Силиконске цеви за фармацеутску производњу: средства за екстракцију, средства за испирање и усклађеност са прописима

Силиконске цеви су материјал за пренос течности по избору у фармацеутској производњи — присутан у готово сваком постројењу за биопроцесу, стерилној линији за завршну обраду и пакету формулација лекова на свету. Његова комбинација хемијске инертности, термичке стабилности, стерилизације паром и ниског профила који се може екстраховати чини га јединственим прилагођеним захтевима производње лекова, где сваки материјал у контакту са леком мора бити ригорозно окарактерисан и његова безбедност демонстрирана.

Ипак, фармацеутске силиконске цеви су једна од технички најсложенијих одлука о набавци у индустрији. Регулаторни оквир који регулише материјале за контакт са лековима — обухвата УСП <665>, ИЦХ К3Ц/К3Д, ЕУ ГМП Анекс 1 и ФДА 21 ЦФР део 211 — је детаљан, развија се и често се погрешно схвата. Тестирање које се може екстраховати и излужити (Е&Л) потребно за квалификовање силиконских цеви за фармацеутске примене је захтевније од тестирања биокомпатибилности које је потребно за медицинске уређаје. А последице неадекватне квалификације — контаминација лековима, одбацивање серије, регулаторне мере или повреда пацијената — су озбиљне.

Овај водич даје фармацеутским инжењерима, стручњацима за осигурање квалитета и менаџерима набавке комплетан технички и регулаторни оквир за спецификацију, квалификацију и набавку силиконских цеви за фармацеутске производне апликације.

Део 1: Зашто фармацеутске апликације захтевају више од стандарда за медицинске уређаје

Прва ствар коју фармацеутски инжењери морају да схвате је да су сертификати медицинских уређаја — УСП класа ВИ, ИСО 10993-5, ФДА 21 ЦФР 177.2600 — неопходни, али нису довољни за примену у фармацеутској производњи.

Фундаментална разлика

Зашто УСП класа ВИ није довољна за фармацеутску употребу

УСП класа ВИ је тест биолошке безбедности — он процењује да ли материјал изазива акутне биолошке реакције код животиња у дефинисаним условима екстракције. не:

• Идентификујте или квантификујте специфичне хемијске екстракте

• Процените екстракте у условима фармацеутског процеса (висока температура, агресивни растварачи, дуго време контакта)

• Процените утицај екстрахованих производа на стабилност или ефикасност лека

• Испуњава захтеве ИЦХ К3Ц/К3Д за елементарне нечистоће и заостале раствараче

Силиконска цев која прође тестирање УСП класе ВИ и даље може да ослобађа екстракте који деградирају осетљиве биолошке супстанце, катализују оксидацију лека или уносе елементарне нечистоће (платина, калај) изнад ИЦХ К3Д дозвољених граница дневне изложености (ПДЕ).

Тачан стандард за фармацеутске материјале за контакт са лековима је УСП <665> — Пластичне компоненте и системи који се користе у фармацеутској производњи — који обезбеђује оквир заснован на ризику посебно дизајниран за примене у фармацеутској производњи.

Део 2: Оквир за екстракцијске и леацхаблес — Основни концепти

Дефиниције

Средства за екстракцију: Хемијска једињења која се могу ослободити из материјала под претераним условима екстракције (агресивни растварач, повишена температура, продужено време). Студије које се могу издвојити карактеришу хемијски профил материјала у најгорем случају — оне представљају универзум једињења која би потенцијално могла да се испиру под било којим условима процеса.

Леацхаблес: Хемијска једињења која заправо мигрирају из материјала у производ лека под нормалним процесним условима (стварни растварач, стварна температура, стварно време контакта). Средства која се могу излужити су подскуп средстава која се могу екстраховати — само једињења која су присутна у профилу за излуживање могу постати средства за излуживање.

Однос Е&Л:

Леацхаблес⊆ЕктрацтаблесЛеацхаблес⊆Ектрацтаблес

Прво се спроводе студије о екстрактима да би се материјал окарактерисао. Студије о излуживању затим потврђују који екстракти се заправо мигрирају у условима процеса и у којим концентрацијама.

Оквир Е&Л заснован на ризику

Оквир индустријских стандарда за Е&Л квалификацију фармацеутских производних материјала дефинисан је:

• БПОГ (БиоПхорум Оператионс Гроуп) Ектрацтаблес Протоцол — најраспрострањенији индустријски стандард за системе за биопроцесирање за једнократну употребу

• УСП <665> — Пластичне компоненте и системи који се користе у фармацеутској производњи (на снази од децембра 2025.)

• УСП <1665> — Информативно поглавље о пластичним компонентама — упутство за процену ризика и тестирање

• ИЦХ К3Ц — Резидуални растварачи — границе за органске екстракте

• ИЦХ К3Д — Елементарне нечистоће — ограничења за метал који се може екстраховати (укључујући платину из силикона очвршћеног платином)

• ИСО 10993-18 — Хемијска карактеризација материјала медицинских уређаја

Четворостепени Е&Л квалификациони процес

Фаза 1: Процена материјалног ризика

Пре спровођења било каквог тестирања, процените ниво ризика примене силиконских цеви:

Примене са већим ризиком захтевају опсежнију карактеризацију Е&Л и ниже прагове прихватања.

Фаза 2: Студија о екстрактима

Извршите екстракцију узорака силиконских цеви под претераним условима дизајнираним да максимизирају принос који се може екстраховати:

• Растварачи: вода, 50% етанол/вода, изопропанол, хексан (покрива поларне и неполарне екстракте)

• Температура: Повишена (обично 40°Ц или 70°Ц — изнад нормалне температуре процеса)

• Трајање: Продужено (обично 24–72 сата — дуже од нормалног контакта са процесом)

• Однос површине и запремине: Преувеличан (већи од услова процеса)

Аналитичке методе:

• ГЦ-МС (гасна хроматографија-масена спектрометрија) — испарљиве и полуиспарљиве органске материје

• ЛЦ-МС/МС (течна хроматографија-тандем масена спектрометрија) — неиспарљиве органске материје

• ИЦП-МС (индуктивно спрегнута плазма-масена спектрометрија) — елементарне нечистоће (платина, калај, силицијум)

• ТОЦ (укупни органски угљеник) — скрининг укупних органских екстраката

• УВ/Вис спектроскопија — скрининг ароматичних једињења

Фаза 3: Процена токсиколошког ризика (ТРА)

За сваки екстрахован који је идентификован изнад прага аналитичке евалуације (АЕТ), извршите процену токсиколошког ризика:

АЕТ=ТТЦ×Телесна тежина Дневна доза×фактор сигурностиАЕТ=Дневна доза×фактор сигурностиТТЦ×телесна тежина

Где је ТТЦ (праг токсиколошке забринутости) типично 1,5 μг/дан за негенотоксична једињења (Црамер класа И) према ИЦХ М7 смерницама.

ТРА оцењује:

• Да ли свако идентификовано једињење има познате податке о токсичности

• Да ли очекивана концентрација која се може излужити у леку премашује ТТЦ или ПДЕ специфичну за једињење

• Да ли је неко идентификовано једињење познати генотоксин (захтева посебан третман према ИЦХ М7)

Фаза 4: Студија потврде леацхаблес

Изведите екстракцију у стварним условима процеса (стварни растварач, стварна температура, стварно време контакта, стварни однос површине и запремине) да бисте потврдили да су нивои који се могу излужити у леку испод граница утврђених у ТРА.

Део 3: Платина — критична елементарна нечистоћа у силикону очвршћеном платином

Платинум очвршћен силикон је једино прихватљиво једињење за примену у фармацеутској производњи — силикон осушен пероксидом ослобађа органске нуспроизводе (ацетофенон, бензојева киселина) који нису компатибилни са путевима фармацеутских течности. Међутим, силикон очвршћен платином уводи сопствену елементарну нечистоћу у обзир: резидуални платинасти катализатор.

ИЦХ К3Д Платинум Лимитс

ИЦХ К3Д (Смерница за елементарне нечистоће) утврђује границе дозвољене дневне изложености (ПДЕ) за елементарне нечистоће у лековима. Платина је класификована као елемент класе 2Б (условни ризик):

Платинум екстраховани из силиконских цеви

Платинасти катализатор у силикону осушеном платином је присутан на веома ниским нивоима у готовом једињењу (обично 5-20 ппм укупне платине). Фракција која се може екстраховати — и стога потенцијално излужити у лекове — је још нижа, типично у опсегу од 0,01–0,1 ппб у воденом медијуму за екстракцију у нормалним условима процеса.

За већину фармацеутских примена, платине које се излужују из добро произведених силиконских цеви осушене платином су знатно испод ИЦХ К3Д ПДЕ граница. Међутим, ово мора бити потврђено ИЦП-МС анализом за сваки специфичан степен цеви и услове процеса — посебно за:

• Парентерални лекови (нижи ПДЕ: 10 μг/дан)

• Лекови за инхалацију (веома низак ПДЕ: 1 μг/дан)

• Примене на високим температурама (ЦИП на 121°Ц повећава могућност екстракције платине)

• Апликације са дугим временом контакта (>24 сата непрекидног контакта)

Шта да тражите од добављача силиконских цеви

За фармацеутске апликације, затражите следећу документацију специфичну за платину:

• ИЦП-МС подаци о екстраховању платине у води и 50% етанолу на 40°Ц, 24 сата

• ИЦП-МС подаци о екстракцији платине на температури процеса (ако је >40°Ц)

• Укупан садржај платине у једињењу (ппм) — из сертификата о једињењу

• Платинасти тип катализатора (Карстедтов катализатор или еквивалент) — за токсиколошку референцу

• Потврда да нема катализатора на бази калаја или умрежавача (калај је елемент класе 2А са нижим ПДЕ)

За комплетан водич за биокомпатибилност и сертификате о хемијској усклађености за медицински силикон, погледајте: УСП класа ВИ, ИСО 10993 и ФДА 21 ЦФР 177.2600: Која вам је сертификација заправо потребна?

Део 4: УСП <665> — Нови стандард за фармацеутске материјале за производњу

УСП <665> (Пластичне компоненте и системи који се користе у фармацеутској производњи) постао је званичан у децембру 2025. године, заменивши претходни оквир УСП <661> за фармацеутске производне материјале. Разумевање његових захтева је од суштинског значаја за сваког фармацеутског произвођача који се квалификује за силиконске цеви након овог датума.

УСП <665> Кључни захтеви

Обим: УСП <665> се примењује на пластичне и еластомерне компоненте (укључујући силиконске цеви) које се користе у опреми за производњу фармацеутских производа која долази у контакт са лековима, лековима или ексципијентима.

Приступ заснован на ризику: УСП <665> користи квалификациони оквир заснован на ризику — обим потребног тестирања зависи од нивоа ризика примене (контактна супстанца, трајање, температура, пут примене лека).

Захтеви за тестирање екстрактивних материјала:

• Водена екстракција (пХ 3, пХ 7, пХ 10) на 40°Ц, 24 сата

• Органска екстракција (50% етанол, изопропанол) на 40°Ц, 24 сата

• Аналитичке методе: ГЦ-МС, ЛЦ-МС/МС, ИЦП-МС

• Праг извештавања: Сва једињења идентификована изнад АЕТ морају бити пријављена

Процена токсиколошког ризика: Захтева се за све екстраховане супстанце идентификоване изнад АЕТ. ТРА мора да процени свако једињење у односу на ТТЦ (1,5 μг/дан за негенотоксичне) или податке о токсичности специфичне за једињење.

Контрола промена: Свака промена састава материјала, производног процеса или добављача захтева поновну квалификацију према УСП <665>.

УСП <665> у односу на претходни УСП <661>

Прелазак са УСП <661> на УСП <665> представља значајно повећање ригорозности квалификације фармацеутског материјала. Добављачи силиконских цеви који имају само податке о усклађености са УСП <661> не испуњавају тренутни стандард.

Део 5: Захтеви ГМП за силиконске цеви у производњи лекова

ФДА 21 ЦФР, део 211 — Тренутна добра производна пракса

Према прописима ФДА цГМП (21 ЦФР, део 211), опрема која се користи у производњи лекова мора:

21 ЦФР 211.65 — Конструкција опреме: „Опрема ће бити конструисана тако да површине које долазе у контакт са компонентама, материјалима у процесу или лековима не буду реактивне, адитивне или апсорпционе како би се променила безбедност, идентитет, јачина, квалитет или чистоћа лека мимо званичних или других утврђених захтева.“

Ова уредба директно регулише избор силиконских цеви. Мора се показати да цевчица није реактивна (без хемијске реакције са леком), неадитивна (нема екстрахованих средстава изнад прихватљивих граница) и неапсорпциона (без адсорпције лека која смањује испоручену концентрацију).

21 ЦФР 211.67 — Чишћење и одржавање опреме: Силиконске цеви које се користе у производњи лекова морају да се чисте и стерилишу. За цевчице за једнократну употребу (замењене након сваке серије) није потребна валидација чишћења. За вишенаменске цеви, валидација чишћења према смерницама ФДА мора да покаже да су остаци из претходне серије смањени на прихватљив ниво.

ЕУ ГМП Анекс 1 (ревизија 2022.) — Производња стерилних медицинских производа

Ревизија ЕУ ГМП Анекса 1 из 2022. године увела је значајне нове захтеве за материјале који се користе у производњи стерилних лекова, директно утичући на избор силиконских цеви:

Одељак 4.36 (Системи за једнократну употребу): 'Системи за једнократну употребу треба да буду квалификовани за њихову предвиђену употребу. Квалификација треба да укључи... студије које се могу екстраховати и излужити како би се показало да материјали не утичу негативно на квалитет производа.'

Одељак 8.123 (Цеви и прикључци): Цеви које се користе у стерилној производњи морају бити квалификоване за хемијску компатибилност, могућност екстракције и интегритет. Испитивање интегритета (задржавање притиска или опадање вакуума) је потребно за критичне везе на путу флуида.

ИЦХ К10 — Фармацеутски систем квалитета

ИЦХ К10 захтева да произвођачи фармацеутских производа одржавају документовани програм квалификације добављача за критичне материјале — укључујући силиконске цеви које се користе у производњи лекова. Кључни захтеви:

• Квалификација добављача на основу процене ризика

• Документован уговор о квалитету са добављачем

• Захтеви за промену обавештења за промене материјала или процеса

• Периодична преквалификација на основу ризика

За упутства о изградњи снажног програма квалификације добављача и спровођењу даљинских фабричких ревизија добављача силиконских цеви, погледајте: Како извршити даљинску фабричку ревизију кинеског произвођача медицинског силикона

Део 6: Биопроцесирање за једнократну употребу — најбрже растућа примена фармацеутског силикона

Шта значи биопроцесирање за једнократну употребу

Системи за биопроцесу за једнократну употребу (који се називају и системи за биопроцесу за једнократну употребу) користе пластичне и силиконске компоненте које се користе једном и одбацују — замењујући посуде од нерђајућег челика, стаклене стубове и цеви за вишекратну употребу које су деценијама доминирале у фармацеутској производњи.

Прелазак на системе за једнократну употребу потакнут је:

• Укидање валидације чишћења — компоненте за једнократну употребу се претходно стерилишу и одбацују након употребе, елиминишући потребу за валидацијом чишћења између серија

• Смањен ризик од унакрсне контаминације — нема преноса између производа или серија

• Бржа промена — без чишћења, стерилизације или поновне квалификације између серија

• Нижи капитални трошкови — нема улагања у ЦИП/СИП системе за малу и клиничку производњу

• Флексибилност — системи за једнократну употребу могу се реконфигурисати за различите производе без модификације објекта

Силиконске цеви у биолошкој обради за једнократну употребу

Силиконске цеви су примарни материјал за пренос течности у системима за биопроцесу за једнократну употребу. Кључне апликације:

Гама стерилизација за једнократну употребу цеви за биопроцесирање

Цеви за биопроцесу за једнократну употребу се обично испоручују претходно стерилисане гама зрачењем — пожељна метода стерилизације за системе за једнократну употребу јер:

• Нема хемијских остатака (за разлику од ЕтО)

• Компатибилан са затвореним паковањем (за разлику од ЕтО и аутоклава)

• Валидирано за комплетан састављени систем за једнократну употребу (цеви + конектори + кесе)

• Конзистентна, поновљива доза стерилизације

Ефекти гама стерилизације на силикон за биопроцесирање:

• Стандардна доза: 25–50 кГи

• Благо стврдњавање (2–5 Схоре А јединица) — типично прихватљиво за апликације у биопроцесирању

• Пролазно повећање екстрахованих састојака непосредно након зрачења — тестирање екстрактивних средстава треба спровести након дефинисаног периода задржавања после зрачења (обично 2-4 недеље) да би се омогућила рекомбинација слободних радикала

• Нема значајних промена у платини која се може екстраховати у стандардним дозама

За комплетан водич за избор методе стерилизације и валидацију фармацеутских силиконских цеви, погледајте: Методе стерилизације за медицинске силиконске производе: у поређењу са аутоклавом, ЕтО, гама и е-зраком

Компатибилност медија културе ћелија

За примену у биореакторима и ћелијским културама, силиконске цеви морају бити компатибилне са медијумима за ћелијску културу — који садрже аминокиселине, витамине, факторе раста, глукозу и пХ пуфере. Кључна разматрања:

Утицај на виталност ћелија: Екстракти из силиконских цеви могу утицати на виталност ћелија и продуктивност у биореакторским културама. Чак и суб-цитотоксичне концентрације екстраката могу инхибирати раст ћелија или променити експресију протеина. Тестирање компатибилности ћелијске културе — узгој ћелија у медијуму који је био у контакту са силиконском цевчицом — је потребно за примену у биореакторима.

Адсорпција фактора раста: Неки фактори раста (ЕГФ, ФГФ, инсулин) се адсорбују на силиконске површине, смањујући њихову ефективну концентрацију у медијуму. За подлоге које садрже скупе факторе раста, препоручује се испитивање адсорпције.

пХ стабилност: Силиконске цеви не би требало да утичу на пХ медија. Добро произведен силикон очвршћен платином има минималан утицај на пХ неутралног воденог медија. Проверите пХ стабилност за формулације киселих или базних медија.

Део 7: Силиконске цеви за ЦИП и СИП — Чишћење и стерилизација на месту

За вишенаменску опрему за производњу фармацеутских производа, силиконске цеви морају да издрже поновљене чишћења на месту (ЦИП) и паре на месту (СИП) . циклусе

ЦИП компатибилност

ЦИП системи обично користе:

• Каустично прање: 1–2% НаОХ на 60–80°Ц

• Кисело прање: 0,5–1% фосфорне киселине или азотне киселине на 60–80°Ц

• Санитизација: 70-80% етанола или 200 ппм персирћетне киселине

Платинум очвршћен силикон је компатибилан са стандардним ЦИП хемикалијама при нормалним концентрацијама и температурама. Међутим, поновљени ЦИП циклуси могу изазвати кумулативне промене површине — посебно са концентрованим каустичним растворима на повишеним температурама. Потврдите ЦИП компатибилност помоћу:

• Спровођење убрзаног ЦИП циклуса (50–100 циклуса) у најгорим условима

• Мерење екстрахованих материјала пре и после ЦИП циклуса — ЦИП може повећати екстрахованост уклањањем површинског оксидационог слоја

• Провера стабилности димензија након ЦИП циклуса (тврдоћа по Схоре А, мерења ИД/ОД)

СИП компатибилност

СИП стерилизација користи пару на 121°Ц или 134°Ц која протиче кроз састављени систем цеви. Платинум очвршћен силикон је веома компатибилан са СИП:

Захтев за СИП валидацију: За вишенаменске цеви у фармацеутској производњи, СИП валидација мора да покаже да циклус стерилизације постиже САЛ 10−610−6 у целом систему цеви — укључујући најизазовније локације (мртве ноге, зоне ниског протока). Постављање биолошког индикатора и мапирање продора паре је потребно.

Део 8: Водич за избор силиконских цеви за фармацеутску примену

Матрица од примене до спецификације

Избор квалитета силикона: Стандардна наспрам ултра-ниских екстраката

Не захтевају све фармацеутске апликације исте перформансе екстраката. Ускладите квалитет силикона са ризиком примене:

Стандардна фармацеутска класа:

• Задовољава УСП <665> захтеве за екстраховане у стандардним условима испитивања

• Погодно за: пренос пуфера, ЦИП/СИП линије, некритичне путеве флуида, биореакторске везе

• Профил екстракта: документован од стране добављача; ТОЦ типично < 5 ппм у воденој екстракцији

Ултра-низак степен екстракције:

• Третман након очвршћавања за смањење садржаја испарљивих силоксана

• Додатни процес екстракције/прања за уклањање површинских екстраката

• Погодно за: путеве течности за завршну обраду, контакт са лековима високе потентности, осетљиве биолошке лекове, производњу лекова за инхалацију

• Профил који се може екстраховати: ТОЦ типично < 1 ппм у воденој екстракцији; платина < 0,05 ппб

Постосушена и екстрахована класа:

• Секундарна накнадна очвршћавања на повишеној температури (200°Ц, 4 сата) да би се испарили заостали силоксани мале молекуларне тежине

• Екстракција растварачем за уклањање екстраката везаних на површини

• Погодно за: најзахтевније фармацеутске примене

• Профил екстракта: најнижи доступан; верификовано ГЦ-МС за цикличне силоксане (Д4, Д5, Д6)

За упутства о избору тврдоће по Схоре А за фармацеутске пумпе и апликације за пренос, погледајте: Објашњење тврдоће силикона Схоре А: Како одабрати прави дурометар за вашу медицинску примену

Део 9: Квалификација добављача за фармацеутске силиконске цеви

Квалификовање добављача силиконских цеви за фармацеутску производњу је ригорозније него за апликације медицинских уређаја. Следећи оквир покрива кључне елементе квалификације.

Захтеви за документацију

Добављач силиконских цеви фармацеутског квалитета мора да обезбеди:

Ниво 1: Документација о основном материјалу (све фармацеутске апликације)

• Изјава о саставу материјала (листа састојака са ЦАС бројевима)

• Потврда једињења очвршћеног платином (без очвршћавања пероксидом, без калајног катализатора)

• УСП <665> извештај о студији за екстраховање (или еквивалентан БПОГ протокол)

• ИЦП-МС подаци о елементарним нечистоћама (платина, калај и сви елементи ИЦХ К3Д класе 1 и 2)

• Потврда о анализи (специфично за партију, са стварним измереним вредностима)

• ИСО 13485 сертификат (тренутни, верификован обимом)

• Референтни број ФДА Друг Мастер Филе (ДМФ) (ако је доступан — немају сви добављачи ДМФ)

Ниво 2: Побољшана документација (примена високог ризика — биолошки лекови, стерилна завршна обрада)

• Потпуни ГЦ-МС и ЛЦ-МС/МС извештај о карактеризацији екстраката

• Процена токсиколошког ризика (ТРА) за идентификоване екстракте

• Подаци о компатибилности ћелијске културе (за апликације у биореакторима)

• Подаци о компатибилности гама зрачења (за системе за једнократну употребу)

• Подаци о екстракцији након зрачења (мерено након периода задржавања од 2–4 недеље)

• Подаци о чистоћи честица (провера производње чистих просторија класе 7 по ИСО)

Ниво 3: документација специфична за процес (ЦИП/СИП, контакт са одређеним лековима)

• Подаци о трајности ЦИП циклуса (100 циклуса у најгорим условима)

• Подаци о трајности СИП циклуса (100 циклуса на 121°Ц или 134°Ц)

• Подаци о компатибилности специфичних за лек (за познате лекове високог ризика)

• Историја контроле промена (све промене смеше, процеса или добављача у последње 3 године)

Главна датотека о дрогама (ДМФ) — шта је то и зашто је важно

Главни фајл о лековима (ДМФ) је поверљиви поднесак ФДА који пружа детаљне информације о објектима, процесима или артиклима који се користе у производњи, преради, паковању и складиштењу лекова. За добављаче силиконских цеви, ДМФ типа ИВ покрива сам материјал цеви.

Зашто је ДМФ важан за набавку лекова:

• Произвођачи лекова могу да упућују на ДМФ добављача у својим поднесцима ИНД/НДА/АНДА — избегавајући потребу да укључе поверљиве информације о добављачима у сопствене поднеске о прописима

• Рецензенти ФДА могу директно приступити ДМФ-у, поједностављујући процес прегледа

• Постојање активног ДМФ-а показује да је добављач сарађивао са ФДА у вези са њиховим материјалом — показатељ квалитета

Како верификовати ДМФ: ФДА ДМФ бројеви се могу верификовати на: аццессдата.фда.гов/сцриптс/ цдер/даф/

Немају сви добављачи силиконских цеви ДМФ - посебно мањи произвођачи. Одсуство ДМФ-а не дисквалификује, али добављач мора бити у могућности да обезбеди еквивалентне техничке информације директно произвођачу лека ради укључивања у регулаторне поднеске.

Фокусна подручја ревизије добављача за фармацеутске апликације

Поред стандардних елемената ревизије добављача медицинских уређаја (ИСО 13485 верификација, инспекција чисте собе, демонстрација следљивости), ревизије добављача фармацеутских производа треба посебно да се баве:

• Контрола промена једињења: Како добављач обавештава купце о променама у формулацији силиконског једињења, добављачима сировина или процесу сушења? Промене које утичу на профил екстракта захтевају поновну квалификацију.

• Конзистентност од серије до серије: Које контроле процеса обезбеђују да профил екстракта буде конзистентан између производних серија? Захтевајте податке који се могу издвојити из више партија.

• Процес накнадног очвршћавања: Да ли добављач спроводи накнадно очвршћавање (секундарно очвршћавање на повишеној температури) да би смањио садржај испарљивих силоксана? Који су параметри после излечења?

• Процес прања/екстракције: Који се процес прања или екстракције користи за ултра-ниске сорте екстракције? Шта је основа за валидацију?

• Праћење честица у чистој просторији: За цеви фармацеутског квалитета, потребно је континуирано праћење честица са документованим записима — не само периодичне провере на лицу места.

За комплетан протокол даљинске ревизије, укључујући специфична питања за квалификацију добављача фармацеутских производа, погледајте: Како извршити даљинску фабричку ревизију кинеског произвођача медицинског силикона

За упутства о управљању ризиком ланца снабдевања за критичне фармацеутске силиконске компоненте, погледајте: Управљање ризиком у ланцу снабдевања медицинског силикона: Како изградити отпорну стратегију набавке

Део 10: Силикон наспрам алтернативних материјала за цеви за фармацеутске примене

Фармацеутски инжењери понекад разматрају алтернативне материјале за цеви — Ц-Флек, Тигон, Пхармед БПТ или флуорополимерне цеви — за специфичне примене. Разумевање компромиса је од суштинског значаја за одлуке о избору материјала.

Упутство за избор:

• Стандардна биообрада, ЦИП/СИП, перисталтичка пумпа: силикон очвршћен платином — најбољи укупни баланс

• Контакт са органским растварачем (>50% органског): ПТФЕ/ФЕП — силикон бубри у концентрованим органским материјама

• Ултра-ниски екстракти, није потребна пара: Ц-Флек или Пхармед БПТ — мање екстракти од силикона у неким органским медијима

• Највећа хемијска отпорност, није потребна флексибилност: ПТФЕ — али није погодан за употребу перисталтичке пумпе

Цхенсхенг Медицал Пхармацеутицал-Граде Силиконске цеви

Јинан Цхенсхенг Медицал Тецхнологи Цо., Лтд. снабдева силиконске цеви фармацеутског квалитета за постројења за биопроцесу, произвођаче лекова и системске интеграторе за једнократну употребу широм света.

Наш асортиман фармацеутских производа:

Обезбеђена документација за све фармацеутске производе:

• Изјава о саставу материјала са ЦАС бројевима

• УСП <665> извештај о студији о екстрактима

• ИЦП-МС подаци о елементарним нечистоћама (ИЦХ К3Д)

• Сертификат анализе за одређену партију

• ИСО 13485 сертификат

• Обавеза обавештења о промени (Уговор о квалитету)

→ Затражите узорке силиконских цеви фармацеутског квалитета→ Затражите наш комплетан пакет Е&Л документације→ Разговарајте о вашим захтевима за апликацију за биопроцесу

Често постављана питања (ФАК)

П1: Која је разлика између екстрахованих и излужних, и који од њих треба да тестирам за своју фармацеутску примену?

О: Екстрактиви су једињења која се ослобађају у претераним лабораторијским условима — они представљају најгори хемијски профил материјала. Леацхаблес су једињења која заправо мигрирају у ваш лек у стварним условима процеса. Потребно вам је обоје: прво тестирање екстрахованих материјала да бисте окарактерисали материјал и идентификовали шта би потенцијално могло да се излужи, а затим испитивање које се може излужити да бисте потврдили шта се заправо испире под вашим специфичним условима процеса и у којим концентрацијама. Студију о екстрактима спроводи добављач цеви (или ви користећи узорке које је обезбедио добављач). Студију леацхаблес спроводите помоћу вашег стварног лека или репрезентативног сурогата у вашим стварним условима процеса.

П2: Да ли усклађеност УСП класе ВИ значи да су силиконске цеви квалификоване за фармацеутску производњу?

О: Не. УСП класа ВИ је тест биолошке безбедности који процењује акутне реакције животиња — не карактерише екстраховане супстанце, не испуњава захтеве УСП <665> и не задовољава захтеве ИЦХ К3Д елементарне нечистоће. УСП класа ВИ је неопходна основа за било који материјал за контакт са пацијентом, али није довољан за квалификацију фармацеутске производње. За фармацеутске примене, потребни су вам УСП <665> подаци о екстрактивима, подаци о елементарним нечистоћама ИЦХ К3Д (посебно платина за силикон очвршћен платином) и токсиколошка процена ризика за идентификоване екстракте изнад АЕТ-а.

П3: Како да одредим праг аналитичке евалуације (АЕТ) за моју фармацеутску примену?

О: АЕТ се израчунава на основу максималне дневне дозе вашег лека и прага токсиколошке забринутости (ТТЦ). За негенотоксична једињења, ТТЦ је 1,5 μг/дан по ИЦХ М7. Прорачун АЕТ: АЕТ=1,5 μг/дан Максимална дневна доза (мЛ/дан)×Однос екстракцијеАЕТ=Максимална дневна доза (мЛ/дан)×Однос екстракције 1,5 μг /дан . За лек са максималном дневном дозом од 1000 мЛ/дан и односом екстракције од 1 (најгори случај), АЕТ би био 1,5 ппб. Свако екстраховање идентификовано изнад ове концентрације захтева токсиколошку процену специфичне за једињење. Ваш тим за регулаторна питања или токсиколог треба да потврде АЕТ прорачун за ваш специфични производ и начин примене.

П4: Градимо нови биореакторски пакет користећи системе за једнократну употребу. Која нам је документација за силиконске цеви потребна од нашег добављача пре него што започнемо ГМП производњу?

О: Пре него што започнете ГМП производњу са силиконским цевима за једнократну употребу, потребно вам је: (1) УСП <665> извештај о студији о екстракцији за одређену класу и величину цеви; (2) ИЦП-МС подаци о елементарним нечистоћама укључујући платину; (3) Извештај валидације гама стерилизације (ако се користи претходно стерилисана цевчица); (4) Подаци о екстракцији након зрачења (мерено након 2–4 недеље задржавања); (5) Подаци о компатибилности ћелијске културе ако је цев у контакту са медијумом за ћелијску културу; (6) Сертификат анализе за сваку партију производње; (7) Потписан уговор о квалитету са одредбама о обавештавању о промени; (8) Сертификат ИСО 13485 (тренутни, проверен у обиму). Овај пакет документације подржава вашу квалификацију опреме (ИК/ОК/ПК) и вашу регулативу за лекове.

П5: Колико циклуса ЦИП и СИП може да издржи платином очвршћена силиконска цев пре замене?

О: Добро произведене силиконске цеви очвршћене платином могу да издрже 100–200 циклуса аутоклава (121°Ц) уз минималну промену својстава (< 5 Схоре А јединица, < 5% смањења затезне чврстоће). За ЦИП циклусе са стандардним каустиком (1–2% НаОХ на 70°Ц), 100+ циклуса се може постићи без значајне деградације. Међутим, интервал замене треба да буде одређен вашим специфичним ЦИП/СИП условима и потврђен периодичним тестирањем својстава — не претпоставља се из генеричких података. Успоставите распоред замене цеви на основу: (1) броја циклуса; (2) периодична визуелна инспекција на промене површине, пукотине или лепљивост; (3) периодично мерење димензија ради откривања акумулације компресијског сета у сегментима пумпе; (4) периодично тестирање екстрактивних материја да би се открило било какво повећање екстрактивних материја након дужег циклуса.

П6: Могу ли да користим исту спецификацију силиконских цеви и за прикључке биореактора и за пут течности за завршну обраду?

О: Не обично. Прикључци биореактора и путеви течности за завршну обраду имају различите профиле ризика и стога различите захтеве за екстракцијом. Путеви течности за пуњење и завршну обраду долазе у контакт са коначним производом лека у његовој пуној концентрацији непосредно пре пуњења у контејнере које примењује пацијент — ово је контакт са највећим ризиком у целом производном процесу. Ултра-ниски екстрактиви силикон (накнадно очвршћен, ТОЦ < 1 ппм) је неопходан за апликације за завршну обраду. Везе биореактора долазе у контакт са медијумом за ћелијску културу (не са коначним производом лека) и могу да користе стандардни силикон фармацеутског квалитета (ТОЦ < 5 ппм). Коришћење исте спецификације за оба је технички могуће ако се квалификујете за виши стандард завршне обраде, али то додаје непотребне трошкове апликацијама нижег ризика.

П7: Наш лек садржи 30% етанола. Да ли је силикон осушен платином компатибилан?

О: Платинум очвршћен силикон има умерену компатибилност са мешавинама етанол/вода. На 30% етанола, силикон доживљава незнатно отицање (обично повећање запремине од 2–5%) и одговарајуће благо повећање у екстрактима у поређењу са контактом само у води. За већину примена, контакт са 30% етанола је прихватљив са платином очвршћеним силиконом, али треба да: (1) проверите стабилност димензија мерењем ИД и ОД пре и после 24-часовног контакта са вашом формулацијом од 30% етанола; (2) спроведите тестирање екстрактивних материја у вашој стварној формулацији (не само у води) да бисте потврдили да екстракти остају у прихватљивим границама; (3) процени да ли благо отицање утиче на перформансе сегмента пумпе ако се цев користи у перисталтичкој пумпи. За концентрације етанола изнад 70%, размислите о цевима од флуорополимера (ПТФЕ/ФЕП) — бубрење силикона постаје значајно и може утицати на прецизност димензија и профил који се може екстраховати.

Повезани чланци:

• Платинум очвршћен у односу на силикон очвршћен пероксидом: шта је боље за вашу примену?

• УСП класа ВИ, ИСО 10993 и ФДА 21 ЦФР 177.2600: Која вам је сертификација заправо потребна?

• Методе стерилизације за медицинске силиконске производе: у поређењу са аутоклавом, ЕтО, гама и е-зраком

• Објашњење тврдоће силикона Схоре А: Како одабрати прави дурометар за вашу медицинску примену

• Силиконске компоненте за уређаје за инфузију и ИВ терапију: захтеви усклађености и избор добављача

• Како извршити даљинску фабричку ревизију кинеског произвођача медицинског силикона

• Управљање ризиком у ланцу снабдевања медицинског силикона: Како изградити отпорну стратегију набавке

• Како одабрати поузданог произвођача медицинског силикона у Кини