Silikonschläuche für die pharmazeutische Herstellung: Extrahierbare, auslaugbare Stoffe und Einhaltung gesetzlicher Vorschriften

Silikonschläuche sind das Material der Wahl für den Flüssigkeitstransfer in der pharmazeutischen Herstellung und kommen weltweit in praktisch jeder Bioverarbeitungsanlage, sterilen Abfülllinie und Arzneimittelformulierungsanlage vor. Aufgrund seiner Kombination aus chemischer Inertheit, thermischer Stabilität, Dampfsterilisierbarkeit und geringem Profil an extrahierbaren Stoffen eignet es sich hervorragend für die Anforderungen der Arzneimittelherstellung, bei der jedes Material, das mit einem Arzneimittel in Kontakt kommt, streng charakterisiert und seine Sicherheit nachgewiesen werden muss.

Dennoch sind pharmazeutische Silikonschläuche eine der technisch komplexesten Beschaffungsentscheidungen der Branche. Der regulatorische Rahmen für Arzneimittelkontaktmaterialien – der USP <665>, ICH Q3C/Q3D, EU GMP Annex 1 und FDA 21 CFR Part 211 umfasst – ist detailliert, entwickelt sich weiter und wird häufig missverstanden. Die für die Eignung von Silikonschläuchen für pharmazeutische Anwendungen erforderlichen Tests auf extrahierbare und auslaugbare Substanzen (E&L) sind anspruchsvoller als die für medizinische Geräte erforderlichen Biokompatibilitätstests. Und die Folgen einer unzureichenden Qualifizierung – Arzneimittelkontamination, Chargenablehnung, behördliche Maßnahmen oder Schädigung des Patienten – sind schwerwiegend.

Dieser Leitfaden bietet Pharmaingenieuren, Qualitätssicherungsexperten und Beschaffungsmanagern den vollständigen technischen und regulatorischen Rahmen für die Spezifizierung, Qualifizierung und Beschaffung von Silikonschläuchen für pharmazeutische Herstellungsanwendungen.

Teil 1: Warum pharmazeutische Anwendungen mehr verlangen als Standards für medizinische Geräte

Das erste, was Pharmaingenieure verstehen müssen, ist, dass Zertifizierungen von Medizinprodukten – USP Class VI, ISO 10993-5, FDA 21 CFR 177.2600 – für pharmazeutische Herstellungsanwendungen notwendig, aber nicht ausreichend sind.

Der grundlegende Unterschied

Warum USP-Klasse VI für pharmazeutische Zwecke nicht ausreicht

USP-Klasse VI ist ein biologischer Sicherheitstest – er bewertet, ob ein Material bei Tieren unter definierten Extraktionsbedingungen akute biologische Reaktionen hervorruft. Es gilt nicht:

• Identifizieren oder quantifizieren Sie bestimmte chemisch extrahierbare Stoffe

• Bewerten Sie extrahierbare Stoffe unter pharmazeutischen Prozessbedingungen (hohe Temperatur, aggressive Lösungsmittel, lange Kontaktzeiten)

• Bewerten Sie den Einfluss extrahierbarer Stoffe auf die Stabilität oder Wirksamkeit von Arzneimittelprodukten

• Erfüllen Sie die Anforderungen von ICH Q3C/Q3D für elementare Verunreinigungen und Restlösungsmittel

Ein Silikonschlauch, der die USP-Klasse-VI-Prüfung besteht, kann dennoch extrahierbare Stoffe freisetzen, die ein empfindliches Biologikum abbauen, die Arzneimitteloxidation katalysieren oder elementare Verunreinigungen (Platin, Zinn) einbringen, die über den gemäß ICH Q3D zulässigen täglichen Expositionsgrenzwerten (PDE) liegen.

Der korrekte Standard für Arzneimittelkontaktmaterialien mit Arzneimitteln ist USP <665> – Plastic Components and Systems Used in Pharmaceutical Manufacturing –, der einen risikobasierten Rahmen bietet, der speziell für Anwendungen in der Arzneimittelherstellung entwickelt wurde.

Teil 2: Das Extractables and Leachables Framework – Kernkonzepte

Definitionen

Extrahierbare Stoffe: Chemische Verbindungen, die unter übertriebenen Extraktionsbedingungen (aggressives Lösungsmittel, erhöhte Temperatur, längere Zeit) aus einem Material freigesetzt werden können. Studien zu extrahierbaren Stoffen charakterisieren das chemische Profil eines Materials im ungünstigsten Fall – sie repräsentieren das Universum der Verbindungen, die unter allen Prozessbedingungen potenziell auslaugen könnten.

Auslaugstoffe: Chemische Verbindungen, die unter normalen Prozessbedingungen (tatsächliches Lösungsmittel, tatsächliche Temperatur, tatsächliche Kontaktzeit) tatsächlich aus einem Material in das Arzneimittelprodukt wandern. Auslaugbare Stoffe sind eine Teilmenge der extrahierbaren Stoffe – nur Verbindungen, die im Profil der extrahierbaren Stoffe vorhanden sind, können zu auslaugbaren Stoffen werden.

Die E&L-Beziehung:

Auslaugbare Stoffe⊆Extrahierbare StoffeAuslaugbare Stoffe⊆Extrahierbare Stoffe

Zunächst werden Studien zu extrahierbaren Stoffen durchgeführt, um das Material zu charakterisieren. Untersuchungen zu Leachables bestätigen dann, welche extrahierbaren Stoffe unter Prozessbedingungen tatsächlich migrieren und in welchen Konzentrationen.

Das risikobasierte E&L-Framework

Der branchenübliche Rahmen für die E&L-Qualifizierung von pharmazeutischen Herstellungsmaterialien wird definiert durch:

• BPOG (BioPhorum Operations Group) Extractables Protocol – der am weitesten verbreitete Industriestandard für Einweg-Bioverarbeitungssysteme

• USP <665> – Kunststoffkomponenten und -systeme für die pharmazeutische Herstellung (gültig ab Dezember 2025)

• USP <1665> – Informationskapitel zu Kunststoffkomponenten – Anleitung zur Risikobewertung und Prüfung

• ICH Q3C – Restlösungsmittel – Grenzwerte für organische extrahierbare Stoffe

• ICH Q3D – Elementare Verunreinigungen – Grenzwerte für metallextrahierbare Stoffe (einschließlich Platin aus platingehärtetem Silikon)

• ISO 10993-18 – Chemische Charakterisierung von Materialien für Medizinprodukte

Der vierstufige E&L-Qualifizierungsprozess

Stufe 1: Materialrisikobewertung

Bevor Sie Tests durchführen, beurteilen Sie den Risikograd der Silikonschlauchanwendung:

Anwendungen mit höherem Risiko erfordern eine umfassendere E&L-Charakterisierung und niedrigere Akzeptanzschwellen.

Stufe 2: Studie zu extrahierbaren Stoffen

Führen Sie die Extraktion von Silikonschlauchproben unter übertriebenen Bedingungen durch, um die extrahierbare Ausbeute zu maximieren:

• Lösungsmittel: Wasser, 50 % Ethanol/Wasser, Isopropanol, Hexan (umfasst polare und unpolare extrahierbare Stoffe)

• Temperatur: Erhöht (normalerweise 40 °C oder 70 °C – über der normalen Prozesstemperatur)

• Dauer: Verlängert (normalerweise 24–72 Stunden – länger als der normale Prozesskontakt)

• Verhältnis von Oberfläche zu Volumen: Übertrieben (höher als die Prozessbedingungen)

Analysemethoden:

• GC-MS (Gaschromatographie-Massenspektrometrie) – flüchtige und halbflüchtige organische Stoffe

• LC-MS/MS (Flüssigkeitschromatographie-Tandem-Massenspektrometrie) – nichtflüchtige organische Stoffe

• ICP-MS (induktiv gekoppelte Plasma-Massenspektrometrie) – elementare Verunreinigungen (Platin, Zinn, Silizium)

• TOC (Total Organic Carbon) – Screening der gesamten organischen extrahierbaren Stoffe

• UV/Vis-Spektroskopie – Screening aromatischer Verbindungen

Stufe 3: Toxikologische Risikobewertung (TRA)

Führen Sie für jeden extrahierbaren Stoff, der oberhalb des analytischen Bewertungsschwellenwerts (AET) identifiziert wurde, eine toxikologische Risikobewertung durch:

AET=TTC×KörpergewichtTagesdosis×SicherheitsfaktorAET=Tagesdosis×SicherheitsfaktorTTC×Körpergewicht

Wobei der TTC (Threshold of Toxicological Concern) gemäß ICH M7-Leitlinie typischerweise 1,5 μg/Tag für nicht genotoxische Verbindungen (Cramer-Klasse I) beträgt.

Die TRA bewertet:

• Ob für jede identifizierte Verbindung bekannte Toxizitätsdaten vorliegen

• Ob die erwartete auslaugbare Konzentration im Arzneimittel den TTC oder die verbindungsspezifische PDE überschreitet

• Ob es sich bei einer identifizierten Verbindung um ein bekanntes Genotoxin handelt (erfordert eine Sonderbehandlung gemäß ICH M7)

Stufe 4: Bestätigungsstudie zu Leachables

Führen Sie die Extraktion unter tatsächlichen Prozessbedingungen durch (tatsächliches Lösungsmittel, tatsächliche Temperatur, tatsächliche Kontaktzeit, tatsächliches Verhältnis von Oberfläche zu Volumen), um zu bestätigen, dass die auslaugbaren Mengen im Arzneimittel unter den in der TRA festgelegten Grenzwerten liegen.

Teil 3: Platin – die kritische elementare Verunreinigung in platingehärtetem Silikon

Platingehärtetes Silikon ist die einzig akzeptable Verbindung für pharmazeutische Herstellungsanwendungen – peroxidgehärtetes Silikon setzt organische Nebenprodukte (Acetophenon, Benzoesäure) frei, die mit pharmazeutischen Flüssigkeitswegen nicht kompatibel sind. Bei mit Platin gehärtetem Silikon kommt jedoch eine eigene elementare Verunreinigung in Betracht: der verbleibende Platinkatalysator.

ICH Q3D Platinum Limits

ICH Q3D (Guideline for Elemental Impurities) legt Grenzwerte für die zulässige tägliche Exposition (PDE) für elementare Verunreinigungen in Arzneimitteln fest. Platin wird als Element der Klasse 2B (bedingtes Risiko) eingestuft:

Aus Silikonschläuchen extrahierbare Platinbestandteile

Der Platinkatalysator in platingehärtetem Silikon ist in der fertigen Verbindung in sehr geringen Mengen vorhanden (typischerweise 5–20 ppm Gesamtplatin). Der Anteil, der extrahierbar ist – und daher möglicherweise in Arzneimittelprodukte auslaugbar ist – ist sogar noch geringer und liegt in wässrigen Extraktionsmedien unter normalen Prozessbedingungen typischerweise im Bereich von 0,01–0,1 ppb.

Bei den meisten pharmazeutischen Anwendungen liegen die aus gut verarbeiteten, platingehärteten Silikonschläuchen auslösbaren Platinbestandteile deutlich unter den PDE-Grenzwerten von ICH Q3D. Dies muss jedoch durch eine ICP-MS-Analyse für jede spezifische Rohrsorte und Prozessbedingung bestätigt werden – insbesondere für:

• Parenterale Arzneimittel (geringere PDE: 10 μg/Tag)

• Inhalationsmedikamente (sehr niedrige PDE: 1 μg/Tag)

• Hochtemperaturanwendungen (CIP bei 121 °C erhöht die Extrahierbarkeit von Platin)

• Anwendungen mit langer Kontaktzeit (>24 Stunden Dauerkontakt)

Was Sie von Ihrem Silikonschlauchlieferanten verlangen können

Fordern Sie für pharmazeutische Anwendungen die folgende platinspezifische Dokumentation an:

• ICP-MS-Daten zu extrahierbaren Platinbestandteilen in Wasser und 50 % Ethanol bei 40 °C, 24 Stunden

• ICP-MS-Daten zu Platin-extrahierbaren Stoffen bei Prozesstemperatur (wenn >40 °C)

• Gesamtplatingehalt in der Verbindung (ppm) – aus dem Verbindungszertifikat

• Platinkatalysatortyp (Karstedt-Katalysator oder gleichwertig) – als toxikologische Referenz

• Bestätigung, dass kein Katalysator oder Vernetzer auf Zinnbasis vorhanden ist (Zinn ist ein Element der Klasse 2A mit niedrigerem PDE)

Einen vollständigen Leitfaden zu Biokompatibilitäts- und Chemikalien-Compliance-Zertifizierungen für medizinisches Silikon finden Sie unter: USP Class VI, ISO 10993 und FDA 21 CFR 177.2600: Welche Zertifizierung benötigen Sie eigentlich?

Teil 4: USP <665> – Der neue Standard für pharmazeutische Herstellungsmaterialien

USP <665> (Plastic Components and Systems Used in Pharmaceutical Manufacturing) wurde im Dezember 2025 offiziell und ersetzte das bisherige USP <661>-Rahmenwerk für pharmazeutische Herstellungsmaterialien. Das Verständnis der Anforderungen ist für jeden Pharmahersteller, der nach diesem Datum Silikonschläuche qualifiziert, von entscheidender Bedeutung.

USP <665>-Schlüsselanforderungen

Geltungsbereich: USP <665> gilt für Kunststoff- und Elastomerkomponenten (einschließlich Silikonschläuche), die in pharmazeutischen Produktionsanlagen verwendet werden, die mit Arzneimitteln, Arzneimittelsubstanzen oder Hilfsstoffen in Kontakt kommen.

Risikobasierter Ansatz: USP <665> verwendet einen risikobasierten Qualifizierungsrahmen – der Umfang der erforderlichen Tests hängt von der Risikostufe der Anwendung ab (Kontaktsubstanz, Dauer, Temperatur, Verabreichungsweg des Arzneimittels).

Anforderungen an die Prüfung extrahierbarer Stoffe:

• Wässrige Extraktion (pH 3, pH 7, pH 10) bei 40 °C, 24 Stunden

• Organische Extraktion (50 % Ethanol, Isopropanol) bei 40 °C, 24 Stunden

• Analysemethoden: GC-MS, LC-MS/MS, ICP-MS

• Meldeschwelle: Alle über dem AET identifizierten Verbindungen müssen gemeldet werden

Toxikologische Risikobewertung: Erforderlich für alle extrahierbaren Stoffe, die oben im AET identifiziert wurden. Die TRA muss jede Verbindung anhand von TTC (1,5 μg/Tag für nicht genotoxische Daten) oder verbindungsspezifischen Toxizitätsdaten bewerten.

Änderungskontrolle: Jede Änderung der Materialzusammensetzung, des Herstellungsprozesses oder des Lieferanten erfordert eine Neuqualifizierung gemäß USP <665>.

USP <665> im Vergleich zum vorherigen USP <661>

Der Übergang von USP <661> zu USP <665> stellt eine deutliche Steigerung der Genauigkeit der Qualifizierung von pharmazeutischem Material dar. Lieferanten von Silikonschläuchen, die nur über USP-<661>-Konformitätsdaten verfügen, erfüllen nicht den aktuellen Standard.

Teil 5: GMP-Anforderungen für Silikonschläuche in der Arzneimittelherstellung

FDA 21 CFR Part 211 – Aktuelle gute Herstellungspraxis

Gemäß den cGMP-Vorschriften der FDA (21 CFR Part 211) müssen Geräte, die bei der Arzneimittelherstellung verwendet werden:

21 CFR 211.65 – Gerätekonstruktion: „Geräte müssen so konstruiert sein, dass Oberflächen, die mit Komponenten, Prozessmaterialien oder Arzneimittelprodukten in Kontakt kommen, nicht reaktiv, additiv oder absorbierend sein dürfen, um die Sicherheit, Identität, Stärke, Qualität oder Reinheit des Arzneimittelprodukts über die offiziellen oder anderen festgelegten Anforderungen hinaus zu verändern.“

Diese Verordnung regelt direkt die Auswahl von Silikonschläuchen. Es muss nachgewiesen werden, dass der Schlauch nicht reaktiv (keine chemische Reaktion mit dem Arzneimittel), nicht additiv (keine extrahierbaren Stoffe über akzeptablen Grenzwerten) und nicht absorbierend (keine Arzneimitteladsorption, die die verabreichte Konzentration verringert) ist.

21 CFR 211.67 – Reinigung und Wartung von Geräten: Silikonschläuche, die bei der Arzneimittelherstellung verwendet werden, müssen reinigbar und sterilisierbar sein. Für Einwegschläuche (die nach jeder Charge ausgetauscht werden) ist keine Reinigungsvalidierung erforderlich. Bei mehrfach verwendbaren Schläuchen muss die Reinigungsvalidierung gemäß den FDA-Richtlinien zeigen, dass die Rückstände aus der vorherigen Charge auf ein akzeptables Maß reduziert werden.

EU-GMP-Anhang 1 (Revision 2022) – Herstellung steriler Arzneimittel

Mit der Überarbeitung des EU-GMP-Anhangs 1 im Jahr 2022 wurden bedeutende neue Anforderungen an Materialien eingeführt, die bei der Herstellung steriler Arzneimittel verwendet werden, was sich direkt auf die Auswahl von Silikonschläuchen auswirkt:

Abschnitt 4.36 (Einwegsysteme): „Einwegsysteme sollten für ihren vorgesehenen Verwendungszweck qualifiziert sein. Die Qualifizierung sollte ... Studien zu extrahierbaren und auslaugbaren Stoffen umfassen, um nachzuweisen, dass die Materialien die Qualität des Produkts nicht beeinträchtigen.“

Abschnitt 8.123 (Schläuche und Verbindungen): Schläuche, die bei der Sterilherstellung verwendet werden, müssen hinsichtlich chemischer Kompatibilität, extrahierbarer Stoffe und Integrität qualifiziert sein. Für kritische Flüssigkeitswegverbindungen ist eine Integritätsprüfung (Druckhaltung oder Vakuumabfall) erforderlich.

ICH Q10 – Pharmazeutisches Qualitätssystem

ICH Q10 verlangt, dass Pharmahersteller ein dokumentiertes Lieferantenqualifizierungsprogramm für kritische Materialien unterhalten – einschließlich Silikonschläuchen, die bei der Arzneimittelherstellung verwendet werden. Hauptanforderungen:

• Lieferantenqualifizierung auf Basis einer Risikobewertung

• Dokumentierte Qualitätsvereinbarung mit dem Lieferanten

• Änderungsmeldepflichten für Material- oder Prozessänderungen

• Regelmäßige Neuqualifizierung je nach Risiko

Anleitungen zum Aufbau eines robusten Lieferantenqualifizierungsprogramms und zur Durchführung von Remote-Fabrikaudits bei Lieferanten von Silikonschläuchen finden Sie unter: So führen Sie ein Remote-Fabrikaudit eines chinesischen Herstellers von medizinischem Silikon durch

Teil 6: Einweg-Bioverarbeitung – die am schnellsten wachsende pharmazeutische Silikonanwendung

Was Einweg-Bioverarbeitung bedeutet

Einweg-Bioverarbeitungssysteme (auch Einweg-Bioverarbeitungssysteme genannt) verwenden Kunststoff- und Silikonkomponenten, die einmal verwendet und dann entsorgt werden. Sie ersetzen die Edelstahlgefäße, Glassäulen und wiederverwendbaren Schläuche, die jahrzehntelang die pharmazeutische Herstellung dominierten.

Die Umstellung auf Einwegsysteme wurde vorangetrieben durch:

• Eliminierung der Reinigungsvalidierung – Einwegkomponenten werden vorsterilisiert und nach Gebrauch entsorgt, sodass keine Reinigungsvalidierung zwischen den Chargen erforderlich ist

• Reduziertes Kreuzkontaminationsrisiko – keine Verschleppung zwischen Produkten oder Chargen

• Schnellere Umstellung – keine Reinigung, Sterilisation oder Neuqualifizierung zwischen den Chargen

• Niedrigere Kapitalkosten – keine Investition in CIP/SIP-Systeme für die Herstellung im kleinen Maßstab und im klinischen Bereich

• Flexibilität – Einwegsysteme können für verschiedene Produkte ohne Umbau der Anlage umkonfiguriert werden

Silikonschläuche in der Einweg-Bioverarbeitung

Silikonschläuche sind das primäre Material für den Flüssigkeitstransfer in Einweg-Bioverarbeitungssystemen. Hauptanwendungen:

Gamma-Sterilisation für Einweg-Bioprozessschläuche

Einwegschläuche für die Bioverarbeitung werden in der Regel durch Gammabestrahlung vorsterilisiert geliefert – die bevorzugte Sterilisationsmethode für Einwegsysteme, weil:

• Keine chemischen Rückstände (im Gegensatz zu EtO)

• Kompatibel mit versiegelter Verpackung (im Gegensatz zu EtO und Autoklav)

• Validiert für das komplett montierte Einwegsystem (Schläuche + Anschlüsse + Beutel)

• Konsistente, reproduzierbare Sterilisationsdosis

Auswirkungen der Gamma-Sterilisation auf Silikon für die Bioverarbeitung:

• Standarddosis: 25–50 kGy

• Leichte Aushärtung (2–5 Shore-A-Einheiten) – normalerweise akzeptabel für Bioverarbeitungsanwendungen

• Vorübergehender Anstieg der extrahierbaren Stoffe unmittelbar nach der Bestrahlung – Tests auf extrahierbare Stoffe sollten nach einer definierten Haltezeit nach der Bestrahlung (typischerweise 2–4 Wochen) durchgeführt werden, um eine Rekombination freier Radikale zu ermöglichen

• Keine signifikante Veränderung der Platin-extrahierbaren Bestandteile bei Standarddosen

Eine vollständige Anleitung zur Auswahl und Validierung der Sterilisationsmethode für pharmazeutische Silikonschläuche finden Sie unter: Sterilisationsmethoden für medizinische Silikonprodukte: Autoklav, EtO, Gamma und Elektronenstrahl im Vergleich

Kompatibilität von Zellkulturmedien

Für Bioreaktor- und Zellkulturanwendungen müssen Silikonschläuche mit Zellkulturmedien kompatibel sein, die Aminosäuren, Vitamine, Wachstumsfaktoren, Glukose und pH-Puffer enthalten. Wichtige Überlegungen:

Auswirkungen auf die Lebensfähigkeit der Zellen: Aus Silikonschläuchen extrahierbare Stoffe können die Lebensfähigkeit und Produktivität der Zellen in Bioreaktorkulturen beeinträchtigen. Selbst subzytotoxische Konzentrationen extrahierbarer Stoffe können das Zellwachstum hemmen oder die Proteinexpression verändern. Für Bioreaktoranwendungen sind Zellkulturkompatibilitätstests erforderlich – das Züchten von Zellen in Medien, die mit dem Silikonschlauch in Kontakt gekommen sind.

Adsorption von Wachstumsfaktoren: Einige Wachstumsfaktoren (EGF, FGF, Insulin) adsorbieren an Silikonoberflächen und verringern so ihre effektive Konzentration im Medium. Für Medien, die teure Wachstumsfaktoren enthalten, wird ein Adsorptionstest empfohlen.

pH-Stabilität: Silikonschläuche sollten den pH-Wert des Mediums nicht beeinflussen. Gut hergestelltes platingehärtetes Silikon hat nur minimale Auswirkungen auf den pH-Wert neutraler wässriger Medien. Überprüfen Sie die pH-Stabilität für saure oder basische Medienformulierungen.

Teil 7: Silikonschläuche für CIP und SIP – Reinigung und Sterilisation vor Ort

Bei mehrfach verwendbaren pharmazeutischen Produktionsanlagen müssen Silikonschläuche wiederholten Clean-In-Place- (CIP) und Steam-In-Place- Zyklen (SIP) standhalten.

CIP-Kompatibilität

CIP-Systeme verwenden typischerweise:

• Laugenwäsche: 1–2 % NaOH bei 60–80 °C

• Saure Wäsche: 0,5–1 % Phosphorsäure oder Salpetersäure bei 60–80 °C

• Desinfektion: 70–80 % Ethanol oder 200 ppm Peressigsäure

Platingehärtetes Silikon ist bei normalen Konzentrationen und Temperaturen mit Standard-CIP-Chemikalien kompatibel. Wiederholte CIP-Zyklen können jedoch zu kumulativen Oberflächenveränderungen führen – insbesondere bei konzentrierten Laugenlösungen bei erhöhten Temperaturen. Validieren Sie die CIP-Kompatibilität durch:

• Durchführung beschleunigter CIP-Zyklen (50–100 Zyklen) unter Worst-Case-Bedingungen

• Messung extrahierbarer Stoffe vor und nach dem CIP-Zyklus – CIP kann die extrahierbaren Stoffe erhöhen, indem die Oberflächenoxidationsschicht entfernt wird

• Überprüfung der Dimensionsstabilität nach dem CIP-Zyklus (Shore-A-Härte, ID/OD-Messungen)

SIP-Kompatibilität

Bei der SIP-Sterilisation wird Dampf bei 121 °C oder 134 °C verwendet , der durch das zusammengebaute Schlauchsystem fließt. Platinvernetztes Silikon ist sehr gut mit SIP kompatibel:

Anforderungen an die SIP-Validierung: Für Mehrzweckschläuche in der pharmazeutischen Herstellung muss die SIP-Validierung nachweisen, dass der Sterilisationszyklus im gesamten Schlauchsystem einen SAL von 10–610–6 erreicht – einschließlich der anspruchsvollsten Stellen (tote Beine, Zonen mit geringem Durchfluss). Die Platzierung biologischer Indikatoren und die Kartierung der Dampfdurchdringung sind erforderlich.

Teil 8: Leitfaden zur Auswahl von Silikonschläuchen für pharmazeutische Anwendungen

Anwendung-zu-Spezifikation-Matrix

Auswahl der Silikonqualität: Standard vs. Ultra-Low Extractables

Nicht alle pharmazeutischen Anwendungen erfordern die gleiche Leistung bei den extrahierbaren Stoffen. Passen Sie die Silikonqualität an das Anwendungsrisiko an:

Standard-Pharmaqualität:

• Erfüllt die USP <665>-Anforderungen an extrahierbare Stoffe unter Standardtestbedingungen

• Geeignet für: Puffertransfer, CIP/SIP-Leitungen, unkritische Flüssigkeitswege, Bioreaktorverbindungen

• Profil der extrahierbaren Stoffe: vom Lieferanten dokumentiert; TOC typischerweise < 5 ppm bei wässriger Extraktion

Qualität mit extrem geringem Gehalt an extrahierbaren Stoffen:

• Nachbehandlung zur Reduzierung des Gehalts an flüchtigen Siloxanen

• Zusätzlicher Extraktions-/Waschvorgang zur Entfernung extrahierbarer Oberflächenstoffe

• Geeignet für: Füll- und Endflüssigkeitswege, Kontakt mit hochwirksamen Arzneimitteln, empfindliche Biologika, Herstellung von Inhalationsmedikamenten

• Profil der extrahierbaren Stoffe: TOC typischerweise < 1 ppm bei wässriger Extraktion; Platin < 0,05 ppb

Nachgehärtete und extrahierte Sorte:

• Sekundäre Nachhärtung bei erhöhter Temperatur (200 °C, 4 Stunden), um restliche Siloxane mit niedrigem Molekulargewicht zu verflüchtigen

• Lösungsmittelextraktion zur Entfernung oberflächengebundener extrahierbarer Stoffe

• Geeignet für: die anspruchsvollsten pharmazeutischen Anwendungen

• Extrahierbares Profil: niedrigstes verfügbares; verifiziert durch GC-MS für zyklische Siloxane (D4, D5, D6)

Hinweise zur Auswahl der Shore-A-Härte für pharmazeutische Pumpen- und Transferanwendungen finden Sie unter: Erklärung der Shore-A-Härte von Silikon: So wählen Sie den richtigen Durometer für Ihre medizinische Anwendung aus

Teil 9: Lieferantenqualifikation für pharmazeutische Silikonschläuche

Die Qualifizierung eines Silikonschlauchlieferanten für die pharmazeutische Herstellung ist strenger als für medizinische Geräteanwendungen. Der folgende Rahmen deckt die wesentlichen Qualifikationselemente ab.

Dokumentationsanforderungen

Ein Lieferant von Silikonschläuchen in pharmazeutischer Qualität muss Folgendes bereitstellen:

Stufe 1: Grundlegende Materialdokumentation (alle pharmazeutischen Anwendungen)

• Angabe der Materialzusammensetzung (Inhaltsstoffliste mit CAS-Nummern)

• Bestätigung einer platingehärteten Verbindung (keine Peroxidhärtung, kein Zinnkatalysator)

• USP <665>-Studienbericht zu extrahierbaren Stoffen (oder gleichwertiges BPOG-Protokoll)

• ICP-MS-Daten zu elementaren Verunreinigungen (Platin, Zinn und alle ICH Q3D-Elemente der Klassen 1 und 2)

• Analysezertifikat (chargenspezifisch, mit tatsächlichen Messwerten)

• ISO 13485-Zertifikat (aktuell, umfangsgeprüft)

• Referenznummer des FDA Drug Master File (DMF) (falls verfügbar – nicht alle Lieferanten verfügen über DMFs)

Stufe 2: Erweiterte Dokumentation (Anwendungen mit hohem Risiko – Biologika, sterile Abfüllung)

• Vollständiger GC-MS- und LC-MS/MS-Charakterisierungsbericht für extrahierbare Stoffe

• Toxikologische Risikobewertung (TRA) für identifizierte extrahierbare Stoffe

• Daten zur Zellkulturkompatibilität (für Bioreaktoranwendungen)

• Daten zur Gammabestrahlungsverträglichkeit (für Einwegsysteme)

• Daten zu extrahierbaren Stoffen nach der Bestrahlung (gemessen nach einer Haltezeit von 2–4 Wochen)

• Daten zur Partikelreinheit (Verifizierung der Herstellung von Reinräumen der ISO-Klasse 7)

Stufe 3: Prozessspezifische Dokumentation (CIP/SIP, spezifischer Arzneimittelkontakt)

• Haltbarkeitsdaten für CIP-Zyklen (100 Zyklen unter ungünstigsten Bedingungen)

• Haltbarkeitsdaten für SIP-Zyklen (100 Zyklen bei 121 °C oder 134 °C)

• Arzneimittelspezifische Verträglichkeitsdaten (für bekanntermaßen risikoreiche Arzneimittel)

• Änderungskontrollhistorie (alle Änderungen an der Verbindung, dem Prozess oder dem Lieferanten in den letzten 3 Jahren)

Das Drug Master File (DMF) – Was es ist und warum es wichtig ist

Ein Drug Master File (DMF) ist eine vertrauliche Einreichung bei der FDA, die detaillierte Informationen über Einrichtungen, Prozesse oder Artikel enthält, die bei der Herstellung, Verarbeitung, Verpackung und Lagerung von Arzneimitteln verwendet werden. Bei Lieferanten von Silikonschläuchen deckt ein DMF vom Typ IV das Schlauchmaterial selbst ab.

Warum ein DMF für die Arzneimittelbeschaffung wichtig ist:

• Arzneimittelhersteller können in ihren IND-/NDA-/ANDA-Anträgen auf das DMF des Lieferanten verweisen – und müssen so nicht vertrauliche Lieferanteninformationen in ihre eigenen Zulassungsanträge aufnehmen

• FDA-Prüfer können direkt auf das DMF zugreifen und so den Prüfprozess optimieren

• Das Vorhandensein eines aktiven DMF zeigt, dass der Lieferant bezüglich seines Materials mit der FDA zusammengearbeitet hat – ein Qualitätsindikator

So verifizieren Sie ein DMF: FDA-DMF-Nummern können verifiziert werden unter: accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/

Nicht alle Anbieter von Silikonschläuchen verfügen über DMFs – insbesondere kleinere Hersteller. Das Fehlen eines DMF stellt keinen Ausschluss dar, der Lieferant muss jedoch in der Lage sein, dem Arzneimittelhersteller gleichwertige technische Informationen direkt zur Verfügung zu stellen, damit diese in die Zulassungsanträge aufgenommen werden können.

Schwerpunktbereiche der Lieferantenprüfung für pharmazeutische Anwendungen

Zusätzlich zu den Standardelementen des Audits von Medizinproduktelieferanten (ISO 13485-Verifizierung, Reinrauminspektion, Nachweis der Rückverfolgbarkeit) sollten Audits von Pharmalieferanten insbesondere auf Folgendes abzielen:

• Kontrolle von Mischungsänderungen: Wie informiert der Lieferant seine Kunden über Änderungen an der Silikonmischungsformulierung, den Rohstofflieferanten oder dem Aushärtungsprozess? Änderungen, die sich auf das Profil der extrahierbaren Stoffe auswirken, erfordern eine Neuqualifizierung.

• Konsistenz von Charge zu Charge: Welche Prozesskontrollen stellen sicher, dass das Profil der extrahierbaren Stoffe zwischen den Produktionschargen konsistent ist? Fordern Sie Daten zu extrahierbaren Stoffen aus mehreren Chargen an.

• Nachhärtungsprozess: Führt der Lieferant eine Nachhärtung (sekundäre Härtung bei erhöhter Temperatur) durch, um den Gehalt an flüchtigen Siloxanen zu reduzieren? Was sind die Parameter nach der Aushärtung?

• Wasch-/Extraktionsprozess: Welcher Wasch- oder Extraktionsprozess wird für Qualitäten mit extrem geringem Gehalt an extrahierbaren Stoffen verwendet? Was ist die Validierungsbasis?

• Partikelüberwachung im Reinraum: Für pharmazeutische Schläuche ist eine kontinuierliche Partikelüberwachung mit dokumentierten Aufzeichnungen erforderlich – nicht nur regelmäßige Stichproben.

Ein vollständiges Remote-Auditprotokoll einschließlich spezifischer Fragen zur Qualifizierung von Pharmalieferanten finden Sie unter: So führen Sie ein Remote-Fabrikaudit eines chinesischen Herstellers von medizinischem Silikon durch

Hinweise zum Risikomanagement der Lieferkette für kritische pharmazeutische Silikonkomponenten finden Sie unter: Risikomanagement der Lieferkette für medizinisches Silikon: So entwickeln Sie eine belastbare Beschaffungsstrategie

Teil 10: Silikon vs. alternative Schlauchmaterialien für pharmazeutische Anwendungen

Pharmazeutische Ingenieure ziehen für bestimmte Anwendungen manchmal alternative Schlauchmaterialien in Betracht – C-Flex-, Tygon-, Pharmed-BPT- oder Fluorpolymerschläuche. Das Verständnis der Kompromisse ist für Materialauswahlentscheidungen von entscheidender Bedeutung.

Auswahlhilfe:

• Standard-Bioverarbeitung, CIP/SIP, Peristaltikpumpe: Platingehärtetes Silikon – beste Gesamtbalance

• Kontakt mit organischen Lösungsmitteln (>50 % organisch): PTFE/FEP – Silikon quillt in konzentrierten organischen Stoffen

• Extrem niedrige extrahierbare Bestandteile, kein Dampf erforderlich: C-Flex oder Pharmed BPT – geringere extrahierbare Bestandteile als Silikon in einigen organischen Medien

• Höchste chemische Beständigkeit, keine Flexibilität erforderlich: PTFE – jedoch nicht für den Einsatz in Schlauchpumpen geeignet

Medizinischer Silikonschlauch in pharmazeutischer Qualität von Chensheng

Jinan Chensheng Medical Technology Co., Ltd. liefert platingehärtete Silikonschläuche in pharmazeutischer Qualität an Bioverarbeitungsanlagen, Pharmahersteller und Systemintegratoren für den Einmalgebrauch auf der ganzen Welt.

Unser pharmazeutisches Produktsortiment:

Für alle pharmazeutischen Produkte bereitgestellte Dokumentation:

• Angabe der Materialzusammensetzung mit CAS-Nummern

• USP <665>-Studienbericht zu extrahierbaren Stoffen

• ICP-MS-Daten zu elementaren Verunreinigungen (ICH Q3D)

• Chargenspezifisches Analysezertifikat

• ISO 13485-Zertifikat

• Änderungsmitteilungsverpflichtung (Qualitätsvereinbarung)

→ Fordern Sie Muster von Silikonschläuchen in pharmazeutischer Qualität an → Fordern Sie unser vollständiges E&L-Dokumentationspaket an → Besprechen Sie Ihre Anwendungsanforderungen für die Bioverarbeitung

Häufig gestellte Fragen (FAQ)

F1: Was ist der Unterschied zwischen extrahierbaren und auslaugbaren Stoffen und welchen muss ich für meine pharmazeutische Anwendung testen?

A: Extrahierbare Stoffe sind Verbindungen, die unter übertriebenen Laborbedingungen freigesetzt werden – sie stellen das chemische Profil des Materials im ungünstigsten Fall dar. Leachables sind Verbindungen, die unter realen Prozessbedingungen tatsächlich in Ihr Arzneimittel übergehen. Sie benötigen beides: zunächst eine Prüfung der extrahierbaren Stoffe, um das Material zu charakterisieren und zu identifizieren, was möglicherweise auslaugen könnte, und dann eine Prüfung der auslaugbaren Stoffe, um zu bestätigen, was unter Ihren spezifischen Prozessbedingungen und in welchen Konzentrationen tatsächlich auslaugt. Die Untersuchung der extrahierbaren Stoffe wird vom Schlauchlieferanten durchgeführt (oder von Ihnen unter Verwendung der vom Lieferanten bereitgestellten Proben). Die Leachables-Studie wird von Ihnen unter Verwendung Ihres tatsächlichen Arzneimittels oder eines repräsentativen Ersatzprodukts unter Ihren tatsächlichen Prozessbedingungen durchgeführt.

F2: Bedeutet die Einhaltung der USP-Klasse VI, dass Silikonschläuche für die pharmazeutische Herstellung geeignet sind?

A: Nein. USP Klasse VI ist ein biologischer Sicherheitstest, der akute Tierreaktionen bewertet – er charakterisiert keine extrahierbaren Stoffe, erfüllt nicht die USP <665>-Anforderungen und erfüllt nicht die ICH Q3D-Anforderungen an elementare Verunreinigungen. Die USP-Klasse VI ist eine notwendige Basis für jedes Material, das mit Patienten in Kontakt kommt, reicht jedoch nicht für die Qualifikation zur pharmazeutischen Herstellung aus. Für pharmazeutische Anwendungen benötigen Sie USP <665>-Daten zu extrahierbaren Stoffen, ICH Q3D-Daten zu elementaren Verunreinigungen (insbesondere Platin für platingehärtetes Silikon) und eine toxikologische Risikobewertung für identifizierte extrahierbare Stoffe oberhalb des AET.

F3: Wie bestimme ich den analytischen Bewertungsschwellenwert (AET) für meine pharmazeutische Anwendung?

A: Der AET wird auf der Grundlage der maximalen Tagesdosis Ihres Arzneimittels und des Threshold of Toxicological Concern (TTC) berechnet. Für nicht genotoxische Verbindungen beträgt die TTC 1,5 μg/Tag gemäß ICH M7. Die AET-Berechnung: AET = 1,5 μg/TagMaximale Tagesdosis (ml/Tag)×ExtraktionsverhältnisAET=Maximale Tagesdosis (ml/Tag)×Extraktionsverhältnis1,5 μg /Tag . Für ein Arzneimittel mit einer maximalen Tagesdosis von 1.000 ml/Tag und einem Extraktionsverhältnis von 1 (im schlimmsten Fall) würde der AET 1,5 ppb betragen. Jeder über dieser Konzentration identifizierte extrahierbare Stoff erfordert eine verbindungsspezifische toxikologische Bewertung. Ihr Regulatory-Affairs-Team oder ein Toxikologe sollte die AET-Berechnung für Ihr spezifisches Produkt und den Verabreichungsweg bestätigen.

F4: Wir bauen eine neue Bioreaktorreihe mit Einwegsystemen. Welche Silikonschlauchdokumentation benötigen wir von unserem Lieferanten, bevor wir mit der GMP-Herstellung beginnen?

A: Bevor Sie mit der GMP-Herstellung von Einweg-Silikonschläuchen beginnen, benötigen Sie: (1) USP <665>-Studienbericht zu extrahierbaren Stoffen für die spezifische Schlauchqualität und -größe; (2) ICP-MS-Daten zu elementaren Verunreinigungen, einschließlich Platin; (3) Validierungsbericht der Gamma-Sterilisation (bei Verwendung vorsterilisierter Schläuche); (4) Daten zu extrahierbaren Stoffen nach der Bestrahlung (gemessen nach 2–4 Wochen Haltezeit); (5) Daten zur Zellkulturkompatibilität, wenn der Schlauch mit Zellkulturmedien in Kontakt kommt; (6) Chargenspezifisches Analysezertifikat für jede Produktionscharge; (7) Unterzeichnete Qualitätsvereinbarung mit Bestimmungen zur Änderungsbenachrichtigung; (8) ISO 13485-Zertifikat (aktuell, umfangsgeprüft). Dieses Dokumentationspaket unterstützt Sie bei der Gerätequalifizierung (IQ/OQ/PQ) und bei der Einreichung Ihrer Arzneimittelzulassung.

F5: Wie viele CIP- und SIP-Zyklen können platingehärtete Silikonschläuche vor dem Austausch aushalten?

A: Gut verarbeitete platingehärtete Silikonschläuche halten 100–200 Autoklavenzyklen (121 °C) bei minimaler Eigenschaftsänderung stand (< 5 Shore A-Einheiten, < 5 % Zugfestigkeitsreduzierung). Bei CIP-Zyklen mit Standardlauge (1–2 % NaOH bei 70 °C) sind über 100 Zyklen ohne nennenswerte Verschlechterung erreichbar. Das Austauschintervall sollte jedoch anhand Ihrer spezifischen CIP/SIP-Bedingungen bestimmt und durch regelmäßige Eigenschaftstests validiert werden – nicht anhand allgemeiner Daten angenommen werden. Erstellen Sie einen Zeitplan für den Schlauchwechsel basierend auf: (1) der Anzahl der Zyklen; (2) regelmäßige Sichtprüfung auf Oberflächenveränderungen, Risse oder Klebrigkeit; (3) periodische Dimensionsmessung, um die Ansammlung von Druckverformungsresten in Pumpensegmenten zu erkennen; (4) regelmäßige Tests der extrahierbaren Stoffe, um einen Anstieg der extrahierbaren Stoffe nach längerem Zyklus festzustellen.

F6: Kann ich für meine Bioreaktoranschlüsse und meinen Füll-/Endflüssigkeitspfad dieselben Silikonschlauchspezifikationen verwenden?

A: Normalerweise nicht. Bioreaktorverbindungen und Abfüll- und Endflüssigkeitswege weisen unterschiedliche Risikoprofile und daher unterschiedliche Anforderungen an extrahierbare Stoffe auf. Die Abfüll- und Endflüssigkeitswege kommen unmittelbar vor dem Abfüllen in vom Patienten verabreichte Behälter mit dem Endarzneimittel in seiner vollen Konzentration in Kontakt – dies ist der Kontakt mit dem höchsten Risiko im gesamten Herstellungsprozess. Für Füll-Finish-Anwendungen ist Silikon mit extrem geringem extrahierbarem Gehalt (nachgehärtet, TOC < 1 ppm) erforderlich. Bioreaktoranschlüsse stehen in Kontakt mit Zellkulturmedien (nicht mit dem Endprodukt) und können Standardsilikon in pharmazeutischer Qualität (TOC < 5 ppm) verwenden. Die Verwendung derselben Spezifikation für beide ist technisch möglich, wenn Sie sich für den höheren Fill-Finish-Standard qualifizieren, aber es verursacht unnötige Kosten für Anwendungen mit geringerem Risiko.

F7: Unser Arzneimittel enthält 30 % Ethanol. Ist platingehärtetes Silikon kompatibel?

A: Platinvernetztes Silikon weist eine mäßige Kompatibilität mit Ethanol/Wasser-Mischungen auf. Bei 30 % Ethanol kommt es bei Silikon zu einer geringfügigen Quellung (typischerweise 2–5 % Volumenzunahme) und einem entsprechenden leichten Anstieg der extrahierbaren Stoffe im Vergleich zu rein wässrigem Kontakt. Für die meisten Anwendungen ist der Kontakt mit 30 %igem Ethanol mit platingehärtetem Silikon akzeptabel, Sie sollten jedoch: (1) die Dimensionsstabilität überprüfen, indem Sie Innen- und Außendurchmesser vor und nach 24-stündigem Kontakt mit Ihrer 30 %igen Ethanolformulierung messen; (2) Führen Sie Tests auf extrahierbare Stoffe in Ihrer tatsächlichen Formulierung (nicht nur in Wasser) durch, um sicherzustellen, dass die extrahierbaren Stoffe innerhalb akzeptabler Grenzen bleiben. (3) beurteilen, ob die leichte Schwellung die Leistung des Pumpensegments beeinträchtigt, wenn der Schlauch in einer Peristaltikpumpe verwendet wird. Bei Ethanolkonzentrationen über 70 % sollten Sie Fluorpolymerschläuche (PTFE/FEP) in Betracht ziehen – die Silikonquellung wird erheblich und kann die Maßgenauigkeit und das Profil der extrahierbaren Stoffe beeinträchtigen.

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