제약 제조용 실리콘 튜브: 추출물, 침출물 및 규정 준수

실리콘 튜브는 제약 제조에서 선택되는 유체 전달 재료로, 전 세계 거의 모든 생물공정 시설, 멸균 충진 마감 라인 및 약물 제제 제품군에 존재합니다. 화학적 불활성, 열 안정성, 증기 멸균성 및 낮은 추출물 프로필이 결합되어 의약품과 접촉하는 모든 물질을 엄격하게 특성화하고 안전성을 입증해야 하는 의약품 제조 요구 사항에 매우 적합합니다.

그러나 제약용 실리콘 튜브는 업계에서 기술적으로 가장 복잡한 조달 결정 중 하나입니다. USP <665>, ICH Q3C/Q3D, EU GMP Annex 1 및 FDA 21 CFR Part 211을 포괄하는 약물 접촉 물질을 관리하는 규제 체계는 상세하고 발전하며 종종 오해를 받습니다. 제약 용도로 실리콘 튜브를 인증하는 데 필요한 추출물 및 침출물(E&L) 테스트는 의료 기기에 필요한 생체 적합성 테스트보다 더 까다롭습니다. 그리고 부적절한 적격성 평가(약물 오염, 배치 거부, 규제 조치 또는 환자 피해)의 결과는 심각합니다.

이 가이드는 제약 엔지니어, 품질 보증 전문가 및 조달 관리자에게 제약 제조 응용 분야용 실리콘 튜브를 지정, 검증 및 소싱하기 위한 완전한 기술 및 규제 프레임워크를 제공합니다.

1부: 제약 애플리케이션이 의료 기기 표준 이상의 것을 요구하는 이유

제약 엔지니어가 가장 먼저 이해해야 할 것은 의료 기기 인증(USP Class VI, ISO 10993-5, FDA 21 CFR 177.2600)이 제약 제조 응용 분야에 필요하지만 충분하지는 않다는 것입니다.

근본적인 차이점

USP 클래스 VI가 제약 용도로 충분하지 않은 이유

USP 클래스 VI는 생물학적 안전성 테스트로, 물질이 정의된 추출 조건에서 동물에게 급성 생물학적 반응을 일으키는지 여부를 평가합니다. 그렇지 않습니다:

• 특정 화학 추출물 식별 또는 정량화

• 제약 공정 조건(고온, 공격적인 용매, 긴 접촉 시간)에서 추출물을 평가합니다.

• 의약품 안정성 또는 효능에 대한 추출물의 영향을 평가합니다.

• 원소 불순물 및 잔류 용매에 대한 ICH Q3C/Q3D 요구 사항을 충족합니다.

USP 클래스 VI 테스트를 통과한 실리콘 튜빙은 민감한 생물학적 제제를 분해하거나 약물 산화를 촉진하거나 ICH Q3D 일일 노출 허용 한도(PDE)를 초과하는 원소 불순물(백금, 주석)을 도입하는 추출물을 방출할 수 있습니다.

의약품 접촉 물질에 대한 올바른 표준은 USP <665> (의약품 제조에 사용되는 플라스틱 부품 및 시스템)이며, 이는 의약품 제조 응용 분야를 위해 특별히 설계된 위험 기반 프레임워크를 제공합니다.

2부: 추출물 및 여과물 프레임워크 - 핵심 개념

정의

추출 가능 물질(Extractables): 과장된 추출 조건(공격적인 용매, 높은 온도, 연장된 시간)에서 물질에서 방출될 수 있는 화학적 화합물입니다. 추출물 연구는 물질의 최악의 화학적 프로필을 특성화합니다. 이는 모든 공정 조건에서 잠재적으로 침출될 수 있는 화합물의 세계를 나타냅니다.

침출물(Leachables): 정상적인 공정 조건(실제 용매, 실제 온도, 실제 접촉 시간)에서 물질에서 의약품으로 실제로 이동하는 화학 화합물입니다. 여과물은 추출물의 하위 집합입니다. 추출물 프로필에 존재하는 화합물만 여과물이 될 수 있습니다.

E&L 관계:

침출물⊆추출물침출물⊆추출물

추출물 연구는 먼저 물질의 특성을 파악하기 위해 수행됩니다. 그런 다음 여과물 연구를 통해 어떤 추출물이 공정 조건에서 어떤 농도로 실제로 이동하는지 확인합니다.

위험 기반 E&L 프레임워크

의약품 제조 재료의 E&L 인증을 위한 업계 표준 프레임워크는 다음과 같이 정의됩니다.

• BPOG(BioPhorum Operations Group) Extractables 프로토콜 - 일회용 바이오프로세싱 시스템에 가장 널리 사용되는 산업 표준

• USP <665> — 의약품 제조에 사용되는 플라스틱 부품 및 시스템(2025년 12월 발효)

• USP <1665> — 플라스틱 부품에 대한 정보 제공 장 — 위험 평가 및 테스트에 대한 지침

• ICH Q3C — 잔류 용매 — 유기 추출 가능 물질의 한도

• ICH Q3D — 원소 불순물 — 금속 추출물의 한도(백금 경화 실리콘의 백금 포함)

• ISO 10993-18 - 의료기기 재료의 화학적 특성

4단계 E&L 자격 프로세스

1단계: 물질적 위험 평가

테스트를 수행하기 전에 실리콘 튜브 적용의 위험 수준을 평가하십시오.

위험도가 높은 애플리케이션에는 보다 광범위한 E&L 특성화가 필요하고 허용 임계값이 더 낮습니다.

2단계: 추출물 연구

추출 가능한 수율을 최대화하도록 설계된 과장된 조건에서 실리콘 튜브 샘플 추출을 수행합니다.

• 용매: 물, 50% 에탄올/물, 이소프로판올, 헥산(극성 및 비극성 추출물 포함)

• 온도: 상승(일반적으로 40°C 또는 70°C – 일반 공정 온도보다 높음)

• 기간: 연장(일반적으로 24~72시간 — 일반 프로세스 접촉보다 길음)

• 표면적 대 부피 비율: 과장됨(공정 조건보다 높음)

분석 방법:

• GC-MS(가스 크로마토그래피-질량 분석법) — 휘발성 및 반휘발성 유기물

• LC-MS/MS(액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석법) — 비휘발성 유기물

• ICP-MS(유도 결합 플라즈마 질량 분석기) — 원소 불순물(백금, 주석, 규소)

• TOC(총 유기탄소) — 총 유기 추출 가능 물질 스크리닝

• UV/Vis 분광학 - 방향족 화합물 스크리닝

3단계: 독성학적 위험 평가(TRA)

분석 평가 임계값(AET) 이상으로 식별된 각 추출물에 대해 독성학적 위험 평가를 수행합니다.

AET=TTC×체중일일 투여량×안전율AET=일일 투여량×안전율TTC×체중

ICH M7 지침에 따라 비유전독성 화합물(Cramer Class I)의 경우 TTC(독성학적 우려 임계값)는 일반적으로 1.5μg/일입니다.

TRA는 다음을 평가합니다.

• 식별된 각 화합물에 알려진 독성 데이터가 있는지 여부

• 완제의약품 중 예상되는 침출 농도가 TTC 또는 화합물 특이적 PDE를 초과하는지 여부

• 확인된 화합물이 알려진 유전독소인지 여부(ICH M7에 따라 특별 처리가 필요함)

4단계: 유출물 확인 연구

실제 공정 조건(실제 용매, 실제 온도, 실제 접촉 시간, 실제 표면적 대 부피 비율)에서 추출을 수행하여 의약품의 침출 가능 수준이 TRA에 설정된 한도 미만인지 확인합니다.

3부: 백금 — 백금 경화 실리콘의 중요한 원소 불순물

백금 경화 실리콘은 제약 제조 응용 분야에 허용되는 유일한 화합물입니다. 과산화물 경화 실리콘은 제약 유체 경로와 호환되지 않는 유기 부산물(아세토페논, 벤조산)을 방출합니다. 그러나 백금 경화 실리콘에는 자체적인 원소 불순물 고려 사항인 잔류 백금 촉매가 도입됩니다.

ICH Q3D 백금 한도

ICH Q3D(금속 불순물 가이드라인)에서는 완제의약품의 금속 불순물에 대한 일일 노출 허용 기준(PDE)을 설정합니다. 플래티넘은 로 분류됩니다 . 클래스 2B 요소 (조건부 위험)

실리콘 튜브에서 백금 추출물

백금 경화 실리콘의 백금 촉매는 완성된 화합물에 매우 낮은 수준으로 존재합니다(일반적으로 총 백금 5~20ppm). 추출 가능한 분획(따라서 잠재적으로 의약품으로 침출될 수 있는 부분)은 훨씬 더 낮으며 일반적으로 의 범위는 0.01~0.1ppb 입니다. 일반적인 공정 조건 에서 수성 추출 매체

대부분의 제약 응용 분야에서 잘 제조된 백금 경화 실리콘 튜브에서 백금 침출물은 ICH Q3D PDE 한도보다 훨씬 낮습니다. 그러나 이는 특히 다음과 같은 각 특정 튜브 등급 및 공정 조건에 대해 ICP-MS 분석을 통해 확인되어야 합니다.

• 비경구용 의약품 (낮은 PDE: 10μg/일)

• 흡입 의약품 (매우 낮은 PDE: 1μg/일)

• 고온 응용 분야 (121°C의 CIP는 백금 추출 가능성을 높임)

• 긴 접촉 시간 적용 (>24시간 연속 접촉)

실리콘 튜브 공급업체에 요청해야 할 사항

제약 분야의 경우 다음과 같은 백금 관련 문서를 요청하십시오.

• 40°C, 24시간 동안 물과 50% 에탄올에서 ICP-MS 백금 추출 가능 데이터

• 공정 온도에서 ICP-MS 백금 추출물 데이터(40°C를 초과하는 경우)

• 화합물의 총 백금 함량(ppm) — 화합물 인증서에서

• 백금 촉매 유형(Karstedt 촉매 또는 등가물) — 독성학적 참고용

• 주석 기반 촉매 또는 가교제가 존재하지 않는다는 확인(주석은 PDE가 더 낮은 클래스 2A 원소임)

의료용 실리콘의 생체 적합성 및 화학적 적합성 인증에 대한 전체 가이드는 다음을 참조하세요. USP 클래스 VI, ISO 10993 및 FDA 21 CFR 177.2600: 실제로 어떤 인증이 필요합니까?

4부: USP <665> — 의약품 제조 재료의 새로운 표준

USP <665>(의약품 제조에 사용되는 플라스틱 부품 및 시스템)는 2025년 12월에 공식화되어 의약품 제조 재료에 대한 이전 USP <661> 프레임워크를 대체했습니다. 이 날짜 이후에 실리콘 튜브에 대한 자격을 갖춘 제약 제조업체에게는 해당 요구 사항을 이해하는 것이 필수적입니다.

USP <665> 주요 요구사항

범위: USP <665>는 의약품, 약효 성분 또는 부형제와 접촉하는 의약품 제조 장비에 사용되는 플라스틱 및 엘라스토머 구성 요소(실리콘 튜브 포함)에 적용됩니다.

위험 기반 접근 방식: USP <665>는 위험 기반 적격성 평가 프레임워크를 사용합니다. 필요한 테스트 범위는 적용 위험 수준(접촉 물질, 기간, 온도, 의약품 투여 경로)에 따라 다릅니다.

추출물 테스트 요구사항:

• 40°C, 24시간에서 수성 추출(pH 3, pH 7, pH 10)

• 40°C, 24시간 유기 추출(50% 에탄올, 이소프로판올)

• 분석 방법: GC-MS, LC-MS/MS, ICP-MS

• 보고 기준: AET 이상으로 식별된 모든 화합물을 보고해야 합니다.

독성학적 위험 평가: AET 위에서 식별된 모든 추출물에 필요합니다. TRA는 TTC(비유전독성의 경우 1.5μg/일) 또는 화합물별 독성 데이터와 비교하여 각 화합물을 평가해야 합니다.

변경 관리: 재료 구성, 제조 공정 또는 공급업체가 변경되면 USP <665>에 따라 재인증이 필요합니다.

USP <665> 대 이전 USP <661>

USP <661>에서 USP <665>로의 전환은 의약품 재료 인증의 엄격함이 크게 향상되었음을 의미합니다. USP <661> 준수 데이터만 보유한 실리콘 튜브 공급업체는 현재 표준을 충족하지 않습니다.

파트 5: 의약품 제조 시 실리콘 튜브에 대한 GMP 요구사항

FDA 21 CFR Part 211 - 현행 우수제조관리기준

FDA cGMP 규정(21 CFR Part 211)에 따라 의약품 제조에 사용되는 장비는 다음을 준수해야 합니다.

21 CFR 211.65 — 장비 구성: '공식 또는 기타 확립된 요구 사항을 넘어 의약품의 안전성, 확인, 강도, 품질 또는 순도를 변경할 수 있도록 구성 요소, 공정 중 물질 또는 의약품과 접촉하는 표면이 반응성, 첨가성 또는 흡수성을 나타내지 않도록 장비를 구성해야 합니다.'

이 규정은 실리콘 튜브 선택에 직접 적용됩니다. 튜브는 비반응성(약물과 화학적 반응 없음), 비첨가성(허용 한도를 초과하는 추출물 없음) 및 비흡수성(전달 농도를 감소시키는 약물 흡착 없음)임을 입증해야 합니다.

21 CFR 211.67 - 장비 세척 및 유지 관리: 의약품 제조에 사용되는 실리콘 튜브는 세척 및 멸균이 가능해야 합니다. 일회용 튜브(각 배치 후 교체)의 경우 세척 검증이 필요하지 않습니다. 다용도 튜브의 경우 FDA 지침에 따른 세척 검증을 통해 이전 배치의 잔류물이 허용 가능한 수준으로 감소되었음을 입증해야 합니다.

EU GMP 부록 1(2022년 개정) — 멸균 의약품 제조

2022년 개정된 EU GMP Annex 1에는 멸균 의약품 제조에 사용되는 재료에 대한 중요한 새로운 요구 사항이 도입되었으며, 이는 실리콘 튜브 선택에 직접적인 영향을 미칩니다.

섹션 4.36(일회용 시스템): '일회용 시스템은 의도된 용도에 대한 자격을 갖추어야 합니다. 자격에는 재료가 제품 품질에 부정적인 영향을 미치지 않는다는 것을 입증하기 위한 추출물 및 침출물 연구가 포함되어야 합니다.'

섹션 8.123(튜브 및 연결부): 멸균 제조에 사용되는 튜브는 화학적 호환성, 추출 가능 물질 및 무결성에 대한 인증을 받아야 합니다. 중요한 유체 경로 연결에는 무결성 테스트(압력 유지 또는 진공 붕괴)가 필요합니다.

ICH Q10 — 의약품 품질 시스템

ICH Q10에서는 제약 제조업체가 의약품 제조에 사용되는 실리콘 튜브를 비롯한 중요 물질에 대해 문서화된 공급업체 인증 프로그램을 유지할 것을 요구합니다. 주요 요구사항:

• 위험 평가를 기반으로 한 공급업체 자격

• 공급업체와의 문서화된 품질 계약

• 자재 또는 프로세스 변경에 대한 변경 통지 요구사항

• 위험에 따른 정기적인 재인증

강력한 공급업체 자격 프로그램 구축 및 실리콘 튜브 공급업체에 대한 원격 공장 감사 수행에 대한 지침은 다음을 참조하세요. 중국 의료용 실리콘 제조업체의 원격 공장 감사를 수행하는 방법

6부: 일회용 생물공정 - 가장 빠르게 성장하는 제약용 실리콘 응용분야

일회용 생물공정의 의미

일회용 바이오프로세싱 시스템(일회용 바이오프로세싱 시스템이라고도 함)은 한 번 사용하고 폐기되는 플라스틱 및 실리콘 구성 요소를 사용하여 수십 년 동안 의약품 제조를 지배했던 스테인레스 스틸 용기, 유리 컬럼 및 재사용 가능한 튜브를 대체합니다.

일회용 시스템으로의 전환을 주도한 요인은 다음과 같습니다.

• 세척 검증 제거 - 일회용 구성품은 사전 멸균되어 사용 후 폐기되므로 배치 간 세척 검증이 필요하지 않습니다.

• 교차 오염 위험 감소 - 제품 또는 배치 간 이월 없음

• 더 빠른 전환 — 배치 간 세척, 멸균 또는 재인증이 필요하지 않습니다.

• 낮은 자본 비용 — 소규모 및 임상 제조를 위한 CIP/SIP 시스템에 대한 투자가 없습니다.

• 유연성 - 시설 수정 없이 일회용 시스템을 다양한 제품에 맞게 재구성할 수 있습니다.

일회용 생물공정에서의 실리콘 튜브

실리콘 튜브는 일회용 생물공정 시스템의 주요 유체 전달 재료입니다. 주요 용도:

일회용 생물공정 튜브를 위한 감마 멸균

일회용 바이오프로세싱 튜빙은 일반적으로 감마선 조사를 통해 사전 멸균된 상태로 공급됩니다 . 이는 다음과 같은 이유로 일회용 시스템에 선호되는 멸균 방법입니다.

• 화학적 잔류물 없음(EtO와 다름)

• 밀봉 포장과 호환 가능(EtO 및 오토클레이브와 다름)

• 완벽하게 조립된 일회용 시스템(튜빙 + 커넥터 + 백)에 대해 검증됨

• 일관되고 재현 가능한 멸균 용량

생물공정용 실리콘에 대한 감마선 살균 효과:

• 표준 선량: 25~50kGy

• 약간의 경화(2~5 Shore A 장치) - 일반적으로 생물공정 응용 분야에 적합합니다.

• 방사선 조사 직후 추출물의 일시적인 증가 - 자유 라디칼 재조합을 허용하기 위해 정의된 방사선 조사 후 보류 기간(일반적으로 2~4주) 후에 추출물 테스트를 수행해야 합니다.

• 표준 용량에서 백금 추출물에 큰 변화가 없음

제약용 실리콘 튜브의 멸균 방법 선택 및 검증에 대한 전체 가이드는 다음을 참조하세요. 의료용 실리콘 제품의 멸균 방법: 오토클레이브, EtO, 감마 및 E-빔 비교

세포 배양 배지 호환성

생물반응기 및 세포 배양 응용 분야의 경우 실리콘 튜브는 아미노산, 비타민, 성장 인자, 포도당 및 pH 완충액이 포함된 세포 배양 배지와 호환되어야 합니다. 주요 고려사항:

세포 생존 가능성에 대한 영향: 실리콘 튜브의 추출물은 생물반응기 배양의 세포 생존 가능성과 생산성에 영향을 미칠 수 있습니다. 세포독성 수준 이하의 추출물이라도 세포 성장을 억제하거나 단백질 발현을 변화시킬 수 있습니다. 생물반응기 적용에는 세포 배양 호환성 테스트(실리콘 튜브와 접촉한 배지에서 세포 성장)가 필요합니다.

성장 인자 흡착: 일부 성장 인자(EGF, FGF, 인슐린)는 실리콘 표면에 흡착되어 배지 내 유효 농도를 감소시킵니다. 고가의 성장인자를 함유한 배지의 경우 흡착 테스트를 권장합니다.

pH 안정성: 실리콘 튜브는 매체 pH에 영향을 주어서는 안 됩니다. 잘 제조된 백금 경화 실리콘은 중성 수성 매체의 pH에 ​​최소한의 영향을 미칩니다. 산성 또는 염기성 배지 제제의 pH 안정성을 확인합니다.

파트 7: CIP 및 SIP용 실리콘 튜브 — 제자리에서 세척 및 멸균

다용도 의약품 제조 장비의 경우 실리콘 튜브는 반복적인 CIP(Clean-In-Place) 및 SIP(Steam-In-Place) 주기를 견뎌야 합니다.

CIP 호환성

CIP 시스템은 일반적으로 다음을 사용합니다.

• 가성 세척: 60~80°C에서 1~2% NaOH

• 산성 세척: 60~80°C에서 0.5~1% 인산 또는 질산

• 살균: 70~80% 에탄올 또는 200ppm 과아세트산

백금 경화 실리콘은 일반 농도와 온도에서 표준 CIP 화학물질과 호환됩니다. 그러나 반복적인 CIP 사이클링은 특히 높은 온도에서 농축된 부식성 용액의 경우 누적된 표면 변화를 일으킬 수 있습니다. 다음을 통해 CIP 호환성을 검증합니다.

• 최악의 조건에서 가속 CIP 사이클링(50~100사이클) 수행

• CIP 사이클링 전후의 추출물 측정 - CIP는 표면 산화층을 제거하여 추출물을 증가시킬 수 있습니다.

• CIP 사이클링 후 치수 안정성 검증(쇼어 A 경도, ID/OD 측정)

SIP 호환성

SIP 멸균은 121°C 또는 134°C의 증기를 사용합니다. 조립된 튜브 시스템을 통해 흐르는 백금 경화 실리콘은 SIP와 호환성이 뛰어납니다.

SIP 검증 요구 사항: 의약품 제조에 사용되는 다용도 튜브의 경우 SIP 검증은 가장 까다로운 위치(데드 레그, 저유량 구역)를 포함하여 튜브 시스템 전체에서 멸균 주기가 SAL 10−610−6을 달성함을 입증해야 합니다. 생물학적 지표 배치 및 증기 침투 매핑이 필요합니다.

파트 8: 제약 응용 분야를 위한 실리콘 튜브 선택 가이드

애플리케이션-사양 매트릭스

실리콘 등급 선택: 표준 및 초저추출물

모든 제약 응용 분야에 동일한 추출 성능이 필요한 것은 아닙니다. 적용 위험에 맞게 실리콘 등급을 선택하세요.

표준 의약품 등급:

• 표준 테스트 조건에서 USP <665> 추출물 요구 사항을 충족합니다.

• 적합 대상: 버퍼 이송, CIP/SIP 라인, 중요하지 않은 유체 경로, 생물반응기 연결

• 추출물 프로필: 공급업체가 문서화합니다. TOC는 일반적으로 수성 추출에서 < 5ppm입니다.

초저추출물 등급:

• 휘발성 실록산 함량을 줄이기 위한 후경화 처리

• 표면의 추출물을 제거하기 위한 추가 추출/세척 공정

• 적합 대상: 충진-마감 유체 경로, 고효능 약물 접촉, 민감한 생물학적 제제, 흡입 약물 제조

• 추출 가능 프로파일: TOC는 일반적으로 수성 추출에서 < 1ppm입니다. 백금 < 0.05ppb

후경화 및 추출 등급:

• 고온(200°C, 4시간)에서 2차 후경화하여 잔류 저분자 실록산을 휘발시킵니다.

• 표면에 결합된 추출물을 제거하기 위한 용매 추출

• 적합: 가장 까다로운 제약 응용 분야

• 추출 가능 프로파일: 사용 가능한 최저 수준; 고리형 실록산(D4, D5, D6)에 대해 GC-MS로 검증됨

제약 펌프 및 이송 용도에 대한 Shore A 경도 선택에 대한 지침은 다음을 참조하십시오. 실리콘 쇼어 A 경도 설명: 의료 응용 분야에 적합한 경도계를 선택하는 방법

파트 9: 제약용 실리콘 튜브 공급업체 자격

제약 제조용 실리콘 튜브 공급업체의 자격을 갖추는 것은 의료 기기 응용 분야보다 더 엄격합니다. 다음 프레임워크는 주요 자격 요소를 다루고 있습니다.

문서 요구 사항

제약 등급 실리콘 튜브 공급업체는 다음을 제공해야 합니다.

Tier 1: 기본 재료 문서화(모든 제약 응용 분야)

• 재료 구성 명세서(CAS 번호가 포함된 성분 목록)

• 백금 경화 화합물 확인(과산화물 경화 없음, 주석 촉매 없음)

• USP <665> 추출물 연구 보고서(또는 동등한 BPOG 프로토콜)

• ICP-MS 원소 불순물 데이터(백금, 주석 및 모든 ICH Q3D 클래스 1 및 2 원소)

• 분석 증명서(로트별, 실제 측정값 포함)

• ISO 13485 인증서(현재, 범위 검증)

• FDA 의약품 마스터 파일(DMF) 참조 번호(가능한 경우 - 모든 공급업체가 DMF를 보유하고 있는 것은 아닙니다)

계층 2: 강화된 문서화(고위험 응용 분야 - 생물학적 제제, 멸균 충진 마감)

• 전체 GC-MS 및 LC-MS/MS 추출물 특성 분석 보고서

• 확인된 추출물에 대한 독성학적 위험 평가(TRA)

• 세포 배양 호환성 데이터(생물반응기 응용 분야용)

• 감마선 조사 호환성 데이터(일회용 시스템용)

• 조사 후 추출물 데이터(2~4주 보관 기간 후 측정)

• 미립자 청정도 데이터(ISO 클래스 7 클린룸 제조 검증)

계층 3: 프로세스별 문서화(CIP/SIP, 특정 약물 접촉)

• CIP 사이클 내구성 데이터(최악의 조건에서 100사이클)

• SIP 주기 내구성 데이터(121°C 또는 134°C에서 100주기)

• 약물별 적합성 데이터(알려진 고위험 약물의 경우)

• 변경 관리 내역(지난 3년 동안 화합물, 공정 또는 공급업체에 대한 변경 사항)

DMF(Drug Master File) — 정의 및 중요한 이유

DMF (Drug Master File) 는 의약품의 제조, 처리, 포장 및 보관에 사용되는 시설, 공정 또는 품목에 대한 자세한 정보를 제공하는 기밀로 FDA에 제출하는 것입니다. 실리콘 튜브 공급업체의 경우 Type IV DMF가 튜브 재료 자체를 덮습니다.

DMF가 의약품 조달에 중요한 이유:

• 의약품 제조업체는 IND/NDA/ANDA 제출 시 공급자의 DMF를 참조할 수 있으므로 자체 규제 제출 시 기밀 공급자 정보를 포함할 필요가 없습니다.

• FDA 검토자는 DMF에 직접 액세스하여 검토 프로세스를 간소화할 수 있습니다.

• 활성 DMF가 존재한다는 것은 공급업체가 재료에 대해 FDA와 협력했음을 보여줍니다. 이는 품질 지표입니다.

DMF 확인 방법: FDA DMF 번호는 에서 확인할 수 있습니다. accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/

모든 실리콘 튜브 공급업체가 DMF를 보유하고 있는 것은 아닙니다. 특히 소규모 제조업체에서는 더욱 그렇습니다. DMF가 없다고 해서 실격이 되는 것은 아니지만, 공급자는 규제 제출서에 포함시키기 위해 완제의약품 제조업체에 직접 동등한 기술 정보를 제공할 수 있어야 합니다.

제약 응용 분야에 대한 공급업체 감사 중점 영역

표준 의료기기 공급업체 감사 요소(ISO 13485 검증, 클린룸 검사, 추적성 입증) 외에도 의약품 공급업체 감사에서는 다음 사항을 구체적으로 다루어야 합니다.

• 화합물 변경 관리: 공급업체는 실리콘 화합물 제제, 원자재 공급업체 또는 경화 공정의 변경 사항을 고객에게 어떻게 알립니까? 추출물 프로필에 영향을 미치는 변경 사항에는 재인증이 필요합니다.

• 로트 간 일관성: 추출 가능 프로파일이 생산 로트 간에 일관되도록 보장하는 프로세스 제어는 무엇입니까? 여러 로트에서 추출 가능 물질 데이터를 요청합니다.

• 사후 경화 공정: 공급업체는 휘발성 실록산 함량을 줄이기 위해 사후 경화(고온에서 2차 경화)를 수행합니까? 치료 후 매개변수는 무엇입니까?

• 세척/추출 공정: 초저추출 등급의 경우 어떤 세척 또는 추출 공정이 사용됩니까? 검증 근거는 무엇입니까?

• 클린룸 입자 모니터링: 제약 등급 튜브의 경우 정기적인 부분 점검뿐만 아니라 문서화된 기록을 통한 지속적인 입자 모니터링이 필요합니다.

의약품 공급업체 자격에 대한 특정 질문을 포함한 전체 원격 감사 프로토콜은 다음을 참조하세요. 중국 의료용 실리콘 제조업체의 원격 공장 감사를 수행하는 방법

중요한 제약용 실리콘 부품의 공급망 위험 관리에 대한 지침은 다음을 참조하세요. 의료용 실리콘 공급망 위험 관리: 탄력적인 소싱 전략을 구축하는 방법

10부: 제약 응용 분야를 위한 실리콘과 대체 튜브 재료 비교

제약 엔지니어들은 때때로 특정 응용 분야에 대해 대체 튜브 재료(C-Flex, Tygon, Pharmed BPT 또는 불소중합체 튜브)를 고려합니다. 재료 선택 결정에는 장단점을 이해하는 것이 필수적입니다.

선택 지침:

• 표준 바이오프로세싱, CIP/SIP, 연동 펌프: 백금 경화 실리콘 — 전체적으로 최고의 균형

• 유기 용제 접촉(>50% 유기): PTFE/FEP — 농축된 유기물에서 실리콘이 팽창합니다.

• 초저 추출 가능, 증기 불필요: C-Flex 또는 Pharmed BPT - 일부 유기 매질에서 실리콘보다 추출 가능이 낮음

• 최고의 내화학성, 유연성 필요 없음: PTFE - 그러나 연동 펌프 사용에는 적합하지 않음

Chensheng Medical 제약 등급 실리콘 튜브

Jinan Chensheng Medical Technology Co., Ltd.는 전 세계적으로 생물공정 시설, 제약 제조업체 및 일회용 시스템 통합업체에 제약 등급 백금 경화 실리콘 튜브를 공급합니다.

당사의 의약품 등급 제품군:

모든 의약품 등급 제품에 대해 제공되는 문서:

• CAS 번호가 포함된 재료 구성 명세서

• USP <665> 추출물 연구 보고서

• ICP-MS 원소 불순물 데이터(ICH Q3D)

• 로트별 분석 증명서

• ISO 13485 인증서

• 변경 통지 약속(품질 계약)

→ 제약 등급 실리콘 튜빙 샘플 요청→ 전체 E&L 문서 패키지 요청→ 바이오프로세싱 애플리케이션 요구 사항 논의

자주 묻는 질문(FAQ)

Q1: 추출물과 여과물의 차이점은 무엇이며, 제약 적용을 위해 어떤 것을 테스트해야 합니까?

A: 추출물은 과장된 실험실 조건에서 방출되는 화합물입니다. 이는 물질의 최악의 화학적 프로필을 나타냅니다. 침출물은 실제 공정 조건에서 실제로 의약품으로 이동하는 화합물입니다. 두 가지 모두 필요합니다. 먼저 물질의 특성을 파악하고 잠재적으로 침출될 수 있는 물질을 식별하기 위한 추출물 테스트를 수행한 다음, 특정 공정 조건과 농도에서 실제로 무엇이 침출되는지 확인하기 위한 침출물 테스트를 수행합니다. 추출물 연구는 튜브 공급업체(또는 공급업체가 제공한 샘플을 사용하여 귀사)가 수행합니다. 침출물 연구는 실제 공정 조건 하에서 실제 의약품이나 대표적인 대용물을 사용하여 수행됩니다.

Q2: USP Class VI 규정을 준수한다는 것은 실리콘 튜브가 의약품 제조에 적합하다는 것을 의미합니까?

A: 아니요. USP 클래스 VI는 급성 동물 반응을 평가하는 생물학적 안전성 테스트입니다. 이는 추출물을 특성화하지 않고 USP <665> 요구 사항을 충족하지 않으며 ICH Q3D 원소 불순물 요구 사항을 충족하지 않습니다. USP 클래스 VI는 환자와 접촉하는 모든 물질에 대한 필수 기준이지만 의약품 제조 인증에는 충분하지 않습니다. 제약 응용 분야의 경우 USP <665> 추출물 데이터, ICH Q3D 원소 불순물 데이터(특히 백금 경화 실리콘의 경우 백금), AET 이상으로 확인된 추출물에 대한 독성학적 위험 평가가 필요합니다.

Q3: 의약품 신청에 대한 분석 평가 임계값(AET)을 어떻게 결정합니까?

A: AET는 의약품의 일일 최대 복용량과 독성학적 우려의 한계점(TTC)을 기준으로 계산됩니다. 비유전독성 화합물의 경우 TTC는 ICH M7당 1.5μg/일입니다. AET 계산: AET=1.5μg/day1일 최대 용량(mL/일)×추출 비율AET=1일 최대 용량(mL/일)×추출 1.5μgday /비율 . 1일 최대 투여량이 1,000mL/일이고 추출 비율이 1(최악의 경우)인 의약품의 경우 AET는 1.5ppb입니다. 이 농도 이상으로 확인된 추출물에는 화합물별 독성학적 평가가 필요합니다. 규제 업무팀 또는 독성학자는 특정 제품 및 투여 경로에 대한 AET 계산을 확인해야 합니다.

Q4: 우리는 일회용 시스템을 사용하여 새로운 생물반응기 제품군을 구축하고 있습니다. GMP 제조를 시작하기 전에 공급업체로부터 어떤 실리콘 튜브 문서가 필요합니까?

답변: 일회용 실리콘 튜빙으로 GMP 제조를 시작하기 전에 다음이 필요합니다. (1) 특정 튜빙 등급 및 크기에 대한 USP <665> 추출물 연구 보고서; (2) 백금을 포함한 ICP-MS 원소 불순물 데이터; (3) 감마선 멸균 검증 보고서(사전 멸균된 튜브를 사용하는 경우) (4) 조사 후 추출물 데이터(2~4주 유지 후 측정) (5) 튜브가 세포 배양 배지와 접촉하는 경우 세포 배양 적합성 데이터; (6) 각 생산 로트에 대한 로트별 분석 증명서; (7) 변경 통지 조항이 포함된 품질 계약 체결; (8) ISO 13485 인증서(현재, 범위 검증). 이 문서 패키지는 장비 적격성평가(IQ/OQ/PQ) 및 의약품 규제 제출을 지원합니다.

질문 5: 백금 경화 실리콘 튜빙은 교체 전에 몇 번의 CIP 및 SIP 주기를 견딜 수 있습니까?

A: 잘 제조된 백금 경화 실리콘 튜빙은 최소한의 특성 변화(< 5 Shore A 장치, < 5% 인장 강도 감소)로 100-200 오토클레이브 주기(121°C)를 견딜 수 있습니다. 표준 가성(70°C에서 1~2% NaOH)을 사용한 CIP 사이클의 경우 심각한 성능 저하 없이 100+ 사이클을 달성할 수 있습니다. 그러나 교체 간격은 특정 CIP/SIP 조건에 따라 결정되어야 하며 일반 데이터에서 가정하지 않고 주기적인 속성 테스트를 통해 검증해야 합니다. 다음을 기준으로 튜브 교체 일정을 수립합니다. (1) 주기 수; (2) 표면 변화, 균열 또는 점착성에 대한 주기적인 육안 검사; (3) 펌프 세그먼트의 압축 세트 축적을 감지하기 위한 주기적인 치수 측정; (4) 연장된 사이클링 후 추출물의 증가를 감지하기 위한 정기적인 추출물 테스트.

Q6: 바이오리액터 연결부와 충진 마감 유체 경로 모두에 동일한 실리콘 튜브 사양을 사용할 수 있습니까?

A: 일반적으로는 그렇지 않습니다. 생물반응기 연결부와 충전 마감 유체 경로는 위험 프로필이 다르므로 추출 가능 물질 요구 사항도 다릅니다. 충전 완료 유체 경로는 환자가 투여하는 용기에 충전하기 직전에 전체 농도의 최종 의약품과 접촉합니다. 이는 전체 제조 공정에서 가장 위험한 접촉입니다. 충전 마감 적용에는 추출 가능한 실리콘(후경화, TOC < 1ppm)이 매우 낮습니다. 생물반응기 연결은 세포 배양 배지(최종 의약품 아님)와 접촉하며 표준 의약품 등급 실리콘(TOC < 5ppm)을 사용할 수 있습니다. 더 높은 충전 마감 표준을 충족하는 경우 두 가지 모두에 대해 동일한 사양을 사용하는 것이 기술적으로 가능하지만 위험이 낮은 응용 프로그램에는 불필요한 비용이 추가됩니다.

Q7: 당사 의약품에는 에탄올이 30% 함유되어 있습니다. 백금 경화 실리콘은 호환됩니까?

A: 백금 경화 실리콘은 에탄올/물 혼합물과 적당한 호환성을 갖습니다. 30% 에탄올에서 실리콘은 약간의 팽창(일반적으로 2~5% 부피 증가)을 경험하며, 수성 단독 접촉에 비해 추출물이 약간 증가합니다. 대부분의 응용 분야에서 백금 경화 실리콘에 30% 에탄올 접촉이 허용되지만 다음을 수행해야 합니다. (1) 30% 에탄올 제제와 24시간 접촉 전후에 ID와 OD를 측정하여 치수 안정성을 확인해야 합니다. (2) 실제 제제(물뿐만 아니라)에서 추출물 테스트를 수행하여 추출물이 허용 한도 내에 있는지 확인합니다. (3) 튜브가 연동 펌프에 사용되는 경우 약간의 팽창이 펌프 세그먼트 성능에 영향을 미치는지 여부를 평가합니다. 에탄올 농도가 70%를 초과하는 경우 불소중합체 튜브(PTFE/FEP)를 고려하십시오. 실리콘 팽창이 심각해지고 치수 정밀도 및 추출 가능 프로파일에 영향을 미칠 수 있습니다.

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