Tuburi de silicon pentru fabricarea farmaceutică: extractibile, leachables și conformitate cu reglementările

Tubul de silicon este materialul de transfer al fluidelor de alegere în producția farmaceutică - prezent în aproape fiecare unitate de bioprocesare, linie de umplere sterilă-finisare și suită de formulări de medicamente din lume. Combinația sa de inerție chimică, stabilitate termică, sterilizare cu abur și profil scăzut de extractibile îl face unic potrivit pentru cerințele producției de medicamente, unde fiecare material în contact cu un produs medicamentos trebuie să fie riguros caracterizat și siguranța sa demonstrată.

Cu toate acestea, tuburile din silicon farmaceutic sunt una dintre cele mai complexe decizii de achiziție din industrie. Cadrul de reglementare care reglementează materialele care intră în contact cu medicamentele – care cuprinde USP <665>, ICH Q3C/Q3D, EU GMP Anexa 1 și FDA 21 CFR Part 211 – este detaliat, evoluează și adesea greșit înțeles. Testele extractibile și leachables (E&L) necesare pentru a califica tuburile de silicon pentru aplicații farmaceutice sunt mai solicitante decât testarea de biocompatibilitate necesară pentru dispozitivele medicale. Și consecințele calificării inadecvate - contaminarea medicamentelor, respingerea lotului, acțiunile de reglementare sau vătămarea pacientului - sunt grave.

Acest ghid oferă inginerilor farmaceutici, profesioniștilor în asigurarea calității și managerilor de achiziții cadrul tehnic și de reglementare complet pentru specificarea, calificarea și aprovizionarea cu tuburi de silicon pentru aplicațiile de fabricație farmaceutică.

Partea 1: De ce aplicațiile farmaceutice cer mai mult decât standardele pentru dispozitive medicale

Primul lucru pe care inginerii farmaceutici trebuie să-l înțeleagă este că certificările dispozitivelor medicale - USP Clasa VI, ISO 10993-5, FDA 21 CFR 177.2600 - sunt necesare, dar nu suficiente pentru aplicațiile de producție farmaceutică.

Diferența fundamentală

De ce USP clasa VI nu este suficientă pentru uz farmaceutic

Clasa VI USP este un test de siguranță biologică - evaluează dacă un material provoacă reacții biologice acute la animale în condiții de extracție definite. Nu:

• Identificați sau cuantificați extractele chimice specifice

• Evaluați extractele în condiții de proces farmaceutic (temperatură ridicată, solvenți agresivi, timpi de contact lungi)

• Evaluați impactul extractibilelor asupra stabilității sau eficacității produsului medicamentos

• Îndeplinește cerințele ICH Q3C/Q3D pentru impurități elementare și solvenți reziduali

Un tub de silicon care trece testul USP Clasa VI poate elibera în continuare substanțe extractibile care degradează o substanță biologică sensibilă, catalizează oxidarea medicamentului sau introduc impurități elementare (platină, staniu) peste limitele de expunere zilnică permisă ICH Q3D (PDE).

Standardul corect pentru materialele farmaceutice care intră în contact cu medicamentele este USP <665> — Componente și sisteme din plastic utilizate în fabricarea farmaceutică — care oferă un cadru bazat pe riscuri special conceput pentru aplicațiile de fabricație farmaceutică.

Partea a 2-a: Cadrul pentru extrasele și leachables — Concepte de bază

Definiții

Extracte: Compuși chimici care pot fi eliberați dintr-un material în condiții de extracție exagerate (solvent agresiv, temperatură ridicată, timp prelungit). Studiile extractibile caracterizează cel mai rău caz de profil chimic al unui material - ele reprezintă universul de compuși care ar putea să se scurgă în orice condiție de proces.

Leachables: Compuși chimici care migrează efectiv dintr-un material în produsul medicamentos în condiții normale de proces (solvent real, temperatură reală, timpul de contact real). Lixibilele sunt un subset de substanțe extractibile - numai compușii prezenți în profilul extractabililor pot deveni lixivibili.

Relația E&L:

Leachables⊆ExtractablesLeachables⊆Extractables

Studiile extractibilelor sunt efectuate mai întâi pentru a caracteriza materialul. Studiile de leachable confirmă apoi care extractibile migrează de fapt în condițiile procesului și la ce concentrații.

Cadrul E&L bazat pe risc

Cadrul standard al industriei pentru calificarea E&L a materialelor de fabricație farmaceutică este definit de:

• Protocolul BPOG (BioPhorum Operations Group) Extractables – cel mai utilizat standard industrial pentru sistemele de bioprocesare de unică folosință

• USP <665> — Componente și sisteme din plastic utilizate în fabricarea farmaceutică (în vigoare din decembrie 2025)

• USP <1665> — Capitolul informativ privind componentele din plastic — îndrumări privind evaluarea și testarea riscurilor

• ICH Q3C — Solvenți reziduali — limite pentru extractibile organice

• ICH Q3D — Impurități elementare — limite pentru metalele extractibile (inclusiv platină din silicon întărit cu platină)

• ISO 10993-18 — Caracterizarea chimică a materialelor dispozitivelor medicale

Procesul de calificare E&L în patru etape

Etapa 1: Evaluarea riscului material

Înainte de a efectua orice testare, evaluați nivelul de risc al aplicării tubului de silicon:

Aplicațiile cu risc mai mare necesită o caracterizare E&L mai extinsă și praguri de acceptare mai mici.

Etapa 2: Studiu extractibile

Efectuați extracția probelor de tuburi de silicon în condiții exagerate concepute pentru a maximiza randamentul extractibil:

• Solvenți: apă, 50% etanol/apă, izopropanol, hexan (acoperă extractele polare și nepolare)

• Temperatura: ridicată (de obicei 40°C sau 70°C - peste temperatura normală a procesului)

• Durată: Prelungită (de obicei 24-72 de ore - mai lungă decât contactul normal cu procesul)

• Raport suprafață/volum: exagerat (mai mare decât condițiile de proces)

Metode analitice:

• GC-MS (cromatografie gazoasă-spectrometrie de masă) - substanțe organice volatile și semivolatile

• LC-MS/MS (cromatografie lichidă-spectrometrie de masă în tandem) - substanțe organice nevolatile

• ICP-MS (spectrometrie de masă cu plasmă cuplată inductiv) - impurități elementare (platină, staniu, siliciu)

• TOC (carbon organic total) — screeningul total al substanțelor organice extractibile

• Spectroscopie UV/Vis — screening-ul compușilor aromatici

Etapa 3: Evaluarea riscului toxicologic (TRA)

Pentru fiecare extractibil identificat deasupra pragului de evaluare analitică (AET), efectuați o evaluare a riscului toxicologic:

AET=TTC×Greutate corporalăDoză zilnică×Factor de siguranțăAET=Doză zilnică×Factor de siguranțăTTC×Greutate corporală

Unde TTC (Pragul de îngrijorare toxicologică) este de obicei 1,5 μg/zi pentru compușii negenotoxici (Cramer Clasa I) conform ghidului ICH M7.

TRA evaluează:

• Dacă fiecare compus identificat are date de toxicitate cunoscute

• Dacă concentrația de leșiere așteptată în produsul medicamentos depășește TTC sau PDE specifică compusului

• Dacă orice compus identificat este o genotoxină cunoscută (necesită un tratament special conform ICH M7)

Etapa 4: Studiu de confirmare a leachables

Efectuați extracția în condiții reale de proces (solvent real, temperatură reală, timp real de contact, raport suprafață real-volum) pentru a confirma că nivelurile de leșiere din produsul medicamentos sunt sub limitele stabilite în TRA.

Partea 3: Platină - Impuritatea elementară critică în siliconul întărit cu platină

Siliconul întărit cu platină este singurul compus acceptabil pentru aplicațiile de fabricație farmaceutică - siliconul întărit cu peroxid eliberează subproduse organice (acetofenonă, acid benzoic) care sunt incompatibile cu căile fluidelor farmaceutice. Cu toate acestea, siliconul întărit cu platină introduce propria sa considerație de impuritate elementară: catalizator rezidual de platină.

Limitele ICH Q3D Platinum

ICH Q3D (Ghid pentru impurități elementare) stabilește limitele de expunere zilnică permisă (PDE) pentru impuritățile elementare din produsele medicamentoase. Platina este clasificată ca element de clasa 2B (risc condiționat):

Extracte de platină din tuburi de silicon

Catalizatorul de platină din siliconul întărit cu platină este prezent la niveluri foarte scăzute în compusul finit (de obicei 5-20 ppm platină totală). Fracția care poate fi extrasă - și, prin urmare, potențial filtrabilă în produsele medicamentoase - este chiar mai mică, de obicei în intervalul 0,01-0,1 ppb în mediile de extracție apoase în condiții normale de proces.

Pentru majoritatea aplicațiilor farmaceutice, substanțele de lixiviare de platină din tuburi de silicon bine fabricate, întărite cu platină, sunt mult sub limitele ICH Q3D PDE. Cu toate acestea, acest lucru trebuie confirmat prin analiza ICP-MS pentru fiecare calitate specifică a tubulaturii și starea de proces - în special pentru:

• Produse medicamentoase parenterale (PDE mai scăzută: 10 μg/zi)

• Produse medicamentoase pentru inhalare (PDE foarte scăzută: 1 μg/zi)

• Aplicații la temperatură înaltă (CIP la 121°C crește capacitatea de extracție a platinei)

• Aplicații cu timp de contact lung (>24 ore de contact continuu)

Ce să cereți de la furnizorul dvs. de tuburi de silicon

Pentru aplicații farmaceutice, solicitați următoarea documentație specifică platinei:

• Datele extractibile cu platină ICP-MS în apă și etanol 50% la 40°C, 24 de ore

• Date de extragere ICP-MS platină la temperatura procesului (dacă >40°C)

• Conținutul total de platină în compus (ppm) - din certificatul compusului

• Tipul de catalizator de platină (catalizatorul lui Karstedt sau echivalent) - pentru referință toxicologică

• Confirmarea faptului că nu este prezent nici un catalizator pe bază de staniu sau un agent de reticulare (staniul este un element din clasa 2A cu PDE mai scăzută)

Pentru un ghid complet pentru certificările de biocompatibilitate și conformitatea chimică pentru siliconul medical, consultați: USP Clasa VI, ISO 10993 și FDA 21 CFR 177.2600: De ce certificare aveți de fapt nevoie?

Partea 4: USP <665> — Noul standard pentru materiale de fabricație farmaceutică

USP <665> (Componente și sisteme din plastic utilizate în fabricarea farmaceutică) a devenit oficial în decembrie 2025, înlocuind cadrul precedent USP <661> pentru materialele de fabricație farmaceutică. Înțelegerea cerințelor sale este esențială pentru orice producător farmaceutic care califică tuburi de silicon după această dată.

USP <665> Cerințe cheie

Domeniu de aplicare: USP <665> se aplică componentelor din plastic și elastomerice (inclusiv tubulaturi de silicon) utilizate în echipamentele de producție farmaceutică care intră în contact cu produse medicamentoase, substanțe medicamentoase sau excipienți.

Abordare bazată pe risc: USP <665> utilizează un cadru de calificare bazat pe risc - amploarea testării necesare depinde de nivelul de risc al aplicației (substanța de contact, durata, temperatura, calea de administrare a medicamentului).

Cerințe de testare a extractibilelor:

• Extracție apoasă (pH 3, pH 7, pH 10) la 40°C, 24 ore

• Extracție organică (50% etanol, izopropanol) la 40°C, 24 ore

• Metode analitice: GC-MS, LC-MS/MS, ICP-MS

• Pragul de raportare: trebuie raportați toți compușii identificați deasupra AET

Evaluarea riscului toxicologic: obligatoriu pentru toate substanțele extractibile identificate mai sus AET. TRA trebuie să evalueze fiecare compus față de TTC (1,5 μg/zi pentru non-genotoxice) sau date de toxicitate specifică compusului.

Controlul modificărilor: Orice modificare a compoziției materialului, a procesului de fabricație sau a furnizorului necesită recalificare conform USP <665>.

USP <665> vs. USP precedent <661>

Trecerea de la USP <661> la USP <665> reprezintă o creștere semnificativă a rigurozității calificării materialelor farmaceutice. Furnizorii de tuburi din silicon care au doar date de conformitate USP <661> nu îndeplinesc standardul actual.

Partea 5: Cerințe GMP pentru tuburile de silicon în fabricarea medicamentelor

FDA 21 CFR Partea 211 — Buna practică actuală de fabricație

Conform reglementărilor FDA cGMP (21 CFR Partea 211), echipamentele utilizate în fabricarea medicamentelor trebuie:

21 CFR 211.65 — Construcția echipamentului: „Echipamentul trebuie să fie construit astfel încât suprafețele care intră în contact cu componentele, materialele în proces sau produsele medicamentoase să nu fie reactive, aditive sau absorbante, astfel încât să modifice siguranța, identitatea, rezistența, calitatea sau puritatea produsului medicamentos dincolo de cerințele oficiale sau de alte cerințe stabilite.”

Acest regulament guvernează în mod direct selecția tuburilor de silicon. Trebuie să se demonstreze că tubulatura este nereactivă (fără reacție chimică cu medicamentul), non-aditiv (fără extracte peste limitele acceptabile) și neabsorbtiv (fără adsorbție de medicament care reduce concentrația administrată).

21 CFR 211.67 — Curățarea și întreținerea echipamentelor: Tuburile de silicon utilizate în fabricarea medicamentelor trebuie să fie curățabile și sterilizabile. Pentru tuburile de unică folosință (înlocuite după fiecare lot), nu este necesară validarea curățării. Pentru tuburile multifuncționale, validarea curățării conform ghidului FDA trebuie să demonstreze că reziduurile din lotul anterior sunt reduse la niveluri acceptabile.

EU GMP Anexa 1 (Revizuirea 2022) – Fabricarea de produse medicamentoase sterile

Revizuirea din 2022 a anexei 1 a UE GMP a introdus noi cerințe semnificative pentru materialele utilizate în fabricarea medicamentelor sterile, afectând direct selecția tuburilor de silicon:

Secțiunea 4.36 (Sisteme de unică folosință): „Sistemele de unică folosință ar trebui să fie calificate pentru utilizarea prevăzută. Calificarea ar trebui să includă... studii despre materiale extractibile și lixibile pentru a demonstra că materialele nu afectează negativ calitatea produsului.”

Secțiunea 8.123 (Tubulatură și conexiuni): Tuburile utilizate în producția sterilă trebuie să fie calificate pentru compatibilitate chimică, extractibile și integritate. Testarea integrității (menținerea presiunii sau scăderea vidului) este necesară pentru conexiunile critice ale traseului fluidului.

ICH Q10 — Sistemul de calitate farmaceutic

ICH Q10 cere ca producătorii de produse farmaceutice să mențină un program documentat de calificare a furnizorilor pentru materiale critice - inclusiv tuburi de silicon utilizate în fabricarea medicamentelor. Cerințe cheie:

• Calificarea furnizorului pe baza evaluării riscurilor

• Acord documentat de calitate cu furnizorul

• Modificarea cerințelor de notificare pentru modificări de materiale sau de proces

• Recalificare periodică în funcție de risc

Pentru îndrumări privind construirea unui program robust de calificare a furnizorilor și efectuarea de audituri la distanță în fabrică ale furnizorilor de tuburi din silicon, consultați: Cum să efectuați un audit de la distanță al fabricii unui producător chinez de silicon medical

Partea 6: Bioprocesare de unică folosință – Aplicația de silicon farmaceutic cu cea mai rapidă creștere

Ce înseamnă bioprocesare de unică folosință

Sistemele de bioprocesare de unică folosință (numite și sisteme de bioprocesare de unică folosință) folosesc componente din plastic și silicon care sunt folosite o singură dată și aruncate - înlocuind vasele din oțel inoxidabil, coloanele de sticlă și tuburile reutilizabile care au dominat producția farmaceutică de zeci de ani.

Trecerea la sisteme de unică folosință a fost determinată de:

• Eliminarea validării curățării — componentele de unică folosință sunt presterilizate și aruncate după utilizare, eliminând necesitatea validării curățării între loturi

• Risc redus de contaminare încrucișată - fără transfer între produse sau loturi

• Schimbare mai rapidă - fără curățare, sterilizare sau recalificare între loturi

• Costuri de capital mai mici — nicio investiție în sisteme CIP/SIP pentru producția la scară mică și clinică

• Flexibilitate — sistemele de unică folosință pot fi reconfigurate pentru diferite produse fără modificarea instalației

Tuburi de silicon în bioprocesare de unică folosință

Tubul de silicon este principalul material de transfer de fluid în sistemele de bioprocesare de unică folosință. Aplicații cheie:

Sterilizare gamma pentru tuburi de bioprocesare de unică folosință

Tuburile de bioprocesare de unică folosință sunt de obicei furnizate presterilizate prin iradiere gamma - metoda de sterilizare preferată pentru sistemele de unică folosință deoarece:

• Fără reziduuri chimice (spre deosebire de EtO)

• Compatibil cu ambalaje sigilate (spre deosebire de EtO și autoclavă)

• Validat pentru sistemul complet asamblat de unică folosință (tub + conectori + pungi)

• Doza de sterilizare consistenta, reproductibila

Efecte de sterilizare gamma asupra siliconului pentru bioprocesare:

• Doza standard: 25–50 kGy

• Întărire ușoară (2–5 unități Shore A) - de obicei acceptabilă pentru aplicațiile de bioprocesare

• Creșterea tranzitorie a substanțelor extractibile imediat după iradiere — testarea substanțelor extractibile trebuie efectuată după o perioadă definită de reținere post-iradiere (de obicei 2-4 săptămâni) pentru a permite recombinarea radicalilor liberi

• Nicio modificare semnificativă a extractelor de platină la doze standard

Pentru un ghid complet pentru selecția și validarea metodei de sterilizare pentru tuburile din silicon farmaceutic, consultați: Metode de sterilizare pentru produse medicale din silicon: comparație cu autoclavă, EtO, Gamma și E-Beam

Compatibilitatea mediului de cultură celulară

Pentru aplicații de bioreactor și cultură celulară, tuburile de silicon trebuie să fie compatibile cu mediile de cultură celulară - care conține aminoacizi, vitamine, factori de creștere, glucoză și soluții tampon de pH. Considerații cheie:

Impactul asupra viabilității celulare: Extractele din tuburile de silicon pot afecta viabilitatea și productivitatea celulelor în culturile cu bioreactor. Chiar și concentrațiile sub-citotoxice de extractibile pot inhiba creșterea celulară sau pot modifica expresia proteinei. Testarea compatibilității culturii celulare - creșterea celulelor în medii care a fost în contact cu tubul de silicon - este necesară pentru aplicațiile bioreactorului.

Adsorbția factorului de creștere: Unii factori de creștere (EGF, FGF, insulină) se adsorb pe suprafețele de silicon, reducând concentrația lor efectivă în mediu. Pentru mediile care conțin factori de creștere scumpi, se recomandă testarea adsorbției.

Stabilitatea pH-ului: Tubul de silicon nu trebuie să afecteze pH-ul mediului. Siliconul întărit cu platină bine fabricat are un impact minim asupra pH-ului mediului apos neutru. Verificați stabilitatea pH-ului pentru formulările medii acide sau bazice.

Partea 7: Tuburi de silicon pentru CIP și SIP — Curățare și sterilizare în loc

Pentru echipamentele de producție farmaceutică cu utilizare multiplă, tubulatura din silicon trebuie să reziste la cicluri repetate de curățare la loc (CIP) și abur la loc (SIP) .

Compatibilitate CIP

Sistemele CIP folosesc de obicei:

• Spălare caustică: 1–2% NaOH la 60–80°C

• Spălare cu acid: 0,5–1% acid fosforic sau acid azotic la 60–80°C

• Igienizare: 70–80% etanol sau 200 ppm acid peracetic

Siliconul întărit cu platină este compatibil cu substanțele chimice standard CIP la concentrații și temperaturi normale. Cu toate acestea, ciclul CIP repetat poate provoca modificări cumulate ale suprafeței - în special cu soluții caustice concentrate la temperaturi ridicate. Validați compatibilitatea CIP prin:

• Efectuarea unui ciclu CIP accelerat (50-100 de cicluri) în cele mai defavorabile condiții

• Măsurarea materialelor extractibile înainte și după ciclul CIP — CIP poate crește substanțele extractibile prin îndepărtarea stratului de oxidare la suprafață

• Verificarea stabilității dimensionale după ciclul CIP (duritate Shore A, măsurători ID/OD)

Compatibilitate SIP

Sterilizarea SIP utilizează abur la 121°C sau 134°C care curge prin sistemul de tuburi asamblat. Siliconul întărit cu platină este foarte compatibil cu SIP:

Cerință de validare SIP: pentru tuburile cu mai multe utilizări în producția farmaceutică, validarea SIP trebuie să demonstreze că ciclul de sterilizare atinge SAL 10−610−6 în întregul sistem de tuburi – inclusiv în cele mai dificile locații (picioare moarte, zone cu debit scăzut). Sunt necesare plasarea indicatorului biologic și cartografierea penetrării aburului.

Partea 8: Ghid de selecție a tuburilor de silicon pentru aplicații farmaceutice

Matrice aplicație la specificație

Selectarea gradului de silicon: Standard vs. Extracte ultra-scăzute

Nu toate aplicațiile farmaceutice necesită aceleași performanțe extractibile. Potriviți calitatea siliconului cu riscul de aplicare:

Clasa farmaceutică standard:

• Îndeplinește cerințele USP <665> pentru extragere în condiții standard de testare

• Potrivit pentru: transfer tampon, linii CIP/SIP, căi de fluide necritice, conexiuni bioreactor

• Profil extractibile: documentat de furnizor; TOC de obicei < 5 ppm în extracția apoasă

Gradul extras foarte scăzut:

• Tratament post-întărire pentru reducerea conținutului de siloxani volatili

• Proces suplimentar de extracție/spălare pentru a îndepărta elementele extractibile de suprafață

• Potrivit pentru: căi de umplere-finisare a fluidelor, contact cu medicamente de mare potență, produse biologice sensibile, fabricarea medicamentelor de inhalare

• Profil extractibile: TOC de obicei < 1 ppm în extracția apoasă; platină < 0,05 ppb

Gradul post-întărire și extras:

• Post-întărire secundară la temperatură ridicată (200°C, 4 ore) pentru a volatiliza siloxanii reziduali cu greutate moleculară mică

• Extracție cu solvent pentru a îndepărta substanțele extractibile legate de suprafață

• Potrivit pentru: cele mai solicitante aplicații farmaceutice

• Profil extractibile: cel mai mic disponibil; verificat prin GC-MS pentru siloxanii ciclici (D4, D5, D6)

Pentru îndrumări privind selecția durității Shore A pentru pompe farmaceutice și aplicații de transfer, consultați: Duritatea siliconului Shore A explicată: Cum să selectați durometrul potrivit pentru aplicația dvs. medicală

Partea 9: Calificarea furnizorului pentru tuburi din silicon farmaceutic

Calificarea unui furnizor de tuburi de silicon pentru fabricarea farmaceutică este mai riguroasă decât pentru aplicațiile dispozitivelor medicale. Următorul cadru acoperă elementele cheie de calificare.

Cerințe de documentare

Un furnizor de tuburi din silicon de calitate farmaceutică trebuie să furnizeze:

Nivelul 1: documentația materială de bază (toate aplicațiile farmaceutice)

• Declarație de compoziție a materialului (lista de ingrediente cu numere CAS)

• Confirmarea compusului întărit cu platină (fără vindecare cu peroxid, fără catalizator de staniu)

• Raport de studiu USP <665> extractibile (sau protocol echivalent BPOG)

• Date despre impuritățile elementare ICP-MS (platină, staniu și toate elementele ICH Q3D Clasele 1 și 2)

• Certificat de analiză (specific lotului, cu valori măsurate efective)

• Certificat ISO 13485 (actual, verificat în domeniul de aplicare)

• Număr de referință FDA Drug Master File (DMF) (dacă este disponibil - nu toți furnizorii au DMF)

Nivelul 2: documentație îmbunătățită (aplicații cu risc ridicat – produse biologice, finisaj steril de umplere)

• Raport complet de caracterizare a extractibilelor GC-MS și LC-MS/MS

• Evaluarea riscului toxicologic (TRA) pentru extractibilele identificate

• Date de compatibilitate a culturii celulare (pentru aplicații cu bioreactor)

• Date de compatibilitate cu iradierea gamma (pentru sisteme de unică folosință)

• Date extrase după iradiere (măsurate după o perioadă de reținere de 2-4 săptămâni)

• Date privind curățenia particulelor (verificarea de fabricație a camerei curate ISO Clasa 7)

Nivelul 3: documentație specifică procesului (CIP/SIP, contact specific pentru medicamente)

• Date privind durabilitatea ciclului CIP (100 de cicluri în condițiile cele mai defavorabile)

• Date privind durabilitatea ciclului SIP (100 de cicluri la 121°C sau 134°C)

• Date de compatibilitate specifice medicamentelor (pentru medicamentele cunoscute cu risc ridicat)

• Istoricul de control al modificărilor (orice modificări aduse compusului, procesului sau furnizorului în ultimii 3 ani)

Drug Master File (DMF) – Ce este și de ce contează

Un Drug Master File (DMF) este o transmitere confidențială către FDA care oferă informații detaliate despre instalațiile, procesele sau articolele utilizate în fabricarea, procesarea, ambalarea și depozitarea produselor medicamentoase. Pentru furnizorii de tuburi din silicon, un DMF de tip IV acoperă materialul tubului în sine.

De ce contează un DMF pentru achizițiile farmaceutice:

• Producătorii de produse medicamentoase pot face referire la DMF-ul furnizorului în trimiterile lor IND/NDA/ANDA - evitând necesitatea de a include informații confidențiale despre furnizor în propriile depuneri de reglementare.

• Evaluatorii FDA pot accesa direct DMF, simplificând procesul de revizuire

• Existența unui DMF activ demonstrează că furnizorul s-a angajat cu FDA pentru materialul lor - un indicator de calitate

Cum se verifică un DMF: numerele FDA DMF pot fi verificate la: accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/

Nu toți furnizorii de tuburi din silicon au DMF - în special producătorii mai mici. Absența unui DMF nu este o descalificare, dar furnizorul trebuie să fie în măsură să furnizeze informații tehnice echivalente direct producătorului medicamentului pentru a le include în cererile de reglementare.

Domenii de interes pentru auditul furnizorilor pentru aplicații farmaceutice

În plus față de elementele standard de audit ale furnizorilor de dispozitive medicale (verificare ISO 13485, inspecție în camera curată, demonstrație de trasabilitate), auditurile furnizorilor de produse farmaceutice ar trebui să abordeze în mod specific:

• Controlul modificării compusului: Cum notifică furnizorul clienții cu privire la modificările aduse formulării compusului siliconic, furnizorilor de materii prime sau procesului de întărire? Modificările care afectează profilul extractelor necesită recalificare.

• Consecvența lot-la-lot: Ce controale de proces asigură că profilul extractelor este consecvent între loturile de producție? Solicitați date extractibile din mai multe loturi.

• Proces de post-întărire: Furnizorul efectuează post-întărire (întărire secundară la temperatură ridicată) pentru a reduce conținutul de siloxan volatil? Care sunt parametrii post-curare?

• Procesul de spălare/extracție: pentru gradele ultra-scăzute de extractibile, ce proces de spălare sau extracție este utilizat? Care este baza de validare?

• Monitorizarea particulelor în camera curată: pentru tuburile de calitate farmaceutică, este necesară monitorizarea continuă a particulelor cu înregistrări documentate - nu doar verificări periodice la fața locului.

Pentru un protocol complet de audit de la distanță, care include întrebări specifice pentru calificarea furnizorului de produse farmaceutice, consultați: Cum să efectuați un audit de la distanță al fabricii unui producător chinez de silicon medical

Pentru îndrumări privind gestionarea riscului lanțului de aprovizionare pentru componentele farmaceutice critice din silicon, consultați: Managementul riscului lanțului de aprovizionare cu silicon medical: Cum să construiți o strategie de aprovizionare rezistentă

Partea 10: Silicon vs. Materiale alternative pentru tuburi pentru aplicații farmaceutice

Inginerii farmaceutici iau în considerare uneori materiale alternative pentru tuburi - C-Flex, Tygon, Pharmed BPT sau tuburi fluoropolimer - pentru aplicații specifice. Înțelegerea compromisurilor este esențială pentru deciziile de selecție a materialelor.

Ghid de selecție:

• Bioprocesare standard, CIP/SIP, pompă peristaltică: silicon întărit cu platină — cel mai bun echilibru general

• Contact cu solventul organic (>50% organic): PTFE/FEP — siliconul se umflă în substanțe organice concentrate

• Extracte ultra-scăzute, nu necesită abur: C-Flex sau Pharmed BPT - extractibile mai scăzute decât siliconul în unele medii organice

• Cea mai mare rezistență chimică, nu necesită flexibilitate: PTFE - dar nu este potrivit pentru utilizarea pompelor peristaltice

Tuburi din silicon de calitate farmaceutică Chensheng Medical

Jinan Chensheng Medical Technology Co., Ltd. furnizează tuburi din silicon de calitate farmaceutică, întărită cu platină, facilităților de bioprocesare, producătorilor de produse farmaceutice și integratorilor de sisteme de unică folosință la nivel global.

Gama noastră de produse de calitate farmaceutică:

Documentația furnizată pentru toate produsele de calitate farmaceutică:

• Declarație de compoziție a materialului cu numere CAS

• USP <665> raport de studiu extrasabile

• Date despre impuritățile elementare ICP-MS (ICH Q3D)

• Certificat de analiză specific lotului

• certificat ISO 13485

• Modificarea angajamentului de notificare (Acord de calitate)

→ Solicitați mostre de tuburi din silicon de calitate farmaceutică→ Solicitați pachetul complet de documentație E&L→ Discutați cerințele aplicației dvs. de bioprocesare

Întrebări frecvente (FAQ)

Î1: Care este diferența dintre extractibile și leachable și care dintre ele trebuie să testez pentru aplicația mea farmaceutică?

R: Extractele sunt compuși eliberați în condiții exagerate de laborator - reprezintă cel mai rău caz de profil chimic al materialului. Leachables sunt compuși care migrează de fapt în produsul dumneavoastră medicamentos în condiții reale de proces. Aveți nevoie de ambele: testarea materialelor extractibile mai întâi pentru a caracteriza materialul și pentru a identifica ceea ce ar putea să se filtreze, apoi testarea substanțelor extractibile pentru a confirma ce se filtrează de fapt în condițiile specifice de proces și la ce concentrații. Studiul extractelor este efectuat de furnizorul de tuburi (sau de dvs. folosind mostre furnizate de furnizor). Studiul despre leachables este realizat de dvs., folosind produsul dvs. medicamentos real sau un reprezentant surogat în condițiile actuale de proces.

Î2: Conformitatea USP Clasa VI înseamnă că tubul din silicon este calificat pentru fabricarea farmaceutică?

R: Nu. USP Clasa VI este un test de siguranță biologică care evaluează reacțiile acute ale animalelor — nu caracterizează substanțele extractibile, nu îndeplinește cerințele USP <665> și nu satisface cerințele ICH Q3D privind impuritățile elementare. Clasa VI USP este o bază necesară pentru orice material de contact cu pacientul, dar nu este suficientă pentru calificarea producției farmaceutice. Pentru aplicațiile farmaceutice, aveți nevoie de date despre extractibile USP <665>, date despre impuritățile elementare ICH Q3D (în special platină pentru siliconul întărit cu platină) și o evaluare a riscului toxicologic pentru extractele identificate deasupra AET.

Î3: Cum determin pragul de evaluare analitică (AET) pentru aplicația mea farmaceutică?

R: AET este calculat pe baza dozei zilnice maxime a medicamentului dumneavoastră și a pragului de îngrijorare toxicologică (TTC). Pentru compușii negenotoxici, TTC este de 1,5 μg/zi per ICH M7. Calculul AET: AET=1,5 μg/zi Doza zilnică maximă (mL/zi)×Raport de extracțieAET=Doza zilnică maximă (mL/zi)×Raport de extracție 1,5 μg /zi . Pentru un produs medicamentos cu o doză zilnică maximă de 1.000 ml/zi și un raport de extracție de 1 (cel mai rău caz), AET ar fi de 1,5 ppb. Orice substanță extractabilă identificată peste această concentrație necesită o evaluare toxicologică specifică compusului. Echipa dumneavoastră de reglementare sau un toxicolog ar trebui să confirme calculul AET pentru produsul dumneavoastră specific și calea de administrare.

Î4: Construim o nouă suită de bioreactor folosind sisteme de unică folosință. Ce documentație pentru tuburile de silicon avem nevoie de la furnizorul nostru înainte de a începe producția GMP?

R: Înainte de a începe producția GMP cu tuburi de silicon de unică folosință, aveți nevoie de: (1) raport de studiu USP <665> extractibile pentru gradul și dimensiunea specifică a tubului; (2) date despre impuritățile elementare ICP-MS, inclusiv platină; (3) Raport de validare a sterilizării gamma (dacă se utilizează tuburi presterilizate); (4) Date extrasabile post-iradiere (măsurate după 2-4 săptămâni de reținere); (5) Date de compatibilitate a culturii celulare dacă tubulatura contactează mediul de cultură celulară; (6) Certificat de analiză specific lotului pentru fiecare lot de producție; (7) Acord de calitate semnat cu prevederi privind notificarea modificării; (8) Certificat ISO 13485 (actual, verificat în domeniu). Acest pachet de documentație vă sprijină calificarea echipamentului (IQ/OQ/PQ) și transmiterea dumneavoastră de reglementare a produselor medicamentoase.

Î5: Câte cicluri CIP și SIP pot rezista tubulatura de silicon întărită cu platină înainte de înlocuire?

R: Tuburile din silicon întărite cu platină bine fabricate pot rezista la 100–200 de cicluri de autoclavă (121°C) cu o modificare minimă a proprietăților (< 5 unități Shore A, < 5% reducere a rezistenței la tracțiune). Pentru ciclurile CIP cu caustică standard (1–2% NaOH la 70°C), se pot realiza peste 100 de cicluri fără degradare semnificativă. Cu toate acestea, intervalul de înlocuire ar trebui să fie determinat de condițiile dvs. specifice CIP/SIP și validat prin testarea periodică a proprietății - nu presupus din date generice. Stabiliți un program de înlocuire a tubulaturii bazat pe: (1) numărul de cicluri; (2) inspecție vizuală periodică pentru modificări ale suprafeței, fisuri sau aderență; (3) măsurători dimensionale periodice pentru a detecta acumularea setului de compresie în segmentele pompei; (4) testarea periodică a extraselor pentru a detecta orice creștere a extraselor după cicluri prelungite.

Î6: Pot folosi aceeași specificație pentru tuburi de silicon atât pentru conexiunile bioreactorului, cât și pentru traseul fluidului de umplere-finisare?

R: Nu de obicei. Conexiunile bioreactorului și traseele fluidelor de umplere-finisare au profiluri de risc diferite și, prin urmare, cerințe diferite pentru extractibile. Căile fluidelor de umplere-finisare contactează produsul medicamentos final la concentrația sa maximă imediat înainte de a fi umplut în recipientele administrate de pacient - acesta este contactul cu cel mai mare risc din întregul proces de fabricație. Pentru aplicațiile de umplere-finisare este necesar un silicon extractabil ultra-scăzut (post-întărire, TOC < 1 ppm). Conexiunile bioreactorului contactează mediul de cultură celulară (nu produsul medicamentos final) și pot folosi silicon standard de calitate farmaceutică (TOC < 5 ppm). Utilizarea aceleiași specificații pentru ambele este posibilă din punct de vedere tehnic dacă vă calificați la standardul mai ridicat de umplere-finisare, dar adaugă costuri inutile aplicațiilor cu risc mai scăzut.

Î7: Produsul nostru medicamentos conține 30% etanol. Este compatibil siliconul întărit cu platină?

R: Siliconul întărit cu platină are o compatibilitate moderată cu amestecurile de etanol/apă. La 30% etanol, siliconul prezintă o umflare minoră (de obicei, o creștere a volumului 2-5%) și o ușoară creștere corespunzătoare a substanțelor extractibile în comparație cu contactul numai cu apă. Pentru majoritatea aplicațiilor, contactul cu etanol 30% este acceptabil cu siliconul întărit cu platină, dar ar trebui: (1) să verificați stabilitatea dimensională prin măsurarea ID și OD înainte și după contactul de 24 de ore cu formula dumneavoastră de etanol 30%; (2) efectuați testarea extractelor în formula dvs. reală (nu doar apă) pentru a confirma extractele rămân în limite acceptabile; (3) să evalueze dacă umflarea ușoară afectează performanța segmentului pompei dacă tubulatura este utilizată într-o pompă peristaltică. Pentru concentrații de etanol de peste 70%, luați în considerare tubulatura de fluoropolimer (PTFE/FEP) - umflarea siliconului devine semnificativă și poate afecta precizia dimensională și profilul extractelor.

Articole înrudite:

• Silicon întărit cu platină vs. silicon întărit cu peroxid: care este mai bun pentru aplicația dvs.?

• USP Clasa VI, ISO 10993 și FDA 21 CFR 177.2600: De ce certificare aveți de fapt nevoie?

• Metode de sterilizare pentru produse medicale din silicon: comparație cu autoclavă, EtO, Gamma și E-Beam

• Duritatea siliconului Shore A explicată: Cum să selectați durometrul potrivit pentru aplicația dvs. medicală

• Componente din silicon pentru dispozitive de perfuzie și terapie IV: cerințe de conformitate și selecția furnizorului

• Cum să efectuați un audit de la distanță al fabricii unui producător chinez de silicon medical

• Managementul riscului lanțului de aprovizionare cu silicon medical: Cum să construiți o strategie de aprovizionare rezistentă

• Cum să alegi un producător de încredere de silicon medical din China