Tubos de silicone para fabricação farmacêutica: extraíveis, lixiviáveis ​​e conformidade regulatória

Os tubos de silicone são o material de transferência de fluidos preferido na fabricação farmacêutica — presente em praticamente todas as instalações de bioprocessamento, linhas de enchimento e acabamento estéreis e conjuntos de formulações de medicamentos do mundo. Sua combinação de inércia química, estabilidade térmica, esterilização a vapor e baixo perfil de extraíveis o torna especialmente adequado às demandas da fabricação de medicamentos, onde todo material em contato com um medicamento deve ser rigorosamente caracterizado e sua segurança demonstrada.

No entanto, os tubos de silicone farmacêuticos são uma das decisões de aquisição tecnicamente mais complexas do setor. A estrutura regulatória que rege os materiais de contato com medicamentos – abrangendo USP <665>, ICH Q3C/Q3D, EU GMP Anexo 1 e FDA 21 CFR Parte 211 – é detalhada, em evolução e frequentemente mal compreendida. Os testes de extraíveis e lixiviáveis ​​(E&L) necessários para qualificar tubos de silicone para aplicações farmacêuticas são mais exigentes do que os testes de biocompatibilidade exigidos para dispositivos médicos. E as consequências da qualificação inadequada – contaminação de medicamentos, rejeição de lotes, ação regulatória ou danos aos pacientes – são graves.

Este guia oferece aos engenheiros farmacêuticos, profissionais de garantia de qualidade e gerentes de compras a estrutura técnica e regulatória completa para especificar, qualificar e adquirir tubos de silicone para aplicações de fabricação farmacêutica.

Parte 1: Por que as aplicações farmacêuticas exigem mais do que os padrões de dispositivos médicos

A primeira coisa que os engenheiros farmacêuticos devem compreender é que as certificações de dispositivos médicos – USP Classe VI, ISO 10993-5, FDA 21 CFR 177.2600 – são necessárias, mas não suficientes para aplicações de produção farmacêutica.

A diferença fundamental

Por que a Classe VI da USP não é suficiente para uso farmacêutico

A Classe VI da USP é um teste de segurança biológica – avalia se um material causa reações biológicas agudas em animais em condições de extração definidas. Não:

• Identificar ou quantificar extraíveis químicos específicos

• Avaliar extraíveis em condições de processo farmacêutico (alta temperatura, solventes agressivos, longos tempos de contato)

• Avaliar o impacto dos extraíveis na estabilidade ou eficácia do medicamento

• Atenda aos requisitos do ICH Q3C/Q3D para impurezas elementares e solventes residuais

Um tubo de silicone que passe no teste Classe VI da USP ainda pode liberar extraíveis que degradam um produto biológico sensível, catalisam a oxidação de medicamentos ou introduzem impurezas elementares (platina, estanho) acima dos limites de exposição diária permitida (PDE) do ICH Q3D.

O padrão correto para materiais farmacêuticos de contato com medicamentos é USP <665> — Componentes e sistemas plásticos usados ​​na fabricação farmacêutica — que fornece uma estrutura baseada em risco projetada especificamente para aplicações de fabricação farmacêutica.

Parte 2: A Estrutura de Extraíveis e Lixiviáveis ​​– Conceitos Básicos

Definições

Extraíveis: Compostos químicos que podem ser liberados de um material sob condições de extração exageradas (solvente agressivo, temperatura elevada, tempo prolongado). Os estudos de extraíveis caracterizam o pior perfil químico de um material — eles representam o universo de compostos que poderiam potencialmente ser lixiviados sob qualquer condição de processo.

Lixiviáveis: Compostos químicos que realmente migram de um material para o medicamento sob condições normais de processo (solvente real, temperatura real, tempo de contato real). Os lixiviáveis ​​são um subconjunto de extraíveis – apenas os compostos presentes no perfil dos extraíveis podem se tornar lixiviáveis.

A relação E&L:

Lixiviáveis⊆ExtraíveisLeachables⊆Extraíveis

Estudos extraíveis são realizados primeiro para caracterizar o material. Os estudos de lixiviáveis ​​confirmam quais extraíveis realmente migram sob condições de processo e em que concentrações.

A Estrutura E&L Baseada em Risco

A estrutura padrão da indústria para qualificação E&L de materiais de fabricação farmacêutica é definida por:

• Protocolo de extraíveis BPOG (BioPhorum Operations Group) — o padrão da indústria mais amplamente utilizado para sistemas de bioprocessamento de uso único

• USP <665> — Componentes e sistemas plásticos usados ​​na fabricação farmacêutica (em vigor em dezembro de 2025)

• USP <1665> — Capítulo informativo sobre componentes plásticos — orientação sobre avaliação e testes de risco

• ICH Q3C — Solventes residuais — limites para extraíveis orgânicos

• ICH Q3D — Impurezas elementares — limites para metais extraíveis (incluindo platina de silicone curado com platina)

• ISO 10993-18 — Caracterização química de materiais de dispositivos médicos

O processo de qualificação E&L em quatro estágios

Etapa 1: Avaliação de Risco Material

Antes de realizar qualquer teste, avalie o nível de risco da aplicação do tubo de silicone:

Aplicações de maior risco exigem caracterização E&L mais extensa e limites de aceitação mais baixos.

Etapa 2: Estudo de Extraíveis

Realize a extração de amostras de tubos de silicone sob condições exageradas projetadas para maximizar o rendimento extraível:

• Solventes: Água, 50% etanol/água, isopropanol, hexano (abrange extraíveis polares e não polares)

• Temperatura: Elevada (normalmente 40°C ou 70°C — acima da temperatura normal do processo)

• Duração: Estendida (normalmente de 24 a 72 horas — mais longa que o contato normal do processo)

• Relação área de superfície/volume: Exagerado (maior que as condições do processo)

Métodos analíticos:

• GC-MS (cromatografia gasosa-espectrometria de massa) - orgânicos voláteis e semivoláteis

• LC-MS/MS (cromatografia líquida-espectrometria de massa em tandem) — orgânicos não voláteis

• ICP-MS (espectrometria de massa com plasma indutivamente acoplado) - impurezas elementares (platina, estanho, silício)

• TOC (carbono orgânico total) — triagem de extraíveis orgânicos totais

• Espectroscopia UV/Vis — triagem de compostos aromáticos

Etapa 3: Avaliação de Risco Toxicológico (TRA)

Para cada extraível identificado acima do Limiar de Avaliação Analítica (AET), realize uma avaliação de risco toxicológico:

AET=TTC×Peso CorporalDose Diária×Fator de SegurançaAET=Dose Diária×Fator de SegurançaTTC×Peso Corporal

Onde o TTC (Limiar de Preocupação Toxicológica) é normalmente de 1,5 μg/dia para compostos não genotóxicos (Cramer Classe I) de acordo com a orientação ICH M7.

O TRA avalia:

• Se cada composto identificado possui dados de toxicidade conhecidos

• Se a concentração lixiviável esperada no medicamento excede o TTC ou o PDE específico do composto

• Se algum composto identificado é uma genotoxina conhecida (requer tratamento especial de acordo com ICH M7)

Etapa 4: Estudo de confirmação de lixiviáveis

Realizar a extração sob condições reais do processo (solvente real, temperatura real, tempo de contato real, relação entre área superficial e volume real) para confirmar que os níveis lixiviáveis ​​no medicamento estão abaixo dos limites estabelecidos no TRA.

Parte 3: Platina — A Impureza Elemental Crítica no Silicone Curado com Platina

O silicone curado com platina é o único composto aceitável para aplicações de fabricação farmacêutica – o silicone curado com peróxido libera subprodutos orgânicos (acetofenona, ácido benzóico) que são incompatíveis com os fluidos farmacêuticos. No entanto, o silicone curado com platina introduz sua própria consideração de impureza elementar: catalisador de platina residual.

Limites de Platina ICH Q3D

O ICH Q3D (Diretriz para Impurezas Elementais) estabelece limites de Exposição Diária Permitida (PDE) para impurezas elementares em medicamentos. A platina é classificada como um elemento de Classe 2B (risco condicional):

Extraíveis de platina de tubos de silicone

O catalisador de platina no silicone curado com platina está presente em níveis muito baixos no composto acabado (normalmente 5–20 ppm de platina total). A fração extraível – e, portanto, potencialmente lixiviável em produtos farmacêuticos – é ainda menor, normalmente na faixa de 0,01 a 0,1 ppb em meios de extração aquosos sob condições normais de processo.

Para a maioria das aplicações farmacêuticas, a platina lixiviável de tubos de silicone curados com platina bem fabricados está bem abaixo dos limites do ICH Q3D PDE. No entanto, isso deve ser confirmado pela análise ICP-MS para cada tipo específico de tubulação e condição de processo – particularmente para:

• Medicamentos parenterais (PDE inferior: 10 μg/dia)

• Medicamentos para inalação (PDE muito baixa: 1 μg/dia)

• Aplicações em alta temperatura (CIP a 121°C aumenta a capacidade de extração da platina)

• Aplicações de longo tempo de contato (>24 horas de contato contínuo)

O que solicitar ao seu fornecedor de tubos de silicone

Para aplicações farmacêuticas, solicite a seguinte documentação específica para platina:

• Dados extraíveis de platina ICP-MS em água e etanol a 50% a 40°C, 24 horas

• Dados extraíveis de platina ICP-MS na temperatura do processo (se >40°C)

• Conteúdo total de platina no composto (ppm) — do certificado composto

• Tipo de catalisador de platina (catalisador de Karstedt ou equivalente) — para referência toxicológica

• Confirmação de que nenhum catalisador ou reticulador à base de estanho está presente (o estanho é um elemento de Classe 2A com PDE mais baixo)

Para obter um guia completo sobre certificações de biocompatibilidade e conformidade química para silicone médico, consulte: USP Classe VI, ISO 10993 e FDA 21 CFR 177.2600: Qual certificação você realmente precisa?

Parte 4: USP <665> — O Novo Padrão para Materiais de Fabricação Farmacêutica

A USP <665> (Componentes e sistemas plásticos usados ​​na fabricação farmacêutica) tornou-se oficial em dezembro de 2025, substituindo a estrutura anterior da USP <661> para materiais de fabricação farmacêutica. Compreender seus requisitos é essencial para qualquer fabricante farmacêutico qualificar tubos de silicone após esta data.

Requisitos principais da USP <665>

Escopo: USP <665> aplica-se a componentes plásticos e elastoméricos (incluindo tubos de silicone) usados ​​em equipamentos de fabricação farmacêutica que entram em contato com medicamentos, substâncias medicamentosas ou excipientes.

Abordagem baseada em risco: a USP <665> utiliza uma estrutura de qualificação baseada em risco — a extensão dos testes necessários depende do nível de risco da aplicação (substância de contato, duração, temperatura, via de administração do medicamento).

Requisitos de teste de extraíveis:

• Extração aquosa (pH 3, pH 7, pH 10) a 40°C, 24 horas

• Extração orgânica (etanol 50%, isopropanol) a 40°C, 24 horas

• Métodos analíticos: GC-MS, LC-MS/MS, ICP-MS

• Limite de relatório: Todos os compostos identificados acima do AET devem ser relatados

Avaliação de risco toxicológico: Obrigatório para todos os extraíveis identificados acima da AET. O TRA deve avaliar cada composto em relação ao TTC (1,5 μg/dia para não genotóxico) ou dados de toxicidade específicos do composto.

Controle de alterações: Qualquer alteração na composição do material, processo de fabricação ou fornecedor requer requalificação sob USP <665>.

USP <665> vs. USP anterior <661>

A transição da USP <661> para a USP <665> representa um aumento significativo no rigor da qualificação de materiais farmacêuticos. Os fornecedores de tubos de silicone que possuem apenas dados de conformidade com a USP <661> não atendem ao padrão atual.

Parte 5: Requisitos GMP para tubos de silicone na fabricação de medicamentos

FDA 21 CFR Parte 211 – Boas Práticas de Fabricação Atuais

De acordo com os regulamentos cGMP da FDA (21 CFR Parte 211), os equipamentos utilizados na fabricação de medicamentos devem:

21 CFR 211.65 — Construção de equipamentos: 'Os equipamentos devem ser construídos de modo que as superfícies que entrem em contato com componentes, materiais em processo ou medicamentos não sejam reativas, aditivas ou absorventes de modo a alterar a segurança, identidade, força, qualidade ou pureza do medicamento além dos requisitos oficiais ou outros requisitos estabelecidos.'

Este regulamento rege diretamente a seleção de tubos de silicone. A tubulação deve ser demonstrada como não reativa (sem reação química com o medicamento), não aditiva (sem extraíveis acima dos limites aceitáveis) e não absorvente (sem adsorção do medicamento que reduza a concentração administrada).

21 CFR 211.67 — Limpeza e manutenção de equipamentos: Os tubos de silicone usados ​​na fabricação de medicamentos devem ser laváveis ​​e esterilizáveis. Para tubos descartáveis ​​(substituídos após cada lote), a validação de limpeza não é necessária. Para tubos multiuso, a validação de limpeza de acordo com as orientações da FDA deve demonstrar que os resíduos do lote anterior foram reduzidos a níveis aceitáveis.

Anexo 1 das BPF da UE (revisão de 2022) — Fabricação de medicamentos estéreis

A revisão de 2022 do Anexo 1 das BPF da UE introduziu novos requisitos significativos para materiais utilizados na fabricação de medicamentos estéreis, afetando diretamente a seleção de tubos de silicone:

Seção 4.36 (Sistemas de uso único): 'Os sistemas de uso único devem ser qualificados para o uso pretendido. A qualificação deve incluir... estudos de extraíveis e lixiviáveis ​​para demonstrar que os materiais não afetam adversamente a qualidade do produto.'

Seção 8.123 (Tubulação e conexões): A tubulação usada na fabricação estéril deve ser qualificada quanto à compatibilidade química, extraíveis e integridade. Testes de integridade (manutenção de pressão ou queda de vácuo) são necessários para conexões críticas de caminhos de fluidos.

ICH Q10 — Sistema de Qualidade Farmacêutica

O ICH Q10 exige que os fabricantes farmacêuticos mantenham um programa documentado de qualificação de fornecedores para materiais críticos – incluindo tubos de silicone usados ​​na fabricação de medicamentos. Requisitos principais:

• Qualificação de fornecedores com base na avaliação de riscos

• Acordo de qualidade documentado com o fornecedor

• Alterar requisitos de notificação para alterações de materiais ou processos

• Requalificação periódica com base no risco

Para obter orientação sobre a construção de um programa robusto de qualificação de fornecedores e a realização de auditorias remotas de fábrica de fornecedores de tubos de silicone, consulte: Como realizar uma auditoria remota de fábrica de um fabricante chinês de silicone médico

Parte 6: Bioprocessamento de uso único – a aplicação farmacêutica de silicone de crescimento mais rápido

O que significa bioprocessamento de uso único

Os sistemas de bioprocessamento descartáveis ​​(também chamados de sistemas de bioprocessamento descartáveis) utilizam componentes de plástico e silicone que são usados ​​uma vez e descartados – substituindo os recipientes de aço inoxidável, as colunas de vidro e os tubos reutilizáveis ​​que dominaram a fabricação farmacêutica durante décadas.

A mudança para sistemas de uso único foi impulsionada por:

• Eliminação da validação de limpeza — os componentes descartáveis ​​são pré-esterilizados e descartados após o uso, eliminando a necessidade de validação de limpeza entre lotes

• Risco reduzido de contaminação cruzada – sem transferência entre produtos ou lotes

• Troca mais rápida — sem limpeza, esterilização ou requalificação entre lotes

• Menor custo de capital — nenhum investimento em sistemas CIP/SIP para fabricação clínica e em pequena escala

• Flexibilidade – os sistemas de uso único podem ser reconfigurados para diferentes produtos sem modificação das instalações

Tubo de silicone em bioprocessamento de uso único

A tubulação de silicone é o principal material de transferência de fluidos em sistemas de bioprocessamento descartáveis. Principais aplicações:

Esterilização gama para tubos de bioprocessamento de uso único

Os tubos de bioprocessamento descartáveis ​​são normalmente fornecidos pré-esterilizados por irradiação gama – o método de esterilização preferido para sistemas descartáveis ​​porque:

• Sem resíduos químicos (ao contrário do EtO)

• Compatível com embalagens seladas (ao contrário de EtO e autoclave)

• Validado para o sistema de uso único montado completo (tubos + conectores + bolsas)

• Dose de esterilização consistente e reproduzível

Efeitos da esterilização gama em silicone para bioprocessamento:

• Dose padrão: 25–50 kGy

• Ligeiro endurecimento (2–5 unidades Shore A) — normalmente aceitável para aplicações de bioprocessamento

• Aumento transitório de extraíveis imediatamente após a irradiação – o teste de extraíveis deve ser realizado após um período de espera pós-irradiação definido (normalmente 2–4 semanas) para permitir a recombinação de radicais livres

• Nenhuma mudança significativa nos extraíveis de platina em doses padrão

Para obter um guia completo para seleção e validação de métodos de esterilização para tubos de silicone farmacêuticos, consulte: Métodos de esterilização para produtos médicos de silicone: comparação entre autoclave, EtO, gama e feixe eletrônico

Compatibilidade com meios de cultura celular

Para aplicações em biorreatores e cultura celular, os tubos de silicone devem ser compatíveis com meios de cultura celular – que contêm aminoácidos, vitaminas, fatores de crescimento, glicose e tampões de pH. Considerações principais:

Impacto na viabilidade celular: Extraíveis de tubos de silicone podem afetar a viabilidade celular e a produtividade em culturas de biorreatores. Mesmo concentrações subcitotóxicas de extraíveis podem inibir o crescimento celular ou alterar a expressão proteica. O teste de compatibilidade de cultura celular – cultivo de células em meio que esteve em contato com o tubo de silicone – é necessário para aplicações em biorreatores.

Adsorção de fator de crescimento: Alguns fatores de crescimento (EGF, FGF, insulina) são adsorvidos em superfícies de silicone, reduzindo sua concentração efetiva no meio. Para meios contendo fatores de crescimento caros, recomenda-se o teste de adsorção.

Estabilidade do pH: O tubo de silicone não deve afetar o pH do meio. O silicone curado com platina bem fabricado tem impacto mínimo no pH do meio aquoso neutro. Verifique a estabilidade do pH para formulações de meios ácidos ou básicos.

Parte 7: Tubo de silicone para CIP e SIP – Limpeza e esterilização no local

Para equipamentos de fabricação farmacêutica multiuso, os tubos de silicone devem suportar de limpeza no local (CIP) e vapor no local (SIP) . ciclos repetidos

Compatibilidade CIP

Os sistemas CIP normalmente usam:

• Lavagem cáustica: 1–2% NaOH a 60–80°C

• Lavagem ácida: 0,5–1% de ácido fosfórico ou ácido nítrico a 60–80°C

• Sanitização: 70–80% de etanol ou 200 ppm de ácido peracético

O silicone curado com platina é compatível com produtos químicos CIP padrão em concentrações e temperaturas normais. No entanto, os ciclos CIP repetidos podem causar alterações cumulativas na superfície – particularmente com soluções cáusticas concentradas em temperaturas elevadas. Valide a compatibilidade CIP:

• Condução de ciclos CIP acelerados (50–100 ciclos) nas piores condições

• Medição de extraíveis antes e depois do ciclo CIP — o CIP pode aumentar os extraíveis removendo a camada de oxidação superficial

• Verificação da estabilidade dimensional após ciclagem CIP (dureza Shore A, medições ID/OD)

Compatibilidade SIP

A esterilização SIP utiliza vapor a 121°C ou 134°C fluindo através do sistema de tubulação montado. O silicone curado com platina é altamente compatível com SIP:

Requisito de validação SIP: Para tubos multiuso na fabricação farmacêutica, a validação SIP deve demonstrar que o ciclo de esterilização atinge SAL 10−610−6 em todo o sistema de tubos — incluindo os locais mais desafiadores (pernas mortas, zonas de baixo fluxo). A colocação de indicadores biológicos e o mapeamento da penetração de vapor são necessários.

Parte 8: Guia de seleção de tubos de silicone para aplicações farmacêuticas

Matriz de aplicação para especificação

Seleção de grau de silicone: extraíveis padrão vs. extraíveis ultrabaixos

Nem todas as aplicações farmacêuticas exigem o mesmo desempenho dos extraíveis. Combine o grau de silicone com o risco da aplicação:

Grau farmacêutico padrão:

• Atende aos requisitos de extraíveis USP <665> em condições de teste padrão

• Adequado para: transferência de buffer, linhas CIP/SIP, caminhos de fluidos não críticos, conexões de biorreatores

• Perfil de extraíveis: documentado por fornecedor; TOC normalmente < 5 ppm na extração aquosa

Grau de extraíveis ultrabaixo:

• Tratamento pós-cura para reduzir o conteúdo volátil de siloxano

• Processo adicional de extração/lavagem para remover extraíveis da superfície

• Adequado para: caminhos de fluidos de enchimento e acabamento, contato com medicamentos de alta potência, produtos biológicos sensíveis, fabricação de medicamentos para inalação

• Perfil de extraíveis: TOC normalmente < 1 ppm na extração aquosa; platina < 0,05 ppb

Grau pós-curado e extraído:

• Pós-cura secundária em temperatura elevada (200°C, 4 horas) para volatilizar siloxanos residuais de baixo peso molecular

• Extração com solvente para remover extraíveis ligados à superfície

• Adequado para: aplicações farmacêuticas mais exigentes

• Perfil de extraíveis: o mais baixo disponível; verificado por GC-MS para siloxanos cíclicos (D4, D5, D6)

Para obter orientação sobre a seleção de dureza Shore A para bombas farmacêuticas e aplicações de transferência, consulte: Explicação da dureza Shore A do silicone: como selecionar o durômetro certo para sua aplicação médica

Parte 9: Qualificação de fornecedor para tubos de silicone farmacêuticos

A qualificação de um fornecedor de tubos de silicone para fabricação farmacêutica é mais rigorosa do que para aplicações de dispositivos médicos. A estrutura a seguir cobre os principais elementos de qualificação.

Requisitos de documentação

Um fornecedor de tubos de silicone de grau farmacêutico deve fornecer:

Nível 1: Documentação básica de materiais (todas as aplicações farmacêuticas)

• Declaração de composição do material (lista de ingredientes com números CAS)

• Confirmação do composto curado com platina (sem cura com peróxido, sem catalisador de estanho)

• Relatório de estudo de extraíveis USP <665> (ou protocolo BPOG equivalente)

• Dados de impurezas elementares ICP-MS (platina, estanho e todos os elementos ICH Q3D Classe 1 e 2)

• Certificado de Análise (específico do lote, com valores medidos reais)

• Certificado ISO 13485 (atual, com escopo verificado)

• Número de referência do FDA Drug Master File (DMF) (se disponível – nem todos os fornecedores têm DMFs)

Camada 2: Documentação aprimorada (aplicações de alto risco – produtos biológicos, preenchimento e acabamento estéreis)

• Relatório completo de caracterização de extraíveis GC-MS e LC-MS/MS

• Avaliação de Risco Toxicológico (TRA) para extraíveis identificados

• Dados de compatibilidade de cultura celular (para aplicações em biorreatores)

• Dados de compatibilidade de irradiação gama (para sistemas de uso único)

• Dados extraíveis pós-irradiação (medidos após um período de espera de 2 a 4 semanas)

• Dados de limpeza de partículas (verificação de fabricação de sala limpa ISO Classe 7)

Nível 3: Documentação específica do processo (CIP/SIP, contato específico com medicamentos)

• Dados de durabilidade do ciclo CIP (100 ciclos nas piores condições)

• Dados de durabilidade do ciclo SIP (100 ciclos a 121°C ou 134°C)

• Dados de compatibilidade específicos de medicamentos (para medicamentos conhecidos de alto risco)

• Histórico de controle de alterações (quaisquer alterações no composto, processo ou fornecedor nos últimos 3 anos)

The Drug Master File (DMF) – O que é e por que é importante

Um Drug Master File (DMF) é um envio confidencial à FDA que fornece informações detalhadas sobre instalações, processos ou artigos usados ​​na fabricação, processamento, embalagem e armazenamento de medicamentos. Para fornecedores de tubos de silicone, um DMF Tipo IV cobre o próprio material do tubo.

Por que um DMF é importante para compras farmacêuticas:

• Os fabricantes de medicamentos podem fazer referência ao DMF do fornecedor em suas submissões ao IND/NDA/ANDA — evitando a necessidade de incluir informações confidenciais do fornecedor em suas próprias submissões regulatórias

• Os revisores da FDA podem acessar o DMF diretamente, agilizando o processo de revisão

• A existência de um DMF ativo demonstra que o fornecedor se envolveu com a FDA em seu material — um indicador de qualidade

Como verificar um DMF: Os números do FDA DMF podem ser verificados em: accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/

Nem todos os fornecedores de tubos de silicone possuem DMFs – principalmente os fabricantes menores. A ausência de um DMF não é desqualificante, mas o fornecedor deve ser capaz de fornecer informações técnicas equivalentes diretamente ao fabricante do medicamento para inclusão nas submissões regulatórias.

Áreas de foco de auditoria de fornecedores para aplicações farmacêuticas

Além dos elementos padrão de auditoria de fornecedores de dispositivos médicos (verificação ISO 13485, inspeção de salas limpas, demonstração de rastreabilidade), as auditorias de fornecedores farmacêuticos devem abordar especificamente:

• Controle de alterações de compostos: Como o fornecedor notifica os clientes sobre alterações na formulação do composto de silicone, nos fornecedores de matéria-prima ou no processo de cura? As alterações que afetam o perfil dos extraíveis exigem requalificação.

• Consistência entre lotes: Quais controles de processo garantem que o perfil dos extraíveis seja consistente entre os lotes de produção? Solicite dados extraíveis de vários lotes.

• Processo de pós-cura: O fornecedor realiza pós-cura (cura secundária em temperatura elevada) para reduzir o conteúdo volátil de siloxano? Quais são os parâmetros pós-cura?

• Processo de lavagem/extração: Para classes extraíveis ultrabaixas, qual processo de lavagem ou extração é usado? Qual é a base de validação?

• Monitoramento de partículas em salas limpas: Para tubos de qualidade farmacêutica, é necessário o monitoramento contínuo de partículas com registros documentados, e não apenas verificações pontuais periódicas.

Para um protocolo completo de auditoria remota, incluindo questões específicas para qualificação de fornecedores farmacêuticos, consulte: Como realizar uma auditoria remota de fábrica de um fabricante chinês de silicone médico

Para obter orientação sobre o gerenciamento de riscos da cadeia de suprimentos para componentes críticos de silicone farmacêutico, consulte: Gerenciamento de riscos da cadeia de suprimentos de silicone médico: como construir uma estratégia de fornecimento resiliente

Parte 10: Silicone vs. Materiais de Tubulação Alternativos para Aplicações Farmacêuticas

Os engenheiros farmacêuticos às vezes consideram materiais de tubos alternativos – C-Flex, Tygon, Pharmed BPT ou tubos de fluoropolímero – para aplicações específicas. Compreender as compensações é essencial para decisões de seleção de materiais.

Orientação de seleção:

• Bioprocessamento padrão, CIP/SIP, bomba peristáltica: Silicone curado com platina — melhor equilíbrio geral

• Contato com solvente orgânico (>50% orgânico): PTFE/FEP — o silicone incha em produtos orgânicos concentrados

• Extraíveis ultrabaixos, sem necessidade de vapor: C-Flex ou Pharmed BPT — extraíveis inferiores ao silicone em alguns meios orgânicos

• Maior resistência química, sem necessidade de flexibilidade: PTFE — mas não adequado para uso em bombas peristálticas

Tubo de silicone de grau farmacêutico médico Chensheng

fornece tubos de silicone curados com platina de grau farmacêutico para instalações de bioprocessamento, fabricantes farmacêuticos e integradores de sistemas descartáveis ​​em todo o mundo.

Nossa linha de produtos de qualidade farmacêutica:

Documentação fornecida para todos os produtos de qualidade farmacêutica:

• Declaração de composição de material com números CAS

• Relatório de estudo de extraíveis USP <665>

• Dados de impurezas elementares ICP-MS (ICH Q3D)

• Certificado de Análise Específico do Lote

• Certificado ISO 13485

• Compromisso de notificação de alteração (Acordo de Qualidade)

→ Solicite amostras de tubos de silicone de grau farmacêutico→ Solicite nosso pacote completo de documentação de E&L→ Discuta seus requisitos de aplicação de bioprocessamento

Perguntas frequentes (FAQ)

Q1: Qual é a diferença entre extraíveis e lixiviáveis, e qual deles preciso testar para minha aplicação farmacêutica?

R: Extraíveis são compostos liberados sob condições laboratoriais exageradas – eles representam o pior perfil químico do material. Lixiviáveis ​​são compostos que realmente migram para o seu medicamento sob condições reais de processo. Você precisa de ambos: primeiro testar os extraíveis para caracterizar o material e identificar o que poderia ser potencialmente lixiviado e, em seguida, testar os lixiviáveis ​​para confirmar o que realmente é lixiviado sob suas condições específicas de processo e em quais concentrações. O estudo dos extraíveis é conduzido pelo fornecedor da tubulação (ou por você usando amostras fornecidas pelo fornecedor). O estudo de lixiviáveis ​​é conduzido por você usando seu medicamento real ou um substituto representativo sob suas condições reais de processo.

P2: A conformidade com a Classe VI da USP significa que os tubos de silicone estão qualificados para fabricação farmacêutica?

R: Não. A Classe VI da USP é um teste de segurança biológica que avalia reações agudas em animais — não caracteriza extraíveis, não atende aos requisitos da USP <665> e não atende aos requisitos de impurezas elementares do ICH Q3D. A Classe VI da USP é uma base necessária para qualquer material de contato com o paciente, mas não é suficiente para a qualificação da fabricação farmacêutica. Para aplicações farmacêuticas, você precisa de dados de extraíveis USP <665>, dados de impurezas elementares ICH Q3D (particularmente platina para silicone curado com platina) e uma avaliação de risco toxicológico para extraíveis identificados acima do AET.

P3: Como determino o Limiar de Avaliação Analítica (AET) para minha aplicação farmacêutica?

R: O AET é calculado com base na dose diária máxima do seu medicamento e no Limiar de Preocupação Toxicológica (TTC). Para compostos não genotóxicos, o TTC é de 1,5 μg/dia por ICH M7. O cálculo AET: AET=1,5 μg/diaDose Diária Máxima (mL/dia)×Proporção de ExtraçãoAET=Dose Diária Máxima (mL/dia)×Proporção de Extração 1,5 μg /dia . Para um medicamento com dose diária máxima de 1.000 mL/dia e taxa de extração de 1 (pior caso), o AET seria de 1,5 ppb. Qualquer extraível identificado acima desta concentração requer uma avaliação toxicológica específica do composto. Sua equipe de assuntos regulatórios ou um toxicologista deve confirmar o cálculo da AET para seu produto e via de administração específicos.

Q4: Estamos construindo um novo conjunto de biorreatores usando sistemas descartáveis. Que documentação de tubos de silicone precisamos de nosso fornecedor antes de iniciar a fabricação de GMP?

R: Antes de iniciar a fabricação de GMP com tubos de silicone descartáveis, você precisa de: (1) relatório de estudo de extraíveis USP <665> para o grau e tamanho específico do tubo; (2) dados de impurezas elementares ICP-MS, incluindo platina; (3) Relatório de validação de esterilização gama (se estiver usando tubo pré-esterilizado); (4) Dados extraíveis pós-irradiação (medidos após 2–4 semanas de espera); (5) Dados de compatibilidade de cultura celular se o tubo entrar em contato com meios de cultura celular; (6) Certificado de Análise específico do lote para cada lote de produção; (7) Acordo de qualidade assinado com disposições de notificação de alterações; (8) Certificado ISO 13485 (atual, escopo verificado). Este pacote de documentação apoia a qualificação do seu equipamento (IQ/OQ/PQ) e a submissão regulatória do seu medicamento.

Q5: Quantos ciclos CIP e SIP os tubos de silicone curados com platina podem suportar antes da substituição?

R: Tubos de silicone curados com platina bem fabricados podem suportar 100–200 ciclos de autoclave (121°C) com alteração mínima de propriedade (< 5 unidades Shore A, < 5% de redução da resistência à tração). Para ciclos CIP com soda cáustica padrão (1–2% NaOH a 70°C), são possíveis mais de 100 ciclos sem degradação significativa. No entanto, o intervalo de substituição deve ser determinado pelas suas condições CIP/SIP específicas e validado por testes periódicos de propriedades — não assumido a partir de dados genéricos. Estabeleça um cronograma de substituição da tubulação com base em: (1) contagem de ciclos; (2) inspeção visual periódica quanto a alterações na superfície, rachaduras ou pegajosidade; (3) medição dimensional periódica para detectar acúmulo de conjunto de compressão em segmentos de bomba; (4) testes periódicos de extraíveis para detectar qualquer aumento de extraíveis após ciclos prolongados.

P6: Posso usar a mesma especificação de tubo de silicone para as conexões do meu biorreator e para o caminho do fluido de enchimento e acabamento?

R: Normalmente não. As conexões do biorreator e as vias de fluido de enchimento e acabamento têm diferentes perfis de risco e, portanto, diferentes requisitos de extraíveis. As vias de fluido de enchimento e acabamento entram em contato com o medicamento final em sua concentração total imediatamente antes de serem preenchidos em recipientes administrados ao paciente – este é o contato de maior risco em todo o processo de fabricação. Silicone extraível ultrabaixo (pós-curado, TOC < 1 ppm) é necessário para aplicações de preenchimento e acabamento. As conexões do biorreator entram em contato com o meio de cultura celular (não com o medicamento final) e podem usar silicone padrão de grau farmacêutico (TOC < 5 ppm). Usar a mesma especificação para ambos é tecnicamente possível se você se qualificar para o padrão de enchimento e acabamento mais elevado, mas acrescenta custos desnecessários para aplicações de menor risco.

Q7: Nosso medicamento contém 30% de etanol. O silicone curado com platina é compatível?

R: O silicone curado com platina tem compatibilidade moderada com misturas de etanol/água. Com 30% de etanol, o silicone apresenta um pequeno inchaço (normalmente 2–5% de aumento de volume) e um ligeiro aumento correspondente nos extraíveis em comparação com o contato somente aquoso. Para a maioria das aplicações, o contato com etanol a 30% é aceitável com silicone curado com platina, mas você deve: (1) verificar a estabilidade dimensional medindo DI e OD antes e depois de contato de 24 horas com sua formulação de etanol a 30%; (2) realizar testes de extraíveis em sua formulação real (não apenas na água) para confirmar se os extraíveis permanecem dentro dos limites aceitáveis; (3) avaliar se o leve inchaço afeta o desempenho do segmento da bomba se a tubulação for usada em uma bomba peristáltica. Para concentrações de etanol acima de 70%, considere tubos de fluoropolímero (PTFE/FEP) — ​​o inchaço do silicone torna-se significativo e pode afetar a precisão dimensional e o perfil dos extraíveis.

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