سیلیکون برای تجهیزات پزشکی قابل کاشت: الزامات مواد، ISO 10993-6، و زیست سازگاری طولانی مدت

دستگاه‌های پزشکی قابل کاشت، بیشترین کاربرد را در تمام تولیدات سیلیکونی نشان می‌دهند. هنگامی که یک جزء سیلیکونی در بدن انسان کاشته می‌شود - چه برای روزها، ماه‌ها یا دهه‌ها - هر تصمیم مربوط به مالکیت مادی که در طول توسعه گرفته می‌شود به تعهد ایمنی بیمار تبدیل می‌شود که بدون یک روش جراحی قابل بازیابی یا تجدید نظر نیست.

الزامات نظارتی و فنی برای سیلیکون قابل کاشت به نسبت سایر کاربردهای سیلیکون پزشکی سخت‌تر است. ارزیابی زیست سازگاری مورد نیاز برای یک ایمپلنت طولانی مدت نسبت به یک دستگاه پزشکی با تماس کوتاه مرتبه ای گسترده تر است. استانداردهای خلوص مواد سختگیرانه تر هستند. کنترل های ساخت دقیق تر هستند. الزامات مستندات برای ارسال مقررات جامع تر است. و عواقب اشتباه کردن - التهاب مزمن، شکست دستگاه، جراحی تجدید نظر، آسیب به بیمار - شدیدتر است.

با این حال، سیلیکون قابل کاشت نیز یکی از ارزشمندترین مواد بالینی در پزشکی است. ترکیب منحصربه‌فرد سیلیکون از بی‌اثری بیولوژیکی، پایداری طولانی‌مدت در بدن، انعطاف‌پذیری مکانیکی و استریل‌پذیری آن را به ماده انتخابی برای عایق‌های سرب ضربان‌ساز، اجزای کاشت حلزون، شنت‌های هیدروسفالی، ایمپلنت آلت تناسلی، پروتزهای بیضه، جایگزینی مفصل انگشت و صدها مورد دیگر تبدیل کرده است.

این راهنما چارچوب فنی و نظارتی کاملی را برای سیلیکون قابل کاشت ارائه می‌کند - که تفاوت‌های اساسی بین سیلیکون درجه پزشکی و درجه ایمپلنت، مسیر ارزیابی زیست سازگاری کامل ISO 10993 برای ایمپلنت‌ها، ملاحظات پایداری و تخریب طولانی‌مدت، مسیرهای نظارتی FDA و اتحادیه اروپا MDR را پوشش می‌دهد، و الزامات ویژه‌ای که استانداردهای تولید پزشکی را متمایز می‌کند. تولید

بخش 1: سیلیکون درجه پزشکی در مقابل درجه ایمپلنت - یک تمایز مهم

مهمترین مفهوم در مشخصات سیلیکون قابل کاشت، تمایز بین درجه پزشکی و درجه ایمپلنت است. سیلیکون این اصطلاحات در صنعت به طور آزاد مورد استفاده قرار می گیرند - و سردرگمی بین آنها منجر به مشکلات جدی نظارتی و بالینی شده است.

'درجه پزشکی' در واقع به چه معناست

'سیلیکون درجه پزشکی' یک اصطلاح قانونی تعریف نشده است. این یک نام تجاری است که توسط سازندگان ترکیبات سیلیکونی استفاده می شود تا نشان دهد که یک ترکیب:

• تحت شرایط کنترل شده تولید شده است

• برای زیست سازگاری اولیه (معمولاً سمیت سلولی کلاس VI و ISO 10993-5) آزمایش شده است.

• الزامات ترکیب شیمیایی FDA 21 CFR 177.2600 را برآورده می کند

• برای استفاده در برنامه های کاربردی دستگاه های پزشکی در نظر گرفته شده است

سیلیکون درجه پزشکی برای کاربردهای غیرقابل کاشت در تماس با بیمار - کاتترها، لوله‌های زهکشی، مدارهای تنفسی، اجزای IV مناسب است. . کافی نیست برای کاربردهای قابل کاشت

آنچه که 'Implant-Grade' نیاز دارد

سیلیکون درجه ایمپلنت یک مشخصات بالاتر است که علاوه بر این به موارد زیر نیاز دارد:

تامین کنندگان ترکیبات درجه ایمپلنت

تعداد کمی از تولید کنندگان ترکیبات سیلیکونی ترکیباتی را تولید می کنند که به طور خاص برای کاربردهای قابل کاشت تایید شده اند. پرمصرف ترین خانواده های ترکیبات سیلیکونی درجه ایمپلنت عبارتند از:

• ترکیبات درجه ایمپلنت Dow SILASTIC™ (مانند SILASTIC MDX4-4210، SILASTIC Q7-4840) - استاندارد طلایی تاریخی برای سیلیکون قابل کاشت

• ترکیبات با درجه ایمپلنت Momentive (که قبلاً GE نامیده می شد).

• سری واکر ELASTOSIL® با درجه ایمپلنت

• NuSil Technology (Avantor) - ترکیبات ویژه ایمپلنت از جمله فلوروسیلیکن و گریدهای ایمپلنت با قوام بالا

نکته مهم: نامگذاری درجه ایمپلنت برای فرمول ترکیبی خاص - نه به طور کلی سیلیکون - اعمال می شود. سازنده دستگاه نمی تواند به سادگی از سیلیکون پخته شده با پلاتین استفاده کند و وضعیت درجه ایمپلنت را ادعا کند. این ترکیب باید از یک خط تولید دارای درجه ایمپلنت معتبر با بسته کامل داده های زیست سازگاری باشد.

بخش 2: ارزیابی کامل زیست سازگاری ISO 10993 برای دستگاه های کاشتنی

ISO 10993-1:2018 (ارزیابی بیولوژیکی تجهیزات پزشکی - قسمت 1: ارزیابی و آزمایش در فرآیند مدیریت ریسک) چارچوبی را برای ارزیابی زیست سازگاری فراهم می کند. برای دستگاه‌های قابل کاشت طولانی‌مدت، این چارچوب به گسترده‌ترین ارزیابی در استاندارد نیاز دارد.

طبقه بندی مدت تماس

اکثر دستگاه‌های سیلیکونی قابل کاشت در دسته‌بندی طولانی‌مدت (بیش از 30 روز) قرار می‌گیرند - سخت‌ترین طبقه‌بندی.

نقاط پایانی ISO 10993 مورد نیاز برای سیلیکون قابل کاشت طولانی مدت

ISO 10993-6 - تست کاشت

ISO 10993-6 (تست برای اثرات موضعی پس از کاشت) آزمایش قطعی برای زیست سازگاری قابل کاشت است. را ارزیابی می‌کند پاسخ بافت محلی به ماده کاشته‌شده در بافت زنده - مستقیم‌ترین معیار از واکنش بدن به ایمپلنت.

طراحی تست:

• مواد آزمایش (نمونه های سیلیکونی) و کنترل منفی (پلی اتیلن با چگالی بالا یا معادل آن) به صورت زیر جلدی و/یا داخل عضلانی در خرگوش یا موش کاشته می شوند.

• دوره های کاشت: 1 هفته، 4 هفته، 12 هفته، 26 هفته (مدت زمان به مدت زمان کاشت مورد نظر بستگی دارد)

• در هر نقطه زمانی، حیوانات قربانی می‌شوند و مکان‌های کاشت از نظر بافت‌شناسی بررسی می‌شوند

• مقاطع بافتی رنگ آمیزی می شوند (H&E، تری کروم ماسون) و نمره گذاری می شوند:

  • سلول های پلی مورفونوکلئر (التهاب حاد)

  • لنفوسیت ها (التهاب مزمن)

  • سلول های پلاسما

  • ماکروفاژها

  • سلول های غول پیکر (پاسخ بدن خارجی)

  • نکروز

  • فیبروز (ضخامت کپسول)

سیستم امتیازدهی: هر پاسخ سلولی 0-4 امتیاز می گیرد (0 = هیچ، 4 = شدید). نمره مواد آزمون با نمره کنترل منفی مقایسه می شود. تفاوت (امتیاز واکنش) طبقه بندی پاسخ بیولوژیکی را تعیین می کند:

آنچه ISO 10993-6 در مورد سیلیکون نشان می دهد: سیلیکون پخت شده با پلاتین با درجه ایمپلنت خوب به طور مداوم در آزمایش ISO 10993-6 به امتیازهای غیر واکنشی یا کمی واکنشی دست می یابد. پاسخ بدن خارجی به سیلیکون با یک کپسول فیبری نازک (معمولاً 50 تا 200 میکرومتر) با حداقل نفوذ التهابی مشخص می شود - پاسخی که به خوبی تحمل می شود و عملکرد دستگاه را برای اکثر کاربردها مختل نمی کند.

ISO 10993-13 - محصولات تخریب

ISO 10993-13 (شناسایی و تعیین کمیت محصولات تخریب شده از دستگاه های پزشکی پلیمری) نیازمند شناسایی محصولاتی است که وقتی سیلیکون کاشته شده در بدن در طول زمان تجزیه می شود، تشکیل می شود.

مکانیسم های تخریب سیلیکون در داخل بدن:

یافته‌های کلیدی ISO 10993-13 برای سیلیکون: سیلیکون پخت شده با پلاتین یکی از پایدارترین مواد کاشت پلیمری شناخته شده است. نرخ‌های تخریب درون تنی بسیار کم است - محصولات تخریب اولیه (سیلوکسان‌ها با MW کم، سیلانول‌ها) در غلظت‌های بسیار پایین وجود دارند و به طور گسترده از نظر سمیت مورد ارزیابی قرار گرفته‌اند. برای بیشتر کاربردهای سیلیکون قابل کاشت، خطر تخریب کم است و می‌توان آن را با مرور ادبیات به جای مطالعات جدید تخریب در داخل بدن بررسی کرد.

استثنا - ایمپلنت های ژل سیلیکونی: ایمپلنت های سینه ژل سیلیکونی یک مورد خاص را نشان می دهد که در آن خونریزی ژل (مهاجرت سیلوکسان های با MW کم از طریق پوسته الاستومری) به طور گسترده مورد مطالعه و تنظیم قرار گرفته است. FDA برای پروتزهای سینه نیاز به مشخصه ژل خونریزی خاصی دارد که برای سایر انواع ایمپلنت سیلیکونی لازم نیست.

قسمت 3: پایداری طولانی مدت In Vivo - چه اتفاقی برای سیلیکون در بدن می افتد

درک رفتار طولانی مدت سیلیکون در بدن برای طراحی ایمپلنت و برای برقراری ارتباط با بازبینان نظارتی که داده های زیست سازگاری شما را بررسی می کنند ضروری است.

کپسول فیبری - پاسخ طبیعی و غیر طبیعی

پاسخ بدن به هر ماده خارجی کاشته شده، کپسولاسیون است - تشکیل یک کپسول بافت فیبری در اطراف ایمپلنت. برای ایمپلنت های سیلیکونی:

تشکیل کپسول طبیعی (قابل قبول):

• کپسول فیبری نازک: 50-300μm

• حداقل نفوذ التهابی

• فیبرهای کلاژن سازمان یافته

• بدون کلسیفیکاسیون

• بدون تجمع سلول های غول پیکر فراتر از سطح ایمپلنت فوری

این پاسخ مورد انتظار به سیلیکون درجه ایمپلنت است و عملکرد دستگاه را برای اکثر برنامه ها مختل نمی کند.

انقباض کپسولی (پاتولوژیک - ایمپلنت سینه):

• کپسول فیبری ضخیم و منقبض: > 1 میلی متر

• انفیلتراسیون قابل توجه میوفیبروبلاست

• انقباض کپسول شکل ایمپلنت را تغییر می دهد و باعث درد می شود

• انقباض بیکر درجه III-IV نیاز به تجدید نظر جراحی دارد

• بروز: 10-20% برای ایمپلنت های صاف. 1-5٪ برای ایمپلنت های بافتی بیش از 10 سال

انقباض کپسولی در درجه اول یک نگرانی برای ایمپلنت های سینه است - نه برای بسیاری از انواع دیگر ایمپلنت های سیلیکونی. برای ایمپلنت های لوله ای (شانت، لید)، کپسول در اطراف لوله ایجاد می شود و باعث انقباض نمی شود زیرا لوله شکل خود را حفظ می کند.

پایداری مکانیکی بلند مدت

خواص مکانیکی سیلیکون در داخل بدن به طور قابل ملاحظه ای پایدار است. داده های منتشر شده از ایمپلنت های بازیابی شده (سرنخ های ضربان ساز، شانت هیدروسفالی، ایمپلنت آلت تناسلی) نشان می دهد:

عمر خستگی - نگرانی مکانیکی در درازمدت حیاتی: برای ایمپلنت‌هایی که تحت بارگذاری چرخه‌ای مکانیکی قرار دارند - لیدهای ضربان ساز (بیش از 35 میلیون چرخه خم شدن در سال با ضربان قلب 70 ضربه در دقیقه)، ایمپلنت آلت تناسلی (چرخه‌های تورم / کاهش تورم)، اجزای جایگزین مفصل - شکست خستگی اولین حالت شکست مکانیکی طولانی‌مدت است. عمر خستگی باید با آزمایش چرخه‌ای تسریع شده در بدترین شرایط بارگذاری تأیید شود.

کلسیفیکاسیون

کلسیفیکاسیون (رسوب مواد معدنی فسفات کلسیم در یا روی سیلیکون) در برخی از ایمپلنت های سیلیکونی طولانی مدت رخ می دهد، به ویژه:

• پروتز سینه ژل سیلیکونی (کلسیفیکاسیون کپسول – نه خود سیلیکون)

• لت های دریچه قلب (دریچه های با روکش سیلیکونی)

• لنزهای تماسی هیدروژل سیلیکون (کلسیفیکاسیون سطحی)

برای اکثر ایمپلنت های سیلیکونی جامد (شنت، لید، پروتز)، کلسیفیکاسیون یک نگرانی بالینی قابل توجه در بازه های زمانی کمتر از 20 سال نیست. برای کاربردهایی که کلسیفیکاسیون یک نگرانی است، اصلاح سطح (تصفیه با پلاسما، پوشش هیدروفیل) می تواند تمایل کلسیفیکاسیون را کاهش دهد.

بخش 4: کاربردهای سیلیکون قابل کاشت - مشخصات بر اساس نوع دستگاه

لوله شنت هیدروسفالی

شانت های هیدروسفالی مایع مغزی نخاعی اضافی (CSF) را از بطن های مغز به حفره صفاقی (شنت VP)، حفره پلور (شنت VA) یا دهلیز راست (شنت VA) تخلیه می کند. لوله سیلیکونی باید:

توجه ویژه - سازگاری CSF: CSF یک مایع کم پروتئین و کم الکترولیت در دمای بدن است. لوله شنت سیلیکونی نباید مواد قابل استخراجی را آزاد کند که ترکیب CSF را تغییر دهد یا باعث تحریک مننژ شود. CNS حساس ترین بافت بدن است - حتی تحریکات شیمیایی جزئی می تواند باعث مننژیت یا آنسفالیت شود. ترکیب درجه ایمپلنت با کمترین مشخصات قابل استخراج قابل استخراج الزامی است.

عایق سرب ضربان ساز قلبی

سرنخ های پیس میکر در قلب کاشته می شوند و باید برای 10 تا 15 سال کار کنند (عمر باتری ژنراتور ضربان ساز). عایق سیلیکونی روی هادی سربی باید:

چالش خستگی: با ضربان قلب در حالت استراحت 70 ضربان در دقیقه، سرب پیس میکر سالانه 36792000 چرخه فلکشن انجام می دهد. در طول عمر دستگاه 15 ساله، این تقریباً 550,000,000 چرخه است. اعتبارسنجی عمر خستگی نیاز به آزمایش چرخه‌ای تسریع شده - معمولاً در 3 تا 5 هرتز در حمام نمکی در دمای 37 درجه سانتی گراد - با نظارت بر تداوم الکتریکی برای تشخیص شکست عایق دارد.

سیلیکون در مقابل پلی اورتان برای لیدهای پیس میکر: سرنخ های اولیه ضربان ساز به طور انحصاری از عایق سیلیکونی استفاده می کردند. سرب های مدرن از سیلیکون، پلی اورتان یا اکستروژن همزمان هر دو استفاده می کنند. مزایای سیلیکون: پایداری زیستی عالی در دراز مدت، ترومبوژنیسیته کمتر، حمل و نقل جراحی آسان تر. مزایای پلی اورتان: دیواره نازک تر (قطر سرب کوچکتر)، مقاومت در برابر سایش بیشتر. انتخاب بستگی به طراحی سرب و کاربرد بالینی دارد.

حامل آرایه الکترود کاشت حلزون

آرایه الکترود کاشت حلزون در ناحیه اسکالای تمپانی حلزون - یکی از ظریف‌ترین روش‌های جراحی در پزشکی - قرار داده می‌شود. حامل سیلیکونی باید:

پروتزهای آلت تناسلی و بیضه

پروتزهای سیلیکونی برای اختلال نعوظ و جایگزینی بیضه از جمله طولانی‌ترین کاربردهای سیلیکون قابل کاشت هستند - با داده‌های بالینی بیش از 40 سال.

پروتز آلت تناسلی بادی (IPP):

• سیلندرهای سیلیکونی (کاشته شده در اجسام غارنوردی): Shore A 25-40; درجه ایمپلنت

• مخزن سیلیکونی (کاشته شده در فضای پیش وزیکال): Shore A 20-35; فشار ترکیدگی ≥ 300 cmH2O

• پمپ سیلیکونی (کاشته شده در کیسه بیضه): Shore A 30-45; 50000+ عمر خستگی چرخه تورم

• ارزیابی کامل زیست سازگاری ایمپلنت بلند مدت ISO 10993

پروتز بیضه:

• ژل سیلیکون جامد یا پوسته الاستومری: Shore A 15-30 (منطبق با قوام طبیعی بیضه)

• ترکیب درجه ایمپلنت؛ ISO 10993-6 غیر واکنشی

• گزینه های بافت سطح: صاف یا میکروبافت

تعویض مفصل انگشت (ایمپلنت سوانسون)

ایمپلنت مفصل انگشت انعطاف پذیر سوانسون یک لولا سیلیکونی تک تکه است که جایگزین مفصل متاکارپوفالانژیال یا پروگزیمال اینترفالانژیال در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید می شود. این یکی از سخت ترین کاربردهای مکانیکی ایمپلنت سیلیکونی است:

شکستگی ایمپلنت - حالت شکست اولیه: Swanson شکستگی را در محل اتصال لولا به ساقه تحت بارگذاری چرخه ای انجام می دهد. میزان شکستگی 20 تا 60 درصد در 5 تا 10 سال گزارش شده است. گرومت‌های تیتانیوم (آستین‌هایی که روی ساقه در محل اتصال لولا قرار می‌گیرند) با توزیع تنش در یک ناحیه سیلیکونی بزرگ‌تر، نرخ شکستگی را به میزان قابل توجهی کاهش می‌دهند.

بخش 5: مسیرهای تنظیمی برای دستگاه های سیلیکونی قابل کاشت

ایالات متحده - مسیرهای FDA

دستگاه‌های کلاس III (PMA - تأیید قبل از بازار): دستگاه‌های سیلیکونی قابل کاشت که از زندگی انسان پشتیبانی یا حفظ می‌کنند، خطر غیرمنطقی بالقوه‌ای را ارائه می‌کنند یا اساساً معادل دستگاه اصلی نیستند، به PMA نیاز دارند - دقیق‌ترین مسیر FDA.

نمونه هایی که به PMA نیاز دارند:

• پروتز سینه ژل سیلیکونی

• کاشت حلزون حلزون

• پروتزهای آلت تناسلی بادی

• سرنخ های قلبی عایق شده با سیلیکون (برخی)

PMA نیاز دارد:

• آزمایش کامل پیش بالینی (ارزیابی کامل ایمپلنت طولانی مدت ISO 10993)

• داده های کارآزمایی بالینی (IDE - معافیت دستگاه تحقیقاتی)

• بازرسی سیستم کیفیت ساخت (بازرسی تسهیلات FDA)

• مطالعات پس از تایید (PAS) - پیگیری بالینی مداوم

دستگاه‌های کلاس II (510 (k) - اعلان قبل از فروش): دستگاه‌های سیلیکونی قابل کاشت که به طور قابل‌توجهی معادل دستگاه‌های اصلی عرضه شده قانونی هستند، ممکن است واجد شرایط 510 (k) باشند.

نمونه های واجد شرایط برای 510(k):

• شانت هیدروسفالی

• ایمپلنت مفصل انگشت (نوع سوانسون)

• پروتزهای بیضه

• کاشت درناژ سیلیکونی (گلوکوم)

510(k) برای دستگاه‌های قابل کاشت همچنان به موارد زیر نیاز دارد:

• اطلاعات کامل زیست سازگاری بلند مدت ISO 10993

• آزمایش نیمکتی که هم ارزی قابل توجهی را با محمول نشان می دهد

• اعتبار سنجی عقیم سازی

• اعتبار سنجی ماندگاری

• رعایت برچسب

اتحادیه اروپا - مسیرهای MDR اتحادیه اروپا

بر اساس اتحادیه اروپا MDR 2017/745، دستگاه های قابل کاشت به صورت زیر طبقه بندی می شوند:

الزامات کلاس III EU MDR:

• ارزیابی انطباق توسط سازمان اطلاع رسانی

• ارزیابی بالینی بر اساس ماده 61 اتحادیه اروپا MDR - داده‌های بالینی از دستگاه‌های معادل یا تحقیقات بالینی خود

• طرح PMCF (پیگیری بالینی پس از بازار).

• خلاصه عملکرد ایمنی و بالینی (SSCP) - در دسترس عموم است

• ثبت نام UDI (شناسایی منحصر به فرد دستگاه).

الزامات داده‌های بالینی MDR اتحادیه اروپا مهم‌ترین تغییر نسبت به MDD است: بر اساس دستورالعمل قدیمی تجهیزات پزشکی (MDD)، داده‌های بالینی برای ایمپلنت‌ها اغلب می‌تواند بر اساس بررسی ادبیات دستگاه‌های معادل باشد. تحت اتحادیه اروپا MDR، نوار برای معادل سازی بالینی بسیار بالاتر است - هم ارزی فنی، بیولوژیکی و بالینی باید نشان داده شود. برای بسیاری از دستگاه های سیلیکونی قابل کاشت، این نیاز به جمع آوری داده های بالینی جدید دارد.

قسمت 6: مواد قابل استخراج و قابل شستشو برای سیلیکون قابل کاشت - زمینه In Vivo

چرا ایمپلنت E&L با سایر کاربردها متفاوت است؟

برای دستگاه‌های قابل کاشت، مواد استخراج‌شده و قابل شستشو دارای مشخصات نوردهی اساساً متفاوتی نسبت به کاربردهای غیرقابل کاشت هستند:

• بدون رقت: مواد قابل شستشو از یک ایمپلنت مستقیماً در محیط بافت محلی آزاد می شوند - جریان خون یا مایعات بدن در مجاورت ایمپلنت رقیق نمی شوند.

• قرار گرفتن در معرض مزمن: ایمپلنت مواد قابل شستشو را به طور مداوم برای کل مدت ایمپلنت - سال ها یا دهه ها آزاد می کند.

• غلظت موضعی: غلظت های محلی در بافت های قابل شستشو ممکن است به طور قابل توجهی بیشتر از غلظت های سیستمیک باشد

• بدون متابولیسم عبور اول: مواد قابل شستشو که از محل های کاشت جذب می شوند بدون متابولیسم عبور اول کبدی (برخلاف مواجهه خوراکی) به گردش خون سیستمیک می رسند.

چارچوب ارزیابی مواد شسته شده ایمپلنت

برای دستگاه‌های سیلیکونی قابل کاشت، ارزیابی قابل شستشو از یک رویکرد سه مرحله‌ای پیروی می‌کند:

مرحله 1: مطالعه استخراج جامع نمونه‌های سیلیکونی را تحت شرایط اغراق‌آمیز (حلال‌های تهاجمی، دمای بالا، زمان طولانی‌تر) استخراج کنید تا مشخصات مشخصات کامل استخراج‌پذیر مشخص شود. برای سیلیکون درجه ایمپلنت، مواد قابل استخراج کلیدی مورد علاقه:

مرحله 2: ارزیابی خطر سم شناسی (TRA) برای هر قابل استخراج شناسایی شده در بالای AET، یک TRA بر اساس ISO 10993-17 انجام دهید. برای دستگاه‌های کاشتنی، TTC کمتر از کاربردهای غیرقابل کاشت است - 0.15 میکروگرم در روز برای ترکیبات غیر ژنوتوکسیک (10× کمتر از TTC 1.5 میکروگرم در روز برای دستگاه‌های غیرقابل کاشت) به دلیل قرار گرفتن در معرض مزمن موضعی.

AETimplant=0.15 میکروگرم در روز نرخ رهاسازی روزانه (میلی گرم در روز)×فاکتور ایمنی ایمپلنتAET = نرخ رهاسازی روزانه (میلی گرم در روز)× فاکتور ایمنی 0.15 میکروگرم /در روز

مرحله 3: تأیید In vivo آزمایش کاشت ISO 10993-6 تأیید in vivo را ارائه می دهد که پروفایل قابل استخراج باعث پاسخ بافت محلی غیرقابل قبول نمی شود. امتیازدهی بافت شناسی در هفته 26 منعکس کننده اثر تجمعی همه مواد شسته شده آزاد شده در طول دوره کاشت است.

بخش 7: الزامات ساخت برای اجزای سیلیکونی درجه ایمپلنت

تولید سیلیکون با درجه ایمپلنت نیاز به کنترل هایی دارد که فراتر از تولید تجهیزات پزشکی استاندارد است. الزامات زیر مختص کاربردهای کاشتنی است.

الزامات اتاق تمیز

الزامات کیفیت سطح

سطوح کاشت باید دارای شرایط تمیزی و پرداخت دقیق باشند:

تمیزی ذرات: سطوح ایمپلنت باید عاری از ذرات باشد که می تواند باعث واکنش جسم خارجی شود. محدودیت ذرات برای دستگاه های قابل کاشت به طور قابل توجهی سخت تر از دستگاه های غیرقابل کاشت است - معمولاً ≤ 1 ذره > 25 میکرومتر در هر دستگاه برای ایمپلنت های کلاس III.

زبری سطح: سطوح صاف ایمپلنت (Ra ≤ 0.8μm برای اکثر کاربردها) آسیب بافت را در طول کاشت به حداقل می رساند و تشکیل کپسول فیبری را کاهش می دهد. برای حامل های کاشت حلزون، Ra ≤ 0.2μm مورد نیاز است.

بازرسی بصری: 100٪ بازرسی بصری تحت بزرگنمایی (معمولاً 10 × لوپ) برای عیوب سطحی - آخال ها، حفره ها، ترک های سطحی، فلاش، یا آلودگی. سیستم های بینایی خودکار برای قطعات ایمپلنت با حجم بالا استفاده می شود.

قابلیت ردیابی و کنترل تغییرات

برای دستگاه‌های کاشتنی، ردیابی‌پذیری تعداد زیادی و الزامات کنترل تغییر سخت‌گیرانه‌ترین موارد در تولید دستگاه‌های پزشکی هستند:

قابلیت ردیابی لات: قابلیت ردیابی کامل از ایمپلنت نهایی تا مقدار زیادی مواد خام - از جمله مقدار ترکیب سیلیکونی، مقدار کاتالیزور پلاتین، مقدار پرکننده، و هر مقدار رنگ یا افزودنی. این قابلیت ردیابی باید برای طول عمر ایمپلنت (به طور بالقوه بیش از 20 سال) به اضافه دوره نظارت لازم پس از فروش حفظ شود.

کنترل تغییر: هرگونه تغییر در فرمول ترکیب سیلیکونی، تامین کننده مواد خام، فرآیند تولید یا روش استریل سازی نیازمند:

• اسناد کنترل تغییر رسمی

• ارزیابی ریسک تأثیر تغییر بر زیست سازگاری، عملکرد و ایمنی

• آزمایش مجدد مطابق با ارزیابی خطر (به طور بالقوه شامل مطالعات کاشت جدید ISO 10993-6)

• اعلان یا ارسال نظارتی (مکمل PMA برای دستگاه‌های کلاس III؛ 510(k) برای تغییرات قابل توجه در دستگاه‌های کلاس II)

برای راهنمای کامل صلاحیت تامین کننده و الزامات کنترل تغییر برای تولید کنندگان سیلیکون پزشکی، نگاه کنید به: چگونه یک تولید کننده سیلیکون پزشکی قابل اعتماد در چین انتخاب کنیم

اعتبار سنجی عقیم سازی برای دستگاه های کاشتنی

دستگاه های قابل کاشت باید استریل با SAL 10-610-6 عرضه شوند. انتخاب روش عقیم سازی و الزامات اعتبار سنجی:

باقیمانده های EtO برای ایمپلنت ها: حد باقیمانده EtO برای دستگاه های قابل کاشت 0.1 میلی گرم در دستگاه است - همان حد استنشاق و 20× سخت تر از حد مجاز برای دستگاه های غیرقابل کاشت و غیر استنشاقی. هوادهی طولانی مدت (معمولاً 14 تا 30 روز در دمای اتاق) مورد نیاز است.

برای راهنمای کامل انتخاب روش استریلیزاسیون و اعتبار سنجی، نگاه کنید به: روش‌های استریل‌سازی برای محصولات سیلیکونی پزشکی: مقایسه اتوکلاو، EtO، گاما و E-Beam

قسمت 8: صلاحیت تامین کننده برای سیلیکون درجه ایمپلنت

احراز صلاحیت تامین کننده سیلیکون برای ساخت دستگاه های کاشتنی دقیق ترین فرآیند صلاحیت تامین کننده در تهیه تجهیزات پزشکی است. چارچوب زیر عناصر کلیدی فراتر از صلاحیت تامین کننده تجهیزات پزشکی استاندارد را پوشش می دهد.

مدارک مورد نیاز خاص برای درجه ایمپلنت

• تعیین ترکیب درجه ایمپلنت - تأییدیه کتبی سازنده ترکیب مبنی بر اینکه ترکیب خاص برای استفاده قابل کاشت تعیین شده است.

• بسته داده های زیست سازگاری سازنده ترکیب - داده های کامل ISO 10993 برای ترکیب (نه فقط USP کلاس VI)

• گزارش تست کاشت ISO 10993-6 - برای ترکیب خاص، در زمان 26 هفته

• مطالعه تخریب ISO 10993-13 - توصیف محصولات تخریب in vitro و in vivo

• ارزیابی خطر سم شناسی ISO 10993-17 - TRA برای همه مواد قابل استخراج شناسایی شده بالاتر از AET ایمپلنت

• تاریخچه اعلان تغییر ترکیب - هرگونه تغییر در فرمول ترکیب در 10 سال گذشته

• داده‌های سازگاری لات به لات - داده‌های قابل استخراج را از حداقل 5 لات تولید متوالی استخراج می‌کند

• داده‌های پایداری بلندمدت - داده‌های پیری سریع یا پیری در زمان واقعی برای ترکیب

حوزه های تمرکز حسابرسی برای تامین کنندگان درجه ایمپلنت

علاوه بر عناصر استاندارد ممیزی دستگاه های پزشکی، ممیزی های تامین کننده درجه ایمپلنت باید به طور خاص به موارد زیر توجه داشته باشند:

تفکیک ترکیب: ترکیب درجه ایمپلنت باید از نظر فیزیکی از ترکیب غیر ایمپلنت جدا شود - ذخیره سازی جداگانه، تجهیزات جابجایی جداگانه، خطوط تولید جداگانه یا روش های تغییر معتبر. آلودگی متقاطع ترکیب درجه ایمپلنت با مواد غیر با درجه ایمپلنت یک شکست کیفیت حیاتی است.

صلاحیت اتاق تمیز: گواهینامه اتاق تمیز ISO کلاس 7 را با نظارت مداوم ذرات تأیید کنید. برای تولید در سطح ایمپلنت، داده‌های تعداد ذرات 12 ماه گذشته را درخواست کنید - نه فقط آخرین گزارش.

صلاحیت پرسنل: پرسنل تولیدی در سطح ایمپلنت باید آموزش مستند مختص به الزامات درجه ایمپلنت را داشته باشند - نه فقط آموزش عمومی ساخت دستگاه های پزشکی.

تغییر سوابق کنترل: گزارش کنترل تغییرات 5 سال گذشته را درخواست کنید. هر گونه تغییر نامشخص در ترکیب، فرآیند یا تامین کننده یک یافته اصلی ممیزی برای صلاحیت درجه ایمپلنت است.

برای یک پروتکل کامل ممیزی از راه دور شامل مراحل تأیید ویژه ایمپلنت، نگاه کنید به: نحوه انجام ممیزی کارخانه از راه دور یک تولید کننده سیلیکون پزشکی چینی

قابلیت های سیلیکونی درجه ایمپلنت پزشکی Chensheng

Jinan Chensheng Medical Technology Co., Ltd. اجزای سیلیکونی با درجه ایمپلنت را برای شرکت‌های تجهیزات پزشکی جهانی که دستگاه‌های قابل کاشت را توسعه می‌دهند، تولید می‌کند. قابلیت تولید ایمپلنت ما تحت بالاترین استانداردهای کیفیت در تاسیسات ما عمل می کند.

محدوده محصولات درجه ایمپلنت:

استاندارد تولید ایمپلنت ما:

• ترکیب سیلیکونی درمان شده با پلاتین درجه ایمپلنت (Dow SILASTIC یا معادل آن با درجه ایمپلنت معتبر)

• اتاق تمیز ISO کلاس 7 - مناطق تولید اختصاصی درجه ایمپلنت

• سیستم مدیریت کیفیت ISO 13485 با رویه های خاص ایمپلنت

• بسته کامل مستندات زیست سازگاری ISO 10993

• قابلیت ردیابی کامل بسیاری از مواد خام

• استریلیزاسیون EtO و گاما از طریق استریل کننده های قراردادی واجد شرایط موجود است

← مورد نیاز سیلیکون دستگاه قابل کاشت خود را مورد بحث قرار دهید ← مستندات زیست سازگاری درجه ایمپلنت ما را درخواست کنید ← طرح مولفه ایمپلنت خود را برای بررسی DFM ارسال کنید

سوالات متداول (سؤالات متداول)

Q1: تفاوت بین سیلیکون درجه پزشکی و درجه ایمپلنت چیست و آیا می توانم از سیلیکون درجه پزشکی برای ایمپلنت کوتاه مدت استفاده کنم؟

A: سیلیکون درجه پزشکی الزامات زیست سازگاری اولیه (USP کلاس VI، ISO 10993-5 سمیت سلولی، FDA 21 CFR 177.2600) را برآورده می کند، مناسب برای کاربردهای غیرقابل کاشت در تماس با بیمار. سیلیکون درجه ایمپلنت علاوه بر این به آزمایش کاشت ISO 10993-6، ارزیابی سمیت سیستمیک طولانی مدت (ISO 10993-11 مزمن)، ارزیابی سمیت ژنتیکی و سرطان زایی (ISO 10993-3)، شناسایی محصول تخریب (ISO 10993-11-110IS)، و ارزیابی خطر سمیت کامل (ISO 10993-1103) نیاز دارد. برای هر کاربرد قابل کاشت - حتی ایمپلنت های کوتاه مدت (کمتر از 30 روز) - ترکیب درجه ایمپلنت و داده های زیست سازگاری مربوطه مورد نیاز است. استفاده از سیلیکون درجه پزشکی برای کاربرد قابل کاشت بدون ارزیابی کامل ایمپلنت ISO 10993 یک عدم انطباق با مقررات است که در بررسی FDA یا سازمان اطلاع‌رسانی شده مشخص می‌شود.

Q2: ارزیابی کامل زیست سازگاری ISO 10993 برای ایمپلنت طولانی مدت چقدر طول می کشد؟

A: ارزیابی کامل زیست سازگاری ISO 10993 برای یک دستگاه سیلیکونی قابل کاشت طولانی مدت معمولاً 12 تا 24 ماه از شروع مطالعه تا گزارش نهایی طول می کشد. طولانی ترین مطالعه فردی، مطالعه سمیت سیستمیک مزمن (ISO 10993-11) است - معمولاً یک مطالعه 12 ماهه با دوز تکراری در جوندگان. مطالعه کاشت ISO 10993-6 در هفته 26، 6 ماه اضافه می کند. مطالعات سمیت ژنی (تست ایمز، لنفوم موش، انحراف کروموزوم) 3 تا 4 ماه طول می کشد. ارزیابی سرطان‌زایی را اغلب می‌توان با مرور ادبیات به جای یک سنجش زیستی 2 ساله جدید، که در غیر این صورت 2+ سال اضافه می‌کرد، مورد بررسی قرار داد. برای توسعه دهندگان دستگاه، جدول زمانی زیست سازگاری اغلب مسیر حیاتی در توسعه ایمپلنت است - باید هر چه زودتر شروع شود، به طور ایده آل از ترکیب نهایی و فرآیند ساخت برای جلوگیری از آزمایش مجدد استفاده شود.

Q3: آیا می توانم از داده های زیست سازگاری منتشر شده موجود برای ترکیبات سیلیکونی درجه ایمپلنت به جای انجام مطالعات جدید استفاده کنم؟

پاسخ: بله - برای ترکیبات با درجه ایمپلنت با مشخصه (Dow SILASTIC، سری درجه ایمپلنت NuSil)، داده های زیست سازگاری گسترده منتشر شده و اختصاصی وجود دارد. FDA و EU MDR هر دو امکان استفاده از داده های موجود را از طریق ارزیابی رسمی سازگاری زیستی می دهند که ارزیابی می کند آیا داده های موجود برای دستگاه خاص شما قابل اجرا هستند یا خیر. الزامات کلیدی برای استفاده از داده‌های موجود: (1) داده‌ها باید برای فرمول ترکیبی یکسان باشند - نه یک ترکیب مشابه. (2) فرآیند تولید باید یکسان یا قابل اثبات باشد. (3) روش عقیم سازی باید یکسان باشد. (4) مدت زمان تماس و نوع بافت باید یکسان یا بیشتر از درخواست شما باشد. در عمل، بیشتر ارزیابی‌های زیست سازگاری سیلیکونی درجه ایمپلنت داده‌های موجود در سطح ترکیب را با آزمایش‌های خاص دستگاه (به ویژه کاشت ISO 10993-6 در دستگاه استریل‌شده نهایی) ترکیب می‌کنند.

Q4: موضع فعلی FDA در مورد پروتز سینه ژل سیلیکونی چیست و آیا بر سایر تاییدیه های ایمپلنت سیلیکونی تاثیر می گذارد؟

پاسخ: موضع فعلی FDA در مورد ایمپلنت سینه ژل سیلیکونی (راهنمای به روز شده 2021) مستلزم: هشدار جعبه سیاه در مورد خطراتی از جمله BIA-ALCL (لنفوم سلول بزرگ آناپلاستیک مرتبط با ایمپلنت پستان) و بیماری ایمپلنت پستان است. چک لیست تصمیم گیری بیمار؛ توصیه های غربالگری MRI؛ و مطالعات پس از تایید این الزامات مختص پروتز سینه است و مستقیماً بر ارزیابی FDA از سایر انواع ایمپلنت سیلیکونی تأثیر نمی گذارد. با این حال، بحث کاشت سینه، بررسی دقیق FDA را بر روی تمام موارد ارسالی ایمپلنت سیلیکونی افزایش داده است - بازبینان بیشتر به احتمال زیاد داده های ایمنی طولانی مدت اضافی، تعهدات نظارت پس از فروش و برچسب گذاری بیمار برای هر گونه ایمپلنت سیلیکونی را درخواست می کنند. توسعه دهندگان دستگاه باید بررسی دقیق تری از FDA را پیش بینی کرده و بسته های داده های بالینی و پیش بالینی خود را بر این اساس برنامه ریزی کنند.

Q5: الزامات MDR اتحادیه اروپا برای داده های بالینی برای ایمپلنت سیلیکونی جدید چیست؟

پاسخ: طبق ماده 61 اتحادیه اروپا MDR، دستگاه‌های کاشتنی کلاس III به داده‌های بالینی نیاز دارند: (1) بررسی بالینی خود دستگاه. یا (2) داده های بالینی از یک دستگاه معادل، که در آن هم ارزی بر اساس دلایل فنی، بیولوژیکی، و بالینی با جزئیات کافی برای توجیه ادعای هم ارزی نشان داده شده است. استاندارد معادل سازی MDR اتحادیه اروپا به طور قابل توجهی سختگیرانه تر از استاندارد MDD قبلی است - 'معادل' اکنون به همان هدف مورد نظر، اصول طراحی یکسان، مواد مشابه در تماس با بافت های مشابه و عملکرد بالینی مشابه نیاز دارد. برای اکثر طرح‌های جدید ایمپلنت سیلیکونی، نشان دادن هم ارزی با یک دستگاه موجود دشوار است و یک تحقیق بالینی جدید را به مسیر عملی تبدیل می‌کند. نظر SCENIHR (کمیته علمی در مورد خطرات بهداشتی نوظهور و جدید شناسایی شده) در مورد ایمنی سیلیکون، مبنای علمی برای استدلال هم ارزی بیولوژیکی برای ایمپلنت های سیلیکونی با استفاده از ترکیبات درجه ایمپلنت تعیین شده را فراهم می کند.

Q6: چگونه می توانم سختی Shore A را برای یک جزء سیلیکونی قابل کاشت مشخص کنم؟

A: Shore انتخابی برای سیلیکون قابل کاشت از همان اصول برای کاربردهای غیرقابل کاشت پیروی می کند - تعادل انعطاف پذیری، یکپارچگی مکانیکی، و الزامات عملکردی - اما با محدودیت های اضافی: (1) ترکیب باید در تعیین درجه ایمپلنت در سختی هدف موجود باشد. (2) داده های زیست سازگاری باید سختی خاص را پوشش دهد (درجات سختی مختلف از یک خانواده ترکیب ممکن است سطوح پرکننده متفاوتی داشته باشند و بنابراین پروفایل های قابل استخراج متفاوتی داشته باشند). (3) برای کاربردهای با بارگذاری چرخه‌ای مکانیکی، سختی باید برای عمر خستگی در سختی هدف تأیید شود. برای اکثر ایمپلنت های بافت نرم (پروتزها، شنت ها)، Shore A 25-55 محدوده عملی است. برای ایمپلنت های بارگذاری شده مکانیکی (تعویض مفاصل، لیدهای ضربان ساز)، Shore A 55-70 معمولی است. برای کاربردهای فوق نرم (پروتزهای بیضه، حامل های کاشت حلزون)، از Shore A 5-30 استفاده می شود. راهنمای انتخاب کامل Shore A ما را ببینید: سیلیکون Shore A Hardness توضیح داد: چگونه دماسنج مناسب را برای برنامه پزشکی خود انتخاب کنید

Q7: چه نظارت پس از فروش برای دستگاه های سیلیکونی قابل کاشت مورد نیاز است؟

پاسخ: الزامات نظارت پس از فروش (PMS) برای دستگاه‌های سیلیکونی قابل کاشت گسترده‌ترین موارد در مقررات دستگاه‌های پزشکی است. تحت FDA PMA، مطالعات پس از تایید (PAS) معمولا مورد نیاز است - پیگیری بالینی مداوم بیماران کاشته شده در فواصل زمانی مشخص (1 سال، 3 سال، 5 سال، 10 سال) برای نظارت بر ایمنی و عملکرد طولانی مدت. تحت اتحادیه اروپا MDR، طرح پیگیری بالینی پس از فروش (PMCF) برای همه ایمپلنت‌های کلاس III اجباری است و گزارش‌های سالانه PMCF به سازمان اطلاع‌رسانی ارسال می‌شود. به طور خاص برای ایمپلنت های سیلیکونی، PMS باید موارد زیر را زیر نظر داشته باشد: نرخ ها و دلایل بازبینی/تشخیص; عوارض جانبی (انقباض کپسولی، شکستگی ایمپلنت، مهاجرت، عفونت)؛ سیگنال های زیست سازگاری طولانی مدت (واکنش های بافت غیر منتظره، اثرات سیستمیک)؛ و عملکرد دستگاه در طول زمان داده های PMS به فایل ارزیابی بالینی و مدیریت ریسک باز می گردد که باید حداقل سالیانه برای دستگاه های کلاس III به روز شود.

مقالات مرتبط:

• سیلیکون پخته شده با پلاتین در مقابل سیلیکون پخت شده با پراکسید: کدام یک برای کاربرد شما بهتر است؟

• USP کلاس VI، ISO 10993، و FDA 21 CFR 177.2600: در واقع به کدام گواهینامه نیاز دارید؟

• روش‌های استریل‌سازی برای محصولات سیلیکونی پزشکی: مقایسه اتوکلاو، EtO، گاما و E-Beam

• سیلیکون Shore A Hardness توضیح داد: چگونه دماسنج مناسب را برای برنامه پزشکی خود انتخاب کنید

• اکستروژن سیلیکون پزشکی در مقابل قالب گیری تزریقی در مقابل قالب گیری فشرده: کدام فرآیند برای قطعه شما مناسب است؟

• لوله سیلیکونی برای تولید دارو: مواد قابل استخراج، قابل شستشو و انطباق با مقررات

• نحوه انجام ممیزی کارخانه از راه دور یک تولید کننده سیلیکون پزشکی چینی

• چگونه یک تولید کننده سیلیکون پزشکی قابل اعتماد در چین انتخاب کنیم