ท่อซิลิโคนสำหรับการผลิตยา: สารสกัด สารชะล้าง และการปฏิบัติตามกฎระเบียบ

ท่อซิลิโคนเป็นวัสดุถ่ายโอนของเหลวที่เลือกใช้ในการผลิตยา ซึ่งมีอยู่ในโรงงานแปรรูปชีวภาพแทบทุกแห่ง สายการผลิตบรรจุแบบปลอดเชื้อ และชุดผสมสูตรยาในโลก การรวมกันของความเฉื่อยทางเคมี ความคงตัวทางความร้อน ความสามารถในการฆ่าเชื้อด้วยไอน้ำ และโปรไฟล์ที่สามารถสกัดได้ต่ำ ทำให้เหมาะอย่างยิ่งกับความต้องการของการผลิตยา โดยที่วัสดุทุกชิ้นที่สัมผัสกับผลิตภัณฑ์ยาจะต้องมีลักษณะเฉพาะที่เข้มงวดและแสดงให้เห็นความปลอดภัย

แต่ท่อซิลิโคนทางเภสัชกรรมถือเป็นหนึ่งในการตัดสินใจจัดซื้อจัดจ้างที่ซับซ้อนทางเทคนิคมากที่สุดในอุตสาหกรรม กรอบการกำกับดูแลที่ควบคุมวัสดุที่สัมผัสกับยา — ครอบคลุม USP <665>, ICH Q3C/Q3D, EU GMP ภาคผนวก 1 และ FDA 21 CFR ส่วนที่ 211 — มีรายละเอียด พัฒนา และมักเข้าใจผิด การทดสอบสารแยกได้และสารชะล้างได้ (E&L) ที่จำเป็นสำหรับท่อซิลิโคนสำหรับการใช้งานด้านเภสัชกรรมนั้นมีความต้องการมากกว่าการทดสอบความเข้ากันได้ทางชีวภาพที่จำเป็นสำหรับอุปกรณ์ทางการแพทย์ และผลที่ตามมาของคุณสมบัติที่ไม่เพียงพอ เช่น การปนเปื้อนของยา การปฏิเสธแบทช์ การดำเนินการตามกฎระเบียบ หรืออันตรายต่อผู้ป่วย ล้วนส่งผลร้ายแรง

คู่มือนี้ช่วยให้วิศวกรเภสัชกรรม ผู้เชี่ยวชาญด้านการประกันคุณภาพ และผู้จัดการฝ่ายจัดซื้อมีกรอบทางเทคนิคและข้อบังคับที่สมบูรณ์สำหรับการระบุ กำหนดคุณสมบัติ และจัดหาท่อซิลิโคนสำหรับการใช้งานด้านการผลิตยา

ส่วนที่ 1: เหตุใดการใช้งานด้านเภสัชกรรมจึงต้องการมากกว่ามาตรฐานอุปกรณ์การแพทย์

สิ่งแรกที่วิศวกรด้านเภสัชกรรมต้องเข้าใจคือ การรับรองอุปกรณ์ทางการแพทย์ — USP Class VI, ISO 10993-5, FDA 21 CFR 177.2600 — เป็นสิ่งจำเป็นแต่ไม่เพียงพอสำหรับการใช้งานด้านการผลิตยา

ความแตกต่างพื้นฐาน

เหตุใด USP คลาส VI จึงไม่เพียงพอสำหรับการใช้ยา

USP Class VI คือการทดสอบความปลอดภัยทางชีวภาพ โดยจะประเมินว่าวัสดุทำให้เกิดปฏิกิริยาทางชีวภาพเฉียบพลันในสัตว์หรือไม่ที่สภาวะการสกัดที่กำหนด มันไม่ได้:

• ระบุหรือระบุปริมาณสารเคมีที่สกัดได้เฉพาะ

• ประเมินสารสกัดได้ที่สภาวะกระบวนการทางเภสัชกรรม (อุณหภูมิสูง ตัวทำละลายที่มีฤทธิ์รุนแรง ใช้เวลาสัมผัสนาน)

• ประเมินผลกระทบของสารสกัดต่อความคงตัวหรือประสิทธิภาพของผลิตภัณฑ์ยา

• ตรงตามข้อกำหนดของ ICH Q3C/Q3D สำหรับธาตุเจือปนและตัวทำละลายตกค้าง

ท่อซิลิโคนที่ผ่านการทดสอบ USP คลาส VI อาจยังคงปล่อยสารสกัดที่ลดคุณภาพทางชีวภาพที่ละเอียดอ่อน เร่งปฏิกิริยาออกซิเดชันของยา หรือทำให้เกิดธาตุเจือปน (แพลตตินัม ดีบุก) ที่สูงกว่าขีดจำกัดการสัมผัสรายวัน (PDE) ของ ICH Q3D ที่อนุญาต

มาตรฐานที่ถูกต้องสำหรับวัสดุที่ต้องสัมผัสกับยาคือ USP <665> — ส่วนประกอบและระบบพลาสติกที่ใช้ในการผลิตยา — ซึ่งให้กรอบการทำงานตามความเสี่ยงที่ออกแบบมาโดยเฉพาะสำหรับการใช้งานด้านการผลิตยา

ส่วนที่ 2: กรอบงาน Extractables และ Leachables — แนวคิดหลัก

คำจำกัดความ

สิ่งที่สกัดได้: สารประกอบเคมีที่สามารถปล่อยออกมาจากวัสดุได้ภายใต้สภาวะการสกัดที่เกินจริง (ตัวทำละลายที่มีฤทธิ์รุนแรง อุณหภูมิที่สูงขึ้น ระยะเวลาที่ขยายออกไป) การศึกษาการแยกสารได้แสดงลักษณะเฉพาะของโปรไฟล์ทางเคมีในกรณีที่เลวร้ายที่สุดของวัสดุ โดยแสดงถึงจักรวาลของสารประกอบที่อาจชะล้างได้ภายใต้สภาวะของกระบวนการใดๆ

สารที่ชะละลายได้: สารประกอบทางเคมีที่เคลื่อนตัวจากวัสดุไปสู่ผลิตภัณฑ์ยาภายใต้สภาวะกระบวนการปกติ (ตัวทำละลายจริง อุณหภูมิจริง เวลาสัมผัสจริง) สารชะล้างได้เป็นส่วนย่อยของสารที่สกัดได้ - มีเพียงสารประกอบที่มีอยู่ในโปรไฟล์ของสารที่แยกได้เท่านั้นที่สามารถเป็นสารชะล้างได้

ความสัมพันธ์ E&L:

สารกรองได้⊆สารที่แยกได้ สารที่ละลายได้⊆สารที่แยกได้

การศึกษาสารสกัดจะถูกดำเนินการก่อนเพื่อระบุลักษณะเฉพาะของวัสดุ จากนั้นการศึกษาสารชะล้างจะยืนยันว่าสารสกัดชนิดใดที่เคลื่อนย้ายได้จริงภายใต้สภาวะของกระบวนการและที่ความเข้มข้นเท่าใด

กรอบ E&L ตามความเสี่ยง

กรอบการทำงานมาตรฐานอุตสาหกรรมสำหรับคุณสมบัติ E&L ของวัสดุการผลิตยาถูกกำหนดโดย:

• BPOG (BioPhorum Operations Group) Extractables Protocol — มาตรฐานอุตสาหกรรมที่ใช้กันอย่างแพร่หลายที่สุดสำหรับระบบกระบวนการทางชีวภาพแบบใช้ครั้งเดียว

• USP <665> — ส่วนประกอบและระบบพลาสติกที่ใช้ในการผลิตยา (มีผลใช้บังคับในเดือนธันวาคม 2025)

• USP <1665> — บทที่ให้ข้อมูลเกี่ยวกับส่วนประกอบพลาสติก — คำแนะนำเกี่ยวกับการประเมินและการทดสอบความเสี่ยง

• ICH Q3C — ตัวทำละลายตกค้าง — ขีดจำกัดสำหรับการสกัดสารอินทรีย์

• ICH Q3D — สิ่งเจือปนของธาตุ — ขีดจำกัดสำหรับการสกัดโลหะได้ (รวมถึงแพลตตินัมจากซิลิโคนที่บ่มด้วยแพลตตินัม)

• ISO 10993-18 — ลักษณะทางเคมีของวัสดุอุปกรณ์การแพทย์

กระบวนการรับรอง E&L สี่ขั้นตอน

ขั้นตอนที่ 1: การประเมินความเสี่ยงที่มีสาระสำคัญ

ก่อนดำเนินการทดสอบใดๆ ให้ประเมินระดับความเสี่ยงของการใช้ท่อซิลิโคน:

การใช้งานที่มีความเสี่ยงสูงจำเป็นต้องมีคุณลักษณะ E&L ที่ครอบคลุมมากขึ้นและเกณฑ์การยอมรับที่ต่ำกว่า

ขั้นที่ 2: การศึกษาสารสกัด

ทำการสกัดตัวอย่างท่อซิลิโคนภายใต้สภาวะที่เกินจริงซึ่งออกแบบมาเพื่อให้ผลผลิตสูงสุดในการสกัด:

• ตัวทำละลาย: น้ำ, เอทานอล 50%/น้ำ, ไอโซโพรพานอล, เฮกเซน (ครอบคลุมสารสกัดที่มีขั้วและไม่มีขั้ว)

• อุณหภูมิ: สูง (โดยทั่วไปคือ 40°C หรือ 70°C — สูงกว่าอุณหภูมิกระบวนการปกติ)

• ระยะเวลา: ขยายเวลา (โดยทั่วไปคือ 24–72 ชั่วโมง — นานกว่าการสัมผัสกระบวนการปกติ)

• อัตราส่วนพื้นที่ผิวต่อปริมาตร: เกินจริง (สูงกว่าเงื่อนไขกระบวนการ)

วิธีการวิเคราะห์:

• GC-MS (แก๊สโครมาโทกราฟี-แมสสเปกโตรเมตรี) — สารอินทรีย์ระเหยง่ายและกึ่งระเหย

• LC-MS/MS (โครมาโตกราฟีของเหลว-แมสสเปกโตรเมทรีแบบเรียงตามกัน) — สารอินทรีย์ที่ไม่ระเหย

• ICP-MS (สเปกโตรมิเตอร์มวลพลาสมาแบบเหนี่ยวนำควบคู่กัน) — ธาตุเจือปน (แพลตตินัม ดีบุก ซิลิคอน)

• TOC (คาร์บอนอินทรีย์ทั้งหมด) — การคัดกรองสารอินทรีย์ที่สกัดได้ทั้งหมด

• สเปกโทรสโกปี UV/Vis — การคัดกรองสารประกอบอะโรมาติก

ขั้นตอนที่ 3: การประเมินความเสี่ยงทางพิษวิทยา (TRA)

สำหรับสารสกัดแต่ละชนิดที่ระบุไว้ข้างต้นเกณฑ์การประเมินเชิงวิเคราะห์ (AET) ให้ดำเนินการประเมินความเสี่ยงทางพิษวิทยา:

AET=TTC×น้ำหนักตัวรายวัน×ปัจจัยด้านความปลอดภัยAET=ปริมาณรายวัน×ปัจจัยด้านความปลอดภัยTTC×น้ำหนักตัว

โดยที่ TTC (เกณฑ์ข้อกังวลด้านพิษวิทยา) โดยทั่วไปคือ 1.5 ไมโครกรัม/วัน สำหรับสารประกอบที่ไม่เป็นพิษต่อพันธุกรรม (แครเมอร์คลาส I) ตามแนวทาง ICH M7

TRA ประเมิน:

• ไม่ว่าสารประกอบแต่ละชนิดที่ระบุจะมีข้อมูลความเป็นพิษหรือไม่

• ไม่ว่าความเข้มข้นที่สามารถชะล้างได้ในผลิตภัณฑ์ยาจะเกิน TTC หรือ PDE เฉพาะสารประกอบหรือไม่

• ไม่ว่าสารประกอบใดๆ ที่ระบุจะเป็นจีโนทอกซินที่ทราบหรือไม่ (ต้องได้รับการดูแลเป็นพิเศษตาม ICH M7)

ขั้นที่ 4: การศึกษาการยืนยันการชะล้างได้

ดำเนินการสกัดภายใต้สภาวะกระบวนการจริง (ตัวทำละลายจริง อุณหภูมิจริง เวลาสัมผัสจริง อัตราส่วนพื้นที่ผิวต่อปริมาตรจริง) เพื่อยืนยันว่าระดับที่สามารถชะล้างได้ในผลิตภัณฑ์ยาต่ำกว่าขีดจำกัดที่กำหนดใน TRA

ส่วนที่ 3: แพลตตินัม — ธาตุเจือปนที่สำคัญในซิลิโคนที่บ่มด้วยแพลตตินัม

ซิลิโคนที่บ่มด้วยแพลตตินัมเป็นสารประกอบเดียวที่ยอมรับได้สำหรับการใช้งานด้านการผลิตยา — ซิลิโคนที่บ่มด้วยเปอร์ออกไซด์จะปล่อยผลพลอยได้อินทรีย์ (อะซิโตฟีโนน กรดเบนโซอิก) ซึ่งเข้ากันไม่ได้กับเส้นทางของไหลทางเภสัชกรรม อย่างไรก็ตาม ซิลิโคนที่บ่มด้วยแพลตตินัมจะพิจารณาถึงองค์ประกอบเจือปนในตัวเอง: ตัวเร่งปฏิกิริยาแพลตตินัมที่ตกค้าง

ขีดจำกัดแพลตตินัม ICH Q3D

ICH Q3D (แนวทางปฏิบัติสำหรับธาตุเจือปน) กำหนดขีดจำกัดการสัมผัสรายวันที่ได้รับอนุญาต (PDE) สำหรับธาตุเจือปนในผลิตภัณฑ์ยา แพลตตินัมจัดอยู่ในประเภท องค์ประกอบคลาส 2B (ความเสี่ยงตามเงื่อนไข):

แพลทินัมสกัดจากท่อซิลิโคน

ตัวเร่งปฏิกิริยาแพลตตินัมในซิลิโคนที่บ่มด้วยแพลตตินัมจะมีอยู่ในระดับต่ำมากในสารประกอบสำเร็จรูป (โดยทั่วไปคือแพลทินัมทั้งหมด 5–20 ppm) เศษส่วนที่สามารถสกัดได้และอาจชะออกไปในผลิตภัณฑ์ยาได้จะยิ่งต่ำกว่านี้ โดยทั่วไปจะอยู่ในช่วง 0.01–0.1 ppb ในสื่อการสกัดแบบน้ำ ภายใต้สภาวะกระบวนการปกติ

สำหรับการใช้งานทางเภสัชกรรมส่วนใหญ่ สารชะล้างของแพลตตินัมจากท่อซิลิโคนที่บ่มด้วยแพลตตินัมที่ผลิตอย่างดีนั้นต่ำกว่าขีดจำกัด ICH Q3D PDE มาก อย่างไรก็ตาม สิ่งนี้จะต้องได้รับการยืนยันโดยการวิเคราะห์ ICP-MS สำหรับเกรดท่อและสภาวะกระบวนการแต่ละอย่างโดยเฉพาะ — โดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับ:

• ผลิตภัณฑ์ยาทางหลอดเลือดดำ (PDE ต่ำกว่า: 10 ไมโครกรัม/วัน)

• ผลิตภัณฑ์ยาสูดดม (PDE ต่ำมาก: 1 ไมโครกรัม/วัน)

• การใช้งานที่อุณหภูมิสูง (CIP ที่อุณหภูมิ 121°C จะเพิ่มความสามารถในการสกัดแพลตตินัม)

• การใช้งานเวลาสัมผัสนาน (การสัมผัสต่อเนื่อง >24 ชั่วโมง)

สิ่งที่ต้องขอจากผู้จำหน่ายท่อซิลิโคนของคุณ

สำหรับการใช้งานด้านเภสัชกรรม โปรดขอเอกสารเฉพาะสำหรับแพลตตินัมต่อไปนี้:

• ข้อมูลการแยกแพลทินัม ICP-MS ในน้ำและเอทานอล 50% ที่ 40°C 24 ชั่วโมง

• ข้อมูลที่สามารถแยกแพลตตินัม ICP-MS ได้ที่อุณหภูมิกระบวนการ (หาก >40°C)

• ปริมาณแพลตตินัมทั้งหมดในสารประกอบ (ppm) — จากใบรับรองสารประกอบ

• ตัวเร่งปฏิกิริยาแพลทินัม (ตัวเร่งปฏิกิริยาของ Karstedt หรือเทียบเท่า) — สำหรับการอ้างอิงทางพิษวิทยา

• การยืนยันว่าไม่มีตัวเร่งปฏิกิริยาหรือตัวเชื่อมขวางที่ใช้ดีบุกอยู่ (ดีบุกเป็นองค์ประกอบคลาส 2A ที่มี PDE ต่ำกว่า)

หากต้องการคำแนะนำฉบับสมบูรณ์เกี่ยวกับความเข้ากันได้ทางชีวภาพและการรับรองการปฏิบัติตามข้อกำหนดทางเคมีสำหรับซิลิโคนทางการแพทย์ โปรดดูที่: USP Class VI, ISO 10993 และ FDA 21 CFR 177.2600: คุณต้องการใบรับรองใดจริงๆ

ส่วนที่ 4: USP <665> — มาตรฐานใหม่สำหรับวัสดุการผลิตยา

USP <665> (ส่วนประกอบและระบบพลาสติกที่ใช้ในการผลิตยา) เป็นทางการในเดือนธันวาคม 2025 โดยแทนที่กรอบงาน USP <661> ก่อนหน้าสำหรับวัสดุการผลิตยา การทำความเข้าใจข้อกำหนดเป็นสิ่งสำคัญสำหรับผู้ผลิตยาทุกรายที่มีคุณสมบัติตามข้อกำหนดของท่อซิลิโคนหลังจากวันที่นี้

ข้อกำหนดหลัก USP <665>

ขอบเขต: USP <665> ใช้กับส่วนประกอบพลาสติกและอีลาสโตเมอร์ (รวมถึงท่อซิลิโคน) ที่ใช้ในอุปกรณ์การผลิตยาที่สัมผัสกับผลิตภัณฑ์ยา สารตัวยา หรือส่วนเติมเนื้อยา

แนวทางตามความเสี่ยง: USP <665> ใช้กรอบงานคุณสมบัติตามความเสี่ยง — ขอบเขตของการทดสอบที่ต้องการขึ้นอยู่กับระดับความเสี่ยงในการใช้งาน (สารสัมผัส ระยะเวลา อุณหภูมิ เส้นทางการบริหารผลิตภัณฑ์ยา)

ข้อกำหนดในการทดสอบสารสกัด:

• การสกัดด้วยน้ำ (pH 3, pH 7, pH 10) ที่ 40°C, 24 ชั่วโมง

• การสกัดแบบอินทรีย์ (เอทานอล 50%, ไอโซโพรพานอล) ที่ 40°C, 24 ชั่วโมง

• วิธีการวิเคราะห์: GC-MS, LC-MS/MS, ICP-MS

• เกณฑ์การรายงาน: สารประกอบทั้งหมดที่ระบุไว้ข้างต้น AET จะต้องได้รับการรายงาน

การประเมินความเสี่ยงทางพิษวิทยา: จำเป็นสำหรับสารสกัดทั้งหมดที่ระบุไว้ข้างต้น AET TRA ต้องประเมินสารประกอบแต่ละชนิดเทียบกับ TTC (1.5 ไมโครกรัม/วันสำหรับสารที่ไม่เป็นพิษต่อพันธุกรรม) หรือข้อมูลความเป็นพิษเฉพาะสารประกอบ

การควบคุมการเปลี่ยนแปลง: การเปลี่ยนแปลงใดๆ ที่เกิดขึ้นกับองค์ประกอบของวัสดุ กระบวนการผลิต หรือซัพพลายเออร์ จำเป็นต้องผ่านการรับรองใหม่ภายใต้ USP <665>

USP <665> เทียบกับ USP ก่อนหน้า <661>

การเปลี่ยนจาก USP <661> เป็น USP <665> แสดงถึงการเพิ่มขึ้นอย่างมากในคุณสมบัติที่เข้มงวดของวัสดุยา ซัพพลายเออร์ท่อซิลิโคนที่มีข้อมูลการปฏิบัติตามข้อกำหนด USP <661> เท่านั้นไม่ตรงตามมาตรฐานปัจจุบัน

ส่วนที่ 5: ข้อกำหนด GMP สำหรับท่อซิลิโคนในการผลิตยา

FDA 21 CFR ส่วนที่ 211 — หลักปฏิบัติที่ดีในการผลิตในปัจจุบัน

ภายใต้ข้อบังคับ FDA cGMP (21 CFR Part 211) อุปกรณ์ที่ใช้ในการผลิตยาต้อง:

21 CFR 211.65 — โครงสร้างอุปกรณ์: 'อุปกรณ์จะต้องถูกสร้างขึ้นเพื่อให้พื้นผิวที่สัมผัสกับส่วนประกอบ วัสดุในกระบวนการผลิต หรือผลิตภัณฑ์ยาจะต้องไม่มีปฏิกิริยา สารเติมแต่ง หรือดูดซับได้ เพื่อที่จะเปลี่ยนแปลงความปลอดภัย เอกลักษณ์ ความแข็งแกร่ง คุณภาพ หรือความบริสุทธิ์ของผลิตภัณฑ์ยาเกินกว่าข้อกำหนดอย่างเป็นทางการหรือข้อกำหนดอื่น ๆ ที่จัดตั้งขึ้น'

กฎระเบียบนี้ควบคุมการเลือกท่อซิลิโคนโดยตรง ท่อต้องแสดงให้เห็นว่าไม่ทำปฏิกิริยา (ไม่มีปฏิกิริยาทางเคมีกับยา) ไม่เติมแต่ง (ไม่สามารถสกัดได้เกินขีดจำกัดที่ยอมรับได้) และไม่ดูดซับ (ไม่มีการดูดซับยาที่ลดความเข้มข้นที่ส่ง)

21 CFR 211.67 — การทำความสะอาดและบำรุงรักษาอุปกรณ์: ท่อซิลิโคนที่ใช้ในการผลิตยาต้องทำความสะอาดและฆ่าเชื้อได้ สำหรับท่อแบบใช้ครั้งเดียว (เปลี่ยนหลังแต่ละชุด) ไม่จำเป็นต้องตรวจสอบการทำความสะอาด สำหรับท่ออเนกประสงค์ การตรวจสอบการทำความสะอาดตามคำแนะนำของ FDA จะต้องแสดงให้เห็นว่าปริมาณตกค้างจากชุดก่อนหน้าลดลงให้อยู่ในระดับที่ยอมรับได้

EU GMP ภาคผนวก 1 (แก้ไขปี 2022) — การผลิตผลิตภัณฑ์ยาปลอดเชื้อ

การแก้ไขภาคผนวก 1 ของ EU GMP ในปี 2022 ได้นำเสนอข้อกำหนดใหม่ที่สำคัญสำหรับวัสดุที่ใช้ในการผลิตยาฆ่าเชื้อ ซึ่งส่งผลโดยตรงต่อการเลือกท่อซิลิโคน:

ส่วนที่ 4.36 (ระบบแบบใช้ครั้งเดียว): 'ระบบแบบใช้ครั้งเดียวควรมีคุณสมบัติตามวัตถุประสงค์การใช้งาน คุณสมบัติควรรวมถึง... การศึกษาแบบแยกได้และแบบชะล้างได้ เพื่อแสดงให้เห็นว่าวัสดุไม่ส่งผลเสียต่อคุณภาพของผลิตภัณฑ์'

มาตรา 8.123 (ท่อและข้อต่อ): ท่อที่ใช้ในการผลิตปลอดเชื้อต้องมีคุณสมบัติความเข้ากันได้ทางเคมี สกัดได้ และความสมบูรณ์ การทดสอบความสมบูรณ์ (การคงความดันหรือการสลายตัวของสุญญากาศ) จำเป็นสำหรับการเชื่อมต่อเส้นทางของเหลวที่สำคัญ

ICH Q10 — ระบบคุณภาพทางเภสัชกรรม

ICH Q10 กำหนดให้ผู้ผลิตยารักษาโปรแกรมการรับรองซัพพลายเออร์ที่ได้รับการบันทึกไว้สำหรับวัสดุที่สำคัญ ซึ่งรวมถึงท่อซิลิโคนที่ใช้ในการผลิตยา ข้อกำหนดที่สำคัญ:

• คุณสมบัติของซัพพลายเออร์ตามการประเมินความเสี่ยง

• ข้อตกลงด้านคุณภาพที่จัดทำเป็นเอกสารกับซัพพลายเออร์

• เปลี่ยนข้อกำหนดการแจ้งเตือนสำหรับการเปลี่ยนแปลงวัสดุหรือกระบวนการ

• การตรวจสอบคุณสมบัติใหม่เป็นระยะตามความเสี่ยง

สำหรับคำแนะนำในการสร้างโปรแกรมการรับรองซัพพลายเออร์ที่มีประสิทธิภาพและการดำเนินการตรวจสอบโรงงานระยะไกลสำหรับซัพพลายเออร์ท่อซิลิโคน โปรดดู: วิธีดำเนินการตรวจสอบโรงงานระยะไกลของผู้ผลิตซิลิโคนทางการแพทย์ของจีน

ส่วนที่ 6: การประมวลผลทางชีวภาพแบบใช้ครั้งเดียว — การใช้งานซิลิโคนทางเภสัชกรรมที่เติบโตเร็วที่สุด

การประมวลผลทางชีวภาพแบบใช้ครั้งเดียวหมายถึงอะไร

ระบบกระบวนการทางชีวภาพแบบใช้ครั้งเดียว (หรือที่เรียกว่าระบบกระบวนการทางชีวภาพแบบใช้แล้วทิ้ง) ใช้ส่วนประกอบพลาสติกและซิลิโคนที่ใช้ครั้งเดียวและทิ้งไป แทนที่ภาชนะสแตนเลส เสาแก้ว และท่อแบบใช้ซ้ำได้ซึ่งครองการผลิตยารักษาโรคมานานหลายทศวรรษ

การเปลี่ยนไปใช้ระบบแบบใช้ครั้งเดียวได้รับแรงผลักดันจาก:

• ขจัดการตรวจสอบการทำความสะอาด — ส่วนประกอบแบบใช้ครั้งเดียวได้รับการฆ่าเชื้อล่วงหน้าและทิ้งหลังการใช้งาน ทำให้ไม่จำเป็นต้องตรวจสอบการทำความสะอาดระหว่างแบทช์

• ลดความเสี่ยงในการปนเปื้อนข้าม — ไม่มีการโอนระหว่างผลิตภัณฑ์หรือชุดงาน

• การเปลี่ยนแปลงที่เร็วขึ้น — ไม่ต้องทำความสะอาด ฆ่าเชื้อ หรือตรวจสอบคุณสมบัติใหม่ระหว่างแบทช์

• ลดต้นทุนเงินทุน — ไม่ต้องลงทุนในระบบ CIP/SIP สำหรับการผลิตขนาดเล็กและทางคลินิก

• ความยืดหยุ่น — ระบบแบบใช้ครั้งเดียวสามารถกำหนดค่าใหม่สำหรับผลิตภัณฑ์ที่แตกต่างกันได้โดยไม่ต้องดัดแปลงสิ่งอำนวยความสะดวก

ท่อซิลิโคนในกระบวนการทางชีวภาพแบบใช้ครั้งเดียว

ท่อซิลิโคนเป็นวัสดุถ่ายโอนของเหลวหลักในระบบกระบวนการทางชีวภาพแบบใช้ครั้งเดียว การใช้งานที่สำคัญ:

การฆ่าเชื้อด้วยแกมมาสำหรับท่อกระบวนการทางชีวภาพแบบใช้ครั้งเดียว

โดยทั่วไปแล้ว ท่อสำหรับกระบวนการทางชีวภาพแบบใช้ครั้งเดียวจะมี การฆ่าเชื้อล่วงหน้าโดยการฉายรังสีแกมมา ซึ่งเป็นวิธีการฆ่าเชื้อที่แนะนำสำหรับระบบแบบใช้ครั้งเดียว เนื่องจาก:

• ไม่มีสารเคมีตกค้าง (ไม่เหมือน EtO)

• เข้ากันได้กับบรรจุภัณฑ์ปิดผนึก (ไม่เหมือนกับ EtO และหม้อนึ่งความดัน)

• ผ่านการตรวจสอบสำหรับระบบแบบใช้ครั้งเดียวที่ประกอบเสร็จสมบูรณ์ (ท่อ + ขั้วต่อ + ถุง)

• ปริมาณการฆ่าเชื้อที่สม่ำเสมอและทำซ้ำได้

ผลของการฆ่าเชื้อด้วยรังสีแกมมาต่อซิลิโคนสำหรับกระบวนการทางชีวภาพ:

• ขนาดมาตรฐาน: 25–50 kGy

• การแข็งตัวเล็กน้อย (2–5 Shore A ยูนิต) — โดยทั่วไปยอมรับได้สำหรับการใช้งานในกระบวนการทางชีวภาพ

• สารที่สกัดได้เพิ่มขึ้นชั่วคราวทันทีหลังการฉายรังสี - การทดสอบสารที่สกัดได้ควรดำเนินการหลังจากช่วงพักหลังการฉายรังสีที่กำหนดไว้ (โดยทั่วไปคือ 2–4 สัปดาห์) เพื่อให้อนุมูลอิสระรวมตัวกันอีกครั้ง

• ไม่มีการเปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญในสารสกัดแพลตตินัมในปริมาณมาตรฐาน

หากต้องการคำแนะนำฉบับสมบูรณ์เกี่ยวกับการเลือกวิธีการฆ่าเชื้อและการตรวจสอบความถูกต้องของท่อซิลิโคนทางเภสัชกรรม โปรดดูที่: วิธีการฆ่าเชื้อสำหรับผลิตภัณฑ์ซิลิโคนทางการแพทย์: เปรียบเทียบด้วยหม้อนึ่งความดัน EtO แกมมา และ E-Beam

ความเข้ากันได้ของสื่อการเพาะเลี้ยงเซลล์

สำหรับการใช้งานในเครื่องปฏิกรณ์ชีวภาพและการเพาะเลี้ยงเซลล์ ท่อซิลิโคนจะต้องเข้ากันได้กับอาหารเลี้ยงเซลล์ซึ่งประกอบด้วยกรดอะมิโน วิตามิน ปัจจัยการเจริญเติบโต กลูโคส และบัฟเฟอร์ pH ข้อควรพิจารณาที่สำคัญ:

ผลกระทบต่อความมีชีวิตของเซลล์: สารที่สกัดได้จากท่อซิลิโคนอาจส่งผลต่อความมีชีวิตของเซลล์และผลผลิตในการเพาะเลี้ยงเครื่องปฏิกรณ์ชีวภาพ แม้แต่ความเข้มข้นของสารสกัดที่เป็นพิษต่อเซลล์ก็สามารถยับยั้งการเจริญเติบโตของเซลล์หรือเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของโปรตีนได้ การทดสอบความเข้ากันได้ของการเพาะเลี้ยงเซลล์ — การเจริญเติบโตของเซลล์ในอาหารเลี้ยงเชื้อที่สัมผัสกับท่อซิลิโคน — เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการใช้งานเครื่องปฏิกรณ์ชีวภาพ

การดูดซับปัจจัยการเจริญเติบโต: ปัจจัยการเจริญเติบโตบางอย่าง (EGF, FGF, อินซูลิน) ดูดซับบนพื้นผิวซิลิโคน ส่งผลให้ความเข้มข้นที่มีประสิทธิภาพในตัวกลางลดลง สำหรับสื่อที่มีปัจจัยการเจริญเติบโตที่มีราคาแพง แนะนำให้ทำการทดสอบการดูดซับ

ความคงตัวของค่า pH: ท่อซิลิโคนไม่ควรส่งผลต่อค่า pH ของตัวกลาง ซิลิโคนที่บ่มด้วยแพลตตินัมที่ผลิตอย่างดีมีผลกระทบต่อ pH ของตัวกลางที่เป็นน้ำที่เป็นกลางน้อยที่สุด ตรวจสอบความคงตัวของค่า pH สำหรับสูตรผสมที่เป็นกรดหรือพื้นฐาน

ส่วนที่ 7: ท่อซิลิโคนสำหรับ CIP และ SIP - การทำความสะอาดและฆ่าเชื้อในสถานที่

สำหรับอุปกรณ์การผลิตยาแบบใช้อเนกประสงค์ ท่อซิลิโคนต้องทนทานต่อ Clean-In-Place (CIP) และ Steam-In-Place (SIP) ซ้ำๆ วงจร

ความเข้ากันได้ของ CIP

โดยทั่วไประบบ CIP จะใช้:

• การล้างด้วยโซดาไฟ: 1–2% NaOH ที่ 60–80°C

• การล้างด้วยกรด: กรดฟอสฟอริกหรือกรดไนตริก 0.5–1% ที่อุณหภูมิ 60–80°C

• การฆ่าเชื้อ: เอทานอล 70–80% หรือกรดพาราซิติก 200 ppm

ซิลิโคนที่แข็งตัวด้วยทองคำขาวเข้ากันได้กับสารเคมี CIP มาตรฐานที่ความเข้มข้นและอุณหภูมิปกติ อย่างไรก็ตาม การหมุนเวียน CIP ซ้ำอาจทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงพื้นผิวสะสม — โดยเฉพาะอย่างยิ่งกับสารละลายกัดกร่อนเข้มข้นที่อุณหภูมิสูง ตรวจสอบความเข้ากันได้ของ CIP โดย:

• ดำเนินการปั่นจักรยาน CIP แบบเร่ง (50–100 รอบ) ภายใต้เงื่อนไขกรณีที่เลวร้ายที่สุด

• การวัดสารที่สกัดได้ก่อนและหลังการหมุนเวียน CIP — CIP สามารถเพิ่มสารที่สกัดได้โดยการเอาชั้นออกซิเดชันที่พื้นผิวออก

• การตรวจสอบความเสถียรของมิติหลังจากการหมุนเวียน CIP (ความแข็งฝั่ง A, การวัด ID/OD)

ความเข้ากันได้ของ SIP

การฆ่าเชื้อด้วย SIP จะใช้ ไอน้ำที่อุณหภูมิ 121°C หรือ 134°C ไหลผ่านระบบท่อที่ประกอบไว้ ซิลิโคนเคลือบด้วยทองคำขาวเข้ากันได้ดีกับ SIP:

ข้อกำหนดในการตรวจสอบความถูกต้องของ SIP: สำหรับท่ออเนกประสงค์ในการผลิตยา การตรวจสอบความถูกต้องของ SIP จะต้องแสดงให้เห็นว่าวงจรการฆ่าเชื้อบรรลุ SAL 10−610−6 ทั่วทั้งระบบท่อ รวมถึงสถานที่ที่ท้าทายที่สุด (ขาตาย พื้นที่ที่มีการไหลต่ำ) จำเป็นต้องมีการวางตำแหน่งตัวบ่งชี้ทางชีวภาพและการทำแผนที่การซึมผ่านของไอน้ำ

ส่วนที่ 8: คู่มือการเลือกท่อซิลิโคนสำหรับการใช้งานทางเภสัชกรรม

เมทริกซ์การประยุกต์ใช้กับข้อกำหนด

การเลือกเกรดซิลิโคน: แบบมาตรฐานเทียบกับแบบสกัดได้ต่ำมาก

การใช้งานด้านเภสัชกรรมบางอย่างไม่จำเป็นต้องมีประสิทธิภาพในการสกัดเหมือนกัน จับคู่เกรดซิลิโคนกับความเสี่ยงในการใช้งาน:

เกรดยามาตรฐาน:

• ตรงตามข้อกำหนด USP <665> ที่สกัดได้ในสภาวะการทดสอบมาตรฐาน

• เหมาะสำหรับ: การถ่ายโอนบัฟเฟอร์, ท่อ CIP/SIP, เส้นทางของไหลที่ไม่สำคัญ, การเชื่อมต่อถังปฏิกรณ์ชีวภาพ

• โปรไฟล์ที่แยกได้: จัดทำเอกสารโดยซัพพลายเออร์; โดยทั่วไป TOC < 5 ppm ในการสกัดด้วยน้ำ

เกรดที่สามารถสกัดได้ต่ำเป็นพิเศษ:

• การบำบัดหลังการแข็งตัวเพื่อลดปริมาณไซลอกเซนที่ระเหยได้

• กระบวนการสกัด/ล้างเพิ่มเติมเพื่อขจัดสิ่งที่สกัดได้บนพื้นผิว

• เหมาะสำหรับ: ทางเดินของเหลวแบบเติม, การสัมผัสยาที่มีฤทธิ์สูง, สารชีววิทยาที่ละเอียดอ่อน, การผลิตยาแบบสูดดม

• โปรไฟล์ของสารสกัด: โดยทั่วไป TOC < 1 ppm ในการสกัดด้วยน้ำ; แพลทินัม < 0.05 ppb

เกรดหลังการบ่มและสกัด:

• หลังการรักษาขั้นที่สองที่อุณหภูมิสูงขึ้น (200°C, 4 ชั่วโมง) เพื่อระเหยไซล็อกเซนน้ำหนักโมเลกุลต่ำที่ตกค้าง

• การสกัดด้วยตัวทำละลายเพื่อกำจัดสิ่งที่สกัดได้ซึ่งเกาะติดกับพื้นผิว

• เหมาะสำหรับ: การใช้งานด้านเภสัชกรรมที่มีความต้องการมากที่สุด

• โปรไฟล์ที่แยกได้: ต่ำสุดที่มีอยู่; ตรวจสอบโดย GC-MS สำหรับไซลอกเซนแบบไซคลิก (D4, D5, D6)

สำหรับคำแนะนำเกี่ยวกับการเลือกความแข็ง Shore A สำหรับการใช้งานปั๊มยาและการถ่ายโอน โปรดดู: คำอธิบายความแข็งของซิลิโคน Shore A: วิธีเลือก Durometer ที่เหมาะสมสำหรับการใช้งานทางการแพทย์ของคุณ

ส่วนที่ 9: คุณสมบัติซัพพลายเออร์สำหรับท่อซิลิโคนทางเภสัชกรรม

การคัดเลือกซัพพลายเออร์ท่อซิลิโคนสำหรับการผลิตยามีความเข้มงวดมากกว่าการใช้งานอุปกรณ์ทางการแพทย์ กรอบงานต่อไปนี้ครอบคลุมองค์ประกอบคุณสมบัติที่สำคัญ

ข้อกำหนดด้านเอกสาร

ผู้จำหน่ายท่อซิลิโคนเกรดยาต้องจัดเตรียม:

ระดับที่ 1: เอกสารประกอบวัสดุพื้นฐาน (การใช้งานด้านเภสัชกรรมทั้งหมด)

• คำชี้แจงองค์ประกอบของวัสดุ (รายการส่วนผสมพร้อมหมายเลข CAS)

• การยืนยันสารประกอบที่แข็งตัวด้วยแพลตตินัม (ไม่มีการบ่มเปอร์ออกไซด์ ไม่มีตัวเร่งปฏิกิริยาดีบุก)

• รายงานการศึกษาที่สามารถแยกได้ของ USP <665> (หรือเกณฑ์วิธี BPOG ที่เทียบเท่า)

• ข้อมูลสิ่งเจือปนขององค์ประกอบ ICP-MS (แพลตตินัม ดีบุก และองค์ประกอบ ICH Q3D คลาส 1 และ 2 ทั้งหมด)

• ใบรับรองการวิเคราะห์ (เฉพาะล็อต พร้อมค่าที่วัดได้จริง)

• ใบรับรอง ISO 13485 (ปัจจุบัน ตรวจสอบขอบเขตแล้ว)

• หมายเลขอ้างอิง FDA Drug Master File (DMF) (ถ้ามี — ซัพพลายเออร์บางรายอาจมี DMF)

ระดับ 2: เอกสารที่ได้รับการปรับปรุง (การใช้งานที่มีความเสี่ยงสูง — สารชีวภาพ การเติมแบบปลอดเชื้อ)

• รายงานลักษณะเฉพาะที่แยกได้ของ GC-MS และ LC-MS/MS ฉบับสมบูรณ์

• การประเมินความเสี่ยงทางพิษวิทยา (TRA) สำหรับสารสกัดที่ระบุ

• ข้อมูลความเข้ากันได้ของการเพาะเลี้ยงเซลล์ (สำหรับการใช้งานถังปฏิกรณ์ชีวภาพ)

• ข้อมูลความเข้ากันได้ของการฉายรังสีแกมมา (สำหรับระบบแบบใช้ครั้งเดียว)

• ข้อมูลที่สามารถสกัดได้หลังการฉายรังสี (วัดหลังจากระยะเวลาระงับ 2-4 สัปดาห์)

• ข้อมูลความสะอาดของอนุภาค (การตรวจสอบการผลิตในห้องคลีนรูม ISO Class 7)

ระดับที่ 3: เอกสารเฉพาะกระบวนการ (CIP/SIP, การสัมผัสกับยาโดยเฉพาะ)

• ข้อมูลความทนทานของวงจร CIP (100 รอบในสภาวะที่เลวร้ายที่สุด)

• ข้อมูลความทนทานของวงจร SIP (100 รอบที่ 121°C หรือ 134°C)

• ข้อมูลความเข้ากันได้เฉพาะยา (สำหรับยาที่มีความเสี่ยงสูง)

• ประวัติการเปลี่ยนแปลงการควบคุม (การเปลี่ยนแปลงใด ๆ ต่อสารประกอบ กระบวนการ หรือซัพพลายเออร์ในช่วง 3 ปีที่ผ่านมา)

ไฟล์ Drug Master (DMF) - คืออะไรและเหตุใดจึงสำคัญ

ไฟล์ หลักยา (DMF) เป็นการยื่นที่เป็นความลับต่อ FDA ซึ่งให้ข้อมูลโดยละเอียดเกี่ยวกับสิ่งอำนวยความสะดวก กระบวนการ หรือสิ่งของที่ใช้ในการผลิต การแปรรูป การบรรจุ และการจัดเก็บผลิตภัณฑ์ยา สำหรับซัพพลายเออร์ท่อซิลิโคน Type IV DMF จะครอบคลุมวัสดุของท่อเอง

เหตุใด DMF จึงมีความสำคัญต่อการจัดซื้อยา:

• ผู้ผลิตผลิตภัณฑ์ยาสามารถอ้างอิง DMF ของซัพพลายเออร์ในการยื่น IND/NDA/ANDA ของตน โดยไม่จำเป็นต้องรวมข้อมูลที่เป็นความลับของซัพพลายเออร์ในการยื่นตามกฎระเบียบของพวกเขาเอง

• ผู้ตรวจสอบของ FDA สามารถเข้าถึง DMF ได้โดยตรง ซึ่งจะทำให้กระบวนการตรวจสอบมีความคล่องตัวมากขึ้น

• การมีอยู่ของ DMF ที่ใช้งานอยู่แสดงให้เห็นว่าซัพพลายเออร์ได้มีส่วนร่วมกับ FDA เกี่ยวกับวัสดุของตน ซึ่งเป็นตัวบ่งชี้คุณภาพ

วิธีตรวจสอบ DMF: สามารถตรวจสอบหมายเลข FDA DMF ได้ที่: accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/

ซัพพลายเออร์ท่อซิลิโคนบางรายไม่มี DMF โดยเฉพาะผู้ผลิตรายเล็ก การไม่มี DMF ไม่ได้ถือเป็นการตัดสิทธิ์ แต่ซัพพลายเออร์จะต้องสามารถให้ข้อมูลทางเทคนิคที่เทียบเท่าโดยตรงกับผู้ผลิตผลิตภัณฑ์ยาเพื่อรวมไว้ในการส่งตามกฎระเบียบ

ประเด็นสำคัญในการตรวจสอบซัพพลายเออร์สำหรับการใช้งานด้านเภสัชกรรม

นอกเหนือจากองค์ประกอบการตรวจสอบมาตรฐานของซัพพลายเออร์อุปกรณ์การแพทย์ (การตรวจสอบ ISO 13485 การตรวจสอบห้องปลอดเชื้อ การสาธิตการตรวจสอบย้อนกลับ) การตรวจสอบซัพพลายเออร์ยาควรจัดการเป็นพิเศษ:

• การควบคุมการเปลี่ยนแปลงแบบผสม: ซัพพลายเออร์จะแจ้งให้ลูกค้าทราบถึงการเปลี่ยนแปลงสูตรผสมซิลิโคน ซัพพลายเออร์วัตถุดิบ หรือกระบวนการบ่มได้อย่างไร การเปลี่ยนแปลงที่ส่งผลต่อโปรไฟล์ที่แยกได้จำเป็นต้องมีคุณสมบัติใหม่

• ความสอดคล้องกันแบบล็อตต่อล็อต: การควบคุมกระบวนการใดที่ทำให้มั่นใจได้ว่าโปรไฟล์ที่สกัดได้มีความสอดคล้องกันระหว่างล็อตการผลิต ขอข้อมูลที่แยกได้จากหลายล็อต

• กระบวนการหลังการบ่ม: ซัพพลายเออร์ดำเนินการหลังการบ่ม (การบ่มขั้นที่สองที่อุณหภูมิสูง) เพื่อลดปริมาณไซลอกเซนที่ระเหยง่ายหรือไม่ พารามิเตอร์หลังการรักษาคืออะไร?

• กระบวนการล้าง/สกัด: สำหรับเกรดที่สามารถสกัดได้ต่ำมาก จะใช้กระบวนการล้างหรือสกัดแบบใด พื้นฐานการตรวจสอบคืออะไร?

• การตรวจสอบอนุภาคในห้องคลีนรูม: สำหรับท่อเกรดยา จำเป็นต้องมีการตรวจสอบอนุภาคอย่างต่อเนื่องพร้อมบันทึกที่บันทึกไว้ ไม่ใช่แค่การตรวจสอบเฉพาะจุดเป็นระยะๆ

สำหรับระเบียบวิธีการตรวจสอบระยะไกลที่สมบูรณ์ รวมถึงคำถามเฉพาะเกี่ยวกับคุณสมบัติของซัพพลายเออร์ยา โปรดดู: วิธีดำเนินการตรวจสอบโรงงานระยะไกลของผู้ผลิตซิลิโคนทางการแพทย์ของจีน

สำหรับคำแนะนำในการจัดการความเสี่ยงในห่วงโซ่อุปทานสำหรับส่วนประกอบซิลิโคนทางเภสัชกรรมที่สำคัญ โปรดดูที่: การจัดการความเสี่ยงในห่วงโซ่อุปทานซิลิโคนทางการแพทย์: วิธีสร้างกลยุทธ์การจัดหาที่ยืดหยุ่น

ส่วนที่ 10: ซิลิโคนกับวัสดุท่อทางเลือกสำหรับการใช้งานทางเภสัชกรรม

บางครั้งวิศวกรเภสัชกรรมอาจพิจารณาใช้วัสดุท่อทางเลือก เช่น C-Flex, Tygon, Pharmed BPT หรือท่อฟลูออโรโพลีเมอร์ สำหรับการใช้งานเฉพาะด้าน การทำความเข้าใจข้อดีข้อเสียถือเป็นสิ่งสำคัญสำหรับการตัดสินใจเลือกวัสดุ

คำแนะนำในการเลือก:

• กระบวนการทางชีวภาพมาตรฐาน, CIP/SIP, ปั๊มรีดท่อ: ซิลิโคนเคลือบด้วยทองคำขาว — ความสมดุลโดยรวมดีที่สุด

• หน้าสัมผัสของตัวทำละลายอินทรีย์ (อินทรีย์ >50%): PTFE/FEP — ซิลิโคนพองตัวในสารอินทรีย์เข้มข้น

• สกัดได้ต่ำเป็นพิเศษ ไม่ต้องใช้ไอน้ำ: C-Flex หรือ Pharmed BPT — สกัดได้ต่ำกว่าซิลิโคนในสารอินทรีย์บางชนิด

• ทนต่อสารเคมีสูงสุด ไม่จำเป็นต้องมีความยืดหยุ่น: PTFE — แต่ไม่เหมาะสำหรับการใช้ปั๊มรีดท่อ

ท่อซิลิโคนเกรดยาทางการแพทย์ Chensheng

Jinan Chensheng Medical Technology Co., Ltd. เป็นผู้จัดหาท่อซิลิโคนเคลือบแพลทินัมเกรดยาให้กับโรงงานแปรรูปชีวภาพ ผู้ผลิตยา และผู้วางระบบแบบใช้ครั้งเดียวทั่วโลก

กลุ่มผลิตภัณฑ์เกรดเภสัชกรรมของเรา:

เอกสารประกอบที่มีให้สำหรับผลิตภัณฑ์เกรดยาทั้งหมด:

• คำชี้แจงองค์ประกอบของวัสดุพร้อมหมายเลข CAS

• รายงานการศึกษาสารสกัดที่สกัดได้ของ USP <665>

• ข้อมูลสิ่งเจือปนขององค์ประกอบ ICP-MS (ICH Q3D)

• ใบรับรองการวิเคราะห์เฉพาะล็อต

• ใบรับรอง ISO 13485

• ข้อผูกพันในการแจ้งเตือนการเปลี่ยนแปลง (ข้อตกลงคุณภาพ)

→ ขอตัวอย่างท่อซิลิโคนเกรดเภสัชกรรม → ขอแพ็คเกจเอกสาร E&L ฉบับเต็มของเรา → หารือเกี่ยวกับข้อกำหนดการใช้งานกระบวนการทางชีวภาพของคุณ

คำถามที่พบบ่อย (FAQ)

คำถามที่ 1: สารที่สามารถสกัดได้และสารชะล้างได้แตกต่างกันอย่างไร และฉันต้องทดสอบการใช้งานทางเภสัชกรรมประเภทใด

ตอบ: สารที่สกัดได้คือสารประกอบที่ปล่อยออกมาภายใต้สภาวะห้องปฏิบัติการที่เกินจริง ซึ่งแสดงถึงลักษณะทางเคมีในกรณีที่เลวร้ายที่สุดของวัสดุ สารชะล้างได้คือสารประกอบที่ซึมเข้าสู่ผลิตภัณฑ์ยาของคุณภายใต้สภาวะกระบวนการจริง คุณต้องการทั้งสองอย่าง: การทดสอบแบบแยกได้ก่อนเพื่อระบุคุณลักษณะของวัสดุและระบุสิ่งที่สามารถชะล้างได้ จากนั้นจึงทดสอบแบบชะล้างได้เพื่อยืนยันว่าสิ่งใดที่ชะล้างได้จริงภายใต้สภาวะกระบวนการเฉพาะของคุณและที่ความเข้มข้นเท่าใด การศึกษาสารสกัดได้ดำเนินการโดยซัพพลายเออร์ท่อ (หรือโดยคุณโดยใช้ตัวอย่างที่ซัพพลายเออร์จัดหาให้) การศึกษาความสามารถในการชะล้างได้ดำเนินการโดยคุณโดยใช้ผลิตภัณฑ์ยาจริงหรือตัวแทนตัวแทนภายใต้เงื่อนไขกระบวนการจริงของคุณ

คำถามที่ 2: การปฏิบัติตามข้อกำหนดของ USP Class VI หมายความว่าท่อซิลิโคนผ่านการรับรองสำหรับการผลิตยาหรือไม่

ตอบ: ไม่ USP คลาส VI คือการทดสอบความปลอดภัยทางชีวภาพที่ประเมินปฏิกิริยาเฉียบพลันของสัตว์ — ไม่ได้ระบุคุณลักษณะของสารสกัดได้ ไม่ตรงตามข้อกำหนด USP <665> และไม่เป็นไปตามข้อกำหนดด้านสิ่งเจือปนด้วยองค์ประกอบ ICH Q3D USP Class VI เป็นพื้นฐานที่จำเป็นสำหรับวัสดุที่สัมผัสกับผู้ป่วย แต่ยังไม่เพียงพอสำหรับคุณสมบัติการผลิตยา สำหรับการใช้งานทางเภสัชกรรม คุณต้องมีข้อมูล USP <665> ที่สกัดได้ ข้อมูลองค์ประกอบเจือปนของ ICH Q3D (โดยเฉพาะแพลตตินัมสำหรับซิลิโคนที่บ่มด้วยแพลตตินัม) และการประเมินความเสี่ยงทางพิษวิทยาสำหรับสารสกัดที่ระบุได้ซึ่งอยู่เหนือ AET

คำถามที่ 3: ฉันจะกำหนดเกณฑ์การประเมินเชิงวิเคราะห์ (AET) สำหรับการใช้งานด้านเภสัชกรรมของฉันได้อย่างไร

ตอบ: AET คำนวณจากปริมาณสูงสุดต่อวันของผลิตภัณฑ์ยาของคุณและเกณฑ์ความกังวลด้านพิษวิทยา (TTC) สำหรับสารประกอบที่ไม่เป็นพิษต่อพันธุกรรม TTC คือ 1.5 ไมโครกรัม/วันต่อ ICH M7 การคำนวณ AET: AET=1.5 ไมโครกรัม/วันปริมาณสูงสุดต่อวัน (มล./วัน)×อัตราส่วนการสกัดAET=ปริมาณสูงสุดรายวัน (มล./วัน)×อัตราส่วนการสกัด ไมโครกรัม /วัน 1.5 สำหรับผลิตภัณฑ์ยาที่มีขนาดยาสูงสุดต่อวันที่ 1,000 มล./วัน และอัตราการสกัดที่ 1 (กรณีที่แย่ที่สุด) AET จะเป็น 1.5 ppb สารสกัดใดๆ ก็ตามที่ระบุไว้ข้างต้นความเข้มข้นนี้จำเป็นต้องมีการประเมินทางพิษวิทยาจำเพาะของสารประกอบ ทีมงานกำกับดูแลของคุณหรือนักพิษวิทยาควรยืนยันการคำนวณ AET สำหรับผลิตภัณฑ์เฉพาะและเส้นทางการบริหารของคุณ

คำถามที่ 4: เรากำลังสร้างชุดเครื่องปฏิกรณ์ชีวภาพใหม่โดยใช้ระบบแบบใช้ครั้งเดียว เราจำเป็นต้องมีเอกสารประกอบเกี่ยวกับท่อซิลิโคนอะไรบ้างจากซัพพลายเออร์ของเราก่อนเริ่มการผลิต GMP

ตอบ: ก่อนที่จะเริ่มการผลิต GMP ด้วยท่อซิลิโคนแบบใช้ครั้งเดียว คุณต้องมี: (1) รายงานการศึกษาการแยกสาร USP <665> สำหรับเกรดและขนาดท่อเฉพาะ; (2) ข้อมูลสิ่งเจือปนขององค์ประกอบ ICP-MS รวมถึงแพลตตินัม (3) รายงานการตรวจสอบความถูกต้องของการฆ่าเชื้อด้วยรังสีแกมมา (หากใช้ท่อที่ผ่านการสเตอริไลซ์แล้ว) (4) ข้อมูลที่สามารถสกัดได้หลังการฉายรังสี (วัดหลังจากเก็บไว้ 2-4 สัปดาห์) (5) ข้อมูลความเข้ากันได้ของการเพาะเลี้ยงเซลล์ ถ้าท่อสัมผัสกับตัวกลางเพาะเลี้ยงเซลล์; (6) ใบรับรองการวิเคราะห์เฉพาะรุ่นสำหรับแต่ละรุ่นการผลิต (7) ข้อตกลงคุณภาพที่ลงนามพร้อมข้อกำหนดการแจ้งเตือนการเปลี่ยนแปลง (8) ใบรับรอง ISO 13485 (ปัจจุบัน ตรวจสอบขอบเขตแล้ว) แพคเกจเอกสารนี้สนับสนุนคุณสมบัติของอุปกรณ์ของคุณ (IQ/OQ/PQ) และการยื่นตามกฎระเบียบผลิตภัณฑ์ยาของคุณ

คำถามที่ 5: ท่อซิลิโคนที่แข็งตัวด้วยแพลตตินัมสามารถทนต่อ CIP และ SIP ได้กี่รอบก่อนที่จะเปลี่ยน

ตอบ: ท่อซิลิโคนที่บ่มด้วยแพลตตินัมที่ผลิตอย่างดีสามารถทนต่อรอบการนึ่งฆ่าเชื้อได้ 100–200 รอบ (121°C) โดยมีการเปลี่ยนแปลงคุณสมบัติเพียงเล็กน้อย (หน่วย < 5 Shore A, ลดความต้านทานแรงดึง < 5%) สำหรับวงจร CIP ที่มีฤทธิ์กัดกร่อนมาตรฐาน (NaOH 1–2% ที่ 70°C) สามารถทำได้มากกว่า 100 รอบโดยไม่มีการย่อยสลายอย่างมีนัยสำคัญ อย่างไรก็ตาม ช่วงเวลาการเปลี่ยนควรถูกกำหนดโดยเงื่อนไข CIP/SIP เฉพาะของคุณ และตรวจสอบโดยการทดสอบคุณสมบัติเป็นระยะๆ — ไม่ถือว่ามาจากข้อมูลทั่วไป กำหนดตารางเวลาการเปลี่ยนท่อตาม: (1) จำนวนรอบ; (2) การตรวจสอบด้วยสายตาเป็นระยะเพื่อดูการเปลี่ยนแปลงของพื้นผิว การแตกร้าว หรือความเหนียว (3) การวัดขนาดเป็นระยะเพื่อตรวจจับการสะสมชุดการบีบอัดในส่วนของปั๊ม (4) การทดสอบสารสกัดเป็นระยะเพื่อตรวจจับการเพิ่มขึ้นของสารสกัดหลังจากการหมุนเวียนที่ขยายออกไป

คำถามที่ 6: ฉันสามารถใช้ท่อซิลิโคนที่มีข้อกำหนดเดียวกันสำหรับทั้งการเชื่อมต่อเครื่องปฏิกรณ์ชีวภาพและเส้นทางของเหลวในการเติมได้หรือไม่

ตอบ: ไม่ปกติ การเชื่อมต่อเครื่องปฏิกรณ์ชีวภาพและเส้นทางของไหลในการเติมขั้นสุดท้ายมีโปรไฟล์ความเสี่ยงที่แตกต่างกัน ดังนั้นจึงมีข้อกำหนดในการสกัดที่แตกต่างกัน เส้นทางของของไหลที่เติมแล้วจะสัมผัสกับผลิตภัณฑ์ยาขั้นสุดท้ายที่ความเข้มข้นเต็มทันทีก่อนที่จะบรรจุลงในภาชนะที่ผู้ป่วยดูแล - นี่คือการสัมผัสที่มีความเสี่ยงสูงสุดในกระบวนการผลิตทั้งหมด ต้องใช้ซิลิโคนที่สกัดได้ต่ำเป็นพิเศษ (หลังบ่ม, TOC < 1 ppm) สำหรับการเติมขั้นสุดท้าย การเชื่อมต่อเครื่องปฏิกรณ์ชีวภาพสัมผัสกับตัวกลางเพาะเลี้ยงเซลล์ (ไม่ใช่ผลิตภัณฑ์ยาขั้นสุดท้าย) และสามารถใช้ซิลิโคนเกรดยามาตรฐาน (TOC < 5 ppm) การใช้ข้อกำหนดเดียวกันสำหรับทั้งสองกรณีเป็นไปได้ในทางเทคนิค หากคุณมีคุณสมบัติตรงตามมาตรฐานการเติมสีที่สูงกว่า แต่จะเพิ่มต้นทุนที่ไม่จำเป็นให้กับแอปพลิเคชันที่มีความเสี่ยงต่ำกว่า

คำถามที่ 7: ผลิตภัณฑ์ยาของเรามีเอทานอล 30% ซิลิโคนเคลือบแพลตตินัมเข้ากันได้หรือไม่

ตอบ: ซิลิโคนที่แข็งตัวด้วยแพลตินัมมีความเข้ากันได้ปานกลางกับส่วนผสมเอทานอล/น้ำ ที่เอทานอล 30% ซิลิโคนจะบวมเล็กน้อย (โดยทั่วไปปริมาตรจะเพิ่มขึ้น 2-5%) และสารสกัดจะเพิ่มขึ้นเล็กน้อยเมื่อเปรียบเทียบกับการสัมผัสแบบน้ำเท่านั้น สำหรับการใช้งานส่วนใหญ่ ซิลิโคนที่บ่มด้วยแพลตตินัมสามารถยอมรับการสัมผัสเอธานอล 30% ได้ แต่คุณควร: (1) ตรวจสอบความคงตัวของขนาดโดยการวัด ID และ OD ก่อนและหลังการสัมผัสกับสูตรเอทานอล 30% ของคุณเป็นเวลา 24 ชั่วโมง; (2) ดำเนินการทดสอบสารสกัดในสูตรจริงของคุณ (ไม่ใช่แค่น้ำ) เพื่อยืนยันว่าสารสกัดยังคงอยู่ในขีดจำกัดที่ยอมรับได้ (3) ประเมินว่าการบวมเล็กน้อยส่งผลต่อประสิทธิภาพของส่วนของปั๊มหรือไม่ หากใช้ท่อในปั๊มรีดท่อ สำหรับความเข้มข้นของเอทานอลที่สูงกว่า 70% ให้พิจารณาการใช้ท่อฟลูออโรโพลีเมอร์ (PTFE/FEP) — ​​การบวมของซิลิโคนจะมีนัยสำคัญและอาจส่งผลต่อความแม่นยำของมิติและโปรไฟล์ที่สามารถสกัดได้

บทความที่เกี่ยวข้อง:

• ซิลิโคนที่บ่มด้วยแพลตตินัมกับซิลิโคนที่บ่มด้วยเปอร์ออกไซด์: แบบไหนดีกว่าสำหรับการใช้งานของคุณ?

• USP Class VI, ISO 10993 และ FDA 21 CFR 177.2600: คุณต้องการใบรับรองใดจริงๆ

• วิธีการฆ่าเชื้อสำหรับผลิตภัณฑ์ซิลิโคนทางการแพทย์: เปรียบเทียบด้วยหม้อนึ่งความดัน EtO แกมมา และ E-Beam

• คำอธิบายความแข็งของซิลิโคน Shore A: วิธีเลือก Durometer ที่เหมาะสมสำหรับการใช้งานทางการแพทย์ของคุณ

• ส่วนประกอบซิลิโคนสำหรับอุปกรณ์บำบัดทางหลอดเลือดดำและทางหลอดเลือดดำ: ข้อกำหนดด้านการปฏิบัติตามข้อกำหนดและการเลือกซัพพลายเออร์

• วิธีดำเนินการตรวจสอบโรงงานระยะไกลของผู้ผลิตซิลิโคนทางการแพทย์ของจีน

• การจัดการความเสี่ยงในห่วงโซ่อุปทานซิลิโคนทางการแพทย์: วิธีสร้างกลยุทธ์การจัดหาที่ยืดหยุ่น

• วิธีเลือกผู้ผลิตซิลิโคนทางการแพทย์ที่เชื่อถือได้ในประเทศจีน