Silicon pentru dispozitive medicale implantabile: cerințe de material, ISO 10993-6 și biocompatibilitate pe termen lung

Dispozitivele medicale implantabile reprezintă aplicația cu cele mai mari mize în toată fabricarea siliconului. Atunci când o componentă de silicon este implantată în corpul uman - fie pentru zile, luni sau decenii - fiecare decizie de proprietate a materialului luată în timpul dezvoltării devine un angajament de siguranță a pacientului care nu poate fi rechemat sau revizuit fără o procedură chirurgicală.

Cerințele de reglementare și tehnice pentru siliconul implantabil sunt în mod corespunzător mai exigente decât pentru orice altă aplicație de silicon medical. Evaluarea biocompatibilității necesară pentru un implant pe termen lung este cu un ordin de mărime mai extins decât pentru un dispozitiv medical cu contact scurt. Standardele de puritate a materialului sunt mai stricte. Controalele de fabricație sunt mai riguroase. Cerințele de documentare pentru depunerea reglementărilor sunt mai cuprinzătoare. Și consecințele greșirii — inflamație cronică, eșecul dispozitivului, intervenția chirurgicală de revizuire, vătămarea pacientului — sunt mai grave.

Cu toate acestea, siliconul implantabil este, de asemenea, unul dintre cele mai valoroase materiale clinice din medicină. Combinația unică a siliconului de inerție biologică, stabilitate pe termen lung în organism, flexibilitate mecanică și sterilizare l-a făcut materialul de alegere pentru izolarea stimulatoarelor cardiace, componentele implantului cohlear, șunturile hidrocefaliei, implanturile peniane, protezele testiculare, înlocuirea articulațiilor degetelor și sute de alte aplicații implantabile în care nu există nici un material alternativ.

Acest ghid oferă cadrul tehnic și de reglementare complet pentru siliconul implantabil - acoperind diferențele critice dintre siliconul de calitate medicală și cea de implantare, calea completă de evaluare a biocompatibilității ISO 10993 pentru implanturi, considerații privind stabilitatea și degradarea pe termen lung, căile de reglementare FDA și EU MDR și cerințele specifice de fabricație care disting producția de silicon de calitate pentru implant de cea standard de fabricare a siliconului medical.

Partea 1: Silicon de calitate medicală vs. silicon de calitate pentru implant - O distincție critică

Singurul concept cel mai important din specificațiile siliconului implantabil este distincția dintre de calitate medicală și cel de tip implant . siliconul Acești termeni sunt utilizați vag în industrie - iar confuzia dintre ei a dus la probleme grave de reglementare și clinice.

Ce înseamnă de fapt „gradul medical”.

„Silicoane de calitate medicală” nu este un termen definit legal. Este o denumire comercială folosită de producătorii de compuși de silicon pentru a indica faptul că un compus:

• A fost fabricat în condiții controlate

• A fost testat pentru biocompatibilitatea de bază (de obicei USP Clasa VI și ISO 10993-5 citotoxicitate)

• Îndeplinește cerințele FDA 21 CFR 177.2600 privind compoziția chimică

• Este destinat utilizării în aplicațiile dispozitivelor medicale

Siliconul de calitate medicală este potrivit pentru aplicațiile neimplantabile de contact cu pacientul - catetere, tuburi de drenaj, circuite respiratorii, componente IV. Nu este suficient pentru aplicații implantabile.

Ce necesită 'Implant-Grade'.

Siliconul de calitate pentru implant este o specificație mai înaltă care necesită în plus:

Furnizorii de compuși de calitate pentru implant

Un număr mic de producători de compuși de silicon produc compuși validați special pentru aplicații implantabile. Cele mai utilizate familii de compuși siliconici pentru implanturi includ:

• Compuși Dow SILASTIC™ de calitate pentru implant (de exemplu, SILASTIC MDX4-4210, SILASTIC Q7-4840) - standardul de aur istoric pentru siliconul implantabil

• Compuși de calitate pentru implant Momentive (fostă GE).

• Seria Wacker ELASTOSIL® pentru implanturi

• Tehnologia NuSil (Avantor) — compuși specializați pentru implanturi, inclusiv fluorosilicon și tipuri de implant de înaltă consistență

Punct critic: Denumirea de calitate a implantului se aplică formulării specifice a compusului - nu siliconului în general. Un producător de dispozitiv nu poate folosi pur și simplu orice silicon întărit cu platină și nu poate revendica statutul de implant. Compusul trebuie să provină dintr-o linie de produse validată pentru implanturi, cu pachetul complet de date de biocompatibilitate.

Partea 2: Evaluarea completă a biocompatibilității ISO 10993 pentru dispozitivele implantabile

ISO 10993-1:2018 (Evaluarea biologică a dispozitivelor medicale – Partea 1: Evaluare și testare în cadrul unui proces de management al riscului) oferă cadrul pentru evaluarea biocompatibilității. Pentru dispozitivele implantabile pe termen lung, acest cadru necesită cea mai extinsă evaluare din standard.

Clasificarea duratei contactului

Cele mai multe dispozitive implantabile din silicon se încadrează în categoria pe termen lung (> 30 de zile) - cea mai exigentă clasificare.

Punctele finale obligatorii ISO 10993 pentru siliconul implantabil pe termen lung

ISO 10993-6 — Testul de implantare

ISO 10993-6 (Teste pentru efectele locale după implantare) este testul definitiv pentru biocompatibilitatea implantabilă. Evaluează răspunsul local al țesutului la un material implantat în țesut viu - cea mai directă măsură a modului în care organismul răspunde la implant.

Design de testare:

• Materialul de testat (probe de silicon) și controlul negativ (polietilenă de înaltă densitate sau echivalent) sunt implantate subcutanat și/sau intramuscular la iepuri sau șobolani

• Perioade de implantare: 1 săptămână, 4 săptămâni, 12 săptămâni, 26 săptămâni (durata depinde de durata prevăzută a implantului)

• La fiecare moment, animalele sunt sacrificate și locurile de implant sunt examinate histologic

• Secțiunile de țesut sunt colorate (H&E, tricromul lui Masson) și marcate pentru:

  • Celule polimorfonucleare (inflamație acută)

  • Limfocite (inflamație cronică)

  • Celule plasmatice

  • Macrofage

  • Celulele gigantice (răspunsul corpului străin)

  • Necroză

  • Fibroza (grosimea capsulei)

Sistem de notare: Fiecare răspuns celular are un punctaj 0-4 (0 = niciunul, 4 = sever). Scorul materialului de testat este comparat cu scorul de control negativ. Diferența (scorul de reactivitate) determină clasificarea răspunsului biologic:

Ce dezvăluie ISO 10993-6 despre silicon: siliconul curat cu platină, bine fabricat, de calitate pentru implant, obține în mod constant scoruri nereactive sau ușor reactive la testarea ISO 10993-6. Răspunsul corpului străin la silicon este caracterizat de o capsulă fibroasă subțire (de obicei 50-200 μm) cu infiltrat inflamator minim - un răspuns bine tolerat care nu afectează funcționarea dispozitivului pentru majoritatea aplicațiilor.

ISO 10993-13 — Produse de degradare

ISO 10993-13 (Identificarea și cuantificarea produselor de degradare din dispozitivele medicale polimerice) impune caracterizarea produselor care se formează atunci când siliconul implantat se degradează în organism în timp.

Mecanisme de degradare a siliconului in vivo:

Constatarea cheie din ISO 10993-13 pentru silicon: siliconul întărit cu platină este printre cele mai stabile materiale polimerice pentru implanturi cunoscute. Ratele de degradare in vivo sunt extrem de scăzute – produsele de degradare primară (siloxani cu MW scăzut, silanoli) sunt prezenți la concentrații foarte scăzute și au fost evaluați pe larg pentru toxicitate. Pentru majoritatea aplicațiilor de silicon implantabile, riscul de degradare este scăzut și poate fi abordat prin revizuirea literaturii, mai degrabă decât prin noi studii de degradare in vivo.

Excepție – implanturi cu gel de silicon: Implanturile mamare cu gel de silicon reprezintă un caz special în care sângerarea gelului (migrarea siloxanilor cu MW scăzut prin învelișul elastomerului) a fost studiată și reglementată pe larg. FDA cere o caracterizare specifică a sângerării gelului pentru implanturile mamare, care nu este necesară pentru alte tipuri de implanturi cu silicon.

Partea 3: Stabilitate in vivo pe termen lung - Ce se întâmplă cu siliconul din corp

Înțelegerea comportamentului pe termen lung al siliconului în organism este esențială pentru proiectarea implantului și pentru comunicarea cu examinatorii de reglementare care vor examina datele dumneavoastră de biocompatibilitate.

Capsula fibroasă – răspuns normal și anormal

Răspunsul organismului la orice material străin implantat este încapsularea - formarea unei capsule de țesut fibros în jurul implantului. Pentru implanturi de silicon:

Formarea normală a capsulei (acceptabilă):

• Capsulă fibroasă subțire: 50–300μm

• Infiltrat inflamator minim

• Fibre de colagen organizate

• Fara calcificare

• Fără acumulare de celule gigantice dincolo de suprafața imediată a implantului

Acesta este răspunsul așteptat la siliconul de calitate pentru implant și nu afectează funcționarea dispozitivului pentru majoritatea aplicațiilor.

Contractura capsulară (patologică – implanturi mamare):

• Capsulă fibroasă groasă, contractată: >1 mm

• Infiltrare semnificativă de miofibroblast

• Contracția capsulei distorsionează forma implantului și provoacă durere

• Contractura Baker de gradul III-IV necesită revizuire chirurgicală

• Incidență: 10–20% pentru implanturi netede; 1–5% pentru implanturi texturate peste 10 ani

Contractura capsulară este în primul rând o preocupare pentru implanturile mamare - nu pentru majoritatea celorlalte tipuri de implanturi cu silicon. Pentru implanturile tubulare (sunturi, derivatii), capsula se formeaza in jurul tubului si nu provoaca contractura deoarece tubul isi mentine forma.

Stabilitate mecanică pe termen lung

Proprietățile mecanice ale siliconului in vivo sunt remarcabil de stabile. Datele publicate de la implanturi recuperate (sunturi stimulatoare cardiace, șunturi hidrocefalie, implanturi peniane) arată:

Durata de viață la oboseală — preocuparea mecanică critică pe termen lung: pentru implanturile supuse încărcării mecanice ciclice — derivații stimulatoare cardiace (>35 milioane de cicluri de flexie/an la ritm cardiac de 70 bpm), implanturi peniane (cicluri de umflare/deumflare), componente de înlocuire a articulațiilor — eșecul de oboseală este principalul mod de eșec mecanic pe termen lung. Durata de viață la oboseală trebuie validată prin teste ciclice accelerate în condițiile de încărcare cele mai defavorabile.

Calcifiere

Calcificarea (depunerea mineralelor de fosfat de calciu în sau pe silicon) are loc în unele implanturi de silicon pe termen lung, în special:

• Implanturi mamare cu gel de silicon (calcificarea capsulei - nu siliconul în sine)

• Pliante ale valvelor cardiace (supape acoperite cu silicon)

• Lentile de contact cu hidrogel siliconic (calcificarea suprafeței)

Pentru majoritatea implanturilor din silicon solid (șunturi, derivații, proteze), calcificarea nu reprezintă o preocupare clinică semnificativă la intervale de timp < 20 de ani. Pentru aplicațiile în care calcificarea este o problemă, modificarea suprafeței (tratament cu plasmă, acoperire hidrofilă) poate reduce tendința de calcificare.

Partea 4: Aplicații de silicon implantabil — Specificații după tipul de dispozitiv

Tuburi de șunt pentru hidrocefalie

Șunturile de hidrocefalie drenează excesul de lichid cefalorahidian (LCR) de la ventriculii creierului în cavitatea peritoneală (shunt VP), cavitatea pleurală (shunt VA) sau atriul drept (shunt VA). Tubul de silicon trebuie:

O considerație specială — Compatibilitate cu CSF: CSF este un fluid cu conținut scăzut de proteine ​​și electroliți la temperatura corpului. Tuburile de șunt din silicon nu trebuie să elibereze substanțe extractibile care modifică compoziția LCR sau provoacă iritații meningeale. SNC este cel mai sensibil țesut din organism - chiar și iritația chimică minoră poate provoca meningită sau encefalită. Compusul de calitate pentru implant cu cel mai mic profil disponibil de extractibile este obligatoriu.

Izolație cu plumb de stimulator cardiac

Sondele stimulatorului cardiac sunt implantate în inimă și trebuie să funcționeze timp de 10-15 ani (durata de viață a bateriei generatorului de stimulator cardiac). Izolația din silicon de pe conductorul principal trebuie să:

Provocarea oboselii: La o frecvență cardiacă în repaus de 70 bpm, un stimulator cardiac suferă 36.792.000 de cicluri de flexie pe an. Pe o durată de viață de 15 ani a dispozitivului, aceasta este de aproximativ 550.000.000 de cicluri. Validarea duratei de oboseală necesită testare ciclică accelerată – de obicei la 3–5 Hz într-o baie salină la 37°C – cu monitorizare a continuității electrice pentru a detecta defecțiunea izolației.

Silicon vs. poliuretan pentru derivații stimulatoare cardiace: derivațiile stimulatoare cardiace timpurii utilizau exclusiv izolație din silicon. Cabanele moderne folosesc fie silicon, poliuretan sau coextrudarea ambelor. Avantajele siliconului: biostabilitate superioară pe termen lung, trombogenitate mai scăzută, manipulare chirurgicală mai ușoară. Avantajele poliuretanului: perete mai subțire (diametrul plumbului mai mic), rezistență mai mare la abraziune. Alegerea depinde de designul plumbului și de aplicarea clinică.

Purtător de matrice de electrozi pentru implant cohlear

Matricea de electrozi a implantului cohlear este introdus în scala timpanului cohleei - una dintre cele mai delicate proceduri chirurgicale din medicină. Suportul din silicon trebuie:

Proteze peniane și testiculare

Protezele din silicon pentru disfuncția erectilă și înlocuirea testiculelor sunt printre cele mai vechi aplicații implantabile din silicon - cu date clinice care se întind peste 40 de ani.

Proteză peniană gonflabilă (IPP):

• Cilindri de silicon (implantați în corpuri cavernosi): Shore A 25–40; grad de implant

• Rezervor de silicon (implantat în spațiul prevezical): Shore A 20–35; presiune de spargere ≥ 300 cmH₂O

• Pompă de silicon (implantată în scrot): Shore A 30–45; Durată de viață la oboseală ciclului de inflație de peste 50.000

• Evaluare completă a biocompatibilității implantului pe termen lung ISO 10993

Proteză testiculară:

• Gel de silicon solid sau înveliș elastomer: Shore A 15–30 (se potrivește cu consistența testiculară naturală)

• Compus de calitate pentru implant; ISO 10993-6 nereactiv

• Opțiuni de textura de suprafață: netedă sau micro-texturată

Înlocuirea articulației degetelor (implant Swanson)

Implantul flexibil Swanson pentru articulația degetului este o balama din silicon dintr-o singură piesă care înlocuiește articulația metacarpofalangiană sau interfalangiană proximală la pacienții cu poliartrită reumatoidă. Este una dintre cele mai solicitante aplicații mecanice de implant de silicon:

Fractură de implant — modul de eșec primar: Swanson implantează fractură la joncțiunea balama-tulpină sub încărcare ciclică. Rate de fracturi de 20-60% au fost raportate la 5-10 ani. Manșoanele de titan (manșoane plasate peste tijă la joncțiunea balamalei) reduc semnificativ ratele de fractură prin distribuirea tensiunii pe o suprafață mai mare de silicon.

Partea 5: Căi de reglementare pentru dispozitivele implantabile din silicon

Statele Unite – FDA Pathways

Dispozitive de clasă III (PMA – Aprobare înainte de comercializare): Dispozitivele implantabile din silicon care susțin sau susțin viața umană, prezintă un potențial risc nerezonabil sau nu sunt echivalente în mod substanțial cu un dispozitiv predicat necesită PMA – cea mai riguroasă cale FDA.

Exemple care necesită PMA:

• Implanturi mamare cu gel de silicon

• Implanturi cohleare

• Proteze peniane gonflabile

• Sonde cardiace izolate cu silicon (unele)

PMA necesită:

• Teste preclinice complete (evaluare completă a implantului ISO 10993 pe termen lung)

• Date din studiile clinice (IDE – Exceptarea dispozitivelor de investigație)

• Inspecția sistemului de calitate a producției (inspecția instalației FDA)

• Studii post-aprobare (PAS) – urmărire clinică continuă

Dispozitive de clasă II (510(k) – Notificare înainte de comercializare): dispozitivele implantabile din silicon care sunt în mod substanțial echivalente cu un dispozitiv predicat comercializat legal se pot califica pentru 510(k).

Exemple eligibile pentru 510(k):

• Șunturi de hidrocefalie

• Implanturi pentru articulații ale degetelor (de tip Swanson)

• Proteze testiculare

• Implanturi de drenaj cu silicon (glaucom)

510(k) pentru dispozitivele implantabile încă necesită:

• Date complete de biocompatibilitate ISO 10993 pe termen lung

• Testare pe bancă care demonstrează echivalența substanțială cu predicatul

• Validarea sterilizării

• Validarea termenului de valabilitate

• Conformitatea etichetării

Uniunea Europeană — EU MDR Pathways

Conform EU MDR 2017/745, dispozitivele implantabile sunt clasificate ca:

Cerințe MDR EU clasa III:

• Evaluarea conformității de către organismul notificat

• Evaluare clinică conform articolului 61 MDR UE — date clinice de la dispozitive echivalente sau investigație clinică proprie

• Planul PMCF (Post-Market Clinical Follow-up).

• Rezumatul siguranței și performanței clinice (SSCP) - disponibil public

• Înregistrare UDI (Unique Device Identification).

Cerința UE privind datele clinice MDR este cea mai semnificativă schimbare față de MDD: în conformitate cu vechea Directivă privind dispozitivele medicale (MDD), datele clinice pentru implanturi s-ar putea baza adesea pe analiza literaturii de specialitate a dispozitivelor echivalente. Conform EU MDR, bara pentru echivalența clinică este mult mai ridicată – toate trebuie demonstrate echivalența tehnică, biologică și clinică. Pentru multe dispozitive implantabile din silicon, acest lucru necesită o nouă colectare de date clinice.

Partea 6: Extracte și leachables pentru siliconul implantabil - Contextul in vivo

De ce Implant E&L este diferit de alte aplicații

Pentru dispozitivele implantabile, extractibilele și leachablele au un profil de expunere fundamental diferit față de aplicațiile neimplantabile:

• Fără diluare: substanțele levabile dintr-un implant sunt eliberate direct în mediul local de țesut - nu există diluare prin fluxul sanguin sau fluidele corporale în imediata apropiere a implantului

• Expunere cronică: Implantul eliberează continuu substanțe de filtrare pe toată durata implantului - ani sau decenii

• Concentrația locală: Concentrațiile locale în țesuturi ale substanțelor levabile pot fi semnificativ mai mari decât concentrațiile sistemice

• Fără metabolism de primă trecere: substanțele absorbite din locurile de implantare ajung în circulația sistemică fără metabolism hepatic de primă trecere (spre deosebire de expunerea orală)

Cadrul de evaluare a substanțelor leachabile pentru implanturi

Pentru dispozitivele implantabile din silicon, evaluarea substanțelor leachabile urmează o abordare în trei etape:

Etapa 1: Studiu exhaustiv de extracție Extrageți probe de silicon în condiții exagerate (solvenți agresivi, temperatură ridicată, timp prelungit) pentru a caracteriza profilul complet de extractibile. Pentru silicon de calitate pentru implant, extractibile cheie de interes:

Etapa 2: Evaluarea riscului toxicologic (TRA) Pentru fiecare extractibil identificat mai sus de AET, efectuați un TRA conform ISO 10993-17. Pentru dispozitivele implantabile, TTC este mai mic decât pentru aplicațiile neimplantabile — 0,15 μg/zi pentru compușii negenotoxici (10 × mai mic decât 1,5 μg/zi TTC pentru dispozitivele neimplantabile) din cauza expunerii locale cronice.

AETimplant=0,15 μg/zi Rata de eliberare zilnică (mg/zi)×Factor de siguranțăImplant AET =Rata zilnică de eliberare (mg/zi)×Factor de siguranță0,15 μg /zi

Etapa 3: Confirmare in vivo Testarea de implantare ISO 10993-6 oferă confirmarea in vivo că profilul extractibilelor nu provoacă un răspuns local inacceptabil al țesutului. Scorul histologic la 26 de săptămâni reflectă efectul cumulativ al tuturor substanțelor leachabile eliberate în timpul perioadei de implantare.

Partea 7: Cerințe de fabricație pentru componentele din silicon de calitate pentru implant

Fabricarea siliconului de calitate pentru implant necesită controale care depășesc fabricarea standard de dispozitive medicale. Următoarele cerințe sunt specifice aplicațiilor implantabile.

Cerințe pentru camera curată

Cerințe de calitate a suprafeței

Suprafețele implantului trebuie să îndeplinească cerințe stricte de curățenie și finisare:

Curățarea particulelor: Suprafețele implantului trebuie să fie lipsite de particule care ar putea provoca reacții cu corpuri străine. Limitele de particule pentru dispozitivele implantabile sunt semnificativ mai stricte decât pentru dispozitivele neimplantabile - de obicei ≤ 1 particulă > 25 μm per dispozitiv pentru implanturile de clasa III.

Rugozitatea suprafeței: Suprafețele netede ale implantului (Ra ≤ 0,8 μm pentru majoritatea aplicațiilor) minimizează traumatismele tisulare în timpul implantării și reduc formarea capsulei fibroase. Pentru purtătorii de implant cohlear, este necesar Ra ≤ 0,2μm.

Inspecție vizuală: inspecție vizuală 100% sub mărire (de obicei, 10 × lupă) pentru defecte de suprafață - incluziuni, goluri, fisuri de suprafață, flash sau contaminare. Sistemele de viziune automatizate sunt utilizate pentru componentele implantare de volum mare.

Trasabilitatea lotului și controlul modificărilor

Pentru dispozitivele implantabile, cerințele privind trasabilitatea lotului și controlul modificărilor sunt cele mai stricte în fabricarea dispozitivelor medicale:

Trasabilitatea lotului: trasabilitate completă de la implantul finit la lotul de materie primă - inclusiv lotul de compus siliconic, lotul de catalizator de platină, lotul de umplutură și orice loturi de coloranți sau aditivi. Această trasabilitate trebuie menținută pe toată durata de viață a implantului (potențial peste 20 de ani) plus perioada necesară de supraveghere după introducerea pe piață.

Controlul modificării: Orice modificare a formulării compusului siliconic, a furnizorului de materii prime, a procesului de fabricație sau a metodei de sterilizare necesită:

• Documentație oficială de control al schimbărilor

• Evaluarea riscurilor asupra impactului schimbării asupra biocompatibilității, performanței și siguranței

• Re-testare conform evaluării riscurilor (incluzând eventual noi studii de implantare ISO 10993-6)

• Notificare sau transmitere de reglementare (supliment PMA pentru dispozitivele de Clasa III; 510(k) pentru modificări semnificative ale dispozitivelor de Clasa II)

Pentru un ghid complet privind calificarea furnizorilor și cerințele de control al modificărilor pentru producătorii de silicon medical, consultați: Cum să alegi un producător de încredere de silicon medical din China

Validarea sterilizării pentru dispozitivele implantabile

Dispozitivele implantabile trebuie furnizate sterile cu SAL 10−610−6. Cerințe de selecție și validare a metodei de sterilizare:

Reziduuri de EtO pentru implanturi: Limita reziduală de EtO pentru dispozitivele implantabile este de 0,1 mg/dispozitiv - aceeași cu limita de inhalare și de 20 ori mai strictă decât limita pentru dispozitivele neimplantabile, fără inhalare. Este necesară aerarea prelungită (de obicei 14-30 de zile la temperatura camerei).

Pentru un ghid complet pentru selectarea și validarea metodei de sterilizare, consultați: Metode de sterilizare pentru produse medicale din silicon: comparație cu autoclavă, EtO, Gamma și E-Beam

Partea 8: Calificarea furnizorului pentru silicon de calitate pentru implant

Calificarea unui furnizor de silicon pentru fabricarea dispozitivelor implantabile este cel mai riguros proces de calificare a furnizorilor în achiziția de dispozitive medicale. Următorul cadru acoperă elementele cheie dincolo de calificarea standard de furnizor de dispozitive medicale.

Cerințe de documentare specifice pentru implant-grade

• Desemnarea compusului de calitate pentru implant - confirmare scrisă de la producătorul compusului că compusul specific este desemnat pentru utilizare implantabilă

• Pachetul de date de biocompatibilitate al producătorului de compus - date complete ISO 10993 pentru compus (nu doar USP Clasa VI)

• Raport de testare de implantare ISO 10993-6 - pentru compusul specific, la un moment de timp de 26 de săptămâni

• Studiu de degradare ISO 10993-13 — caracterizarea produselor de degradare in vitro și in vivo

• Evaluarea riscului toxicologic ISO 10993-17 — TRA pentru toate elementele extractibile identificate deasupra AET implantului

• Istoricul notificării modificărilor compusului - orice modificări aduse formulării compusului în ultimii 10 ani

• Date de consecvență lot la lot — date care pot fi extrase din minim 5 loturi de producție consecutive

• Date de stabilitate pe termen lung — date de îmbătrânire accelerată sau date de îmbătrânire în timp real pentru compus

Domenii de interes pentru audit pentru furnizorii de calitate pentru implant

În plus față de elementele standard de auditare a dispozitivelor medicale, auditurile furnizorilor de calitate pentru implant trebuie să abordeze în mod specific:

Segregarea compusului: compusul de calitate pentru implant trebuie să fie separat fizic de compusul care nu este de calitate pentru implant - depozitare separată, echipamente de manipulare separate, linii de producție separate sau proceduri de schimbare validate. Contaminarea încrucișată a compusului de calitate pentru implant cu material care nu este de calitate pentru implant este un eșec critic al calității.

Calificarea camerei curate: Verificați certificarea ISO Clasa 7 pentru camerele curate cu monitorizare continuă a particulelor. Pentru producția de tip implant, solicitați date privind numărul de particule din ultimele 12 luni - nu doar cel mai recent raport.

Calificarea personalului: Personalul de producție de calitate pentru implant trebuie să aibă o pregătire documentată specifică cerințelor de calitate pentru implant - nu doar instruire generală pentru fabricarea dispozitivelor medicale.

Înregistrări de control al modificărilor: Solicitați jurnalul de control al modificărilor din ultimii 5 ani. Orice modificări nedezvăluite ale compusului, procesului sau furnizorului reprezintă o constatare majoră a auditului pentru calificarea în calitate de implant.

Pentru un protocol complet de audit de la distanță, inclusiv pașii de verificare specifici implantului, consultați: Cum să efectuați un audit de la distanță al fabricii unui producător chinez de silicon medical

Capacități de silicon pentru implanturi medicale Chensheng

Jinan Chensheng Medical Technology Co., Ltd. produce componente din silicon de calitate pentru implant pentru companiile globale de dispozitive medicale care dezvoltă dispozitive implantabile. Capacitatea noastră de fabricație pentru implanturi funcționează conform celor mai înalte standarde de calitate în unitatea noastră.

Gama de produse de calitate pentru implant:

Standardul nostru de fabricație pentru implanturi:

• Compus siliconic întărit cu platină de calitate pentru implant (Dow SILASTIC sau echivalent de calitate pentru implant validat)

• Camera curată ISO Clasa 7 — zone de producție dedicate pentru implanturi

• Sistem de management al calității ISO 13485 cu proceduri specifice implantului

• Pachet complet de documentație de biocompatibilitate ISO 10993

• Trasabilitatea completă a lotului până la materia primă

• Sterilizarea cu EtO și gama disponibilă prin sterilizatoare contractuale calificate

→ Discutați despre cerințele dispozitivului dvs. implantabil de silicon→ Solicitați documentația noastră de biocompatibilitate de calitate pentru implant→ Trimiteți desenul componentei implantului pentru examinare DFM

Întrebări frecvente (FAQ)

Î1: Care este diferența dintre siliconul de calitate medicală și cel pentru implant și pot folosi silicon de calitate medicală pentru un implant pe termen scurt?

R: Siliconul de calitate medicală îndeplinește cerințele de bază de biocompatibilitate (USP Clasa VI, ISO 10993-5 citotoxicitate, FDA 21 CFR 177.2600) potrivit pentru aplicații neimplantabile în contact cu pacientul. Siliconul de calitate pentru implant necesită, în plus, testarea de implantare ISO 10993-6, evaluarea toxicității sistemice pe termen lung (ISO 10993-11 cronică), evaluarea genotoxicității și carcinogenității (ISO 10993-3), caracterizarea produsului de degradare (ISO 10993-13) și o evaluare completă a riscului toxicologic (ISO 10993-1179). Pentru orice aplicație implantabilă — chiar și implanturi pe termen scurt (< 30 de zile) — sunt necesare un compus de calitate pentru implant și datele corespunzătoare de biocompatibilitate. Utilizarea siliconului de calitate medicală pentru o aplicație implantabilă fără evaluarea completă a implantului ISO 10993 este o neconformitate cu reglementările care va fi identificată în evaluarea FDA sau a organismului notificat.

Î2: Cât durează o evaluare completă a biocompatibilității ISO 10993 pentru un implant pe termen lung?

R: O evaluare completă a biocompatibilității ISO 10993 pentru un dispozitiv de silicon implantabil pe termen lung durează de obicei 12-24 de luni de la inițierea studiului până la raportul final. Cel mai lung studiu individual este studiul de toxicitate sistemică cronică (ISO 10993-11) – de obicei, un studiu cu doze repetate de 12 luni la rozătoare. Studiul de implantare ISO 10993-6 la 26 de săptămâni adaugă 6 luni. Studiile de genotoxicitate (testul Ames, limfom la șoarece, aberații cromozomiale) durează 3-4 luni. Evaluarea carcinogenității poate fi abordată adesea prin revizuirea literaturii de specialitate, mai degrabă decât printr-un nou test biologic de 2 ani, care altfel ar adăuga 2+ ani. Pentru dezvoltatorii de dispozitive, cronologia biocompatibilității este adesea calea critică în dezvoltarea implantului - ar trebui să fie inițiată cât mai devreme posibil, în mod ideal folosind compusul final și procesul de fabricație pentru a evita re-testarea.

Î3: Pot folosi datele de biocompatibilitate publicate existente pentru compușii siliconici de calitate pentru implant, în loc să efectuez noi studii?

R: Da — pentru compuși de calitate pentru implant bine caracterizați (Dow SILASTIC, seria de calitate pentru implant NuSil), există date extinse de biocompatibilitate publicate și brevetate. FDA și EU MDR permit ambele utilizarea datelor existente printr-o evaluare formală a biocompatibilității care evaluează dacă datele existente sunt aplicabile pentru dispozitivul dvs. Cerințele cheie pentru utilizarea datelor existente: (1) datele trebuie să fie pentru aceeași formulare de compus - nu un compus similar; (2) procesul de fabricație trebuie să fie același sau echivalent în mod demonstrabil; (3) metoda de sterilizare trebuie să fie aceeași; (4) durata contactului și tipul de țesut trebuie să fie identice sau mai solicitante decât aplicația dvs. În practică, majoritatea evaluărilor de biocompatibilitate a siliconului de calitate pentru implant combină datele existente la nivel de compus cu testarea specifică dispozitivului (în special implantarea ISO 10993-6 pe dispozitivul finit, sterilizat).

Î4: Care este poziția actuală a FDA cu privire la implanturile mamare cu gel de silicon și afectează alte aprobări ale implanturilor de silicon?

R: Poziția actuală a FDA cu privire la implanturile mamare cu gel de silicon (îndrumare actualizată în 2021) necesită: avertizare în caseta neagră despre riscuri, inclusiv BIA-ALCL (limfom cu celule mari anaplazice asociat implantului de sân) și boala implantului mamar; lista de verificare a deciziei pacientului; Recomandări de screening RMN; și studii post-aprobare. Aceste cerințe sunt specifice implanturilor mamare și nu afectează în mod direct evaluarea de către FDA a altor tipuri de implanturi cu silicon. Cu toate acestea, controversa privind implanturile mamare a sporit controlul FDA asupra tuturor depunerilor de implanturi cu silicon – este mai probabil ca recenzenții să solicite date suplimentare de siguranță pe termen lung, angajamente de supraveghere după introducerea pe piață și etichetarea pacientului pentru orice depunere a implantului de silicon. Dezvoltatorii de dispozitive ar trebui să anticipeze o revizuire mai riguroasă a FDA și să își planifice pachetele de date clinice și preclinice în consecință.

Î5: Care sunt cerințele UE MDR pentru datele clinice pentru un nou implant de silicon?

R: În conformitate cu articolul 61 MDR UE, dispozitivele implantabile de clasa III necesită date clinice din: (1) investigația clinică a dispozitivului în sine; sau (2) date clinice de la un dispozitiv echivalent, în cazul în care echivalența este demonstrată din motive tehnice, biologice și clinice, cu suficiente detalii pentru a justifica afirmația de echivalență. Standardul UE de echivalență MDR este semnificativ mai strict decât standardul MDD anterior - „echivalentul” necesită acum același scop, aceleași principii de proiectare, aceleași materiale în contact cu aceleași țesuturi și performanțe clinice similare. Pentru majoritatea modelelor noi de implanturi din silicon, demonstrarea echivalenței cu un dispozitiv existent este dificilă, ceea ce face ca o nouă investigație clinică să fie calea practică. Avizul SCENIHR (Comitetul științific pentru riscurile de sănătate emergente și recent identificate) privind siguranța siliconului oferă baza științifică pentru argumentul echivalenței biologice pentru implanturile de silicon care utilizează compuși consacrați de calitate pentru implant.

Î6: Cum specific duritatea Shore A corectă pentru o componentă de silicon implantabilă?

R: Selecția Shore A pentru siliconul implantabil urmează aceleași principii ca și pentru aplicațiile neimplantabile - echilibru între flexibilitate, integritate mecanică și cerințe funcționale - dar cu constrângeri suplimentare: (1) compusul trebuie să fie disponibil în desemnarea gradului de implant la duritatea țintă; (2) datele de biocompatibilitate trebuie să acopere duritatea specifică (diferite grade de duritate ale aceleiași familii de compuși pot avea niveluri diferite de umplutură și, prin urmare, profiluri de extractibile diferite); (3) pentru aplicații cu încărcare mecanică ciclică, duritatea trebuie validată pentru durata de viață la oboseală la duritatea țintă. Pentru majoritatea implanturilor de țesut moi (proteze, șunturi), Shore A 25–55 este gama practică. Pentru implanturile încărcate mecanic (înlocuiri articulare, derivații stimulatoare cardiace), Shore A 55–70 este tipic. Pentru aplicații ultra-moale (proteze testiculare, purtători de implant cohlear), se utilizează Shore A 5–30. Consultați ghidul nostru complet de selecție Shore A: Duritatea siliconului Shore A explicată: Cum să selectați durometrul potrivit pentru aplicația dvs. medicală

Î7: Ce supraveghere după introducerea pe piață este necesară pentru dispozitivele implantabile din silicon?

R: Cerințele de supraveghere post-piață (PMS) pentru dispozitivele implantabile din silicon sunt cele mai extinse în reglementarea dispozitivelor medicale. În conformitate cu FDA PMA, studiile post-aprobare (PAS) sunt de obicei necesare - urmărirea clinică continuă a pacienților implantați la intervale definite (1 an, 3 ani, 5 ani, 10 ani) pentru a monitoriza siguranța și performanța pe termen lung. Conform EU MDR, un plan de urmărire clinică post-market (PMCF) este obligatoriu pentru toate implanturile de clasa III, cu rapoarte anuale PMCF prezentate organismului notificat. În special pentru implanturile de silicon, PMS ar trebui să monitorizeze: ratele și motivele de revizuire/explantare; evenimente adverse (contractură capsulară, fractură de implant, migrație, infecție); semnale de biocompatibilitate pe termen lung (reacții tisulare neașteptate, efecte sistemice); și performanța dispozitivului în timp. Datele PMS sunt reintroduse în fișierul de evaluare clinică și de gestionare a riscurilor, care trebuie actualizat cel puțin anual pentru dispozitivele de clasa III.

Articole înrudite:

• Silicon întărit cu platină vs. silicon întărit cu peroxid: care este mai bun pentru aplicația dvs.?

• USP Clasa VI, ISO 10993 și FDA 21 CFR 177.2600: De ce certificare aveți de fapt nevoie?

• Metode de sterilizare pentru produse medicale din silicon: comparație cu autoclavă, EtO, Gamma și E-Beam

• Duritatea siliconului Shore A explicată: Cum să selectați durometrul potrivit pentru aplicația dvs. medicală

• Extrudarea siliconului medical vs. turnare prin injecție vs. turnare prin compresie: care proces este potrivit pentru componenta dvs.?

• Tuburi de silicon pentru fabricarea farmaceutică: extractibile, leachables și conformitatea cu reglementările

• Cum să efectuați un audit de la distanță al fabricii unui producător chinez de silicon medical

• Cum să alegi un producător de încredere de silicon medical din China