Tabung Silikon untuk Manufaktur Farmasi: Dapat Diekstraksi, Dapat Dicuci, dan Kepatuhan Terhadap Peraturan

Tabung silikon adalah bahan pemindah cairan pilihan dalam manufaktur farmasi — hadir di hampir setiap fasilitas bioproses, jalur pengisian-penyelesaian steril, dan ruang formulasi obat di dunia. Kombinasi dari kelembaman kimia, stabilitas termal, sterilisasi uap, dan profil ekstraksi yang rendah menjadikannya cocok secara unik untuk tuntutan pembuatan obat, di mana setiap bahan yang bersentuhan dengan produk obat harus dikarakterisasi secara ketat dan keamanannya ditunjukkan.

Namun pipa silikon farmasi adalah salah satu keputusan pengadaan yang paling rumit secara teknis di industri. Kerangka peraturan yang mengatur bahan yang bersentuhan dengan obat – yang mencakup USP <665>, ICH Q3C/Q3D, EU GMP Annex 1, dan FDA 21 CFR Part 211 – sangat rinci, terus berkembang, dan sering disalahpahami. Pengujian yang dapat diekstrak dan dapat dilarutkan (E&L) yang diperlukan untuk memenuhi syarat tabung silikon untuk aplikasi farmasi lebih menuntut dibandingkan pengujian biokompatibilitas yang diperlukan untuk perangkat medis. Dan konsekuensi dari kualifikasi yang tidak memadai – kontaminasi obat, penolakan bets, tindakan regulasi, atau cedera pada pasien – sangatlah parah.

Panduan ini memberi para insinyur farmasi, profesional jaminan kualitas, dan manajer pengadaan kerangka teknis dan peraturan yang lengkap untuk menentukan, memenuhi syarat, dan mencari sumber pipa silikon untuk aplikasi manufaktur farmasi.

Bagian 1: Mengapa Permintaan Aplikasi Farmasi Lebih dari Standar Alat Kesehatan

Hal pertama yang harus dipahami oleh para insinyur farmasi adalah bahwa sertifikasi perangkat medis — USP Kelas VI, ISO 10993-5, FDA 21 CFR 177.2600 — diperlukan tetapi tidak cukup untuk aplikasi manufaktur farmasi.

Perbedaan Mendasar

Mengapa USP Kelas VI Tidak Cukup untuk Penggunaan Farmasi

USP Kelas VI adalah uji keamanan biologis — tes ini mengevaluasi apakah suatu bahan menyebabkan reaksi biologis akut pada hewan pada kondisi ekstraksi tertentu. Itu tidak:

• Mengidentifikasi atau mengukur bahan kimia tertentu yang dapat diekstraksi

• Evaluasi ekstrak pada kondisi proses farmasi (suhu tinggi, pelarut agresif, waktu kontak lama)

• Menilai dampak ekstrakable terhadap stabilitas atau kemanjuran produk obat

• Memenuhi persyaratan ICH Q3C/Q3D untuk unsur pengotor dan sisa pelarut

Tabung silikon yang lolos pengujian USP Kelas VI masih dapat melepaskan zat terekstraksi yang menurunkan bahan biologis sensitif, mengkatalisis oksidasi obat, atau memasukkan unsur pengotor (platinum, timah) di atas batas paparan harian yang diizinkan (PDE) ICH Q3D.

Standar yang benar untuk bahan kontak obat farmasi adalah USP <665> — Komponen dan Sistem Plastik yang Digunakan dalam Manufaktur Farmasi — yang menyediakan kerangka kerja berbasis risiko yang dirancang khusus untuk aplikasi manufaktur farmasi.

Bagian 2: Kerangka Kerja Ekstraksi dan Leachable — Konsep Inti

Definisi

Dapat diekstraksi: Senyawa kimia yang dapat dilepaskan dari suatu bahan dalam kondisi ekstraksi yang berlebihan (pelarut yang agresif, suhu tinggi, waktu yang lama). Studi yang dapat diekstraksi mencirikan profil kimia terburuk suatu material — studi ini mewakili seluruh senyawa yang berpotensi larut dalam kondisi proses apa pun.

Leachables: Senyawa kimia yang benar-benar bermigrasi dari suatu bahan ke dalam produk obat dalam kondisi proses normal (pelarut aktual, suhu aktual, waktu kontak aktual). Bahan yang dapat larut adalah bagian dari bahan yang dapat diekstraksi — hanya senyawa yang terdapat dalam profil bahan yang dapat diekstraksi yang dapat menjadi bahan yang dapat larut.

Hubungan EL&L:

Dapat Dilarutkan⊆Dapat Diekstraksi⊆Dapat Diekstrak

Studi ekstrakables dilakukan terlebih dahulu untuk mengkarakterisasi material. Studi bahan pelindian kemudian mengkonfirmasi bahan ekstraksi mana yang benar-benar bermigrasi dalam kondisi proses dan pada konsentrasi berapa.

Kerangka Kerja E&L Berbasis Risiko

Kerangka kerja standar industri untuk kualifikasi E&L bahan manufaktur farmasi ditentukan oleh:

• Protokol Ekstraksi BPOG (BioPhorum Operations Group) — standar industri yang paling banyak digunakan untuk sistem bioproses sekali pakai

• USP <665> — Komponen dan Sistem Plastik yang Digunakan dalam Manufaktur Farmasi (efektif Desember 2025)

• USP <1665> — Bab informasi tentang komponen plastik — panduan tentang penilaian dan pengujian risiko

• ICH Q3C — Pelarut sisa — batas untuk ekstrak organik

• ICH Q3D — Pengotor unsur — batas logam yang dapat diekstraksi (termasuk platina dari silikon yang diawetkan dengan platina)

• ISO 10993-18 — Karakterisasi kimia bahan perangkat medis

Proses Kualifikasi E&L Empat Tahap

Tahap 1: Penilaian Risiko Material

Sebelum melakukan pengujian apa pun, nilailah tingkat risiko penggunaan pipa silikon:

Penerapan risiko yang lebih tinggi memerlukan karakterisasi E&L yang lebih luas dan ambang batas penerimaan yang lebih rendah.

Tahap 2: Studi yang Dapat Diekstraksi

Lakukan ekstraksi sampel tabung silikon dalam kondisi berlebihan yang dirancang untuk memaksimalkan hasil yang dapat diekstraksi:

• Pelarut: Air, 50% etanol/air, isopropanol, heksana (mencakup ekstrak polar dan non-polar)

• Suhu: Ditinggikan (biasanya 40°C atau 70°C — di atas suhu proses normal)

• Durasi: Diperpanjang (biasanya 24–72 jam — lebih lama dari kontak proses normal)

• Rasio luas permukaan terhadap volume: Berlebihan (lebih tinggi dari kondisi proses)

Metode analisis:

• GC-MS (spektrometri massa kromatografi gas) — bahan organik yang mudah menguap dan semi-volatil

• LC-MS/MS (kromatografi cair-spektrometri massa tandem) — bahan organik yang tidak mudah menguap

• ICP-MS (spektrometri massa plasma berpasangan secara induktif) — pengotor unsur (platinum, timah, silikon)

• TOC (total karbon organik) — penyaringan total bahan organik yang dapat diekstrak

• Spektroskopi UV/Vis — penyaringan senyawa aromatik

Tahap 3: Penilaian Risiko Toksikologi (TRA)

Untuk setiap ekstrak yang diidentifikasi di atas Ambang Evaluasi Analitik (AET), lakukan penilaian risiko toksikologi:

AET=TTC×Berat BadanDosis Harian×Faktor KeamananAET=Dosis Harian×Faktor KeamananTTC×Berat Badan

Dimana TTC (Ambang Kekhawatiran Toksikologi) biasanya 1,5 μg/hari untuk senyawa non-genotoksik (Cramer Kelas I) sesuai panduan ICH M7.

TRA mengevaluasi:

• Apakah setiap senyawa yang teridentifikasi mempunyai data toksisitas yang diketahui

• Apakah konsentrasi yang diharapkan dapat larut dalam produk obat melebihi TTC atau PDE spesifik senyawa

• Apakah senyawa yang teridentifikasi merupakan genotoksin yang diketahui (memerlukan perlakuan khusus sesuai ICH M7)

Tahap 4: Studi Konfirmasi Leachables

Lakukan ekstraksi dalam kondisi proses aktual (pelarut aktual, suhu aktual, waktu kontak aktual, rasio luas permukaan terhadap volume aktual) untuk memastikan bahwa tingkat pelindian dalam produk obat berada di bawah batas yang ditetapkan dalam TRA.

Bagian 3: Platinum — Pengotor Unsur Penting dalam Silikon yang Disembuhkan Platinum

Silikon yang diawetkan dengan platina adalah satu-satunya senyawa yang dapat diterima untuk aplikasi manufaktur farmasi — silikon yang diawetkan dengan peroksida melepaskan produk sampingan organik (asetofenon, asam benzoat) yang tidak sesuai dengan jalur cairan farmasi. Namun, silikon yang diawetkan dengan platina menimbulkan pertimbangan pengotor unsurnya sendiri: katalis platina sisa.

Batas Platinum ICH Q3D

ICH Q3D (Pedoman Pengotor Unsur) menetapkan batas Paparan Harian yang Diizinkan (PDE) untuk pengotor unsur dalam produk obat. Platinum diklasifikasikan sebagai elemen Kelas 2B (risiko bersyarat):

Platinum yang Dapat Diekstraksi dari Tabung Silikon

Katalis platina dalam silikon yang diawetkan dengan platina terdapat pada tingkat yang sangat rendah dalam senyawa akhir (biasanya platina total 5–20 ppm). Fraksi yang dapat diekstraksi – dan oleh karena itu berpotensi larut menjadi produk obat – bahkan lebih rendah lagi, biasanya berkisar antara 0,01–0,1 ppb dalam media ekstraksi berair dalam kondisi proses normal.

Untuk sebagian besar aplikasi farmasi, platinum yang dapat larut dari pipa silikon yang diawetkan dengan platinum yang diproduksi dengan baik berada jauh di bawah batas ICH Q3D PDE. Namun, hal ini harus dikonfirmasi dengan analisis ICP-MS untuk setiap kualitas pipa dan kondisi proses tertentu — khususnya untuk:

• Produk obat parenteral (PDE lebih rendah: 10 μg/hari)

• Produk obat inhalasi (PDE sangat rendah: 1 μg/hari)

• Aplikasi suhu tinggi (CIP pada 121°C meningkatkan kemampuan ekstraksi platinum)

• Aplikasi waktu kontak yang lama (>24 jam kontak terus menerus)

Apa yang Harus Diminta dari Pemasok Tabung Silikon Anda

Untuk aplikasi farmasi, mintalah dokumentasi khusus platinum berikut:

• Data ekstraksi platinum ICP-MS dalam air dan etanol 50% pada 40°C, 24 jam

• Data platinum ICP-MS yang dapat diekstraksi pada suhu proses (jika >40°C)

• Kandungan platina total dalam senyawa (ppm) — dari sertifikat senyawa

• Jenis katalis platinum (katalis Karstedt atau yang setara) — untuk referensi toksikologi

• Konfirmasi bahwa tidak ada katalis atau pengikat silang berbahan dasar timah (timah adalah unsur Kelas 2A dengan PDE lebih rendah)

Untuk panduan lengkap mengenai sertifikasi biokompatibilitas dan kepatuhan bahan kimia untuk silikon medis, lihat: USP Kelas VI, ISO 10993, dan FDA 21 CFR 177.2600: Sertifikasi Mana yang Sebenarnya Anda Butuhkan?

Bagian 4: USP <665> — Standar Baru untuk Bahan Pembuatan Farmasi

USP <665> (Komponen dan Sistem Plastik yang Digunakan dalam Manufaktur Farmasi) resmi diterapkan pada bulan Desember 2025, menggantikan kerangka kerja USP <661> sebelumnya untuk bahan manufaktur farmasi. Memahami persyaratannya sangat penting bagi produsen farmasi mana pun yang memenuhi syarat tabung silikon setelah tanggal ini.

USP <665> Persyaratan Utama

Ruang lingkup: USP <665> berlaku untuk komponen plastik dan elastomer (termasuk tabung silikon) yang digunakan dalam peralatan manufaktur farmasi yang bersentuhan dengan produk obat, zat obat, atau eksipien.

Pendekatan berbasis risiko: USP <665> menggunakan kerangka kualifikasi berbasis risiko — tingkat pengujian yang diperlukan bergantung pada tingkat risiko penerapan (zat kontak, durasi, suhu, rute pemberian produk obat).

Persyaratan pengujian yang dapat diekstraksi:

• Ekstraksi air (pH 3, pH 7, pH 10) pada 40°C, 24 jam

• Ekstraksi organik (etanol 50%, isopropanol) pada 40°C, 24 jam

• Metode analisis: GC-MS, LC-MS/MS, ICP-MS

• Ambang batas pelaporan: Semua senyawa yang diidentifikasi di atas AET harus dilaporkan

Penilaian risiko toksikologi: Wajib untuk semua ekstrak yang diidentifikasi di atas AET. TRA harus mengevaluasi setiap senyawa terhadap TTC (1,5 μg/hari untuk non-genotoksik) atau data toksisitas spesifik senyawa.

Kontrol perubahan: Setiap perubahan pada komposisi material, proses manufaktur, atau pemasok memerlukan kualifikasi ulang berdasarkan USP <665>.

USP <665> vs. USP Sebelumnya <661>

Transisi dari USP <661> ke USP <665> menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam ketatnya kualifikasi bahan farmasi. Pemasok pipa silikon yang hanya memiliki data kepatuhan USP <661> tidak memenuhi standar saat ini.

Bagian 5: Persyaratan GMP untuk Tabung Silikon di Pabrik Obat

FDA 21 CFR Bagian 211 — Praktik Manufaktur yang Baik Saat Ini

Berdasarkan peraturan cGMP FDA (21 CFR Part 211), peralatan yang digunakan dalam produksi obat harus:

21 CFR 211.65 — Konstruksi peralatan: 'Peralatan harus dibuat sedemikian rupa sehingga permukaan yang bersentuhan dengan komponen, bahan dalam proses, atau produk obat tidak boleh bersifat reaktif, aditif, atau serap sehingga mengubah keamanan, identitas, kekuatan, kualitas, atau kemurnian produk obat di luar persyaratan resmi atau persyaratan lain yang ditetapkan.'

Peraturan ini secara langsung mengatur pemilihan tabung silikon. Tabung harus terbukti non-reaktif (tidak ada reaksi kimia dengan obat), non-aditif (tidak ada ekstrak yang melebihi batas yang dapat diterima), dan non-absorptif (tidak ada adsorpsi obat yang mengurangi konsentrasi yang diberikan).

21 CFR 211.67 — Pembersihan dan pemeliharaan peralatan: Tabung silikon yang digunakan dalam pembuatan obat harus dapat dibersihkan dan disterilkan. Untuk pipa sekali pakai (diganti setelah setiap batch), validasi pembersihan tidak diperlukan. Untuk pipa multi guna, validasi pembersihan sesuai panduan FDA harus menunjukkan bahwa residu dari batch sebelumnya dikurangi ke tingkat yang dapat diterima.

EU GMP Annex 1 (Revisi 2022) — Industri Produk Obat Steril

Revisi EU GMP Annex 1 tahun 2022 memperkenalkan persyaratan baru yang signifikan untuk bahan yang digunakan dalam pembuatan obat steril, yang secara langsung memengaruhi pemilihan tabung silikon:

Bagian 4.36 (Sistem sekali pakai): 'Sistem sekali pakai harus memenuhi syarat untuk penggunaan yang dimaksudkan. Kualifikasi tersebut harus mencakup... studi yang dapat diekstraksi dan dapat larut untuk menunjukkan bahwa bahan tersebut tidak berdampak buruk pada kualitas produk.'

Pasal 8.123 (Pipa dan sambungan): Tabung yang digunakan dalam produksi steril harus memenuhi syarat kompatibilitas bahan kimia, dapat diekstraksi, dan integritasnya. Pengujian integritas (penahan tekanan atau peluruhan vakum) diperlukan untuk sambungan jalur fluida kritis.

ICH Q10 - Sistem Mutu Farmasi

ICH Q10 mengharuskan produsen farmasi memelihara program kualifikasi pemasok yang terdokumentasi untuk bahan-bahan penting – termasuk tabung silikon yang digunakan dalam pembuatan obat. Persyaratan utama:

• Kualifikasi pemasok berdasarkan penilaian risiko

• Perjanjian kualitas yang terdokumentasi dengan pemasok

• Ubah persyaratan pemberitahuan untuk perubahan material atau proses

• Kualifikasi ulang secara berkala berdasarkan risiko

Untuk panduan dalam membangun program kualifikasi pemasok yang kuat dan melakukan audit pabrik jarak jauh terhadap pemasok pipa silikon, lihat: Cara Melakukan Audit Pabrik Jarak Jauh terhadap Produsen Silikon Medis Tiongkok

Bagian 6: Bioproses Sekali Pakai — Aplikasi Silikon Farmasi dengan Pertumbuhan Tercepat

Apa Arti Bioproses Sekali Pakai

Sistem bioproses sekali pakai (juga disebut sistem bioproses sekali pakai) menggunakan komponen plastik dan silikon yang digunakan satu kali dan kemudian dibuang — menggantikan wadah baja tahan karat, kolom kaca, dan pipa yang dapat digunakan kembali yang mendominasi manufaktur farmasi selama beberapa dekade.

Peralihan ke sistem sekali pakai didorong oleh:

• Penghapusan validasi pembersihan — komponen sekali pakai telah disterilkan sebelumnya dan dibuang setelah digunakan, sehingga menghilangkan kebutuhan validasi pembersihan antar batch

• Mengurangi risiko kontaminasi silang — tidak ada perpindahan antar produk atau batch

• Pergantian lebih cepat — tidak ada pembersihan, sterilisasi, atau kualifikasi ulang antar batch

• Biaya modal lebih rendah — tidak ada investasi dalam sistem CIP/SIP untuk manufaktur skala kecil dan klinis

• Fleksibilitas — sistem sekali pakai dapat dikonfigurasi ulang untuk produk yang berbeda tanpa modifikasi fasilitas

Tabung Silikon dalam Bioproses Sekali Pakai

Tabung silikon adalah bahan perpindahan cairan utama dalam sistem bioproses sekali pakai. Aplikasi utama:

Sterilisasi Gamma untuk Tabung Bioproses Sekali Pakai

Tabung bioproses sekali pakai biasanya disediakan dalam keadaan pra-sterilisasi dengan iradiasi gamma — metode sterilisasi yang lebih disukai untuk sistem sekali pakai karena:

• Tidak ada residu kimia (tidak seperti EtO)

• Kompatibel dengan kemasan tertutup (tidak seperti EtO dan autoklaf)

• Divalidasi untuk sistem sekali pakai yang dirakit lengkap (tabung + konektor + tas)

• Dosis sterilisasi yang konsisten dan dapat direproduksi

Efek sterilisasi gamma pada silikon untuk bioproses:

• Dosis standar: 25–50 kGy

• Sedikit pengerasan (2–5 unit Shore A) — biasanya dapat diterima untuk aplikasi bioproses

• Peningkatan sementara pada bahan yang dapat diekstraksi segera setelah iradiasi — pengujian bahan yang dapat diekstrak harus dilakukan setelah periode penahanan pasca-iradiasi yang ditentukan (biasanya 2-4 minggu) untuk memungkinkan rekombinasi radikal bebas

• Tidak ada perubahan signifikan pada platinum yang dapat diekstraksi pada dosis standar

Untuk panduan lengkap pemilihan metode sterilisasi dan validasi tabung silikon farmasi, lihat: Metode Sterilisasi Produk Silikon Medis: Dibandingkan dengan Autoklaf, EtO, Gamma, dan E-Beam

Kompatibilitas Media Kultur Sel

Untuk aplikasi bioreaktor dan kultur sel, tabung silikon harus kompatibel dengan media kultur sel — yang mengandung asam amino, vitamin, faktor pertumbuhan, glukosa, dan buffer pH. Pertimbangan utama:

Dampak terhadap kelangsungan hidup sel: Bahan yang dapat diekstraksi dari tabung silikon dapat mempengaruhi kelangsungan hidup dan produktivitas sel dalam kultur bioreaktor. Bahkan konsentrasi ekstrakable sub-sitotoksik dapat menghambat pertumbuhan sel atau mengubah ekspresi protein. Pengujian kompatibilitas kultur sel – menumbuhkan sel dalam media yang telah bersentuhan dengan tabung silikon – diperlukan untuk aplikasi bioreaktor.

Adsorpsi faktor pertumbuhan: Beberapa faktor pertumbuhan (EGF, FGF, insulin) teradsorpsi pada permukaan silikon, mengurangi konsentrasi efektifnya dalam media. Untuk media yang mengandung faktor pertumbuhan yang mahal, pengujian adsorpsi direkomendasikan.

Stabilitas pH: Tabung silikon tidak boleh mempengaruhi pH media. Silikon yang diawetkan dengan platinum yang diproduksi dengan baik memiliki dampak minimal terhadap pH media berair netral. Verifikasi stabilitas pH untuk formulasi media asam atau basa.

Bagian 7: Tabung Silikon untuk CIP dan SIP — Pembersihan dan Sterilisasi di Tempat

Untuk peralatan manufaktur farmasi multi guna, tabung silikon harus tahan terhadap Clean-In-Place (CIP) dan Steam-In-Place (SIP) yang berulang. siklus

Kompatibilitas CIP

Sistem CIP biasanya menggunakan:

• Pencucian kaustik: 1–2% NaOH pada 60–80°C

• Pencucian asam: 0,5–1% asam fosfat atau asam nitrat pada 60–80°C

• Sanitasi: 70–80% etanol atau 200 ppm asam perasetat

Silikon yang diawetkan dengan platinum kompatibel dengan bahan kimia CIP standar pada konsentrasi dan suhu normal. Namun, siklus CIP yang berulang dapat menyebabkan perubahan permukaan kumulatif — terutama pada larutan kaustik pekat pada suhu tinggi. Validasi kompatibilitas CIP dengan:

• Melakukan siklus CIP yang dipercepat (50–100 siklus) dalam kondisi terburuk

• Mengukur zat yang dapat diekstraksi sebelum dan sesudah siklus CIP — CIP dapat meningkatkan zat yang dapat diekstraksi dengan menghilangkan lapisan oksidasi permukaan

• Memverifikasi stabilitas dimensi setelah siklus CIP (Kekerasan Shore A, pengukuran ID/OD)

Kompatibilitas SIP

Sterilisasi SIP menggunakan uap pada suhu 121°C atau 134°C yang mengalir melalui sistem pipa rakitan. Silikon yang diawetkan dengan platinum sangat kompatibel dengan SIP:

Persyaratan validasi SIP: Untuk pipa multi guna dalam manufaktur farmasi, validasi SIP harus menunjukkan bahwa siklus sterilisasi mencapai SAL 10−610−6 di seluruh sistem pipa — termasuk lokasi yang paling menantang (kaki mati, zona aliran rendah). Penempatan indikator biologis dan pemetaan penetrasi uap diperlukan.

Bagian 8: Panduan Pemilihan Tabung Silikon untuk Aplikasi Farmasi

Matriks Aplikasi-ke-Spesifikasi

Pemilihan Kelas Silikon: Standar vs. Ekstraksi Ultra-Rendah

Tidak semua aplikasi farmasi memerlukan kinerja ekstrak yang sama. Cocokkan tingkat silikon dengan risiko aplikasi:

Kelas farmasi standar:

• Memenuhi persyaratan USP <665> yang dapat diekstraksi pada kondisi pengujian standar

• Cocok untuk: transfer buffer, jalur CIP/SIP, jalur fluida non-kritis, koneksi bioreaktor

• Profil yang dapat diekstraksi: didokumentasikan oleh pemasok; TOC biasanya <5 ppm dalam ekstraksi air

Nilai ekstrak yang sangat rendah:

• Perawatan pasca penyembuhan untuk mengurangi kandungan siloksan yang mudah menguap

• Proses ekstraksi/pencucian tambahan untuk menghilangkan permukaan yang dapat diekstraksi

• Cocok untuk: jalur pengisian cairan, kontak obat potensi tinggi, biologi sensitif, pembuatan obat inhalasi

• Profil yang dapat diekstraksi: TOC biasanya <1 ppm dalam ekstraksi air; platina <0,05 ppb

Nilai pasca-sembuh dan diekstraksi:

• Pasca-perawatan sekunder pada suhu tinggi (200°C, 4 jam) untuk menguapkan sisa siloksan dengan berat molekul rendah

• Ekstraksi pelarut untuk menghilangkan zat terekstrak yang terikat pada permukaan

• Cocok untuk: aplikasi farmasi yang paling menuntut

• Profil yang dapat diekstraksi: terendah yang tersedia; diverifikasi oleh GC-MS untuk siloksan siklik (D4, D5, D6)

Untuk panduan mengenai pemilihan kekerasan Shore A untuk aplikasi pompa dan transfer farmasi, lihat: Silicone Shore A Hardness Dijelaskan: Cara Memilih Durometer yang Tepat untuk Aplikasi Medis Anda

Bagian 9: Kualifikasi Pemasok untuk Tabung Silikon Farmasi

Kualifikasi pemasok tabung silikon untuk manufaktur farmasi lebih ketat dibandingkan untuk aplikasi perangkat medis. Kerangka kerja berikut mencakup elemen kualifikasi utama.

Persyaratan Dokumentasi

Pemasok tabung silikon tingkat farmasi harus menyediakan:

Tingkat 1: Dokumentasi bahan dasar (semua aplikasi farmasi)

• Pernyataan komposisi bahan (daftar bahan dengan nomor CAS)

• Konfirmasi senyawa yang diawetkan dengan platina (tanpa pengawet peroksida, tanpa katalis timah)

• Laporan studi USP <665> yang dapat diekstraksi (atau protokol BPOG yang setara)

• Data pengotor unsur ICP-MS (platinum, timah, dan semua unsur ICH Q3D Kelas 1 dan 2)

• Sertifikat Analisis (khusus lot, dengan nilai terukur aktual)

• Sertifikat ISO 13485 (saat ini, terverifikasi cakupannya)

• Nomor referensi File Induk Obat FDA (DMF) (jika tersedia — tidak semua pemasok memiliki DMF)

Tingkat 2: Dokumentasi yang ditingkatkan (aplikasi berisiko tinggi — biologi, penyelesaian steril)

• Laporan lengkap karakterisasi GC-MS dan LC-MS/MS yang dapat diekstraksi

• Penilaian Risiko Toksikologi (TRA) untuk ekstrak yang teridentifikasi

• Data kompatibilitas kultur sel (untuk aplikasi bioreaktor)

• Data kompatibilitas iradiasi gamma (untuk sistem sekali pakai)

• Data hasil ekstraksi pasca iradiasi (diukur setelah periode penyimpanan 2–4 minggu)

• Data kebersihan partikulat (verifikasi manufaktur ruang bersih ISO Kelas 7)

Tingkat 3: Dokumentasi khusus proses (CIP/SIP, kontak obat spesifik)

• Data ketahanan siklus CIP (100 siklus pada kondisi terburuk)

• Data ketahanan siklus SIP (100 siklus pada 121°C atau 134°C)

• Data kompatibilitas spesifik obat (untuk obat yang diketahui berisiko tinggi)

• Riwayat pengendalian perubahan (setiap perubahan pada senyawa, proses, atau pemasok dalam 3 tahun terakhir)

File Induk Narkoba (DMF) — Apa Itu dan Mengapa Itu Penting

File Induk Obat (DMF) adalah penyerahan rahasia kepada FDA yang memberikan informasi rinci tentang fasilitas, proses, atau barang yang digunakan dalam pembuatan, pemrosesan, pengemasan, dan penyimpanan produk obat. Untuk pemasok pipa silikon, DMF Tipe IV mencakup bahan pipa itu sendiri.

Mengapa DMF penting dalam pengadaan farmasi:

• Produsen produk obat dapat merujuk DMF pemasok dalam pengajuan IND/NDA/ANDA mereka — sehingga menghindari kebutuhan untuk menyertakan informasi rahasia pemasok dalam pengajuan peraturan mereka sendiri

• Peninjau FDA dapat mengakses DMF secara langsung, sehingga menyederhanakan proses peninjauan

• Keberadaan DMF aktif menunjukkan bahwa pemasok telah menjalin hubungan dengan FDA mengenai materi mereka — sebuah indikator kualitas

Cara memverifikasi DMF: Nomor DMF FDA dapat diverifikasi di: accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/

Tidak semua pemasok pipa silikon memiliki DMF – terutama produsen kecil. Tidak adanya DMF tidak berarti mendiskualifikasi, namun pemasok harus mampu memberikan informasi teknis yang setara secara langsung kepada produsen produk obat untuk dimasukkan dalam pengajuan peraturan.

Area Fokus Audit Pemasok untuk Aplikasi Farmasi

Selain elemen audit pemasok perangkat medis standar (verifikasi ISO 13485, inspeksi ruang bersih, demonstrasi ketertelusuran), audit pemasok farmasi harus secara khusus menangani:

• Pengendalian perubahan senyawa: Bagaimana pemasok memberi tahu pelanggan tentang perubahan pada formulasi senyawa silikon, pemasok bahan mentah, atau proses pengawetan? Perubahan yang mempengaruhi profil yang dapat diekstrak memerlukan kualifikasi ulang.

• Konsistensi lot-ke-lot: Pengendalian proses apa yang memastikan bahwa profil yang dapat diekstraksi konsisten di antara lot produksi? Minta data yang dapat diekstrak dari beberapa lot.

• Proses pasca-penyembuhan: Apakah pemasok melakukan pasca-perawatan (pengeringan sekunder pada suhu tinggi) untuk mengurangi kandungan siloksan yang mudah menguap? Apa saja parameter pasca penyembuhan?

• Proses pencucian/ekstraksi: Untuk kadar ekstrak yang sangat rendah, proses pencucian atau ekstraksi apa yang digunakan? Apa dasar validasinya?

• Pemantauan partikel di ruang bersih: Untuk pipa kelas farmasi, pemantauan partikel terus menerus dengan catatan terdokumentasi diperlukan — bukan hanya pemeriksaan mendadak secara berkala.

Untuk protokol audit jarak jauh yang lengkap termasuk pertanyaan spesifik untuk kualifikasi pemasok farmasi, lihat: Cara Melakukan Audit Pabrik Jarak Jauh terhadap Produsen Silikon Medis Tiongkok

Untuk panduan mengenai manajemen risiko rantai pasokan untuk komponen silikon farmasi yang penting, lihat: Manajemen Risiko Rantai Pasokan Silikon Medis: Cara Membangun Strategi Pengadaan yang Tangguh

Bagian 10: Bahan Tabung Silikon vs. Alternatif untuk Aplikasi Farmasi

Insinyur farmasi terkadang mempertimbangkan bahan pipa alternatif — pipa C-Flex, Tygon, Pharmed BPT, atau pipa fluoropolimer — untuk aplikasi tertentu. Memahami trade-off sangat penting untuk keputusan pemilihan material.

Panduan seleksi:

• Bioproses standar, CIP/SIP, pompa peristaltik: Silikon yang diawetkan dengan platinum — keseimbangan terbaik secara keseluruhan

• Kontak pelarut organik (>50% organik): PTFE/FEP — silikon membengkak dalam bahan organik pekat

• Daya ekstrak yang sangat rendah, tidak memerlukan uap: C-Flex atau Pharmed BPT — daya ekstrak yang lebih rendah dibandingkan silikon pada beberapa media organik

• Ketahanan kimia tertinggi, tidak memerlukan fleksibilitas: PTFE — tetapi tidak cocok untuk penggunaan pompa peristaltik

Tabung Silikon Kelas Farmasi Medis Chensheng

Jinan Chensheng Medical Technology Co., Ltd. memasok tabung silikon yang diawetkan dengan platinum tingkat farmasi ke fasilitas bioproses, produsen farmasi, dan integrator sistem sekali pakai secara global.

Rangkaian produk tingkat farmasi kami:

Dokumentasi disediakan untuk semua produk tingkat farmasi:

• Pernyataan komposisi bahan dengan nomor CAS

• USP <665> laporan studi yang dapat diekstraksi

• Data pengotor unsur ICP-MS (ICH Q3D)

• Sertifikat Analisis Khusus Lot

• Sertifikat ISO 13485

• Komitmen pemberitahuan perubahan (Perjanjian Mutu)

→ Minta Sampel Tabung Silikon Kelas Farmasi→ Minta Paket Dokumentasi E&L Lengkap Kami→ Diskusikan Persyaratan Aplikasi Bioproses Anda

Pertanyaan yang Sering Diajukan (FAQ)

Q1: Apa perbedaan antara bahan yang dapat diekstrak dan dapat larut, dan bahan manakah yang perlu saya uji untuk aplikasi farmasi saya?

J: Senyawa yang dapat diekstraksi adalah senyawa yang dilepaskan dalam kondisi laboratorium yang berlebihan — senyawa ini mewakili profil kimiawi terburuk dari bahan tersebut. Bahan yang dapat larut adalah senyawa yang benar-benar bermigrasi ke dalam produk obat Anda dalam kondisi proses nyata. Anda memerlukan keduanya: pengujian bahan yang dapat diekstrak terlebih dahulu untuk mengkarakterisasi bahan dan mengidentifikasi apa yang berpotensi terlindi, kemudian pengujian dapat terlindi untuk memastikan apa yang sebenarnya dapat terlindi dalam kondisi proses spesifik Anda dan pada konsentrasi berapa. Studi ekstraksi dilakukan oleh pemasok pipa (atau oleh Anda menggunakan sampel yang disediakan pemasok). Studi terhadap pelindian dilakukan oleh Anda menggunakan produk obat Anda yang sebenarnya atau perwakilan pengganti dalam kondisi proses Anda yang sebenarnya.

Q2: Apakah kepatuhan USP Kelas VI berarti tabung silikon memenuhi syarat untuk produksi farmasi?

J: Tidak. USP Kelas VI adalah uji keamanan biologis yang mengevaluasi reaksi akut pada hewan — uji ini tidak mengkarakterisasi bahan yang dapat diekstraksi, tidak memenuhi persyaratan USP <665>, dan tidak memenuhi persyaratan pengotor unsur ICH Q3D. USP Kelas VI adalah dasar yang diperlukan untuk semua bahan yang bersentuhan dengan pasien, namun tidak cukup untuk kualifikasi manufaktur farmasi. Untuk aplikasi farmasi, Anda memerlukan data USP <665> yang dapat diekstraksi, data pengotor unsur ICH Q3D (khususnya platina untuk silikon yang diawetkan dengan platina), dan penilaian risiko toksikologi untuk bahan terekstrak yang teridentifikasi di atas AET.

Q3: Bagaimana cara menentukan Ambang Evaluasi Analitik (AET) untuk aplikasi farmasi saya?

J: AET dihitung berdasarkan dosis harian maksimum produk obat Anda dan Ambang Batas Kekhawatiran Toksikologi (TTC). Untuk senyawa non-genotoksik, TTC adalah 1,5 μg/hari per ICH M7. Perhitungan AET: AET=1,5 μg/hariDosis Harian Maksimum (mL/hari)×Rasio EkstraksiAET=Dosis Harian Maksimum (mL/hari)×Rasio Ekstraksi1,5 μg /hari . Untuk produk obat dengan dosis harian maksimum 1.000 mL/hari dan rasio ekstraksi 1 (kasus terburuk), AET-nya adalah 1,5 ppb. Setiap senyawa yang dapat diekstraksi yang diidentifikasi di atas konsentrasi ini memerlukan penilaian toksikologi spesifik senyawa. Tim urusan regulasi atau ahli toksikologi Anda harus mengkonfirmasi perhitungan AET untuk produk spesifik Anda dan rute pemberiannya.

Q4: Kami sedang membangun rangkaian bioreaktor baru menggunakan sistem sekali pakai. Dokumentasi tabung silikon apa yang kami perlukan dari pemasok kami sebelum memulai produksi GMP?

J: Sebelum memulai pembuatan GMP dengan pipa silikon sekali pakai, Anda memerlukan: (1) laporan studi USP <665> yang dapat diekstraksi untuk tingkat dan ukuran pipa tertentu; (2) Data pengotor unsur ICP-MS termasuk platina; (3) Laporan validasi sterilisasi gamma (bila menggunakan tabung yang sudah disterilkan); (4) Data hasil ekstraksi pasca iradiasi (diukur setelah penyimpanan 2–4 minggu); (5) Data kesesuaian kultur sel jika tabung bersentuhan dengan media kultur sel; (6) Sertifikat Analisa spesifik lot untuk setiap lot produksi; (7) Perjanjian Mutu yang ditandatangani dengan ketentuan pemberitahuan perubahan; (8) Sertifikat ISO 13485 (saat ini, terverifikasi cakupannya). Paket dokumentasi ini mendukung kualifikasi peralatan Anda (IQ/OQ/PQ) dan pengajuan peraturan produk obat Anda.

Q5: Berapa banyak siklus CIP dan SIP yang dapat ditahan oleh pipa silikon yang diawetkan dengan platinum sebelum penggantian?

J: Tabung silikon yang diawetkan dengan platina yang diproduksi dengan baik dapat bertahan dalam 100–200 siklus autoklaf (121°C) dengan perubahan sifat yang minimal (< 5 unit Shore A, < 5% pengurangan kekuatan tarik). Untuk siklus CIP dengan kaustik standar (1–2% NaOH pada 70°C), 100+ siklus dapat dicapai tanpa degradasi yang signifikan. Namun, interval penggantian harus ditentukan oleh kondisi CIP/SIP spesifik Anda dan divalidasi dengan pengujian properti berkala — tidak diasumsikan dari data umum. Tetapkan jadwal penggantian selang berdasarkan: (1) jumlah siklus; (2) inspeksi visual berkala untuk mengetahui adanya perubahan permukaan, keretakan, atau kelengketan; (3) pengukuran dimensi berkala untuk mendeteksi akumulasi set kompresi di segmen pompa; (4) pengujian bahan yang dapat diekstraksi secara berkala untuk mendeteksi peningkatan apa pun dalam bahan yang dapat diekstraksi setelah siklus yang lama.

Q6: Dapatkah saya menggunakan spesifikasi pipa silikon yang sama untuk sambungan bioreaktor dan jalur cairan pengisian-penyelesaian?

J: Tidak biasanya. Sambungan bioreaktor dan jalur fluida pengisian-penyelesaian memiliki profil risiko yang berbeda dan karenanya memerlukan persyaratan ekstraksi yang berbeda. Jalur cairan pengisian-penyelesai menghubungi produk obat akhir pada konsentrasi penuh segera sebelum diisi ke dalam wadah yang diberikan oleh pasien — ini adalah kontak dengan risiko tertinggi dalam keseluruhan proses pembuatan. Silikon yang dapat diekstrak dengan sangat rendah (pasca-pengeringan, TOC < 1 ppm) diperlukan untuk aplikasi pengisian-penyelesaian. Sambungan bioreaktor menghubungi media kultur sel (bukan produk akhir obat) dan dapat menggunakan silikon standar tingkat farmasi (TOC < 5 ppm). Menggunakan spesifikasi yang sama untuk keduanya secara teknis dimungkinkan jika Anda memenuhi syarat untuk standar pengisian-penyelesaian yang lebih tinggi, namun hal ini menambah biaya yang tidak diperlukan untuk aplikasi yang berisiko lebih rendah.

Q7: Produk obat kami mengandung 30% etanol. Apakah silikon yang diawetkan dengan platinum kompatibel?

J: Silikon yang diawetkan dengan platinum memiliki kompatibilitas sedang dengan campuran etanol/air. Pada etanol 30%, silikon mengalami sedikit pembengkakan (biasanya peningkatan volume 2–5%) dan sedikit peningkatan pada hasil ekstraksi dibandingkan dengan kontak hanya dengan air. Untuk sebagian besar aplikasi, kontak etanol 30% dapat diterima dengan silikon yang diawetkan dengan platinum, namun Anda harus: (1) memverifikasi stabilitas dimensi dengan mengukur ID dan OD sebelum dan sesudah kontak 24 jam dengan formulasi etanol 30% Anda; (2) melakukan pengujian kandungan ekstrak dalam formulasi sebenarnya (bukan hanya air) untuk memastikan kandungan ekstrak tetap dalam batas yang dapat diterima; (3) menilai apakah sedikit pembengkakan mempengaruhi kinerja segmen pompa jika pipa digunakan dalam pompa peristaltik. Untuk konsentrasi etanol di atas 70%, pertimbangkan tabung fluoropolimer (PTFE/FEP) — ​​pembengkakan silikon menjadi signifikan dan dapat mempengaruhi presisi dimensi dan profil hasil ekstraksi.

Artikel Terkait:

• Silikon yang Disembuhkan Platinum vs. Silikon yang Disembuhkan Peroksida: Mana yang Lebih Baik untuk Aplikasi Anda?

• USP Kelas VI, ISO 10993, dan FDA 21 CFR 177.2600: Sertifikasi Mana yang Sebenarnya Anda Butuhkan?

• Metode Sterilisasi Produk Silikon Medis: Dibandingkan dengan Autoklaf, EtO, Gamma, dan E-Beam

• Silicone Shore A Hardness Dijelaskan: Cara Memilih Durometer yang Tepat untuk Aplikasi Medis Anda

• Komponen Silikon untuk Perangkat Infus dan Terapi IV: Persyaratan Kepatuhan dan Pemilihan Pemasok

• Cara Melakukan Audit Pabrik Jarak Jauh terhadap Produsen Silikon Medis Tiongkok

• Manajemen Risiko Rantai Pasokan Silikon Medis: Cara Membangun Strategi Pengadaan yang Tangguh

• Cara Memilih Produsen Silikon Medis yang Andal di China