thiết bị (IQ/OQ/PQ) và việc nộp quy định về sản phẩm thuốc của bạn.

Câu hỏi 5: Ống silicon xử lý bằng bạch kim có thể chịu được bao nhiêu chu kỳ CIP và SIP trước khi thay thế?

Trả lời: Ống silicon được xử lý bằng bạch kim được sản xuất tốt có thể chịu được 100–200 chu kỳ hấp (121°C) với sự thay đổi đặc tính tối thiểu (<5 đơn vị Shore A, giảm độ bền kéo <5%). Đối với các chu trình CIP với chất ăn da tiêu chuẩn (1–2% NaOH ở 70°C), có thể đạt được hơn 100 chu trình mà không bị suy giảm đáng kể. Tuy nhiên, khoảng thời gian thay thế phải được xác định theo điều kiện CIP/SIP cụ thể của bạn và được xác thực bằng kiểm tra đặc tính định kỳ — không được giả định từ dữ liệu chung. Thiết lập lịch thay thế ống dựa trên: (1) số chu kỳ; (2) kiểm tra trực quan định kỳ để phát hiện những thay đổi trên bề mặt, vết nứt hoặc độ bám dính; (3) đo kích thước định kỳ để phát hiện sự tích lũy lực nén trong các phân đoạn bơm; (4) kiểm tra chất có thể chiết xuất định kỳ để phát hiện bất kỳ sự gia tăng nào về chất có thể chiết xuất sau chu kỳ kéo dài.

Câu hỏi 6: Tôi có thể sử dụng cùng thông số kỹ thuật ống silicon cho cả kết nối lò phản ứng sinh học và đường dẫn chất lỏng nạp vào hoàn thiện không?

A: Không thường xuyên. Các kết nối lò phản ứng sinh học và đường dẫn chất lỏng hoàn thiện có hồ sơ rủi ro khác nhau và do đó các yêu cầu về chất chiết xuất khác nhau. Đường dẫn chất lỏng hoàn thiện tiếp xúc với sản phẩm thuốc cuối cùng ở nồng độ tối đa ngay trước khi đổ vào thùng chứa do bệnh nhân quản lý - đây là nơi tiếp xúc có nguy cơ cao nhất trong toàn bộ quy trình sản xuất. Cần có silicone có khả năng chiết xuất cực thấp (sau xử lý, TOC < 1 ppm) cho các ứng dụng trát hoàn thiện. Các kết nối lò phản ứng sinh học tiếp xúc với môi trường nuôi cấy tế bào (không phải thành phẩm thuốc cuối cùng) và có thể sử dụng silicone cấp dược phẩm tiêu chuẩn (TOC < 5 ppm). Về mặt kỹ thuật, bạn có thể sử dụng cùng thông số kỹ thuật cho cả hai nếu bạn đủ tiêu chuẩn đạt tiêu chuẩn hoàn thiện cao hơn, nhưng điều này sẽ làm tăng thêm chi phí không cần thiết cho các ứng dụng có rủi ro thấp hơn.

Câu hỏi 7: Sản phẩm thuốc của chúng tôi chứa 30% ethanol. Silicone được xử lý bằng bạch kim có tương thích không?

Trả lời: Silicone được xử lý bằng bạch kim có khả năng tương thích vừa phải với hỗn hợp ethanol/nước. Ở mức 30% ethanol, silicone bị trương nở nhẹ (thường tăng thể tích từ 2–5%) và chất chiết được tăng nhẹ tương ứng so với khi chỉ tiếp xúc với dung dịch nước. Đối với hầu hết các ứng dụng, tiếp xúc với ethanol 30% có thể được chấp nhận với silicon được xử lý bằng bạch kim, nhưng bạn nên: (1) xác minh độ ổn định kích thước bằng cách đo ID và OD trước và sau 24 giờ tiếp xúc với công thức ethanol 30% của bạn; (2) tiến hành thử nghiệm chất chiết xuất trong công thức thực tế của bạn (không chỉ nước) để xác nhận chất chiết xuất vẫn nằm trong giới hạn chấp nhận được; (3) đánh giá xem độ phồng nhẹ có ảnh hưởng đến hiệu suất của phân khúc máy bơm hay không nếu ống được sử dụng trong máy bơm nhu động. Đối với nồng độ ethanol trên 70%, hãy xem xét ống fluoropolymer (PTFE/FEP) - độ phồng silicon trở nên đáng kể và có thể ảnh hưởng đến độ chính xác về kích thước và cấu hình có thể chiết xuất.

Bài viết liên quan:

• Silicone được xử lý bằng bạch kim so với silicon được xử lý bằng peroxide: Loại nào tốt hơn cho ứng dụng của bạn?

• USP Class VI, ISO 10993 và FDA 21 CFR 177.2600: Bạn thực sự cần chứng nhận nào?

• Phương pháp khử trùng cho các sản phẩm silicon y tế: So sánh nồi hấp, EtO, Gamma và E-Beam

• Giải thích về độ cứng của silicone Shore A: Cách chọn máy đo độ cứng phù hợp cho ứng dụng y tế của bạn

• Thành phần silicon cho thiết bị truyền dịch và trị liệu qua đường tĩnh mạch: Yêu cầu tuân thủ và lựa chọn nhà cung cấp

• Cách tiến hành kiểm tra nhà máy từ xa của một nhà sản xuất silicone y tế Trung Quốc

• Quản lý rủi ro chuỗi cung ứng silicon y tế: Cách xây dựng chiến lược tìm nguồn cung ứng linh hoạt

• Cách chọn nhà sản xuất silicone y tế đáng tin cậy ở Trung Quốc