Silicone cho thiết bị y tế cấy ghép: Yêu cầu về vật liệu, ISO 10993-6 và khả năng tương thích sinh học lâu dài

Các thiết bị y tế có thể cấy ghép là ứng dụng có giá trị cao nhất trong tất cả các hoạt động sản xuất silicone. Khi một thành phần silicon được cấy vào cơ thể con người - dù trong nhiều ngày, nhiều tháng hay nhiều thập kỷ - mọi quyết định về đặc tính vật chất được đưa ra trong quá trình phát triển sẽ trở thành một cam kết về an toàn cho bệnh nhân và không thể thu hồi hoặc sửa đổi nếu không phẫu thuật.

Các yêu cầu pháp lý và kỹ thuật đối với silicone cấy ghép tương ứng đòi hỏi khắt khe hơn bất kỳ ứng dụng silicone y tế nào khác. Đánh giá tính tương thích sinh học cần thiết cho một thiết bị cấy ghép dài hạn có quy mô lớn hơn nhiều so với thiết bị y tế tiếp xúc ngắn. Các tiêu chuẩn về độ tinh khiết của vật liệu chặt chẽ hơn. Việc kiểm soát sản xuất chặt chẽ hơn. Các yêu cầu về tài liệu để nộp quy định toàn diện hơn. Và hậu quả của việc làm sai - viêm mãn tính, hỏng thiết bị, phẫu thuật chỉnh sửa, gây hại cho bệnh nhân - còn nghiêm trọng hơn.

Tuy nhiên, silicone cấy ghép cũng là một trong những vật liệu có giá trị lâm sàng nhất trong y học. Sự kết hợp độc đáo giữa tính trơ sinh học, độ ổn định lâu dài trong cơ thể, tính linh hoạt cơ học và khả năng khử trùng đã khiến silicone trở thành vật liệu được lựa chọn làm vật liệu cách nhiệt bằng chì của máy điều hòa nhịp tim, các bộ phận cấy ghép ốc tai, shunt não úng thủy, cấy ghép dương vật, bộ phận giả tinh hoàn, thay thế khớp ngón tay và hàng trăm ứng dụng cấy ghép khác mà không có vật liệu thay thế nào hoạt động tốt.

Hướng dẫn này cung cấp khung quy định và kỹ thuật hoàn chỉnh cho silicone cấy ghép - bao gồm những khác biệt quan trọng giữa silicone cấp y tế và cấp độ cấy ghép, lộ trình đánh giá khả năng tương thích sinh học đầy đủ theo ISO 10993 cho cấy ghép, các cân nhắc về độ ổn định và suy thoái lâu dài, lộ trình quản lý MDR của FDA và EU cũng như các yêu cầu sản xuất cụ thể để phân biệt sản xuất cấp cấy ghép với sản xuất silicone y tế tiêu chuẩn.

Phần 1: Silicon cấp y tế và silicone cấp cấy ghép - Sự khác biệt quan trọng

Khái niệm quan trọng nhất trong thông số kỹ thuật của silicone cấy ghép là sự phân biệt giữa silicone cấp y tế và silicone cấp cấy ghép . Những thuật ngữ này được sử dụng một cách lỏng lẻo trong ngành - và sự nhầm lẫn giữa chúng đã dẫn đến các vấn đề nghiêm trọng về quy định và lâm sàng.

'Cấp y tế' thực sự có nghĩa là gì

'Silicone cấp y tế' không phải là thuật ngữ được xác định về mặt pháp lý. Đây là tên gọi thương mại được các nhà sản xuất hợp chất silicon sử dụng để chỉ ra rằng một hợp chất:

• Đã được sản xuất trong điều kiện được kiểm soát

• Đã được kiểm tra khả năng tương thích sinh học cơ bản (điển hình là độc tính tế bào USP Class VI và ISO 10993-5)

• Đáp ứng các yêu cầu về thành phần hóa học của FDA 21 CFR 177.2600

• Được thiết kế để sử dụng trong các ứng dụng thiết bị y tế

Silicon cấp y tế thích hợp cho các ứng dụng không thể cấy ghép tiếp xúc với bệnh nhân - ống thông, ống dẫn lưu, dây hô hấp, bộ phận IV. Nó không đủ cho các ứng dụng cấy ghép.

Yêu cầu về 'Cấp độ cấy ghép'

Silicon cấp độ cấy ghép là thông số kỹ thuật cao hơn và yêu cầu thêm:

Các nhà cung cấp hợp chất cấp độ cấy ghép

Một số ít nhà sản xuất hợp chất silicon sản xuất các hợp chất được xác nhận đặc biệt cho các ứng dụng cấy ghép. Các họ hợp chất silicone cấp cấy ghép được sử dụng rộng rãi nhất bao gồm:

• Các hợp chất cấp độ cấy ghép Dow SILASTIC™ (ví dụ: SILASTIC MDX4-4210, SILASTIC Q7-4840) — tiêu chuẩn vàng lịch sử cho silicone cấy ghép

• Các hợp chất cấp cấy ghép tạm thời (trước đây là GE)

• Dòng sản phẩm cấy ghép Wacker ELASTOSIL®

• Công nghệ NuSil (Avantor) — các hợp chất cấp độ cấy ghép đặc biệt bao gồm fluorosilicon và các cấp độ cấy ghép có tính nhất quán cao

Điểm quan trọng: Ký hiệu cấp độ cấy ghép áp dụng cho công thức hợp chất cụ thể - không áp dụng cho silicone nói chung. Nhà sản xuất thiết bị không thể chỉ đơn giản sử dụng bất kỳ loại silicon được xử lý bằng bạch kim nào và tuyên bố trạng thái cấp độ cấy ghép. Hợp chất này phải thuộc dòng sản phẩm cấp cấy ghép đã được xác nhận có gói dữ liệu tương thích sinh học đầy đủ.

Phần 2: Đánh giá tính tương thích sinh học đầy đủ theo ISO 10993 cho các thiết bị cấy ghép

ISO 10993-1:2018 (Đánh giá sinh học của thiết bị y tế - Phần 1: Đánh giá và thử nghiệm trong quy trình quản lý rủi ro) cung cấp khuôn khổ cho việc đánh giá tính tương thích sinh học. Đối với các thiết bị cấy ghép dài hạn, khuôn khổ này yêu cầu đánh giá toàn diện nhất trong tiêu chuẩn.

Phân loại thời lượng liên hệ

Hầu hết các thiết bị silicon cấy ghép đều thuộc loại dài hạn (> 30 ngày) - phân loại khắt khe nhất.

Điểm cuối ISO 10993 bắt buộc đối với silicone cấy ghép lâu dài

ISO 10993-6 - Thử nghiệm cấy ghép

ISO 10993-6 (Thử nghiệm tác động cục bộ sau khi cấy ghép) là thử nghiệm dứt khoát về khả năng tương thích sinh học cấy ghép. Nó đánh giá phản ứng của mô cục bộ đối với vật liệu được cấy vào mô sống - thước đo trực tiếp nhất về cách cơ thể phản ứng với vật liệu cấy ghép.

Thiết kế thử nghiệm:

• Vật liệu thử nghiệm (mẫu silicon) và đối chứng âm tính (polyetylen mật độ cao hoặc tương đương) được cấy dưới da và/hoặc tiêm bắp ở thỏ hoặc chuột

• Thời gian cấy ghép: 1 tuần, 4 tuần, 12 tuần, 26 tuần (thời gian phụ thuộc vào thời gian cấy ghép dự định)

• Tại mỗi thời điểm, động vật bị hiến tế và các vị trí cấy ghép được kiểm tra mô học

• Các phần mô được nhuộm màu (H&E, Masson's trichrome) và ghi điểm cho:

  • Tế bào đa nhân (viêm cấp tính)

  • Tế bào lympho (viêm mãn tính)

  • Tế bào huyết tương

  • Đại thực bào

  • Tế bào khổng lồ (phản ứng của cơ thể nước ngoài)

  • hoại tử

  • Xơ hóa (độ dày của nang)

Hệ thống tính điểm: Mỗi phản hồi của tế bào được tính điểm 0–4 (0 = không, 4 = nghiêm trọng). Điểm của tài liệu kiểm tra được so sánh với điểm kiểm soát âm tính. Sự khác biệt (điểm phản ứng) xác định phân loại phản ứng sinh học:

ISO 10993-6 tiết lộ điều gì về silicone: Silicone được xử lý bằng bạch kim cấp cấy ghép được sản xuất tốt luôn đạt được điểm không phản ứng hoặc phản ứng nhẹ trong thử nghiệm ISO 10993-6. Phản ứng của cơ thể nước ngoài với silicone được đặc trưng bởi một viên nang sợi mỏng (thường là 50–200μm) với thâm nhiễm viêm tối thiểu - một phản ứng được dung nạp tốt và không làm suy giảm chức năng của thiết bị trong hầu hết các ứng dụng.

ISO 10993-13 - Sản phẩm phân hủy

ISO 10993-13 (Xác định và định lượng các sản phẩm phân hủy từ các thiết bị y tế polyme) yêu cầu mô tả đặc tính của các sản phẩm hình thành khi silicon cấy ghép phân hủy trong cơ thể theo thời gian.

Cơ chế phân hủy silicon trong cơ thể:

Phát hiện quan trọng từ ISO 10993-13 đối với silicone: Silicone được xử lý bằng bạch kim là một trong những vật liệu cấy ghép polyme ổn định nhất được biết đến. Tốc độ phân hủy in vivo cực kỳ thấp - các sản phẩm phân hủy sơ cấp (siloxan, silanol có công suất thấp) hiện diện ở nồng độ rất thấp và đã được đánh giá rộng rãi về độc tính. Đối với hầu hết các ứng dụng silicon cấy ghép, nguy cơ thoái hóa thấp và có thể được giải quyết bằng cách xem xét tài liệu thay vì các nghiên cứu phân hủy in vivo mới.

Ngoại lệ - túi độn gel silicone: Túi độn ngực gel silicone là một trường hợp đặc biệt trong đó gel chảy máu (sự di chuyển của siloxan có công suất thấp qua lớp vỏ đàn hồi) đã được nghiên cứu và quản lý rộng rãi. FDA yêu cầu đặc tính chảy máu gel cụ thể đối với túi độn ngực mà không bắt buộc đối với các loại túi độn silicon khác.

Phần 3: Độ ổn định lâu dài ở Vivo — Điều gì xảy ra với silicone trong cơ thể

Hiểu được hoạt động lâu dài của silicone trong cơ thể là điều cần thiết cho việc thiết kế mô cấy và liên lạc với những người đánh giá theo quy định, những người sẽ xem xét kỹ lưỡng dữ liệu tương thích sinh học của bạn.

Viên nang xơ - Phản ứng bình thường và bất thường

Phản ứng của cơ thể đối với bất kỳ vật liệu lạ nào được cấy ghép là sự đóng gói - hình thành một vỏ mô sợi xung quanh mô cấy. Đối với cấy ghép silicone:

Sự hình thành viên nang bình thường (chấp nhận được):

• Bao sợi mỏng: 50–300μm

• Thâm nhiễm viêm tối thiểu

• Các sợi collagen có tổ chức

• Không vôi hóa

• Không tích tụ tế bào khổng lồ ngoài bề mặt cấy ghép ngay lập tức

Đây là phản ứng dự kiến ​​đối với silicone cấp cấy ghép và không làm suy giảm chức năng của thiết bị trong hầu hết các ứng dụng.

Co thắt bao xơ (bệnh lý - cấy ghép vú):

• Bao xơ dày, co rút: >1mm

• Thâm nhiễm myofibroblast đáng kể

• Sự co bóp của nang làm biến dạng hình dạng mô cấy và gây đau

• Co thắt độ III–IV của Baker cần phải phẫu thuật lại

• Tỷ lệ mắc: 10–20% đối với cấy ghép trơn; 1–5% đối với túi độn có kết cấu trong 10 năm

Co thắt bao xơ chủ yếu là mối lo ngại đối với túi độn ngực chứ không phải đối với hầu hết các loại túi độn silicon khác. Đối với cấy ghép dạng ống (ống dẫn lưu, dây dẫn), viên nang hình thành xung quanh ống và không gây co rút vì ống vẫn giữ nguyên hình dạng.

Độ ổn định cơ học lâu dài

Tính chất cơ học của silicone trong cơ thể rất ổn định. Dữ liệu được công bố từ các thiết bị cấy ghép được lấy ra (dây máy tạo nhịp tim, shunt não úng thủy, cấy ghép dương vật) cho thấy:

Tuổi thọ mỏi — mối lo ngại cơ học dài hạn quan trọng: Đối với các thiết bị cấy ghép chịu tải cơ học theo chu kỳ — dây dẫn máy tạo nhịp tim (>35 triệu chu kỳ uốn cong/năm với nhịp tim 70 nhịp/phút), cấy ghép dương vật (chu kỳ phồng lên/xẹp xuống), các bộ phận thay thế khớp — hỏng do mỏi là dạng hỏng hóc cơ học dài hạn chính. Tuổi thọ mỏi phải được xác nhận bằng thử nghiệm chu kỳ tăng tốc trong điều kiện tải trường hợp xấu nhất.

Vôi hóa

Tình trạng vôi hóa (lắng đọng khoáng chất canxi photphat trong hoặc trên silicone) xảy ra ở một số túi độn silicone lâu dài, đặc biệt là:

• Túi độn ngực bằng gel silicon (vôi hóa viên nang - không phải bản thân silicone)

• Lá van tim (van bọc silicone)

• Kính áp tròng silicone hydrogel (vôi hóa bề mặt)

Đối với hầu hết các mô cấy silicon rắn (ống dẫn lưu, dây dẫn, bộ phận giả), vôi hóa không phải là mối lo ngại lâm sàng đáng kể trong khoảng thời gian < 20 năm. Đối với các ứng dụng cần quan tâm đến hiện tượng vôi hóa, việc biến đổi bề mặt (xử lý bằng plasma, lớp phủ ưa nước) có thể làm giảm xu hướng vôi hóa.

Phần 4: Ứng dụng silicone cấy ghép - Thông số kỹ thuật theo loại thiết bị

Ống dẫn nước não úng thủy

Shunt não úng thủy dẫn lưu dịch não tủy (CSF) dư thừa từ tâm thất não đến khoang phúc mạc (VP shunt), khoang màng phổi (VA shunt) hoặc tâm nhĩ phải (VA shunt). Ống silicon phải:

Cân nhắc đặc biệt - Khả năng tương thích của CSF: CSF là chất lỏng có hàm lượng protein thấp, chất điện giải thấp ở nhiệt độ cơ thể. Ống dẫn lưu silicon không được giải phóng các chất có thể chiết xuất làm thay đổi thành phần dịch não tủy hoặc gây kích ứng màng não. Hệ thần kinh trung ương là mô nhạy cảm nhất trong cơ thể - ngay cả những kích ứng hóa học nhỏ cũng có thể gây viêm màng não hoặc viêm não. Hợp chất cấp cấy ghép có cấu hình có thể chiết xuất thấp nhất hiện có là bắt buộc.

Máy tạo nhịp tim cách điện bằng chì

Dây dẫn của máy tạo nhịp tim được cấy vào tim và phải hoạt động trong 10–15 năm (tuổi thọ pin của máy tạo nhịp tim). Lớp cách điện silicon trên dây dẫn phải:

Thử thách mệt mỏi: Với nhịp tim lúc nghỉ là 70 nhịp/phút, dây dẫn của máy điều hòa nhịp tim phải trải qua 36.792.000 chu kỳ uốn cong mỗi năm. Trong vòng đời thiết bị 15 năm, con số này là khoảng 550.000.000 chu kỳ. Xác nhận tuổi thọ mỏi yêu cầu thử nghiệm theo chu kỳ tăng tốc - thường ở tần số 3–5 Hz trong bể nước muối ở 37°C - với chức năng giám sát tính liên tục về điện để phát hiện lỗi cách điện.

Silicone so với polyurethane cho dây dẫn máy điều hòa nhịp tim: Dây dẫn máy điều hòa nhịp tim thời kỳ đầu chỉ sử dụng chất cách điện silicon. Dây dẫn hiện đại sử dụng silicone, polyurethane hoặc đồng đùn cả hai. Ưu điểm của silicone: tính ổn định sinh học lâu dài vượt trội, khả năng tạo huyết khối thấp hơn, xử lý phẫu thuật dễ dàng hơn. Ưu điểm của Polyurethane: thành mỏng hơn (đường kính chì nhỏ hơn), khả năng chống mài mòn cao hơn. Sự lựa chọn phụ thuộc vào thiết kế dây dẫn và ứng dụng lâm sàng.

Chất mang mảng điện cực cấy ghép ốc tai

Mảng điện cực cấy ghép ốc tai điện tử được đưa vào xoang nhĩ của ốc tai — một trong những thủ thuật phẫu thuật phức tạp nhất trong y học. Chất mang silicon phải:

Dương vật và tinh hoàn giả

Bộ phận giả silicon điều trị rối loạn chức năng cương dương và thay thế tinh hoàn là một trong những ứng dụng silicone cấy ghép được thiết lập lâu nhất - với dữ liệu lâm sàng kéo dài hơn 40 năm.

Dương vật giả bơm hơi (IPP):

• Trụ silicon (cấy vào thể hang): Shore A 25–40; cấp độ cấy ghép

• Bình chứa silicon (được cấy vào khoang trước bàng quang): Shore A 20–35; áp suất nổ ≥ 300 cmH₂O

• Bơm silicon (cấy vào bìu): ​​Shore A 30–45; Tuổi thọ mệt mỏi của chu kỳ lạm phát hơn 50.000

• Đánh giá đầy đủ về khả năng tương thích sinh học dài hạn của bộ cấy ghép ISO 10993

Tinh hoàn giả:

• Gel silicone rắn hoặc vỏ đàn hồi: Shore A 15–30 (phù hợp với độ đặc tự nhiên của tinh hoàn)

• Hợp chất cấp cấy ghép; ISO 10993-6 không phản ứng

• Tùy chọn kết cấu bề mặt: mịn hoặc kết cấu vi mô

Thay khớp ngón tay (Cấy ghép Swanson)

Khớp ngón tay linh hoạt Swanson được cấy ghép là một bản lề silicon nguyên khối thay thế khớp ngón tay ngón tay hoặc khớp ngón tay gần ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp. Đây là một trong những ứng dụng cấy ghép silicone đòi hỏi cơ học cao nhất:

Gãy bộ cấy — kiểu hư hỏng chính: Gãy bộ cấy Swanson ở điểm nối thân bản lề dưới tải trọng theo chu kỳ. Tỷ lệ gãy xương là 20–60% đã được báo cáo ở độ tuổi 5–10. Vòng đệm titan (vòng bọc đặt trên thân ở điểm nối bản lề) làm giảm đáng kể tỷ lệ gãy xương bằng cách phân bổ ứng suất lên một vùng silicon lớn hơn.

Phần 5: Lộ trình quản lý đối với thiết bị silicon có thể cấy ghép

Hoa Kỳ - Lộ trình của FDA

Thiết bị loại III (PMA - Phê duyệt trước khi đưa ra thị trường): Các thiết bị silicon có thể cấy ghép hỗ trợ hoặc duy trì sự sống con người, tiềm ẩn rủi ro vô lý hoặc về cơ bản không tương đương với thiết bị vị ngữ, cần phải có PMA - quy trình nghiêm ngặt nhất của FDA.

Ví dụ yêu cầu PMA:

• Cấy ghép ngực bằng gel silicone

• Cấy ốc tai điện tử

• Dương vật giả bơm hơi

• Dây dẫn tim cách điện bằng silicon (một số)

PMA yêu cầu:

• Hoàn thành thử nghiệm tiền lâm sàng (đánh giá bộ cấy ghép dài hạn đầy đủ theo tiêu chuẩn ISO 10993)

• Dữ liệu thử nghiệm lâm sàng (IDE - Miễn trừ thiết bị điều tra)

• Kiểm tra hệ thống chất lượng sản xuất (kiểm tra cơ sở của FDA)

• Nghiên cứu sau phê duyệt (PAS) - theo dõi lâm sàng liên tục

Thiết bị Loại II (510(k) — Thông báo trước khi tiếp thị): Các thiết bị silicon có thể cấy ghép về cơ bản tương đương với thiết bị vị ngữ được bán trên thị trường hợp pháp có thể đủ điều kiện nhận 510(k).

Ví dụ đủ điều kiện cho 510(k):

• Shunt não úng thủy

• Cấy ghép khớp ngón tay (loại Swanson)

• Tinh hoàn giả

• Cấy ghép dẫn lưu silicone (bệnh tăng nhãn áp)

510(k) đối với các thiết bị cấy ghép vẫn yêu cầu:

• Dữ liệu tương thích sinh học dài hạn đầy đủ ISO 10993

• Thử nghiệm băng ghế chứng minh sự tương đương đáng kể với vị ngữ

• Xác nhận khử trùng

• Xác nhận thời hạn sử dụng

• Tuân thủ ghi nhãn

Liên minh Châu Âu — Con đường MDR của EU

Theo MDR 2017/745 của EU, các thiết bị cấy ghép được phân loại là:

Yêu cầu MDR loại III của EU:

• Đánh giá sự phù hợp của Cơ quan thông báo

• Đánh giá lâm sàng theo MDR EU Điều 61 - dữ liệu lâm sàng từ các thiết bị tương đương hoặc nghiên cứu lâm sàng của chính mình

• Kế hoạch PMCF (Theo dõi lâm sàng sau khi đưa ra thị trường)

• Tóm tắt về An toàn và Hiệu suất Lâm sàng (SSCP) - được công bố rộng rãi

• Đăng ký UDI (Nhận dạng thiết bị duy nhất)

Yêu cầu về dữ liệu lâm sàng MDR của EU là thay đổi đáng kể nhất so với MDD: Theo Chỉ thị về Thiết bị Y tế (MDD) cũ, dữ liệu lâm sàng về thiết bị cấy ghép thường có thể dựa trên việc xem xét tài liệu về các thiết bị tương đương. Theo MDR của EU, tiêu chuẩn tương đương về mặt lâm sàng cao hơn nhiều - tất cả sự tương đương về mặt kỹ thuật, sinh học và lâm sàng đều phải được chứng minh. Đối với nhiều thiết bị silicon cấy ghép, điều này đòi hỏi phải thu thập dữ liệu lâm sàng mới.

Phần 6: Chất có thể chiết xuất và chất có thể lọc được đối với silicone có thể cấy ghép — Bối cảnh trong Vivo

Tại sao Implant E&L lại khác với các ứng dụng khác

Đối với các thiết bị cấy ghép, chất có thể chiết xuất và chất lọc có cấu hình phơi nhiễm khác về cơ bản so với các ứng dụng không thể cấy ghép:

• Không pha loãng: Chất ngâm chiết từ thiết bị cấy ghép được thải trực tiếp vào môi trường mô cục bộ - không bị pha loãng bởi dòng máu hoặc dịch cơ thể ở vùng lân cận của thiết bị cấy ghép

• Phơi nhiễm mãn tính: Bộ cấy giải phóng các chất ngâm chiết liên tục trong toàn bộ thời gian cấy ghép - nhiều năm hoặc nhiều thập kỷ

• Nồng độ cục bộ: Nồng độ chất ngâm chiết tại mô tại chỗ có thể cao hơn đáng kể so với nồng độ toàn thân

• Không có chuyển hóa qua gan lần đầu: Chất ngâm chiết được hấp thu từ vị trí cấy ghép sẽ đi vào hệ tuần hoàn mà không bị chuyển hóa qua gan lần đầu (không giống như phơi nhiễm qua đường miệng)

Khung đánh giá chất có thể cấy ghép

Đối với các thiết bị silicon cấy ghép, việc đánh giá chất ngâm chiết tuân theo cách tiếp cận ba giai đoạn:

Giai đoạn 1: Nghiên cứu chiết xuất toàn diện Chiết xuất các mẫu silicon trong các điều kiện quá mức (dung môi mạnh, nhiệt độ cao, thời gian kéo dài) để mô tả đặc điểm có thể chiết xuất hoàn chỉnh. Đối với silicone cấp độ cấy ghép, các chất chiết xuất chính được quan tâm:

Giai đoạn 2: Đánh giá rủi ro độc tính (TRA) Đối với mỗi chất có thể trích xuất được xác định trên AET, hãy tiến hành TRA theo ISO 10993-17. Đối với các thiết bị cấy ghép, TTC thấp hơn so với các ứng dụng không thể cấy ghép - 0,15 μg/ngày đối với các hợp chất không gây độc gen (thấp hơn 10 lần so với 1,5 μg/ngày TTC đối với các thiết bị không thể cấy ghép) do phơi nhiễm cục bộ mãn tính.

AETBộ cấy = 0,15 μg/ngày Tỷ lệ giải phóng hàng ngày (mg/ngày)×Hệ số an toànBộ cấy AET = Tỷ lệ giải phóng hàng ngày (mg/ngày)×Hệ số an toàn0,15 μg /ngày

Giai đoạn 3: Xác nhận in vivo Thử nghiệm cấy ghép ISO 10993-6 cung cấp xác nhận in vivo rằng cấu hình có thể chiết xuất không gây ra phản ứng mô cục bộ không thể chấp nhận được. Việc chấm điểm mô học ở tuần thứ 26 phản ánh tác động tích lũy của tất cả các chất ngâm chiết được giải phóng trong thời gian cấy ghép.

Phần 7: Yêu cầu sản xuất đối với các thành phần silicon cấp độ cấy ghép

Việc sản xuất silicone cấp độ cấy ghép yêu cầu các biện pháp kiểm soát vượt xa việc sản xuất thiết bị y tế tiêu chuẩn. Các yêu cầu sau đây dành riêng cho các ứng dụng cấy ghép.

Yêu cầu phòng sạch

Yêu cầu chất lượng bề mặt

Bề mặt cấy ghép phải đáp ứng các yêu cầu nghiêm ngặt về độ sạch và độ hoàn thiện:

Độ sạch hạt: Bề mặt cấy ghép phải không có hạt có thể gây ra phản ứng của vật thể lạ. Giới hạn hạt đối với các thiết bị cấy ghép chặt chẽ hơn đáng kể so với các thiết bị không thể cấy ghép — thường là ≤ 1 hạt > 25μm trên mỗi thiết bị đối với thiết bị cấy ghép Loại III.

Độ nhám bề mặt: Bề mặt cấy ghép nhẵn (Ra ≤ 0,8μm đối với hầu hết các ứng dụng) giảm thiểu chấn thương mô trong quá trình cấy ghép và giảm sự hình thành nang xơ. Đối với chất mang cấy ốc tai điện tử, yêu cầu Ra ≤ 0,2μm.

Kiểm tra bằng mắt: Kiểm tra bằng mắt 100% dưới độ phóng đại (thường là kính lúp 10×) để phát hiện các khuyết tật bề mặt - tạp chất, lỗ rỗng, vết nứt bề mặt, chớp sáng hoặc nhiễm bẩn. Hệ thống thị giác tự động được sử dụng cho các bộ phận cấy ghép có khối lượng lớn.

Truy xuất nguồn gốc lô hàng và kiểm soát thay đổi

Đối với các thiết bị cấy ghép, các yêu cầu về truy xuất nguồn gốc và kiểm soát thay đổi là nghiêm ngặt nhất trong sản xuất thiết bị y tế:

Truy xuất nguồn gốc lô hàng: Truy xuất nguồn gốc hoàn chỉnh từ bộ phận cấy ghép thành phẩm đến lô nguyên liệu thô - bao gồm lô hợp chất silicone, lô chất xúc tác bạch kim, lô phụ và bất kỳ lô chất tạo màu hoặc phụ gia nào. Khả năng truy xuất nguồn gốc này phải được duy trì trong suốt thời gian tồn tại của thiết bị cấy ghép (có thể hơn 20 năm) cộng với thời gian giám sát sau khi đưa ra thị trường cần thiết.

Kiểm soát thay đổi: Bất kỳ thay đổi nào đối với công thức hợp chất silicon, nhà cung cấp nguyên liệu thô, quy trình sản xuất hoặc phương pháp khử trùng đều yêu cầu:

• Tài liệu kiểm soát thay đổi chính thức

• Đánh giá rủi ro về tác động của thay đổi đối với tính tương thích sinh học, hiệu suất và an toàn

• Thử nghiệm lại theo yêu cầu của đánh giá rủi ro (có thể bao gồm các nghiên cứu cấy ghép ISO 10993-6 mới)

• Thông báo hoặc đệ trình theo quy định (bổ sung PMA cho thiết bị Loại III; 510(k) đối với những thay đổi đáng kể đối với thiết bị Loại II)

Để có hướng dẫn đầy đủ về trình độ chuyên môn của nhà cung cấp và các yêu cầu kiểm soát thay đổi đối với nhà sản xuất silicone y tế, hãy xem: Cách chọn nhà sản xuất silicone y tế đáng tin cậy ở Trung Quốc

Xác nhận khử trùng cho các thiết bị cấy ghép

Các thiết bị cấy ghép phải được cung cấp vô trùng bằng SAL 10−610−6. Yêu cầu lựa chọn và xác nhận phương pháp khử trùng:

Dư lượng EtO dành cho thiết bị cấy ghép: Giới hạn dư lượng EtO đối với thiết bị cấy ghép là 0,1 mg/thiết bị — giống như giới hạn hít phải và nghiêm ngặt hơn 20× so với giới hạn đối với thiết bị không thể cấy ghép, không hít phải. Cần sục khí kéo dài (thường là 14–30 ngày ở nhiệt độ phòng).

Để có hướng dẫn đầy đủ về lựa chọn và xác nhận phương pháp khử trùng, hãy xem: Phương pháp khử trùng cho các sản phẩm silicon y tế: So sánh nồi hấp, EtO, Gamma và E-Beam

Phần 8: Chứng chỉ của nhà cung cấp silicone cấp cấy ghép

Việc đánh giá nhà cung cấp silicone để sản xuất thiết bị cấy ghép là quy trình đánh giá nhà cung cấp nghiêm ngặt nhất trong việc mua sắm thiết bị y tế. Khung sau đây bao gồm các yếu tố chính ngoài trình độ chuyên môn của nhà cung cấp thiết bị y tế tiêu chuẩn.

Yêu cầu về tài liệu cụ thể đối với cấp độ cấy ghép

• Chỉ định hợp chất cấp độ cấy ghép - xác nhận bằng văn bản từ nhà sản xuất hợp chất rằng hợp chất cụ thể được chỉ định để sử dụng cho cấy ghép

• Gói dữ liệu tương thích sinh học của nhà sản xuất hợp chất - dữ liệu ISO 10993 đầy đủ cho hợp chất (không chỉ USP Loại VI)

• Báo cáo thử nghiệm cấy ghép ISO 10993-6 - đối với hợp chất cụ thể, tại thời điểm 26 tuần

• Nghiên cứu phân hủy ISO 10993-13 - đặc tính của các sản phẩm phân hủy in vitro và in vivo

• Đánh giá rủi ro độc tính ISO 10993-17 - TRA cho tất cả các chất chiết xuất được xác định trên AET cấy ghép

• Lịch sử thông báo thay đổi hợp chất - bất kỳ thay đổi nào đối với công thức hợp chất trong 10 năm qua

• Dữ liệu nhất quán giữa các lô - dữ liệu có thể trích xuất từ ​​tối thiểu 5 lô sản xuất liên tiếp

• Dữ liệu về độ ổn định lâu dài - dữ liệu lão hóa tăng tốc hoặc lão hóa theo thời gian thực cho hợp chất

Lĩnh vực trọng tâm kiểm toán dành cho các nhà cung cấp cấp độ cấy ghép

Ngoài các yếu tố kiểm tra thiết bị y tế tiêu chuẩn, hoạt động kiểm tra nhà cung cấp cấp thiết bị cấy ghép phải đề cập cụ thể đến:

Cách ly hợp chất: Hợp chất cấp độ cấy ghép phải được tách biệt về mặt vật lý với hợp chất không cấp độ cấy ghép — bảo quản riêng, thiết bị xử lý riêng, dây chuyền sản xuất riêng hoặc quy trình chuyển đổi được xác nhận. Việc nhiễm chéo giữa hợp chất cấp cấy ghép với vật liệu không cấp cấy ghép là sai sót nghiêm trọng về chất lượng.

Chứng nhận phòng sạch: Xác minh chứng nhận phòng sạch ISO Loại 7 với chức năng giám sát hạt liên tục. Đối với sản xuất cấp cấy ghép, hãy yêu cầu dữ liệu đếm hạt trong 12 tháng qua — không chỉ báo cáo gần đây nhất.

Trình độ chuyên môn nhân sự: Nhân viên sản xuất cấp độ cấy ghép phải được đào tạo bằng tài liệu cụ thể về các yêu cầu cấp độ cấy ghép — không chỉ đào tạo sản xuất thiết bị y tế nói chung.

Bản ghi kiểm soát thay đổi: Yêu cầu nhật ký kiểm soát thay đổi trong 5 năm qua. Bất kỳ thay đổi nào không được tiết lộ đối với hợp chất, quy trình hoặc nhà cung cấp đều là phát hiện kiểm toán quan trọng đối với tiêu chuẩn cấp độ cấy ghép.

Để biết quy trình kiểm tra từ xa hoàn chỉnh bao gồm các bước xác minh dành riêng cho bộ cấy, hãy xem: Cách tiến hành kiểm tra nhà máy từ xa của một nhà sản xuất silicone y tế Trung Quốc

Khả năng silicon cấp độ cấy ghép y tế Chensheng

Jinan Chensheng Medical Technology Co., Ltd. sản xuất các bộ phận silicone cấp độ cấy ghép cho các công ty thiết bị y tế toàn cầu đang phát triển các thiết bị cấy ghép. Khả năng sản xuất cấp cấy ghép của chúng tôi hoạt động theo tiêu chuẩn chất lượng cao nhất tại cơ sở của chúng tôi.

Dòng sản phẩm cấp độ cấy ghép:

Tiêu chuẩn sản xuất cấp cấy ghép của chúng tôi:

• Hợp chất silicone được xử lý bằng bạch kim cấp độ cấy ghép (Dow SILASTIC hoặc cấp độ cấy ghép được xác nhận tương đương)

• Phòng sạch ISO cấp 7 - khu vực sản xuất cấp cấy ghép chuyên dụng

• Hệ thống quản lý chất lượng ISO 13485 với quy trình dành riêng cho cấy ghép

• Gói tài liệu tương thích sinh học ISO 10993 đầy đủ

• Hoàn thành truy xuất nguồn gốc lô hàng đối với nguyên liệu thô

• Khử trùng EtO và gamma có sẵn thông qua máy tiệt trùng hợp đồng đủ tiêu chuẩn

→ Thảo luận về các yêu cầu về silicon của thiết bị cấy ghép của bạn→ Yêu cầu Tài liệu về khả năng tương thích sinh học cấp bộ cấy ghép của chúng tôi→ Gửi bản vẽ thành phần bộ cấy ghép của bạn để DFM xem xét

Câu hỏi thường gặp (FAQ)

Câu hỏi 1: Sự khác biệt giữa silicone cấp y tế và silicone cấp cấy ghép là gì và tôi có thể sử dụng silicone cấp y tế cho cấy ghép ngắn hạn không?

Trả lời: Silicon cấp y tế đáp ứng các yêu cầu tương thích sinh học cơ bản (USP Class VI, độc tính tế bào ISO 10993-5, FDA 21 CFR 177.2600) phù hợp cho các ứng dụng không thể tiếp xúc với bệnh nhân. Ngoài ra, silicon loại cấy ghép còn yêu cầu thử nghiệm cấy ghép ISO 10993-6, đánh giá độc tính toàn thân lâu dài (ISO 10993-11 mãn tính), đánh giá độc tính gen và khả năng gây ung thư (ISO 10993-3), xác định đặc tính của sản phẩm thoái hóa (ISO 10993-13) và đánh giá rủi ro độc tính đầy đủ (ISO 10993-17). Đối với bất kỳ ứng dụng cấy ghép nào — ngay cả cấy ghép ngắn hạn (< 30 ngày) — cần phải có hợp chất cấp cấy ghép và dữ liệu tương thích sinh học tương ứng. Việc sử dụng silicon cấp y tế cho ứng dụng cấy ghép mà không có đánh giá cấy ghép ISO 10993 đầy đủ là hành vi không tuân thủ quy định sẽ được xác định trong quá trình đánh giá của FDA hoặc Cơ quan thông báo.

Câu hỏi 2: Đánh giá khả năng tương thích sinh học đầy đủ theo ISO 10993 cho một bộ phận cấy ghép dài hạn mất bao lâu?

Đáp: Quá trình đánh giá khả năng tương thích sinh học hoàn chỉnh theo ISO 10993 cho một thiết bị silicon cấy ghép lâu dài thường mất 12–24 tháng kể từ khi bắt đầu nghiên cứu cho đến khi có báo cáo cuối cùng. Nghiên cứu riêng lẻ dài nhất là nghiên cứu độc tính toàn thân mãn tính (ISO 10993-11) - điển hình là nghiên cứu liều lặp lại kéo dài 12 tháng ở loài gặm nhấm. Nghiên cứu cấy ghép ISO 10993-6 sau 26 tuần sẽ cộng thêm 6 tháng. Các nghiên cứu về độc tính gen (xét nghiệm Ames, ung thư hạch ở chuột, quang sai nhiễm sắc thể) mất 3–4 tháng. Đánh giá khả năng gây ung thư thường có thể được giải quyết bằng cách xem xét tài liệu thay vì bằng xét nghiệm sinh học mới kéo dài 2 năm, nếu không thì sẽ kéo dài thêm hơn 2 năm. Đối với các nhà phát triển thiết bị, dòng thời gian tương thích sinh học thường là con đường quan trọng trong quá trình phát triển bộ phận cấy ghép — cần bắt đầu càng sớm càng tốt, lý tưởng nhất là sử dụng hợp chất cuối cùng và quy trình sản xuất để tránh phải thử nghiệm lại.

Câu hỏi 3: Tôi có thể sử dụng dữ liệu tương thích sinh học đã công bố hiện có cho các hợp chất silicon cấp mô cấy thay vì tiến hành các nghiên cứu mới không?

Trả lời: Có - đối với các hợp chất cấp độ cấy ghép có đặc tính tốt (dòng cấp độ cấy ghép Dow SILASTIC, NuSil), có dữ liệu tương thích sinh học độc quyền và được công bố rộng rãi. FDA và EU MDR đều cho phép sử dụng dữ liệu hiện có thông qua đánh giá tương thích sinh học chính thức để đánh giá liệu dữ liệu hiện có có thể áp dụng cho thiết bị cụ thể của bạn hay không. Các yêu cầu chính để sử dụng dữ liệu hiện có: (1) dữ liệu phải có cùng công thức hợp chất - không phải hợp chất tương tự; (2) quy trình sản xuất phải giống nhau hoặc tương đương một cách rõ ràng; (3) phương pháp khử trùng phải giống nhau; (4) thời gian tiếp xúc và loại mô phải giống hoặc khắt khe hơn ứng dụng của bạn. Trong thực tế, hầu hết các đánh giá về khả năng tương thích sinh học silicon ở cấp độ cấy ghép đều kết hợp dữ liệu cấp độ hợp chất hiện có với thử nghiệm dành riêng cho thiết bị (đặc biệt là cấy ghép ISO 10993-6 trên thiết bị đã tiệt trùng đã hoàn thiện).

Câu hỏi 4: Quan điểm hiện tại của FDA về túi độn ngực bằng gel silicone là gì và nó có ảnh hưởng đến việc phê duyệt các loại túi độn silicone khác không?

Trả lời: Quan điểm hiện tại của FDA về túi độn ngực bằng gel silicone (hướng dẫn cập nhật năm 2021) yêu cầu: cảnh báo hộp đen về các rủi ro bao gồm BIA-ALCL (u lympho tế bào lớn thoái hóa liên quan đến túi độn ngực) và bệnh về túi độn ngực; danh sách kiểm tra quyết định của bệnh nhân; Khuyến nghị sàng lọc MRI; và nghiên cứu sau phê duyệt. Những yêu cầu này dành riêng cho túi độn ngực và không ảnh hưởng trực tiếp đến đánh giá của FDA đối với các loại túi độn silicon khác. Tuy nhiên, tranh cãi về túi độn ngực đã làm tăng sự giám sát chặt chẽ của FDA đối với tất cả các đơn gửi túi độn silicon - những người đánh giá có nhiều khả năng yêu cầu dữ liệu an toàn dài hạn bổ sung, các cam kết giám sát sau khi đưa ra thị trường và ghi nhãn bệnh nhân cho bất kỳ lượt gửi túi độn silicon nào. Các nhà phát triển thiết bị nên lường trước sự đánh giá nghiêm ngặt hơn của FDA và lên kế hoạch cho các gói dữ liệu lâm sàng và tiền lâm sàng của họ cho phù hợp.

Câu hỏi 5: Các yêu cầu MDR của EU đối với dữ liệu lâm sàng đối với mô cấy silicone mới là gì?

Đáp: Theo Điều 61 MDR của EU, thiết bị cấy ghép Loại III yêu cầu dữ liệu lâm sàng từ: (1) nghiên cứu lâm sàng về chính thiết bị đó; hoặc (2) dữ liệu lâm sàng từ một thiết bị tương đương, trong đó tính tương đương được chứng minh trên cơ sở kỹ thuật, sinh học và lâm sàng với đủ chi tiết để chứng minh cho tuyên bố về tính tương đương. Tiêu chuẩn tương đương MDR của EU nghiêm ngặt hơn đáng kể so với tiêu chuẩn MDD trước đây — 'tương đương' hiện yêu cầu cùng mục đích dự định, cùng nguyên tắc thiết kế, cùng vật liệu tiếp xúc với cùng mô và hiệu suất lâm sàng tương tự. Đối với hầu hết các thiết kế mô cấy silicon mới, việc chứng minh tính tương đương với thiết bị hiện có là rất khó, khiến việc nghiên cứu lâm sàng mới trở thành con đường thực tế. Ý kiến ​​của SCENIHR (Ủy ban Khoa học về Rủi ro Sức khỏe Mới được Xác định) về độ an toàn của silicone cung cấp cơ sở khoa học cho lập luận tương đương sinh học đối với túi cấy ghép silicone sử dụng các hợp chất cấp độ cấy ghép đã được thiết lập.

Câu hỏi 6: Làm cách nào để xác định độ cứng Shore A chính xác cho thành phần silicone cấy ghép?

Đáp: Việc lựa chọn Shore A đối với silicone cấy ghép tuân theo các nguyên tắc tương tự như đối với các ứng dụng không thể cấy ghép — cân bằng giữa tính linh hoạt, tính toàn vẹn cơ học và các yêu cầu về chức năng — nhưng với các ràng buộc bổ sung: (1) hợp chất phải có sẵn ở cấp chỉ định cấp cấy ghép ở độ cứng mục tiêu; (2) dữ liệu tương thích sinh học phải bao gồm độ cứng cụ thể (các cấp độ cứng khác nhau của cùng một họ hợp chất có thể có mức chất độn khác nhau và do đó có các cấu hình có thể chiết xuất khác nhau); (3) đối với các ứng dụng có tải trọng cơ học theo chu kỳ, độ cứng phải được xác nhận về tuổi thọ mỏi ở độ cứng mục tiêu. Đối với hầu hết các mô cấy ghép mô mềm (bộ phận giả, ống dẫn lưu), Shore A 25–55 là phạm vi thực tế. Đối với các thiết bị cấy ghép chịu lực cơ học (thay khớp, dây dẫn máy điều hòa nhịp tim), Shore A 55–70 là điển hình. Đối với các ứng dụng siêu mềm (tinh hoàn giả, vật mang cấy ốc tai điện tử), Shore A 5–30 được sử dụng. Xem hướng dẫn lựa chọn Shore A hoàn chỉnh của chúng tôi: Giải thích về độ cứng của silicone Shore A: Cách chọn máy đo độ cứng phù hợp cho ứng dụng y tế của bạn

Câu hỏi 7: Cần phải có sự giám sát sau khi đưa ra thị trường đối với các thiết bị silicon cấy ghép?

Đáp: Các yêu cầu về giám sát sau khi đưa ra thị trường (PMS) đối với các thiết bị silicon cấy ghép là quy định rộng nhất trong quy định về thiết bị y tế. Theo FDA PMA, các nghiên cứu sau phê duyệt (PAS) thường được yêu cầu - theo dõi lâm sàng liên tục đối với bệnh nhân được cấy ghép trong các khoảng thời gian xác định (1 năm, 3 năm, 5 năm, 10 năm) để theo dõi tính an toàn và hiệu quả lâu dài. Theo MDR của EU, kế hoạch Theo dõi lâm sàng sau khi đưa ra thị trường (PMCF) là bắt buộc đối với tất cả các thiết bị cấy ghép Loại III, với các báo cáo PMCF hàng năm được nộp cho Cơ quan thông báo. Đối với cấy ghép silicone cụ thể, PMS nên theo dõi: tỷ lệ chỉnh sửa/tháo lại và lý do; tác dụng phụ (co bao xơ, gãy implant, di căn, nhiễm trùng); tín hiệu tương thích sinh học lâu dài (phản ứng mô không mong muốn, tác dụng toàn thân); và hiệu suất của thiết bị theo thời gian. Dữ liệu PMS phản hồi trở lại tệp đánh giá lâm sàng và quản lý rủi ro, tệp này phải được cập nhật ít nhất hàng năm cho các thiết bị Loại III.

Bài viết liên quan:

• Silicone được xử lý bằng bạch kim so với silicon được xử lý bằng peroxide: Loại nào tốt hơn cho ứng dụng của bạn?

• USP Class VI, ISO 10993 và FDA 21 CFR 177.2600: Bạn thực sự cần chứng nhận nào?

• Phương pháp khử trùng cho các sản phẩm silicon y tế: So sánh nồi hấp, EtO, Gamma và E-Beam

• Giải thích về độ cứng của silicone Shore A: Cách chọn máy đo độ cứng phù hợp cho ứng dụng y tế của bạn

• Đùn silicone y tế so với ép phun và đúc nén: Quy trình nào phù hợp với linh kiện của bạn?

• Ống silicon cho sản xuất dược phẩm: Chất có thể chiết xuất, chất có thể lọc và tuân thủ quy định

• Cách tiến hành kiểm tra nhà máy từ xa của một nhà sản xuất silicone y tế Trung Quốc

• Cách chọn nhà sản xuất silicone y tế đáng tin cậy ở Trung Quốc