Mirija ya Silicone kwa Utengenezaji wa Dawa: Zinazoweza Kuchimbwa, Zinazoweza Kupatikana, na Uzingatiaji wa Udhibiti

Mirija ya silikoni ni nyenzo ya chaguo la kuhamisha kiowevu katika utengenezaji wa dawa - inapatikana katika karibu kila kituo cha usindikaji wa viumbe hai, laini ya kumaliza tasa, na kitengo cha uundaji wa dawa duniani. Mchanganyiko wake wa ajizi ya kemikali, uthabiti wa hali ya joto, uwezo wa kutoweka kwa mvuke, na wasifu wa chini unaoweza kuchujwa huifanya kukidhi mahitaji ya utengenezaji wa dawa, ambapo kila nyenzo inayogusana na bidhaa ya dawa lazima ibainishwe kwa uthabiti na usalama wake udhihirishwe.

Bado neli za silikoni za dawa ni mojawapo ya maamuzi changamano ya kitaalam ya ununuzi katika tasnia. Mfumo wa udhibiti unaosimamia nyenzo za mawasiliano ya dawa - kuanzia USP <665>, ICH Q3C/Q3D, EU GMP Annex 1, na FDA 21 CFR Sehemu ya 211 - ina maelezo ya kina, yanabadilika, na mara nyingi hayaeleweki. Upimaji wa viambato na vinavyovuja (E&L) unaohitajika ili kuhitimu mirija ya silikoni kwa programu za dawa unahitajika zaidi kuliko upimaji wa utangamano wa kibiolojia unaohitajika kwa vifaa vya matibabu. Na matokeo ya uhitimu usiofaa - uchafuzi wa madawa ya kulevya, kukataliwa kwa kundi, hatua za udhibiti, au madhara ya mgonjwa - ni kali.

Mwongozo huu unawapa wahandisi wa dawa, wataalamu wa uhakikisho wa ubora, na wasimamizi wa ununuzi mfumo kamili wa kiufundi na udhibiti wa kubainisha, kufuzu, na kutafuta mirija ya silikoni kwa ajili ya maombi ya utengenezaji wa dawa.

Sehemu ya 1: Kwa Nini Maombi ya Dawa Yanahitaji Zaidi ya Viwango vya Kifaa cha Matibabu

Jambo la kwanza ambalo wahandisi wa dawa wanapaswa kuelewa ni kwamba vyeti vya vifaa vya matibabu - USP Class VI, ISO 10993-5, FDA 21 CFR 177.2600 - ni muhimu lakini haitoshi kwa maombi ya utengenezaji wa dawa.

Tofauti ya Msingi

Kwa nini USP Class VI haitoshi kwa Matumizi ya Dawa

USP Class VI ni mtihani wa usalama wa kibayolojia - hutathmini kama nyenzo husababisha athari za kibayolojia kwa wanyama katika hali maalum za uchimbaji. Haifai:

• Tambua au hesabu kemikali maalum zinazoweza kudondoshwa

• Tathmini dondoo katika hali ya mchakato wa dawa (joto la juu, vimumunyisho vikali, muda mrefu wa kuwasiliana)

• Tathmini athari za dawa zinazoweza kuchujwa kwenye uthabiti au ufanisi wa bidhaa za dawa

• Kukidhi mahitaji ya ICH Q3C/Q3D kwa uchafu wa msingi na vimumunyisho vilivyobaki

Mirija ya silikoni inayopita majaribio ya USP Hatari ya VI bado inaweza kutoa vitu vinavyoweza kudondoshwa ambavyo vinaharibu unyeti wa kibayolojia, vichochezi vya uoksidishaji wa dawa, au kuanzisha uchafu wa asili (platinamu, bati) zaidi ya vikomo vya ICH Q3D vinavyoruhusiwa vya kuambukizwa kila siku (PDE).

Kiwango sahihi cha nyenzo za mawasiliano ya dawa ni USP <665> — Vipengee vya Plastiki na Mifumo Inayotumika katika Utengenezaji wa Dawa - ambayo hutoa mfumo unaozingatia hatari iliyoundwa mahsusi kwa matumizi ya utengenezaji wa dawa.

Sehemu ya 2: Mfumo wa Zinazoweza Kuchimbwa na Zinazoweza Kupitika - Dhana Muhimu

Ufafanuzi

Extractables: Michanganyiko ya kemikali inayoweza kutolewa kutoka kwa nyenzo chini ya hali ya uchimbaji iliyozidi (kiyeyushi kikali, joto la juu, muda ulioongezwa). Masomo ya vidondoo yanabainisha wasifu wa kemikali wa hali mbaya zaidi wa nyenzo - huwakilisha ulimwengu wa misombo ambayo inaweza kutokeza chini ya hali yoyote ya mchakato.

Zinazoweza kuvuja: Michanganyiko ya kemikali ambayo kwa hakika huhama kutoka kwenye nyenzo hadi kwenye bidhaa ya dawa chini ya hali ya kawaida ya mchakato (kiyeyusho halisi, halijoto halisi, muda halisi wa kuwasiliana). Zinazoweza kuvuja ni sehemu ndogo ya vitu vinavyoweza kuchumbuliwa - misombo iliyopo kwenye wasifu unaoweza kuchujwa pekee ndiyo inaweza kuvuja.

Uhusiano wa E&L:

Zinazoweza Lechables⊆ExtractablesLeachables⊆Extractable

Masomo ya kudondoshwa hufanywa kwanza ili kubainisha nyenzo. Masomo ya Lechables basi huthibitisha ni dawa zipi zinazoweza kudondoshwa kwa kweli huhama chini ya hali ya mchakato na katika viwango vipi.

Mfumo wa E&L unaotegemea Hatari

Mfumo wa kiwango cha tasnia kwa kufuzu kwa E&L ya vifaa vya utengenezaji wa dawa hufafanuliwa na:

• Itifaki ya BPOG (BioPhorum Operations Group) Extractables - kiwango cha tasnia kinachotumika zaidi kwa mifumo ya uchakataji wa matumizi moja.

• USP <665> — Vipengee vya Plastiki na Mifumo Inayotumika katika Utengenezaji wa Dawa (kuanzia Desemba 2025)

• USP <1665> - Sura ya taarifa juu ya vipengele vya plastiki - mwongozo juu ya tathmini ya hatari na majaribio

• ICH Q3C - Vimumunyisho vya Mabaki - vizuizi vya kutolewa kwa kikaboni

• ICH Q3D - Uchafu wa msingi - vikomo vya kutolewa kwa chuma (pamoja na platinamu kutoka kwa silikoni iliyotibiwa kwa platinamu)

• ISO 10993-18 - Tabia ya kemikali ya vifaa vya kifaa cha matibabu

Mchakato wa Kufuzu wa E&L wa Hatua Nne

Hatua ya 1: Tathmini ya Hatari ya Nyenzo

Kabla ya kufanya majaribio yoyote, tathmini kiwango cha hatari cha uwekaji neli ya silicone:

Maombi ya hatari zaidi yanahitaji sifa kubwa zaidi za E&L na viwango vya chini vya kukubalika.

Hatua ya 2: Utafiti wa Vidokezo

Tekeleza uchimbaji wa sampuli za neli za silikoni chini ya hali zilizozidishwa zilizoundwa ili kuongeza mavuno yanayoweza kuchimbwa:

• Vimumunyisho: Maji, 50% ya ethanoli/maji, isopropanoli, hexane (hufunika vitu vya kuchimbwa vya polar na visivyo vya polar)

• Halijoto: Imeinuka (kawaida 40°C au 70°C — juu ya halijoto ya kawaida ya mchakato)

• Muda: Kimeongezwa (kwa kawaida saa 24-72 - muda mrefu kuliko mawasiliano ya kawaida ya mchakato)

• Uwiano wa eneo la uso na ujazo: Umezidishwa (juu kuliko hali ya mchakato)

Mbinu za uchambuzi:

• GC-MS ( kromatografia-wingi wa spectrometry ya gesi) - viumbe tete na nusu tete

• LC-MS/MS (kioevu kromatografia-tandem spectrometry ya molekuli) - viumbe visivyo na tete

• ICP-MS (mtazamo wa plasma-mass spectrometry) - uchafu wa msingi (platinamu, bati, silicon)

• TOC (jumla ya kaboni kikaboni) - uchunguzi wa jumla wa vitu vya kikaboni

• UV/Vis spectroscopy - uchunguzi wa misombo ya kunukia

Hatua ya 3: Tathmini ya Hatari ya Sumu (TRA)

Kwa kila dondoo lililobainishwa juu ya Kizingiti cha Tathmini ya Uchambuzi (AET), fanya tathmini ya hatari ya kitoksini:

AET=TTC×Body WeightDaily Dozi×Safety FactorAET=Kipimo cha Kila siku×Factor ya UsalamaTTC×Uzito wa Mwili

Ambapo TTC (Kizingiti cha Wasiwasi wa Sumu) kwa kawaida ni 1.5 μg/siku kwa misombo isiyo ya jeni (Cramer Class I) kwa mwongozo wa ICH M7.

TRA inatathmini:

• Ikiwa kila kiwanja kilichotambuliwa kina data inayojulikana ya sumu

• Iwapo mkusanyiko unaotarajiwa wa kuvuja katika bidhaa ya dawa unazidi TTC au PDE mahususi

• Ikiwa kiwanja chochote kilichotambuliwa ni genotoxin inayojulikana (inahitaji matibabu maalum kwa ICH M7)

Hatua ya 4: Utafiti wa Uthibitishaji Unaoweza Kupatikana

Kufanya uchimbaji chini ya hali halisi za mchakato (kiyeyusho halisi, halijoto halisi, muda halisi wa kuwasiliana, eneo halisi la eneo kwa uwiano wa ujazo) ili kuthibitisha kuwa viwango vinavyoweza kuvuja katika bidhaa ya dawa viko chini ya viwango vilivyowekwa na TRA.

Sehemu ya 3: Platinamu - Uchafu Muhimu wa Kipengele katika Silicone Iliyoponywa na Platinamu

Silicone iliyotibiwa kwa platinamu ndiyo kiwanja pekee kinachokubalika kwa matumizi ya utengenezaji wa dawa - silikoni iliyotibiwa na peroksidi hutoa bidhaa-hai (acetophenone, asidi benzoiki) ambazo hazioani na njia za maji ya dawa. Hata hivyo, silikoni iliyotibiwa kwa platinamu inaleta uzingatiaji wake wa kimsingi wa uchafu: kichocheo cha mabaki cha platinamu.

ICH Q3D Platinum Mipaka

ICH Q3D (Mwongozo wa Uchafu wa Kipengele) huweka vikomo vya Mfiduo wa Kila Siku (PDE) unaoruhusiwa kwa uchafu wa kimsingi katika bidhaa za dawa. Platinamu imeainishwa kama kipengele cha 2B (hatari ya masharti):

Vito vya Platinamu kutoka kwa Mirija ya Silicone

Kichocheo cha platinamu katika silikoni iliyotibiwa kwa platinamu iko katika viwango vya chini sana katika kiwanja kilichomalizika (kawaida 5-20 ppm jumla ya platinamu). Sehemu ambayo inaweza kuchujwa - na kwa hivyo inaweza kuvuja katika bidhaa za dawa - iko chini zaidi, kwa kawaida katika safu ya 0.01-0.1 ppb katika midia ya uchimbaji wa maji chini ya hali ya kawaida ya mchakato.

Kwa matumizi mengi ya dawa, platinamu inayoweza kuvuja kutoka kwa mirija ya silikoni iliyotengenezwa vizuri ya platinamu iko chini ya kikomo cha ICH Q3D PDE. Hata hivyo, hili lazima lithibitishwe na uchanganuzi wa ICP-MS kwa kila daraja mahususi la mirija na hali ya mchakato - hasa kwa:

• Bidhaa za dawa za wazazi (PDE ya chini: 10 μg / siku)

• Bidhaa za dawa za kuvuta pumzi (PDE ya chini sana: 1 μg / siku)

• Utumizi wa halijoto ya juu (CIP kwa 121°C huongeza uwezo wa kuchimba platinamu)

• Maombi ya muda mrefu wa mawasiliano (> masaa 24 mawasiliano mfululizo)

Nini cha Kuomba kutoka kwa Msambazaji wako wa Mirija ya Silicone

Kwa maombi ya dawa, omba hati zifuatazo mahususi za platinamu:

• Data ya platinamu ya ICP-MS inatolewa majini na 50% ya ethanoli kwa 40°C, saa 24

• ICP-MS platinamu hudondoshwa data katika halijoto ya kuchakata (ikiwa ni >40°C)

• Jumla ya maudhui ya platinamu katika kiwanja (ppm) - kutoka kwa cheti cha mchanganyiko

• Aina ya kichocheo cha platinamu (kichocheo cha Karstedt au sawa) - kwa kumbukumbu ya kitoksini

• Uthibitisho kwamba hakuna kichocheo au kiunganishi chenye msingi wa bati (bati ni kipengele cha Daraja la 2A chenye PDE ya chini)

Kwa mwongozo kamili wa uthibitisho wa utangamano wa kibayolojia na utii wa kemikali kwa silicone ya matibabu, ona: USP Class VI, ISO 10993, na FDA 21 CFR 177.2600: Je, Unahitaji Cheti Gani Kwa Kweli?

Sehemu ya 4: USP <665> - Kiwango Kipya cha Nyenzo za Utengenezaji wa Dawa

USP <665> (Vipengee vya Plastiki na Mifumo Inayotumika katika Utengenezaji wa Dawa) ilianza rasmi mnamo Desemba 2025, ikichukua nafasi ya mfumo wa awali wa USP <661> wa nyenzo za utengenezaji wa dawa. Kuelewa mahitaji yake ni muhimu kwa mtengenezaji yeyote wa dawa anayehitimu neli za silikoni baada ya tarehe hii.

USP <665> Mahitaji Muhimu

Upeo: USP <665> hutumika kwa vijenzi vya plastiki na elastomeri (ikiwa ni pamoja na neli za silikoni) vinavyotumika katika utengenezaji wa vifaa vya kutengeneza dawa ambavyo huwasiliana na bidhaa za dawa, vitu vya dawa au viambajengo.

Mbinu ya kutegemea hatari: USP <665> hutumia mfumo wa kufuzu unaozingatia hatari - kiwango cha kupima kinachohitajika kinategemea kiwango cha hatari ya maombi (dutu ya mawasiliano, muda, joto, njia ya usimamizi wa bidhaa ya madawa ya kulevya).

Mahitaji ya upimaji wa vitu vya ziada:

• Uchimbaji wa maji (pH 3, pH 7, pH 10) kwa 40°C, saa 24

• Uchimbaji wa kikaboni (50% ethanol, isopropanol) kwa 40 ° C, masaa 24

• Mbinu za uchambuzi: GC-MS, LC-MS/MS, ICP-MS

• Kiwango cha kuripoti: Michanganyiko yote iliyoainishwa juu ya AET lazima iripotiwe

Tathmini ya hatari ya sumu: Inahitajika kwa dondoo zote zilizoainishwa juu ya AET. Ni lazima TRA itathmini kila kiwanja dhidi ya TTC (1.5 μg/siku kwa mashirika yasiyo ya genotoxic) au data ya sumu kiwanja mahususi.

Udhibiti wa mabadiliko: Mabadiliko yoyote kwenye muundo wa nyenzo, mchakato wa utengenezaji, au mtoa huduma yanahitaji uhitimu upya chini ya USP <665>.

USP <665> dhidi ya USP Iliyotangulia <661>

Mpito kutoka USP <661> hadi USP <665> inawakilisha ongezeko kubwa la ukali wa kufuzu kwa nyenzo za dawa. Wasambazaji wa neli za silicone ambao wana data ya kufuata ya USP <661> pekee hawafikii kiwango cha sasa.

Sehemu ya 5: Mahitaji ya GMP kwa Mirija ya Silicone katika Utengenezaji wa Madawa

FDA 21 CFR Sehemu ya 211 - Mazoezi Bora ya Sasa ya Utengenezaji

Chini ya kanuni za FDA cGMP (21 CFR Sehemu ya 211), vifaa vinavyotumika katika utengenezaji wa dawa lazima:

21 CFR 211.65 — Ujenzi wa kifaa: 'Kifaa kitaundwa ili nyuso ambazo hugusa vijenzi, nyenzo zinazoshughulikiwa, au bidhaa za dawa zisiwe tendaji, nyongeza, au kufyonzwa ili kubadilisha usalama, utambulisho, nguvu, ubora au usafi wa bidhaa ya dawa zaidi ya mahitaji rasmi au mengine yaliyowekwa.'

Udhibiti huu unasimamia moja kwa moja uteuzi wa neli za silicone. Mirija lazima ionyeshwe kuwa haifanyi kazi (hakuna mmenyuko wa kemikali na dawa), isiyo na nyongeza (hakuna vitu vya kudondoshwa vilivyo juu ya kikomo kinachokubalika), na haifyozi (hakuna adsorption ya dawa ambayo hupunguza mkusanyiko uliowasilishwa).

21 CFR 211.67 — Usafishaji na matengenezo ya vifaa: Mirija ya silikoni inayotumika katika utengenezaji wa dawa lazima isafishwe na kusafishwa. Kwa neli ya matumizi moja (iliyobadilishwa baada ya kila kundi), uthibitishaji wa kusafisha hauhitajiki. Kwa mirija ya matumizi mengi, uthibitishaji wa kusafisha kulingana na mwongozo wa FDA lazima uonyeshe kuwa mabaki kutoka kwa bechi iliyotangulia yamepunguzwa hadi viwango vinavyokubalika.

Kiambatisho cha 1 cha GMP cha EU (Marekebisho ya 2022) - Utengenezaji wa Bidhaa za Dawa Sana

Marekebisho ya 2022 ya Kiambatisho cha 1 cha EU GMP ilianzisha mahitaji mapya muhimu kwa nyenzo zinazotumika katika utengenezaji wa dawa tasa, na kuathiri moja kwa moja uteuzi wa neli za silikoni:

Sehemu ya 4.36 (Mifumo ya matumizi moja): 'Mifumo ya matumizi moja inapaswa kuwa na sifa kwa matumizi yanayokusudiwa.

Kifungu cha 8.123 (Mirija na viunganishi): Mirija inayotumika katika utengenezaji tasa lazima iwe imehitimu kwa upatanifu wa kemikali, kudondoshwa na uadilifu. Jaribio la uadilifu (kushikilia shinikizo au kuoza kwa utupu) inahitajika kwa miunganisho muhimu ya njia ya maji.

ICH Q10 - Mfumo wa Ubora wa Dawa

ICH Q10 inahitaji kwamba watengenezaji wa dawa wadumishe programu ya kufuzu kwa wasambazaji iliyothibitishwa kwa nyenzo muhimu - ikiwa ni pamoja na neli za silikoni zinazotumika katika utengenezaji wa dawa. Mahitaji muhimu:

• Uhitimu wa mgavi kulingana na tathmini ya hatari

• Makubaliano ya ubora yaliyoandikwa na mtoa huduma

• Badilisha mahitaji ya arifa kwa mabadiliko ya nyenzo au mchakato

• Uhitimu wa mara kwa mara kulingana na hatari

Kwa mwongozo wa kujenga programu thabiti ya kufuzu kwa wasambazaji na kufanya ukaguzi wa kiwanda wa mbali wa wasambazaji wa neli za silicone, ona: Jinsi ya Kufanya Ukaguzi wa Kiwanda cha Mbali cha Mtengenezaji Silicone wa Kimatibabu wa China

Sehemu ya 6: Usindikaji wa Dawa Moja kwa Moja - Silicone ya Dawa inayokua kwa kasi zaidi

Nini Maana ya Kutumia Moja kwa Moja kwa Usindikaji wa Uchumi

Mifumo ya usindikaji wa kibayolojia ya matumizi moja (pia huitwa mifumo ya usindikaji wa kibayolojia inayoweza kutupwa) hutumia vijenzi vya plastiki na silikoni ambavyo hutumika mara moja na kutupwa - kuchukua nafasi ya vyombo vya chuma cha pua, nguzo za glasi na mirija inayoweza kutumika tena ambayo ilitawala utengenezaji wa dawa kwa miongo kadhaa.

Kuhama kwa mifumo ya matumizi moja kumeendeshwa na:

• Kuondoa uthibitisho wa kusafisha - vifaa vya matumizi moja husafishwa mapema na kutupwa baada ya matumizi, na hivyo kuondoa hitaji la uthibitishaji wa kusafisha kati ya batches.

• Kupunguza hatari ya uchafuzi mtambuka - hakuna usafirishaji kati ya bidhaa au bechi

• Ubadilishaji wa haraka - hakuna kusafisha, kufunga kizazi, au kuhitimu tena kati ya bechi

• Gharama ya chini ya mtaji - hakuna uwekezaji katika mifumo ya CIP/SIP kwa utengenezaji wa bidhaa ndogo na za kimatibabu

• Kubadilika - mifumo ya matumizi moja inaweza kusanidiwa upya kwa bidhaa tofauti bila urekebishaji wa kituo

Mirija ya Silicone katika Usindikaji wa Kiumbe wa Matumizi Moja

Mirija ya silikoni ni nyenzo ya msingi ya uhamishaji maji katika mifumo ya uchakataji wa kibayolojia ya matumizi moja. Maombi muhimu:

Ufungaji wa Gamma kwa Mirija ya Usindikaji wa Njia Moja ya Matumizi Moja

Mirija ya usindikaji wa kibayolojia ya matumizi moja kwa kawaida hutolewa kabla ya kusafishwa kwa njia ya miale ya gamma - njia inayopendelewa ya kufungia kwa mifumo ya matumizi moja kwa sababu:

• Hakuna mabaki ya kemikali (tofauti na EtO)

• Inatumika na kifungashio kilichotiwa muhuri (tofauti na EtO na autoclave)

• Imeidhinishwa kwa mfumo kamili wa matumizi moja uliounganishwa (mirija + viunganishi + mifuko)

• Dozi thabiti, inayoweza kuzaa tena

Athari za sterilization ya Gamma kwenye silikoni kwa usindikaji wa kibiolojia:

• Kiwango cha kawaida: 25-50 kGy

• Ugumu kidogo (vizio 2–5 vya Shore A) — kwa kawaida hukubalika kwa programu za usindikaji wa kibayolojia

• Ongezeko la muda mfupi la vitu vinavyoweza kuchujwa mara baada ya kuangaziwa - upimaji wa viambato unapaswa kufanywa baada ya muda uliobainishwa baada ya mionzi (kawaida wiki 2-4) ili kuruhusu uchanganyaji wa itikadi kali bila malipo.

• Hakuna mabadiliko makubwa katika dondoo za platinamu kwa viwango vya kawaida

Kwa mwongozo kamili wa uteuzi wa njia ya kuzuia uzazi na uthibitishaji wa neli za silikoni za dawa, ona: Mbinu za Kufunga kizazi kwa Bidhaa za Silicone za Matibabu: Autoclave, EtO, Gamma, na E-Beam Ikilinganishwa

Utangamano wa Midia ya Utamaduni wa Kiini

Kwa utumizi wa kibaolojia na uundaji wa seli, neli za silikoni lazima ziendane na midia ya utamaduni wa seli - ambayo ina asidi ya amino, vitamini, vipengele vya ukuaji, glukosi na vibafa vya pH. Mambo muhimu ya kuzingatia:

Athari ya uwezo wa seli: Vidondoo kutoka kwa neli ya silikoni vinaweza kuathiri uhai wa seli na tija katika tamaduni za kibaolojia. Hata viwango vya sub-cytotoxic vya vitu vinavyoweza kutolewa vinaweza kuzuia ukuaji wa seli au kubadilisha usemi wa protini. Jaribio la uoanifu wa tamaduni za seli - kukuza seli kwenye media ambazo zimewasiliana na mirija ya silikoni - inahitajika kwa programu za kibaolojia.

Utangazaji wa kipengele cha ukuaji: Baadhi ya vipengele vya ukuaji (EGF, FGF, insulini) hujilimbikiza kwenye nyuso za silikoni, na hivyo kupunguza ukolezi wao mzuri kwenye media. Kwa media iliyo na sababu za ukuaji wa gharama kubwa, upimaji wa utangazaji unapendekezwa.

Uthabiti wa pH: Mirija ya silikoni haipaswi kuathiri pH ya media. Silicone iliyotengenezwa vizuri ya platinamu ina athari ndogo kwa pH ya midia ya maji isiyo na upande. Thibitisha uthabiti wa pH kwa uundaji wa maudhui ya tindikali au msingi.

Sehemu ya 7: Mirija ya Silicone kwa CIP na SIP - Kusafisha na Kufunga kizazi Mahali

Kwa vifaa vya utengenezaji wa dawa vinavyotumiwa kwa wingi, neli za silikoni lazima zistahimili mzunguko unaorudiwa wa Safi-Mahali (CIP) na Steam-In-Place (SIP) .

Utangamano wa CIP

Mifumo ya CIP kawaida hutumia:

• Uoshaji wa Caustic: 1–2% NaOH kwa 60–80°C

• Osha asidi: 0.5-1% asidi fosforasi au asidi ya nitriki kwa 60-80 ° C

• Usafishaji: 70-80% ethanol au 200 ppm peracetic acid

Silicone iliyotibiwa kwa platinamu inaoana na kemikali za kawaida za CIP katika viwango na viwango vya joto vya kawaida. Hata hivyo, uendeshaji wa baiskeli wa CIP unaorudiwa unaweza kusababisha mabadiliko limbikizi ya uso - hasa kwa suluhu zilizokolea za caustic katika viwango vya juu vya joto. Thibitisha uoanifu wa CIP kwa:

• Kuendesha baiskeli ya CIP ya kasi (mizunguko 50-100) chini ya hali mbaya zaidi

• Kupima vitu vinavyoweza kuchujwa kabla na baada ya baiskeli ya CIP - CIP inaweza kuongeza vitu vinavyoweza kutolewa kwa kuondoa safu ya oxidation ya uso

• Kuthibitisha uthabiti wa sura baada ya baiskeli ya CIP (Ugumu wa Pwani A, vipimo vya kitambulisho/OD)

Utangamano wa SIP

Udhibiti wa SIP hutumia mvuke ifikapo 121°C au 134°C inapita kupitia mfumo wa neli uliounganishwa. Silicone iliyotibiwa kwa platinamu inaendana sana na SIP:

Mahitaji ya uthibitishaji wa SIP: Kwa mirija ya matumizi mengi katika utengenezaji wa dawa, uthibitishaji wa SIP lazima uonyeshe kwamba mzunguko wa sterilization unafikia SAL 10−610−6 katika mfumo wa neli - ikijumuisha maeneo yenye changamoto nyingi (miguu iliyokufa, maeneo ya mtiririko wa chini). Uwekaji wa viashiria vya kibaolojia na ramani ya kupenya kwa mvuke inahitajika.

Sehemu ya 8: Mwongozo wa Uteuzi wa Mirija ya Silicone kwa Matumizi ya Dawa

Matrix ya Maombi-kwa-Vipimo

Uteuzi wa Daraja la Silicone: Kawaida dhidi ya Vikomo vya Chini Zaidi

Sio maombi yote ya dawa yanahitaji utendaji sawa wa kuchimba. Linganisha daraja la silikoni na hatari ya programu:

Kiwango cha kawaida cha dawa:

• Inakidhi mahitaji ya USP <665> ya kudondoshwa katika hali ya kawaida ya mtihani

• Inafaa kwa: uhamishaji wa bafa, mistari ya CIP/SIP, njia za maji zisizo muhimu, miunganisho ya bioreactor

• Profaili inayoweza kutolewa: iliyoandikwa na muuzaji; TOC kwa kawaida chini ya 5 ppm katika uchimbaji wa maji

Daraja la chini kabisa linaloweza kutolewa:

• Matibabu ya baada ya kutibu ili kupunguza maudhui tete ya siloxane

• Mchakato wa ziada wa uchimbaji/uoshaji ili kuondoa dondoo za uso

• Inafaa kwa: njia za maji ya kujaza, kuwasiliana na dawa zenye nguvu nyingi, biolojia nyeti, utengenezaji wa dawa za kuvuta pumzi.

• Profaili inayoweza kudondoshwa: TOC kwa kawaida <1 ppm katika uchimbaji wa maji; platinamu <0.05 ppb

Daraja lililoponywa na kutolewa:

• Uponyaji wa pili katika halijoto ya juu (200°C, saa 4) ili kugeuza siloxane zenye uzani wa chini wa Masi.

• Uchimbaji wa kutengenezea ili kuondoa vitu vinavyoweza kuchimbwa kwenye uso

• Inafaa kwa: maombi ya dawa yanayohitaji sana

• Profaili inayoweza kutolewa: inapatikana chini kabisa; imethibitishwa na GC-MS kwa siloxanes ya mzunguko (D4, D5, D6)

Kwa mwongozo juu ya uteuzi wa ugumu wa Shore A kwa pampu ya dawa na matumizi ya uhamishaji, ona: Ufukwe wa Silicone Ugumu Umefafanuliwa: Jinsi ya Kuchagua Durometer Sahihi kwa Maombi Yako ya Matibabu

Sehemu ya 9: Sifa za Msambazaji kwa Miriba ya Silicone ya Dawa

Kufuzu kwa mtoaji wa neli za silicone kwa utengenezaji wa dawa ni ngumu zaidi kuliko utumizi wa kifaa cha matibabu. Mfumo ufuatao unashughulikia vipengele muhimu vya kufuzu.

Mahitaji ya Nyaraka

Msambazaji wa neli za silikoni za kiwango cha dawa lazima atoe:

Kiwango cha 1: Nyaraka za nyenzo za kimsingi (matumizi yote ya dawa)

• Taarifa ya muundo wa nyenzo (orodha ya viambatanisho na nambari za CAS)

• Uthibitisho wa kiwanja kilichoponywa platinamu (hakuna dawa ya peroksidi, hakuna kichocheo cha bati)

• Ripoti ya utafiti ya USP <665> inayoweza kutolewa (au itifaki sawa ya BPOG)

• Data ya msingi ya ICP-MS ya uchafu (platinamu, bati, na vipengele vyote vya ICH Q3D Daraja la 1 na 2)

• Cheti cha Uchambuzi (mengi mahususi, yenye thamani halisi zilizopimwa)

• Cheti cha ISO 13485 (sasa, imethibitishwa upeo)

• Nambari ya marejeleo ya Faili Kuu ya Dawa ya FDA (DMF) (ikiwa inapatikana - sio wasambazaji wote walio na DMFs)

Kiwango cha 2: Hati zilizoimarishwa (matumizi yenye hatari kubwa - biolojia, ukamilishaji tasa)

• Ripoti kamili ya wahusika wa GC-MS na LC-MS/MS

• Tathmini ya Hatari ya Sumu (TRA) kwa dondoo zilizotambuliwa

• Data ya uoanifu ya tamaduni za seli (kwa programu za kibaolojia)

• Data ya uoanifu ya mionzi ya Gamma (kwa mifumo ya matumizi moja)

• Data ya kuchimbwa baada ya mionzi (inayopimwa baada ya muda wa wiki 2-4)

• Data kamili ya usafi (Uthibitishaji wa utengenezaji wa vyumba safi vya ISO Daraja la 7)

Kiwango cha 3: Hati mahususi za mchakato (CIP/SIP, mawasiliano mahususi ya dawa)

• Data ya uimara wa mzunguko wa CIP (mizunguko 100 katika hali mbaya zaidi)

• Data ya uimara wa mzunguko wa SIP (mizunguko 100 kwa 121°C au 134°C)

• Data ya uoanifu mahususi ya dawa (kwa dawa zinazojulikana hatarishi)

• Badilisha historia ya udhibiti (mabadiliko yoyote ya kuchanganya, kuchakata, au mtoaji katika miaka 3 iliyopita)

Faili Kuu ya Dawa (DMF) - Ni Nini na Kwa Nini Ni Muhimu

Faili Kuu ya Dawa (DMF) ni wasilisho la siri kwa FDA ambalo hutoa maelezo ya kina kuhusu vifaa, michakato, au makala yanayotumika katika utengenezaji, usindikaji, ufungashaji na uhifadhi wa bidhaa za dawa. Kwa wasambazaji wa neli za silikoni, DMF ya Aina ya IV inashughulikia nyenzo yenyewe ya neli.

Kwa nini DMF ni muhimu kwa ununuzi wa dawa:

• Watengenezaji wa bidhaa za dawa wanaweza kurejelea DMF ya wasambazaji katika mawasilisho yao ya IND/NDA/ANDA - wakiepuka hitaji la kujumuisha maelezo ya siri ya msambazaji katika mawasilisho yao ya udhibiti.

• Wakaguzi wa FDA wanaweza kufikia DMF moja kwa moja, wakiboresha mchakato wa ukaguzi

• Kuwepo kwa DMF inayotumika kunaonyesha kuwa msambazaji amejihusisha na FDA kwenye nyenzo zao - kiashirio cha ubora.

Jinsi ya kuthibitisha DMF: Nambari za FDA DMF zinaweza kuthibitishwa katika: accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/

Si wauzaji wote wa neli za silikoni wana DMF - hasa watengenezaji wadogo. Kutokuwepo kwa DMF hakukatishii sifa, lakini ni lazima msambazaji aweze kutoa maelezo sawa ya kiufundi moja kwa moja kwa mtengenezaji wa bidhaa za dawa ili kujumuishwa katika mawasilisho ya udhibiti.

Maeneo Lengwa ya Ukaguzi wa Wasambazaji kwa Maombi ya Dawa

Kando na vipengele vya kawaida vya ukaguzi wa msambazaji wa vifaa vya matibabu (uthibitishaji wa ISO 13485, ukaguzi wa vyumba safi, onyesho la ufuatiliaji), ukaguzi wa wasambazaji wa dawa unapaswa kushughulikia mahususi:

• Udhibiti wa mabadiliko ya kiwanja: Je, msambazaji huwaarifu vipi wateja kuhusu mabadiliko ya uundaji wa kiwanja cha silikoni, wasambazaji wa malighafi, au mchakato wa kuponya? Mabadiliko yanayoathiri wasifu unaoweza kudondoshwa yanahitaji uhitimu upya.

• Uthabiti wa kura kwa kura: Ni vidhibiti vipi vya mchakato vinavyohakikisha kuwa wasifu unaoweza kudondoshwa unalingana kati ya kura za uzalishaji? Omba data inayoweza kutolewa kutoka kwa kura nyingi.

• Mchakato wa baada ya tiba: Je, mtoa huduma hufanya tiba ya baada ya matibabu (tiba ya pili kwa joto la juu) ili kupunguza maudhui ya siloxane tete? Je, ni vigezo gani vya baada ya tiba?

• Mchakato wa kuosha/kuchimba: Kwa gredi za kiwango cha chini zaidi cha kuchujwa, ni mchakato gani wa kuosha au uchimbaji unatumika? Msingi wa uthibitishaji ni upi?

• Ufuatiliaji wa chembe kwenye chumba kisafi: Kwa mirija ya kiwango cha dawa, ufuatiliaji wa chembe unaoendelea na rekodi zilizorekodiwa unahitajika - sio tu ukaguzi wa mara kwa mara.

Kwa itifaki kamili ya ukaguzi wa mbali ikijumuisha maswali mahususi ya kufuzu kwa muuzaji wa dawa, ona: Jinsi ya Kufanya Ukaguzi wa Kiwanda cha Mbali cha Mtengenezaji Silicone wa Kimatibabu wa China

Kwa mwongozo juu ya usimamizi wa hatari ya mnyororo wa usambazaji kwa vifaa muhimu vya silicone vya dawa, ona: Usimamizi wa Hatari ya Msururu wa Ugavi wa Silicone: Jinsi ya Kuunda Mkakati wa Upataji Resilient

Sehemu ya 10: Silicone dhidi ya Nyenzo Mbadala za Mirija kwa Matumizi ya Dawa

Wahandisi wa dawa wakati mwingine huzingatia nyenzo mbadala za neli - C-Flex, Tygon, Pharmed BPT, au neli ya fluoropolymer - kwa matumizi mahususi. Kuelewa mabadiliko ya biashara ni muhimu kwa maamuzi ya uteuzi wa nyenzo.

Mwongozo wa uteuzi:

• Usindikaji wa kawaida wa kibaiolojia, CIP/SIP, pampu ya peristaltic: Silicone iliyotibiwa na platinamu - mizani bora zaidi ya jumla

• Mgusano wa kutengenezea kikaboni (> 50% ya kikaboni): PTFE/FEP - silikoni huvimba katika viumbe vilivyokolea

• Vichujio vya chini sana, hakuna mvuke unaohitajika: C-Flex au Pharmed BPT - vidondo vya chini zaidi kuliko silikoni katika baadhi ya vyombo vya kikaboni.

• Ustahimilivu wa juu wa kemikali, hakuna unyumbulifu unaohitajika: PTFE — lakini haifai kwa matumizi ya pampu ya peristaltic

Chensheng Miriba ya Silicone ya Dawa ya Daraja la Dawa

Jinan Chensheng Medical Technology Co., Ltd. hutoa neli za silikoni za kiwango cha dawa za platinamu kwa vifaa vya usindikaji wa viumbe hai, watengenezaji wa dawa, na viunganishi vya mfumo wa matumizi moja duniani kote.

Bidhaa zetu za kiwango cha dawa:

Nyaraka zimetolewa kwa bidhaa zote za kiwango cha dawa:

• Taarifa ya muundo wa nyenzo yenye nambari za CAS

• Ripoti ya utafiti ya USP <665> inayoweza kutolewa

• Data ya Uchafu wa Msingi wa ICP-MS (ICH Q3D)

• Cheti mahususi cha Uchambuzi

• Cheti cha ISO 13485

• Badilisha ahadi ya arifa (Makubaliano ya Ubora)

→ Omba Sampuli za Mirija ya Silicone ya Daraja la Dawa→ Omba Kifurushi Chetu Kamili cha Hati za E&L→ Jadili Mahitaji Yako ya Ombi la Usindikaji wa Kiumbe hai

Maswali Yanayoulizwa Mara Kwa Mara (FAQ)

Swali la 1: Kuna tofauti gani kati ya vitu vinavyoweza kudondoshwa na vinavyovuja, na ni kipi ninachohitaji kupima kwa matumizi yangu ya dawa?

J: Vinavyodondoshwa ni misombo iliyotolewa chini ya hali ya maabara iliyotiwa chumvi - inawakilisha wasifu mbaya zaidi wa kemikali wa nyenzo. Zinazoweza kuvuja ni misombo ambayo kwa hakika huhamia kwenye bidhaa yako ya dawa chini ya hali halisi ya mchakato. Unahitaji zote mbili: majaribio ya vidondoo kwanza ili kubainisha nyenzo na kutambua kile ambacho kinaweza kuvuja, kisha upimaji unaoweza kuvuja ili kuthibitisha ni nini hasa hujitokeza chini ya hali mahususi ya mchakato wako na katika viwango vipi. Utafiti wa vichujio unafanywa na msambazaji wa neli (au na wewe kwa kutumia sampuli zinazotolewa na wasambazaji). Utafiti unaoweza kuvuja unafanywa na wewe kwa kutumia bidhaa yako halisi ya dawa au mwakilishi mbadala chini ya hali halisi ya mchakato wako.

Swali la 2: Je, kufuata kwa USP Hatari ya VI kunamaanisha kuwa neli za silikoni zimehitimu kwa utengenezaji wa dawa?

A: Hapana. USP Daraja la VI ni jaribio la usalama la kibayolojia ambalo hutathmini athari kali za wanyama - haliangazii vitu vinavyoweza kuchujwa, halikidhi mahitaji ya USP <665> na halikidhi mahitaji ya kimsingi ya ICH Q3D ya uchafu. USP Class VI ni msingi muhimu kwa nyenzo zozote za mawasiliano na mgonjwa, lakini haitoshi kwa kufuzu kwa utengenezaji wa dawa. Kwa matumizi ya dawa, unahitaji data ya USP <665> inayoweza kuchujwa, data ya uchafu wa vipengele vya ICH Q3D (hasa platinamu kwa silikoni iliyotibiwa ya platinamu), na tathmini ya hatari ya kitoksini kwa vitu vinavyoweza kudondoshwa juu ya AET.

Swali la 3: Je, nitabainisha vipi Kizingiti cha Tathmini ya Uchambuzi (AET) kwa ombi langu la dawa?

A: AET inakokotolewa kulingana na kiwango cha juu cha kila siku cha bidhaa yako ya dawa na Kizingiti cha Mawazo ya Sumu (TTC). Kwa misombo isiyo ya genotoxic, TTC ni 1.5 μg / siku kwa ICH M7. Hesabu ya AET: AET=1.5 μg/sikuKiwango cha Juu cha Kila Siku (mL/siku)×Uwiano wa KuchimbajioAET=Kiwango cha Juu cha Kila Siku (mL/siku)×Uwiano wa Uchimbaji1.5 μg /siku . Kwa bidhaa ya dawa yenye kiwango cha juu cha kila siku cha 1,000 ml/siku na uwiano wa uchimbaji wa 1 (hali mbaya zaidi), AET itakuwa 1.5 ppb. Kinachotolewa chochote kilichobainishwa juu ya mkusanyiko huu kinahitaji tathmini ya kitoksini ya kiwanja mahususi. Timu yako ya masuala ya udhibiti au mtaalamu wa sumu anapaswa kuthibitisha hesabu ya AET kwa bidhaa yako mahususi na njia ya usimamizi.

Q4: Tunaunda kitengo kipya cha bioreactor kwa kutumia mifumo ya matumizi moja. Je, ni nyaraka gani za mirija ya silikoni tunahitaji kutoka kwa wasambazaji wetu kabla ya kuanza utengenezaji wa GMP?

J: Kabla ya kuanza utengenezaji wa GMP na neli ya silikoni ya matumizi moja, unahitaji: (1) Ripoti ya utafiti wa vidondoo vya USP <665> kwa daraja na ukubwa mahususi wa neli; (2) Data ya msingi ya ICP-MS ya uchafu ikijumuisha platinamu; (3) Ripoti ya uthibitishaji wa uzuiaji wa gamma (ikiwa unatumia mirija iliyosawazishwa kabla); (4) Data ya kuchimba baada ya mionzi (iliyopimwa baada ya kushikilia kwa wiki 2-4); (5) Data ya uoanifu wa tamaduni za seli ikiwa mirija inawasiliana na midia ya utamaduni wa seli; (6) Cheti mahususi cha Uchambuzi kwa kila sehemu ya uzalishaji; (7) Mkataba wa Ubora uliosainiwa na masharti ya arifa ya mabadiliko; (8) Cheti cha ISO 13485 (sasa, upeo umethibitishwa). Kifurushi hiki cha hati kinaauni sifa za kifaa chako (IQ/OQ/PQ) na uwasilishaji wako wa udhibiti wa bidhaa za dawa.

Q5: Ni mizunguko mingapi ya CIP na SIP inaweza kuhimili neli ya silikoni iliyotibiwa na platinamu kabla ya kubadilishwa?

A: Mirija ya silikoni iliyotengenezwa vizuri ya platinamu inaweza kustahimili mizunguko 100-200 ya otoclave (121°C) na mabadiliko madogo ya mali (<5 Vizio vya Shore A, <5% ya kupunguza nguvu za mkazo). Kwa mizunguko ya CIP yenye caustic ya kawaida (1–2% NaOH kwa 70°C), mizunguko 100+ inaweza kufikiwa bila uharibifu mkubwa. Hata hivyo, muda wa uingizwaji unapaswa kuamuliwa na masharti yako mahususi ya CIP/SIP na kuthibitishwa na majaribio ya mara kwa mara ya mali - sio kudhaniwa kutoka kwa data ya jumla. Weka ratiba ya kubadilisha neli kulingana na: (1) hesabu ya mzunguko; (2) ukaguzi wa mara kwa mara wa kuona kwa mabadiliko ya uso, kupasuka, au uimara; (3) upimaji dimensional kipimo kuchunguza compression kuweka mkusanyiko katika makundi pampu; (4) upimaji wa vichujio vya mara kwa mara ili kugundua ongezeko lolote la vitu vinavyoweza kutolewa baada ya kuendesha baiskeli kwa muda mrefu.

Swali la 6: Je, ninaweza kutumia vipimo sawa vya neli za silikoni kwa miunganisho yangu ya kibaolojia na njia yangu ya kumalizia maji?

J: Sio kawaida. Viunganishi vya bioreactor na njia za umaliziaji wa maji zina wasifu tofauti wa hatari na kwa hivyo mahitaji tofauti ya kuchimba. Njia za viowevu vya kujaza hugusa bidhaa ya mwisho ya dawa katika mkusanyiko wake kamili mara moja kabla ya kujaza kwenye vyombo vinavyosimamiwa na mgonjwa - hii ndiyo mguso wa hatari zaidi katika mchakato mzima wa utengenezaji. Silicone ya kiwango cha chini zaidi cha kudondoshwa (iliyoponywa, TOC <1 ppm) inahitajika kwa ajili ya kukamilisha programu. Viunganishi vya bioreactor huwasiliana na vyombo vya habari vya utamaduni wa seli (sio bidhaa ya mwisho ya dawa) na vinaweza kutumia silikoni ya kiwango cha kawaida cha dawa (TOC <5 ppm). Kutumia vipimo sawa kwa zote mbili kunawezekana kitaalamu ikiwa umehitimu kufikia kiwango cha juu cha kumalizia, lakini huongeza gharama isiyo ya lazima kwa programu zilizo na hatari ndogo.

Q7: Bidhaa yetu ya dawa ina ethanol 30%. Silicone iliyotibiwa kwa platinamu inaendana?

A: Silicone iliyotibiwa kwa platinamu ina utangamano wa wastani na mchanganyiko wa ethanoli/maji. Kwa asilimia 30 ya ethanoli, silikoni hukumba uvimbe mdogo (kawaida ongezeko la kiasi cha asilimia 2–5) na ongezeko kidogo linalolingana na hilo la kudondoshwa ikilinganishwa na mguso wa maji pekee. Kwa programu nyingi, mguso wa ethanoli 30% unakubalika kwa silikoni iliyotibiwa na platinamu, lakini unapaswa: (1) kuthibitisha uthabiti wa kipenyo kwa kupima kitambulisho na OD kabla na baada ya mguso wa saa 24 na uundaji wako wa 30% wa ethanoli; (2) fanya upimaji wa vitu vinavyoweza kutolewa katika uundaji wako halisi (sio maji tu) ili kuthibitisha vitu vinavyoweza kudondoshwa vinasalia ndani ya mipaka inayokubalika; (3) tathmini ikiwa uvimbe mdogo huathiri utendaji wa sehemu ya pampu ikiwa neli inatumika kwenye pampu ya peristaltic. Kwa viwango vya ethanoli zaidi ya 70%, zingatia neli ya fluoropolymer (PTFE/FEP) - uvimbe wa silikoni huwa mkubwa na unaweza kuathiri usahihi wa kipenyo na wasifu unaoweza kudondoshwa.

Nakala Zinazohusiana:

• Silicone Iliyoponywa kwa Platinamu dhidi ya Silicone Iliyoponywa Peroksidi: Je, Ni Lipi Bora Zaidi kwa Maombi Yako?

• USP Class VI, ISO 10993, na FDA 21 CFR 177.2600: Je, Unahitaji Cheti Gani Kwa Kweli?

• Mbinu za Kufunga kizazi kwa Bidhaa za Silicone za Matibabu: Autoclave, EtO, Gamma, na E-Beam Ikilinganishwa

• Ufukwe wa Silicone Ugumu Umefafanuliwa: Jinsi ya Kuchagua Durometer Sahihi kwa Maombi Yako ya Matibabu

• Vipengele vya Silicone kwa Uingizaji na Vifaa vya Tiba ya IV: Mahitaji ya Uzingatiaji na Uteuzi wa Wasambazaji

• Jinsi ya Kufanya Ukaguzi wa Kiwanda cha Mbali cha Mtengenezaji Silicone wa Kimatibabu wa China

• Usimamizi wa Hatari ya Msururu wa Ugavi wa Silicone: Jinsi ya Kuunda Mkakati wa Upataji Resilient

• Jinsi ya Kuchagua Mtengenezaji wa Silicone wa Matibabu wa Kutegemewa nchini Uchina