لوله سیلیکونی برای تولید دارو: مواد قابل استخراج، قابل شستشو و انطباق با مقررات

لوله سیلیکونی ماده انتقال مایع انتخابی در تولید دارو است - تقریباً در هر تأسیسات پردازش زیستی، خط پایان استریل و مجموعه فرمولاسیون دارویی در جهان وجود دارد. ترکیبی از بی اثری شیمیایی، پایداری حرارتی، استریل پذیری با بخار، و مشخصات کم قابل استخراج آن را به طور منحصر به فردی برای نیازهای تولید دارو مناسب می کند، جایی که هر ماده ای که در تماس با یک محصول دارویی است باید به شدت مشخص شود و ایمنی آن نشان داده شود.

با این حال، لوله های سیلیکونی دارویی یکی از پیچیده ترین تصمیمات خرید در صنعت است. چارچوب نظارتی حاکم بر مواد تماس با دارو - شامل USP <665>، ICH Q3C/Q3D، EU GMP ضمیمه 1، و FDA 21 CFR قسمت 211 - مفصل، در حال تکامل، و اغلب سوء تفاهم شده است. آزمایش مواد قابل استخراج و قابل شستشو (E&L) مورد نیاز برای واجد شرایط بودن لوله سیلیکونی برای کاربردهای دارویی نسبت به آزمایش زیست سازگاری مورد نیاز برای دستگاه‌های پزشکی، سخت‌تر است. و پیامدهای صلاحیت ناکافی - آلودگی دارو، رد دسته ای، اقدام نظارتی یا آسیب به بیمار - شدید است.

این راهنما به مهندسان داروسازی، متخصصان تضمین کیفیت و مدیران تدارکات چارچوب فنی و نظارتی کاملی را برای تعیین، صلاحیت و منبع یابی لوله های سیلیکونی برای کاربردهای تولید دارو می دهد.

بخش 1: چرا کاربردهای دارویی بیش از استانداردهای تجهیزات پزشکی تقاضا دارند؟

اولین چیزی که مهندسان داروسازی باید بدانند این است که گواهینامه های تجهیزات پزشکی - USP Class VI، ISO 10993-5، FDA 21 CFR 177.2600 - برای کاربردهای تولید دارو لازم است اما کافی نیست.

تفاوت اساسی

چرا USP کلاس VI برای استفاده دارویی کافی نیست؟

USP کلاس VI یک آزمایش ایمنی بیولوژیکی است - این آزمایش ارزیابی می کند که آیا یک ماده باعث واکنش های بیولوژیکی حاد در حیوانات در شرایط استخراج تعریف شده می شود یا خیر. این کار را نمی کند:

• شناسایی یا تعیین کمیت مواد شیمیایی خاص قابل استخراج

• ارزیابی مواد قابل استخراج در شرایط فرآیند دارویی (دمای بالا، حلال های تهاجمی، زمان تماس طولانی)

• ارزیابی تاثیر مواد قابل استخراج بر پایداری یا کارایی محصول دارویی

• الزامات ICH Q3C/Q3D برای ناخالصی های عنصری و حلال های باقیمانده را برآورده کنید

یک لوله سیلیکونی که آزمایش کلاس VI USP را پشت سر می گذارد ممکن است همچنان مواد قابل استخراجی را آزاد کند که یک بیولوژیک حساس را تخریب می کند، اکسیداسیون دارو را کاتالیز می کند یا ناخالصی های عنصری (پلاتین، قلع) را بالاتر از حد مجاز قرار گرفتن در معرض روزانه ICH Q3D (PDE) وارد می کند.

استاندارد صحیح برای مواد دارویی که در تماس با دارو هستند، USP <665> - اجزای پلاستیکی و سیستم های مورد استفاده در تولید دارو است - که چارچوبی مبتنی بر ریسک را ارائه می دهد که به طور خاص برای کاربردهای تولید دارو طراحی شده است.

بخش 2: چارچوب قابل استخراج و شسته شدن - مفاهیم اصلی

تعاریف

مواد قابل استخراج: ترکیبات شیمیایی که می توانند در شرایط استخراج اغراق آمیز از یک ماده آزاد شوند (حلال تهاجمی، درجه حرارت بالا، زمان طولانی). مطالعات استخراج‌پذیر، مشخصات شیمیایی بدترین حالت یک ماده را مشخص می‌کند - آنها مجموعه‌ای از ترکیباتی را نشان می‌دهند که به طور بالقوه می‌توانند تحت هر شرایط فرآیندی شسته شوند.

قابل شستشو: ترکیبات شیمیایی که در واقع از یک ماده به محصول دارویی تحت شرایط عادی فرآیند (حلال واقعی، دمای واقعی، زمان تماس واقعی) مهاجرت می کنند. قابل شستشو زیرمجموعه ای از مواد قابل استخراج هستند - فقط ترکیبات موجود در مشخصات قابل استخراج می توانند به قابل شستشو تبدیل شوند.

رابطه E&L:

Leachables⊆ExtractablesLeachables⊆Extractables

مطالعات قابل استخراج ابتدا برای توصیف مواد انجام می شود. سپس مطالعات قابل شستشو تایید می کند که کدام مواد قابل استخراج در شرایط فرآیند و در چه غلظت هایی مهاجرت می کنند.

چارچوب E&L مبتنی بر ریسک

چارچوب استاندارد صنعت برای صلاحیت E&L مواد تولید دارو توسط:

• پروتکل استخراج‌پذیر BPOG (گروه عملیات BioPhorum) - پرکاربردترین استاندارد صنعتی برای سیستم‌های پردازش زیستی یکبار مصرف

• USP <665> — اجزاء و سیستم‌های پلاستیکی مورد استفاده در تولید دارو (از دسامبر 2025)

• USP <1665> - فصل اطلاعاتی در مورد اجزای پلاستیکی - راهنمایی در مورد ارزیابی و آزمایش خطر

• ICH Q3C - حلال های باقیمانده - محدودیت برای مواد قابل استخراج آلی

• ICH Q3D - ناخالصی های عنصری - محدودیت برای مواد قابل استخراج فلز (از جمله پلاتین از سیلیکون پخته شده با پلاتین)

• ISO 10993-18 - خصوصیات شیمیایی مواد دستگاه پزشکی

فرآیند چهار مرحله ای صلاحیت E&L

مرحله 1: ارزیابی ریسک مواد

قبل از انجام هر آزمایشی، سطح خطر کاربرد لوله سیلیکونی را ارزیابی کنید:

برنامه های کاربردی با ریسک بالاتر نیاز به خصوصیات E&L گسترده تر و آستانه پذیرش پایین تر دارند.

مرحله 2: مطالعه قابل استخراج

استخراج نمونه های لوله سیلیکونی تحت شرایط اغراق آمیز طراحی شده برای به حداکثر رساندن بازده قابل استخراج انجام دهید:

• حلال ها: آب، 50% اتانول/آب، ایزوپروپانول، هگزان (پوشش قابل استخراج قطبی و غیر قطبی)

• دما: بالا (معمولاً 40 درجه سانتیگراد یا 70 درجه سانتیگراد - بالاتر از دمای معمولی فرآیند)

• مدت زمان: تمدید شده (معمولاً 24 تا 72 ساعت - بیشتر از تماس عادی فرآیند)

• نسبت سطح به حجم: اغراق آمیز (بیشتر از شرایط فرآیند)

روشهای تحلیلی:

• GC-MS (گاز کروماتوگرافی - طیف سنجی جرمی) - مواد آلی فرار و نیمه فرار

• LC-MS/MS (کروماتوگرافی مایع-طیف سنجی جرمی پشت سر هم) - مواد آلی غیر فرار

• ICP-MS (طیف‌سنجی جرمی پلاسما جفت شده القایی) - ناخالصی‌های عنصری (پلاتین، قلع، سیلیکون)

• TOC (کربن آلی کل) - غربالگری کل مواد آلی قابل استخراج

• طیف سنجی UV/Vis - غربالگری ترکیبات معطر

مرحله 3: ارزیابی خطر سم شناسی (TRA)

برای هر قابل استخراج شناسایی شده در بالای آستانه ارزیابی تحلیلی (AET)، یک ارزیابی خطر سم شناسی انجام دهید:

AET=TTC×وزن بدن دوز روزانه×فاکتور ایمنیAET=دوز روزانه×فاکتور ایمنیTTC×وزن بدن

جایی که TTC (آستانه نگرانی سم شناسی) معمولاً 1.5 میکروگرم در روز برای ترکیبات غیر ژنوتوکسیک (کلاس Cramer I) در هر دستورالعمل ICH M7 است.

TRA ارزیابی می کند:

• اینکه آیا هر ترکیب شناسایی شده دارای اطلاعات سمیت شناخته شده است یا خیر

• آیا غلظت قابل شستشوی مورد انتظار در محصول دارویی از TTC یا PDE مخصوص ترکیب بیشتر است

• اینکه آیا هر ترکیب شناسایی شده یک ژنوتوکسین شناخته شده است (به درمان خاصی برای ICH M7 نیاز دارد)

مرحله 4: مطالعه تایید قابل شستشو

استخراج را تحت شرایط فرآیند واقعی (حلال واقعی، دمای واقعی، زمان تماس واقعی، نسبت سطح واقعی به حجم) انجام دهید تا تأیید کنید که سطوح قابل شستشو در محصول دارویی کمتر از حد تعیین شده در TRA است.

قسمت 3: پلاتین - ناخالصی عنصری بحرانی در سیلیکون پخته شده با پلاتین

سیلیکون پخت شده با پلاتین تنها ترکیب قابل قبول برای کاربردهای تولید دارو است - سیلیکون پخت شده با پراکسید محصولات جانبی آلی (استوفنون، اسید بنزوئیک) را آزاد می کند که با مسیرهای مایع دارویی ناسازگار هستند. با این حال، سیلیکون پخته شده با پلاتین، ناخالصی عنصری خود را معرفی می کند: کاتالیزور پلاتین باقی مانده.

ICH Q3D Platinum Limits

ICH Q3D (راهنمای ناخالصی های عنصری) محدودیت های مجاز قرار گرفتن در معرض روزانه (PDE) را برای ناخالصی های عنصری در محصولات دارویی تعیین می کند. پلاتین به عنوان عنصر کلاس 2B (خطر مشروط) طبقه بندی می شود:

مواد قابل استخراج پلاتین از لوله های سیلیکونی

کاتالیزور پلاتین در سیلیکون پخت شده با پلاتین در سطوح بسیار کم در ترکیب نهایی وجود دارد (معمولاً 5 تا 20 ppm کل پلاتین). بخش قابل استخراج - و بنابراین به طور بالقوه قابل شستشو در محصولات دارویی - حتی کمتر است، معمولاً در محدوده 0.01-0.1 ppb در محیط های استخراج آبی تحت شرایط فرآیند عادی.

برای بیشتر کاربردهای دارویی، شسته‌شونده‌های پلاتین از لوله‌های سیلیکونی پخت‌شده با پلاتین به خوبی تولید شده بسیار کمتر از محدودیت‌های ICH Q3D PDE هستند. با این حال، این باید توسط تجزیه و تحلیل ICP-MS برای هر درجه لوله و شرایط فرآیند خاص تأیید شود - به ویژه برای:

• محصولات دارویی تزریقی (PDE کمتر: 10 میکروگرم در روز)

• محصولات دارویی استنشاقی (PDE بسیار کم: 1 میکروگرم در روز)

• کاربردهای در دمای بالا (CIP در 121 درجه سانتی گراد قابلیت استخراج پلاتین را افزایش می دهد)

• برنامه های طولانی مدت تماس (بیش از 24 ساعت تماس مداوم)

چه چیزی از تامین کننده لوله های سیلیکونی خود درخواست کنید

برای کاربردهای دارویی، اسناد مربوط به پلاتین زیر را درخواست کنید:

• داده های قابل استخراج پلاتین ICP-MS در آب و 50% اتانول در دمای 40 درجه سانتی گراد و 24 ساعت

• ICP-MS پلاتین داده های قابل استخراج را در دمای فرآیند (اگر > 40 درجه سانتیگراد) استخراج می کند

• محتوای پلاتین کل در ترکیب (ppm) - از گواهی ترکیب

• نوع کاتالیزور پلاتین (کاتالیزور Karstedt یا معادل آن) - برای مرجع سم شناسی

• تأیید اینکه کاتالیزور یا اتصال دهنده متقاطع مبتنی بر قلع وجود ندارد (قلع یک عنصر کلاس 2A با PDE پایین تر است)

برای راهنمای کامل گواهینامه‌های زیست سازگاری و انطباق شیمیایی برای سیلیکون پزشکی، نگاه کنید به: USP کلاس VI، ISO 10993، و FDA 21 CFR 177.2600: در واقع به کدام گواهینامه نیاز دارید؟

قسمت 4: USP <665> - استاندارد جدید برای مواد تولید دارو

USP <665> (قطعات و سیستم‌های پلاستیکی مورد استفاده در تولید دارو) در دسامبر 2025 رسمی شد و جایگزین چارچوب قبلی <661> USP برای مواد تولید دارویی شد. درک الزامات آن برای هر سازنده دارویی که پس از این تاریخ لوله های سیلیکونی را واجد شرایط می کند، ضروری است.

USP <665> الزامات کلیدی

دامنه: USP <665> برای اجزای پلاستیکی و الاستومری (از جمله لوله سیلیکونی) مورد استفاده در تجهیزات تولید دارو که با محصولات دارویی، مواد دارویی یا مواد جانبی تماس دارند، کاربرد دارد.

رویکرد مبتنی بر ریسک: USP <665> از یک چارچوب صلاحیت مبتنی بر ریسک استفاده می‌کند - میزان آزمایش مورد نیاز به سطح خطر کاربرد (ماده تماس، مدت زمان، دما، مسیر تجویز محصول دارویی) بستگی دارد.

الزامات تست قابل استخراج:

• استخراج آبی (pH 3، pH 7، pH 10) در دمای 40 درجه سانتی گراد، 24 ساعت

• استخراج آلی (50% اتانول، ایزوپروپانول) در دمای 40 درجه سانتی گراد، 24 ساعت

• روش های تحلیلی: GC-MS، LC-MS/MS، ICP-MS

• آستانه گزارش: همه ترکیبات شناسایی شده بالاتر از AET باید گزارش شوند

ارزیابی خطر سم شناسی: برای همه مواد قابل استخراج شناسایی شده در بالای AET مورد نیاز است. TRA باید هر ترکیب را در برابر TTC (1.5 میکروگرم در روز برای غیر ژنوتوکسیک) یا داده‌های سمیت خاص ترکیب ارزیابی کند.

کنترل تغییر: هر گونه تغییر در ترکیب مواد، فرآیند تولید یا تامین کننده نیاز به صلاحیت مجدد تحت USP <665> دارد.

USP <665> در مقابل USP قبلی <661>

انتقال از USP <661> به USP <665> نشان دهنده افزایش قابل توجهی در سختی صلاحیت مواد دارویی است. تامین کنندگان لوله های سیلیکونی که فقط داده های انطباق <661> USP را دارند استاندارد فعلی را برآورده نمی کنند.

قسمت 5: الزامات GMP برای لوله سیلیکونی در تولید دارو

FDA 21 CFR قسمت 211 - روش فعلی تولید خوب

تحت مقررات FDA cGMP (21 CFR قسمت 211)، تجهیزات مورد استفاده در تولید دارو باید:

21 CFR 211.65 — ساخت تجهیزات: 'تجهیزات باید به گونه ای ساخته شوند که سطوحی که با اجزای سازنده، مواد در حال فرآیند یا فرآورده های دارویی تماس دارند، واکنش پذیر، افزودنی یا جذب نباشند تا ایمنی، هویت، قدرت، کیفیت یا خلوص محصول دارویی را فراتر از الزامات رسمی یا سایر الزامات تعیین شده تغییر دهند.'

این مقررات به طور مستقیم بر انتخاب لوله سیلیکونی نظارت می کند. لوله باید نشان داده شود که غیر واکنشی (بدون واکنش شیمیایی با دارو)، غیر افزودنی (بدون مواد قابل استخراج بالاتر از حد مجاز) و غیرجذب (بدون جذب دارویی که غلظت تحویلی را کاهش می دهد).

21 CFR 211.67 - تمیز کردن و نگهداری تجهیزات: لوله سیلیکونی مورد استفاده در تولید دارو باید قابل تمیز کردن و استریل کردن باشد. برای لوله های یکبار مصرف (تعویض پس از هر بسته)، تأیید اعتبار تمیز کردن لازم نیست. برای لوله های چند منظوره، اعتبار سنجی تمیز کردن طبق دستورالعمل FDA باید نشان دهد که باقیمانده های دسته قبلی به سطوح قابل قبول کاهش می یابد.

اتحادیه اروپا GMP ضمیمه 1 (بازبینی 2022) — تولید محصولات دارویی استریل

بازنگری 2022 EU GMP ضمیمه 1 الزامات جدید قابل توجهی را برای مواد مورد استفاده در تولید داروهای استریل معرفی کرد که مستقیماً بر انتخاب لوله سیلیکونی تأثیر می گذارد:

بخش 4.36 (سیستم های یکبار مصرف): 'سیستم های یک بار مصرف باید برای استفاده مورد نظرشان واجد شرایط باشند. این صلاحیت باید شامل... مطالعات قابل استخراج و قابل شستشو باشد تا نشان دهد که مواد بر کیفیت محصول تأثیر منفی نمی گذارند..'

بخش 8.123 (لوله و اتصالات): لوله های مورد استفاده در تولید استریل باید از نظر سازگاری شیمیایی، قابل استخراج و یکپارچگی واجد شرایط باشند. تست یکپارچگی (نگهداری فشار یا فروپاشی خلاء) برای اتصالات مسیر حیاتی سیال مورد نیاز است.

ICH Q10 - سیستم کیفیت دارویی

ICH Q10 مستلزم آن است که تولیدکنندگان دارو یک برنامه صلاحیت تامین کننده مستند برای مواد حیاتی - از جمله لوله های سیلیکونی مورد استفاده در تولید دارو را حفظ کنند. الزامات کلیدی:

• صلاحیت تامین کننده بر اساس ارزیابی ریسک

• توافقنامه کیفیت مستند با تامین کننده

• تغییر الزامات اعلان برای تغییرات مواد یا فرآیند

• صلاحیت مجدد دوره ای بر اساس ریسک

برای راهنمایی در مورد ساختن یک برنامه صلاحیت تامین کننده قوی و انجام ممیزی های کارخانه از راه دور تامین کنندگان لوله های سیلیکونی، نگاه کنید به: نحوه انجام ممیزی کارخانه از راه دور یک تولید کننده سیلیکون پزشکی چینی

بخش 6: پردازش زیستی یکبار مصرف - سریعترین برنامه کاربردی سیلیکون دارویی در حال رشد

پردازش زیستی یکبار مصرف به چه معناست

سیستم‌های پردازش زیستی یک‌بار مصرف (که سیستم‌های پردازش زیستی یکبار مصرف نیز نامیده می‌شوند) از قطعات پلاستیکی و سیلیکونی استفاده می‌کنند که یک بار استفاده می‌شوند و دور ریخته می‌شوند - جایگزین ظروف فولادی ضد زنگ، ستون‌های شیشه‌ای و لوله‌های قابل استفاده مجدد که برای دهه‌ها بر تولید دارو تسلط داشتند.

تغییر به سیستم های یکبار مصرف توسط:

• حذف اعتبار تمیز کردن - اجزای یکبار مصرف از قبل استریل شده و پس از استفاده دور ریخته می شوند و نیاز به اعتبارسنجی تمیز کردن بین دسته ها را از بین می برد.

• کاهش خطر آلودگی متقابل - بدون انتقال بین محصولات یا دسته ها

• تغییر سریع تر - بدون تمیز کردن، استریل کردن، یا صلاحیت مجدد بین دسته ها

• هزینه سرمایه کمتر - بدون سرمایه گذاری در سیستم های CIP/SIP برای تولید در مقیاس کوچک و بالینی

• انعطاف‌پذیری – سیستم‌های یک‌بار مصرف را می‌توان برای محصولات مختلف بدون تغییر امکانات پیکربندی کرد

لوله سیلیکونی در پردازش زیستی یکبار مصرف

لوله سیلیکونی ماده اولیه انتقال سیال در سیستم های پردازش زیستی یکبار مصرف است. برنامه های کاربردی کلیدی:

استریلیزاسیون گاما برای لوله های پردازش زیستی یکبار مصرف

لوله های پردازش زیستی یکبار مصرف معمولاً از قبل استریل شده توسط پرتو گاما عرضه می شوند - روش استریل سازی ترجیحی برای سیستم های یکبار مصرف زیرا:

• بدون باقیمانده شیمیایی (برخلاف EtO)

• سازگار با بسته بندی مهر و موم شده (برخلاف EtO و اتوکلاو)

• معتبر برای سیستم یکبار مصرف مونتاژ شده کامل (لوله + اتصالات + کیسه)

• دوز استریلیزاسیون ثابت و قابل تکرار

اثرات استریلیزاسیون گاما بر روی سیلیکون برای پردازش زیستی:

• دوز استاندارد: 25-50 کیلوگری

• سخت شدن جزئی (2-5 واحد Shore A) - معمولاً برای کاربردهای پردازش زیستی قابل قبول است

• افزایش گذرا در مواد قابل استخراج بلافاصله پس از تابش - آزمایش مواد قابل استخراج باید پس از یک دوره نگهداری مشخص پس از تابش (معمولاً 2 تا 4 هفته) انجام شود تا امکان نوترکیبی رادیکال های آزاد فراهم شود.

• هیچ تغییر قابل توجهی در مواد قابل استخراج پلاتین در دوزهای استاندارد وجود ندارد

برای راهنمای کامل انتخاب روش استریل‌سازی و اعتبارسنجی لوله‌های سیلیکونی دارویی، نگاه کنید به: روش‌های استریل‌سازی برای محصولات سیلیکونی پزشکی: مقایسه اتوکلاو، EtO، گاما و E-Beam

سازگاری رسانه کشت سلولی

برای کاربردهای بیوراکتور و کشت سلولی، لوله سیلیکونی باید با محیط کشت سلولی - که حاوی اسیدهای آمینه، ویتامین ها، فاکتورهای رشد، گلوکز و بافرهای pH است، سازگار باشد. ملاحظات کلیدی:

تأثیر زنده ماندن سلول: مواد قابل استخراج از لوله های سیلیکونی می توانند بر زنده ماندن و بهره وری سلول در کشت های بیوراکتور تأثیر بگذارند. حتی غلظت های زیر سیتوتوکسیک مواد قابل استخراج می تواند رشد سلولی را مهار کند یا بیان پروتئین را تغییر دهد. آزمایش سازگاری کشت سلولی - رشد سلول ها در محیطی که با لوله سیلیکونی در تماس بوده است - برای کاربردهای بیوراکتور مورد نیاز است.

جذب فاکتور رشد: برخی از فاکتورهای رشد (EGF، FGF، انسولین) روی سطوح سیلیکونی جذب می‌شوند و غلظت مؤثر آنها را در محیط کاهش می‌دهند. برای محیط های حاوی فاکتورهای رشد گران قیمت، آزمایش جذب توصیه می شود.

پایداری pH: لوله سیلیکونی نباید بر pH محیط تأثیر بگذارد. سیلیکون پخته شده با پلاتین به خوبی تولید شده کمترین تأثیر را بر pH محیط های آبی خنثی دارد. ثبات pH را برای فرمولاسیون های محیطی اسیدی یا بازی بررسی کنید.

قسمت 7: لوله سیلیکونی برای CIP و SIP - تمیز کردن و استریل کردن در محل

برای تجهیزات تولید دارویی چند منظوره، لوله‌های سیلیکونی باید چرخه‌های مکرر Clean-In-Place (CIP) و Steam-In-Place (SIP) را تحمل کنند .

سازگاری با CIP

سیستم های CIP معمولاً از موارد زیر استفاده می کنند:

• شستشوی سوزاننده: 1-2٪ NaOH در 60-80 درجه سانتیگراد

• شستشو با اسید: 0.5-1٪ اسید فسفریک یا اسید نیتریک در 60-80 درجه سانتیگراد

• ضد عفونی کردن: 70-80٪ اتانول یا 200 ppm اسید پراستیک

سیلیکون پخت شده با پلاتین با مواد شیمیایی استاندارد CIP در غلظت ها و دماهای معمولی سازگار است. با این حال، چرخه CIP مکرر می تواند باعث تغییرات سطحی تجمعی شود - به ویژه با محلول های سوزاننده غلیظ در دماهای بالا. تایید سازگاری CIP توسط:

• انجام چرخه CIP تسریع شده (50-100 چرخه) در بدترین شرایط

• اندازه گیری مواد قابل استخراج قبل و بعد از چرخه CIP - CIP می تواند با حذف لایه اکسیداسیون سطحی مواد قابل استخراج را افزایش دهد.

• تأیید ثبات ابعادی پس از چرخه CIP (سختی Shore A، اندازه‌گیری ID/OD)

سازگاری SIP

استریل کردن SIP از بخار در دمای 121 درجه سانتیگراد یا 134 درجه سانتیگراد استفاده می کند که از طریق سیستم لوله مونتاژ شده جریان می یابد. سیلیکون پخت شده با پلاتین بسیار با SIP سازگار است:

الزامات اعتبارسنجی SIP: برای لوله‌های چند منظوره در تولید دارو، اعتبارسنجی SIP باید نشان دهد که چرخه استریل‌سازی به SAL 10-610-6 در سراسر سیستم لوله می‌رسد - از جمله چالش‌برانگیزترین مکان‌ها (پاهای مرده، مناطق کم جریان). قرار دادن نشانگر بیولوژیکی و نقشه‌برداری نفوذ بخار مورد نیاز است.

قسمت 8: راهنمای انتخاب لوله سیلیکونی برای کاربردهای دارویی

ماتریس کاربرد به مشخصات

انتخاب درجه سیلیکون: استاندارد در مقابل مواد قابل استخراج بسیار کم

همه کاربردهای دارویی به عملکرد قابل استخراج یکسانی نیاز ندارند. درجه سیلیکون را با خطر برنامه مطابقت دهید:

درجه استاندارد دارویی:

• الزامات USP <665> قابل استخراج را در شرایط تست استاندارد برآورده می کند

• مناسب برای: انتقال بافر، خطوط CIP/SIP، مسیرهای سیال غیر بحرانی، اتصالات بیوراکتور

• مشخصات Extractables: مستند شده توسط تامین کننده. TOC معمولاً کمتر از 5 پی پی ام در استخراج آبی است

درجه مواد قابل استخراج بسیار کم:

• درمان پس از درمان برای کاهش محتوای سیلوکسان فرار

• فرآیند استخراج/شستشوی اضافی برای حذف مواد قابل استخراج سطحی

• مناسب برای: مسیرهای مایع پرکننده، تماس با دارو با قدرت بالا، بیولوژیک های حساس، تولید داروهای استنشاقی

• مشخصات مواد قابل استخراج: TOC معمولاً کمتر از 1 ppm در استخراج آبی. پلاتین <0.05ppb

درجه پس از درمان و استخراج:

• پس از پخت ثانویه در دمای بالا (200 درجه سانتیگراد، 4 ساعت) برای تبخیر سیلوکسانهای با وزن مولکولی کم باقیمانده

• استخراج با حلال برای حذف مواد قابل استخراج سطحی

• مناسب برای: سخت ترین کاربردهای دارویی

• مشخصات Extractables: کمترین موجود; تایید شده توسط GC-MS برای سیلوکسان های حلقوی (D4، D5، D6)

برای راهنمایی در مورد انتخاب سختی Shore A برای کاربردهای پمپ دارویی و انتقال، نگاه کنید به: سیلیکون Shore A Hardness توضیح داد: چگونه دماسنج مناسب را برای برنامه پزشکی خود انتخاب کنید

بخش 9: صلاحیت تامین کننده برای لوله های سیلیکونی دارویی

واجد شرایط بودن یک تامین کننده لوله سیلیکونی برای تولید دارو سخت تر از برنامه های کاربردی دستگاه های پزشکی است. چارچوب زیر عناصر اصلی صلاحیت را پوشش می دهد.

مدارک مورد نیاز

یک تامین کننده لوله های سیلیکونی درجه دارویی باید موارد زیر را ارائه دهد:

ردیف 1: اسناد اولیه مواد (همه برنامه های دارویی)

• بیانیه ترکیب مواد (فهرست مواد تشکیل دهنده با اعداد CAS)

• تایید ترکیب پخت شده با پلاتین (بدون درمان پراکسید، بدون کاتالیزور قلع)

• USP <665> گزارش مطالعه قابل استخراج (یا پروتکل BPOG معادل)

• داده های ناخالصی های عنصری ICP-MS (پلاتین، قلع و همه عناصر ICH Q3D کلاس 1 و 2)

• گواهی تجزیه و تحلیل (مخصوص قسمت، با مقادیر واقعی اندازه گیری شده)

• گواهینامه ISO 13485 (در حال حاضر، محدوده تأیید شده)

• شماره مرجع فایل اصلی داروی FDA (DMF) (در صورت وجود - همه تامین کنندگان دارای DMF نیستند)

سطح 2: اسناد پیشرفته (کاربردهای پرخطر - بیولوژیک، پرکننده استریل)

• گزارش کامل مشخصات GC-MS و LC-MS/MS قابل استخراج

• ارزیابی خطر سم شناسی (TRA) برای مواد قابل استخراج شناسایی شده

• داده های سازگاری کشت سلولی (برای کاربردهای بیوراکتور)

• داده های سازگاری تابش گاما (برای سیستم های یکبار مصرف)

• داده های قابل استخراج پس از تابش (اندازه گیری پس از دوره نگهداری 2 تا 4 هفته)

• داده های پاکیزگی ذرات (تأیید ساخت اتاق تمیز ISO کلاس 7)

مرحله 3: مستندات خاص فرآیند (CIP/SIP، تماس دارویی خاص)

• داده های دوام چرخه CIP (100 چرخه در بدترین شرایط)

• داده های دوام چرخه SIP (100 چرخه در 121 درجه سانتیگراد یا 134 درجه سانتیگراد)

• داده های سازگاری خاص دارو (برای داروهای پرخطر شناخته شده)

• تاریخچه کنترل تغییر (هر گونه تغییر در ترکیب، فرآیند یا تامین کننده در 3 سال گذشته)

فایل اصلی دارو (DMF) - چیست و چرا اهمیت دارد

فایل اصلی دارو (DMF) ارسالی محرمانه به FDA است که اطلاعات دقیقی در مورد امکانات، فرآیندها یا مقالات مورد استفاده در ساخت، پردازش، بسته‌بندی و ذخیره‌سازی محصولات دارویی ارائه می‌کند. برای تامین کنندگان لوله های سیلیکونی، یک DMF نوع IV خود مواد لوله را پوشش می دهد.

چرا DMF برای تهیه دارو اهمیت دارد:

• تولیدکنندگان محصولات دارویی می‌توانند DMF تامین‌کننده را در ارسال‌های IND/NDA/ANDA خود ارجاع دهند - با اجتناب از نیاز به گنجاندن اطلاعات محرمانه تامین‌کننده در ارسال‌های نظارتی خودشان.

• بازبینان FDA می توانند مستقیماً به DMF دسترسی داشته باشند و روند بررسی را ساده تر کنند

• وجود یک DMF فعال نشان می دهد که تامین کننده با FDA در مورد مواد خود درگیر شده است - یک شاخص کیفیت

نحوه تأیید DMF: شماره های DMF FDA را می توان در آدرس زیر تأیید کرد: accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/

همه تامین کنندگان لوله های سیلیکونی دارای DMF نیستند - به ویژه تولید کنندگان کوچکتر. فقدان DMF رد صلاحیت نیست، اما تامین کننده باید بتواند اطلاعات فنی معادل را مستقیماً به سازنده محصول دارویی برای درج در موارد ارسالی نظارتی ارائه دهد.

حوزه های تمرکز حسابرسی تامین کننده برای برنامه های دارویی

علاوه بر عناصر استاندارد ممیزی تأمین‌کننده تجهیزات پزشکی (تأیید ISO 13485، بازرسی اتاق تمیز، نمایش قابلیت ردیابی)، ممیزی‌های تأمین‌کننده دارویی باید به‌طور خاص به موارد زیر اشاره کنند:

• کنترل تغییر ترکیب: چگونه تامین کننده مشتریان را از تغییرات در فرمولاسیون ترکیب سیلیکونی، تامین کنندگان مواد خام یا فرآیند پخت مطلع می کند؟ تغییراتی که بر نمایه قابل استخراج‌ها تأثیر می‌گذارد نیاز به صلاحیت مجدد دارد.

• سازگاری لات به لات: چه کنترل های فرآیندی تضمین می کند که مشخصات مواد قابل استخراج بین لات های تولید سازگار است؟ درخواست داده های قابل استخراج از چندین لات.

• فرآیند پس از پخت: آیا تامین کننده پس از پخت (درمان ثانویه در دمای بالا) را برای کاهش محتوای سیلوکسان فرار انجام می دهد؟ پارامترهای پس از درمان چیست؟

• فرآیند شستشو/استخراج: برای گریدهای قابل استخراج بسیار کم، چه فرآیند شستشو یا استخراج استفاده می شود؟ مبنای اعتبارسنجی چیست؟

• نظارت بر ذرات اتاق تمیز: برای لوله های درجه دارویی، نظارت مداوم ذرات با سوابق مستند مورد نیاز است - نه فقط بررسی های نقطه ای دوره ای.

برای یک پروتکل کامل ممیزی از راه دور شامل سوالات خاص برای صلاحیت تامین کننده دارویی، نگاه کنید به: نحوه انجام ممیزی کارخانه از راه دور یک تولید کننده سیلیکون پزشکی چینی

برای راهنمایی در مورد مدیریت ریسک زنجیره تامین برای اجزای حیاتی سیلیکون دارویی، نگاه کنید به: مدیریت ریسک زنجیره تامین سیلیکون پزشکی: چگونه یک استراتژی منبع یابی انعطاف پذیر بسازیم

بخش 10: سیلیکون در مقابل مواد لوله ای جایگزین برای کاربردهای دارویی

مهندسان داروسازی گاهی اوقات مواد لوله های جایگزین - C-Flex، Tygon، Pharmed BPT، یا لوله های فلوروپلیمر - را برای کاربردهای خاص در نظر می گیرند. درک مبادلات برای تصمیم گیری در مورد انتخاب مواد ضروری است.

راهنمای انتخاب:

• پردازش زیستی استاندارد، CIP/SIP، پمپ پریستالتیک: سیلیکون پخت شده با پلاتین - بهترین تعادل کلی

• تماس با حلال آلی (بیش از 50٪ آلی): PTFE/FEP - متورم شدن سیلیکون در مواد آلی غلیظ

• قابلیت استخراج بسیار کم، بدون نیاز به بخار: C-Flex یا Pharmed BPT - قابلیت استخراج کمتر از سیلیکون در برخی از محیط های آلی

• بالاترین مقاومت شیمیایی، بدون نیاز به انعطاف پذیری: PTFE - اما برای استفاده از پمپ پریستالتیک مناسب نیست

لوله سیلیکونی درجه دارویی چنشنگ

Jinan Chensheng Medical Technology Co., Ltd. لوله های سیلیکونی پخت شده با پلاتین درجه دارویی را برای تاسیسات پردازش زیستی، تولیدکنندگان دارو و یکپارچه سازهای سیستم یکبار مصرف در سطح جهان تامین می کند.

محدوده محصولات درجه دارویی ما:

اسناد ارائه شده برای تمام محصولات دارویی:

• بیانیه ترکیب مواد با اعداد CAS

• USP <665> گزارش مطالعه قابل استخراج

• داده های ناخالصی های عنصری ICP-MS (ICH Q3D)

• گواهی تجزیه و تحلیل ویژه لات

• گواهینامه ISO 13485

• تعهد اعلان تغییر (توافقنامه کیفیت)

← درخواست نمونه های لوله سیلیکونی درجه دارویی ← بسته مستندات کامل E&L ما را درخواست کنید ← درباره الزامات برنامه کاربردی پردازش زیستی خود بحث کنید

سوالات متداول (سؤالات متداول)

Q1: تفاوت بین مواد قابل استخراج و قابل شستشو چیست و کدام یک را برای کاربرد دارویی خود باید آزمایش کنم؟

A: مواد استخراج‌پذیر ترکیباتی هستند که تحت شرایط آزمایشگاهی اغراق‌آمیز آزاد می‌شوند - آنها نمایانگر بدترین مشخصات شیمیایی مواد هستند. قابل شستشو ترکیباتی هستند که در واقع تحت شرایط فرآیند واقعی به محصول دارویی شما مهاجرت می کنند. شما به هر دو نیاز دارید: ابتدا آزمایش مواد قابل استخراج برای مشخص کردن مواد و شناسایی مواردی که به طور بالقوه شسته می شوند، سپس آزمایش قابل شستشو برای تأیید اینکه واقعاً چه چیزی تحت شرایط فرآیند خاص شما و در چه غلظت هایی شسته می شود. مطالعه قابل استخراج توسط تامین کننده لوله (یا توسط شما با استفاده از نمونه های ارائه شده توسط تامین کننده) انجام می شود. مطالعه قابل شستشو توسط شما با استفاده از محصول دارویی واقعی خود یا یک جایگزین نماینده تحت شرایط فرآیند واقعی شما انجام می شود.

Q2: آیا انطباق USP کلاس VI به این معنی است که لوله سیلیکونی برای تولید دارو واجد شرایط است؟

پاسخ: خیر. USP کلاس VI یک آزمایش ایمنی بیولوژیکی است که واکنش‌های حاد حیوانی را ارزیابی می‌کند - مواد قابل استخراج را مشخص نمی‌کند، الزامات USP <665> را برآورده نمی‌کند، و الزامات ناخالصی عنصری ICH Q3D را برآورده نمی‌کند. USP کلاس VI یک خط پایه ضروری برای هر ماده تماس با بیمار است، اما برای صلاحیت تولید دارو کافی نیست. برای کاربردهای دارویی، به داده‌های استخراج‌شونده USP <665>، داده‌های ناخالصی‌های عنصری ICH Q3D (به ویژه پلاتین برای سیلیکون پخت شده با پلاتین)، و ارزیابی خطر سم‌شناسی برای مواد قابل استخراج شناسایی شده بالاتر از AET نیاز دارید.

Q3: چگونه آستانه ارزیابی تحلیلی (AET) را برای برنامه دارویی خود تعیین کنم؟

پاسخ: AET بر اساس حداکثر دوز روزانه محصول دارویی شما و آستانه نگرانی سم شناسی (TTC) محاسبه می شود. برای ترکیبات غیر ژنوتوکسیک، TTC 1.5 میکروگرم در روز در هر ICH M7 است. محاسبه AET: AET=1.5 میکروگرم در روز حداکثر دوز روزانه (mL/day)×نسبت استخراج AET=حداکثر دوز روزانه (mL/day)×نسبت استخراج 1.5 میکروگرم /در روز . برای یک محصول دارویی با حداکثر دوز روزانه 1000 میلی لیتر در روز و نسبت استخراج 1 (بدترین حالت)، AET 1.5 ppb خواهد بود. هر گونه قابل استخراجی که بالاتر از این غلظت شناسایی شود نیاز به ارزیابی سم شناسی ترکیبی خاص دارد. تیم امور نظارتی شما یا یک سم شناس باید محاسبه AET را برای محصول خاص و مسیر مصرف شما تأیید کند.

Q4: ما در حال ساخت یک مجموعه بیوراکتور جدید با استفاده از سیستم های یکبار مصرف هستیم. قبل از شروع تولید GMP به چه اسناد لوله سیلیکونی از تامین کننده خود نیاز داریم؟

پاسخ: قبل از شروع تولید GMP با لوله های سیلیکونی یکبار مصرف، به موارد زیر نیاز دارید: (1) گزارش مطالعه USP <665> قابل استخراج برای درجه و اندازه لوله خاص. (2) داده های ناخالصی های عنصری ICP-MS از جمله پلاتین. (3) گزارش اعتبارسنجی استریلیزاسیون گاما (در صورت استفاده از لوله از قبل استریل شده). (4) داده های قابل استخراج پس از تابش (اندازه گیری پس از 2 تا 4 هفته نگه داشتن). (5) داده های سازگاری کشت سلولی اگر لوله با محیط کشت سلولی تماس داشته باشد. (6) گواهی تجزیه و تحلیل خاص لات برای هر لات تولید. (7) توافقنامه کیفیت امضا شده با مقررات اطلاع رسانی تغییر؛ (8) گواهینامه ISO 13485 (در حال حاضر، محدوده تأیید شده). این بسته اسنادی از صلاحیت تجهیزات شما (IQ/OQ/PQ) و ارسال مقرراتی محصول دارویی شما پشتیبانی می کند.

Q5: لوله سیلیکونی پخت شده با پلاتین قبل از تعویض چند چرخه CIP و SIP می تواند تحمل کند؟

A: لوله سیلیکونی پخت شده با پلاتین به خوبی تولید شده می تواند 100-200 چرخه اتوکلاو (121 درجه سانتیگراد) را با حداقل تغییر ویژگی (< 5 واحد Shore A، < 5٪ کاهش استحکام کششی) تحمل کند. برای چرخه های CIP با سوزاننده استاندارد (1-2٪ NaOH در 70 درجه سانتیگراد)، بیش از 100 چرخه بدون تخریب قابل توجه قابل دستیابی است. با این حال، فاصله زمانی جایگزینی باید با شرایط خاص CIP/SIP شما تعیین شود و با آزمایش ویژگی دوره‌ای تأیید شود - نه از داده‌های عمومی فرض شود. یک برنامه تعویض لوله بر اساس: (1) تعداد چرخه ایجاد کنید. (2) بازرسی دوره ای بصری برای تغییرات سطحی، ترک خوردگی یا چسبندگی؛ (3) اندازه گیری ابعادی دوره ای برای تشخیص انباشت مجموعه فشرده سازی در بخش های پمپ. (4) آزمایش دوره ای مواد قابل استخراج برای تشخیص هرگونه افزایش در مواد قابل استخراج پس از دوچرخه سواری طولانی مدت.

Q6: آیا می توانم از همان مشخصات لوله سیلیکونی برای اتصالات بیوراکتور و مسیر سیال پرکننده استفاده کنم؟

پاسخ: نه به طور معمول. اتصالات بیوراکتور و مسیرهای سیال پرکننده دارای پروفایل‌های ریسک متفاوت و بنابراین نیازهای استخراج‌پذیر متفاوتی هستند. مسیرهای مایع پرکننده با غلظت کامل داروی نهایی بلافاصله قبل از پر کردن در ظروف تجویز شده توسط بیمار تماس می‌گیرد - این تماس پرخطر در کل فرآیند تولید است. سیلیکون قابل استخراج بسیار کم (پس از پخت، TOC < 1 ppm) برای کاربردهای پر کردن مورد نیاز است. اتصالات بیوراکتور با محیط کشت سلولی (نه محصول نهایی دارویی) تماس می گیرند و می توانند از سیلیکون استاندارد درجه دارویی (TOC < 5ppm) استفاده کنند. استفاده از مشخصات یکسان برای هر دو از نظر فنی ممکن است در صورتی که واجد شرایط استاندارد تکمیل تکمیل بالاتر باشید، اما هزینه های غیرضروری را به برنامه های کاربردی کم خطر اضافه می کند.

Q7: محصول دارویی ما حاوی 30٪ اتانول است. آیا سیلیکون پخت شده با پلاتین سازگار است؟

پاسخ: سیلیکون پخته شده با پلاتین سازگاری متوسطی با مخلوط اتانول/آب دارد. در اتانول 30 درصد، سیلیکون تورم جزئی (معمولاً 2 تا 5 درصد افزایش حجم) و افزایش جزئی مربوطه را در مواد قابل استخراج در مقایسه با تماس فقط با آب تجربه می‌کند. برای اکثر کاربردها، تماس 30% اتانول با سیلیکون پخت شده با پلاتین قابل قبول است، اما شما باید: (1) ثبات ابعادی را با اندازه گیری ID و OD قبل و بعد از تماس 24 ساعته با فرمولاسیون اتانول 30% خود بررسی کنید. (2) آزمایش مواد قابل استخراج را در فرمول واقعی خود (نه فقط آب) انجام دهید تا تأیید کنید که مواد قابل استخراج در محدوده قابل قبول باقی می مانند. (3) ارزیابی کنید که اگر از لوله در پمپ پریستالتیک استفاده شود، تورم جزئی بر عملکرد بخش پمپ تأثیر می‌گذارد یا خیر. برای غلظت اتانول بالای 70 درصد، لوله فلوروپلیمر (PTFE/FEP) را در نظر بگیرید - تورم سیلیکون قابل توجه است و ممکن است بر دقت ابعادی و مشخصات قابل استخراج تأثیر بگذارد.

مقالات مرتبط:

• سیلیکون پخته شده با پلاتین در مقابل سیلیکون پخت شده با پراکسید: کدام یک برای کاربرد شما بهتر است؟

• USP کلاس VI، ISO 10993، و FDA 21 CFR 177.2600: در واقع به کدام گواهینامه نیاز دارید؟

• روش‌های استریل‌سازی برای محصولات سیلیکونی پزشکی: مقایسه اتوکلاو، EtO، گاما و E-Beam

• سیلیکون Shore A Hardness توضیح داد: چگونه دماسنج مناسب را برای برنامه پزشکی خود انتخاب کنید

• اجزای سیلیکونی برای دستگاه‌های انفوزیون و درمان IV: الزامات مطابقت و انتخاب تامین‌کننده

• نحوه انجام ممیزی کارخانه از راه دور یک تولید کننده سیلیکون پزشکی چینی

• مدیریت ریسک زنجیره تامین سیلیکون پزشکی: چگونه یک استراتژی منبع یابی انعطاف پذیر بسازیم

• چگونه یک تولید کننده سیلیکون پزشکی قابل اعتماد در چین انتخاب کنیم