Silikon for implanterbare medisinske enheter: materialkrav, ISO 10993-6 og langsiktig biokompatibilitet

Implanterbart medisinsk utstyr representerer den høyeste innsatsen i all silikonproduksjon. Når en silikonkomponent implanteres i menneskekroppen – enten det er i dager, måneder eller tiår – blir enhver beslutning om materielle egenskaper som tas under utviklingen en pasientsikkerhetsforpliktelse som ikke kan tilbakekalles eller revideres uten en kirurgisk prosedyre.

De regulatoriske og tekniske kravene til implanterbar silikon er tilsvarende mer krevende enn for noen annen medisinsk silikonapplikasjon. Evalueringen av biokompatibilitet som kreves for et langtidsimplantat er en størrelsesorden mer omfattende enn for et medisinsk utstyr med kort kontakt. Standardene for materialrenhet er strengere. Produksjonskontrollene er strengere. Dokumentasjonskravene for forskriftsframlegg er mer omfattende. Og konsekvensene av å ta feil - kronisk betennelse, enhetssvikt, revisjonskirurgi, pasientskade - er mer alvorlig.

Likevel er implanterbar silikon også et av de mest klinisk verdifulle materialene i medisin. Silikons unike kombinasjon av biologisk treghet, langsiktig stabilitet i kroppen, mekanisk fleksibilitet og steriliserbarhet har gjort det til det foretrukne materialet for pacemakerblyisolering, cochleaimplantatkomponenter, hydrocephalus-shunter, penisimplantater, testikkelproteser, fingerledderstatninger og hundrevis av andre implanterbare materialer der det ikke er mulig å bruke andre implantater.

Denne veiledningen gir det komplette tekniske og forskriftsmessige rammeverket for implanterbart silikon – som dekker de kritiske forskjellene mellom medisinsk og implantat silikon, hele ISO 10993 biokompatibilitetsevalueringsveien for implantater, langsiktige stabilitets- og nedbrytningshensyn, FDA og EU MDR regulatoriske veier, og de spesifikke kravene til produksjon av silikon som skiller fra medisinsk produksjon. produksjon.

Del 1: Medisinsk-grad vs. implantat-grade silikon — en kritisk forskjell

Det viktigste enkeltkonseptet i spesifikasjonene for implanterbar silikon er skillet mellom medisinsk-grade og implant-grade silikon. Disse begrepene brukes løst i bransjen - og forvirringen mellom dem har ført til alvorlige regulatoriske og kliniske problemer.

Hva betyr «Medical-Grade» egentlig

'Medisinsk silikon' er ikke et juridisk definert begrep. Det er en kommersiell betegnelse som brukes av produsenter av silikonblandinger for å indikere at en forbindelse:

• Har blitt produsert under kontrollerte forhold

• Har blitt testet for grunnleggende biokompatibilitet (typisk USP klasse VI og ISO 10993-5 cytotoksisitet)

• Oppfyller FDA 21 CFR 177.2600 krav til kjemisk sammensetning

• Er beregnet for bruk i medisinsk utstyr

Medisinsk silikon er egnet for ikke-implanterbare pasientkontaktapplikasjoner - katetre, dreneringsslanger, respirasjonskretser, IV-komponenter. Det er ikke tilstrekkelig for implanterbare applikasjoner.

Hva 'Implantat-Grade' krever

Silikon av implantatkvalitet er en høyere spesifikasjon som i tillegg krever:

Leverandører av implantatkvalitetsblandinger

Et lite antall produsenter av silikonblandinger produserer forbindelser spesielt validert for implanterbare applikasjoner. De mest brukte implantatkvalitets silikonblandingsfamiliene inkluderer:

• Dow SILASTIC™ forbindelser av implantatkvalitet (f.eks. SILASTIC MDX4-4210, SILASTIC Q7-4840) — den historiske gullstandarden for implanterbar silikon

• Momentive (tidligere GE) forbindelser av implantatkvalitet

• Wacker ELASTOSIL® implantatserie

• NuSil Technology (Avantor) – spesialforbindelser av implantatkvalitet inkludert fluorsilikon og implantatkvaliteter med høy konsistens

Kritisk punkt: Betegnelsen for implantatgrad gjelder den spesifikke sammensetningsformuleringen - ikke for silikon generelt. En enhetsprodusent kan ikke bare bruke platinaherdet silikon og kreve implantatstatus. Forbindelsen må være fra en validert produktlinje av implantatkvalitet med den fullstendige biokompatibilitetsdatapakken.

Del 2: Fullstendig ISO 10993 biokompatibilitetsevaluering for implanterbare enheter

ISO 10993-1:2018 (Biologisk evaluering av medisinsk utstyr — Del 1: Evaluering og testing innenfor en risikostyringsprosess) gir rammeverket for evaluering av biokompatibilitet. For langtidsimplanterbare enheter krever dette rammeverket den mest omfattende evalueringen i standarden.

Kontakt Varighet Klassifisering

De fleste implanterbare silikonenheter faller i kategorien langsiktig (> 30 dager) — den mest krevende klassifiseringen.

Påkrevde ISO 10993-endepunkter for langtidsimplanterbar silikon

ISO 10993-6 – Implantasjonstesten

ISO 10993-6 (Tester for lokale effekter etter implantasjon) er den definitive testen for implanterbar biokompatibilitet. Den evaluerer den lokale vevsresponsen på et materiale implantert i levende vev - det mest direkte målet på hvordan kroppen reagerer på implantatet.

Testdesign:

• Testmateriale (silikonprøver) og negativ kontroll (polyetylen med høy tetthet eller tilsvarende) implanteres subkutant og/eller intramuskulært i kaniner eller rotter

• Implantasjonsperioder: 1 uke, 4 uker, 12 uker, 26 uker (varighet avhenger av tiltenkt implantatvarighet)

• Ved hvert tidspunkt avlives dyr og implantatsteder undersøkes histologisk

• Vevsseksjoner er farget (H&E, Massons trichrome) og scoret for:

  • Polymorfonukleære celler (akutt betennelse)

  • Lymfocytter (kronisk betennelse)

  • Plasmaceller

  • Makrofager

  • Kjempeceller (fremmedlegemerespons)

  • Nekrose

  • Fibrose (kapseltykkelse)

Poengsystem: Hver cellulær respons scores 0–4 (0 = ingen, 4 = alvorlig). Testmaterialets poengsum sammenlignes med den negative kontrollskåren. Forskjellen (reaktivitetspoeng) bestemmer den biologiske responsklassifiseringen:

Hva ISO 10993-6 avslører om silikon: Velprodusert platinaherdet silikon av implantatkvalitet oppnår konsekvent ikke-reaktive eller svakt reaktive resultater i ISO 10993-6-testing. Fremmedlegemeresponsen på silikon er preget av en tynn fibrøs kapsel (vanligvis 50–200 μm) med minimalt inflammatorisk infiltrat – en godt tolerert respons som ikke svekker enhetens funksjon for de fleste bruksområder.

ISO 10993-13 — Nedbrytningsprodukter

ISO 10993-13 (Identifisering og kvantifisering av nedbrytningsprodukter fra polymert medisinsk utstyr) krever karakterisering av produktene som dannes når den implanterte silikonen brytes ned i kroppen over tid.

Silikonnedbrytningsmekanismer in vivo:

Nøkkelfunnet fra ISO 10993-13 for silikon: Platinaherdet silikon er blant de mest stabile polymerimplantatmaterialene som er kjent. In vivo nedbrytningshastigheter er ekstremt lave - de primære nedbrytningsproduktene (siloksaner med lav MW, silanoler) er tilstede i svært lave konsentrasjoner og har blitt grundig evaluert for toksisitet. For de fleste implanterbare silikonapplikasjoner er nedbrytningsrisikoen lav og kan behandles ved litteraturgjennomgang i stedet for nye in vivo nedbrytningsstudier.

Unntak — silikongelimplantater: Silikongelbrystimplantater representerer et spesielt tilfelle der gelblødning (migrering av siloksaner med lav MW gjennom elastomerskallet) har blitt grundig studert og regulert. FDA krever spesifikk gelblødningskarakterisering for brystimplantater som ikke er nødvendig for andre typer silikonimplantater.

Del 3: Langsiktig in vivo-stabilitet - Hva skjer med silikon i kroppen

Å forstå den langsiktige oppførselen til silikon i kroppen er avgjørende for implantatdesign og for å kommunisere med regulatoriske granskere som vil granske biokompatibilitetsdataene dine.

Den fibrøse kapselen - Normal og unormal respons

Kroppens respons på implantert fremmedmateriale er innkapsling – dannelse av en fibrøs vevskapsel rundt implantatet. For silikonimplantater:

Normal kapseldannelse (akseptabelt):

• Tynn fibrøs kapsel: 50–300μm

• Minimalt inflammatorisk infiltrat

• Organiserte kollagenfibre

• Ingen forkalkning

• Ingen gigantiske celleakkumulering utover den umiddelbare implantatoverflaten

Dette er den forventede responsen på silikon av implantatkvalitet og svekker ikke enhetens funksjon for de fleste bruksområder.

Kapselkontraktur (patologisk - brystimplantater):

• Tykk, sammentrukket fibrøs kapsel: >1 mm

• Betydelig myofibroblastinfiltrasjon

• Kapselsammentrekning forvrenger implantatformen og forårsaker smerte

• Baker Grade III–IV kontraktur krever kirurgisk revisjon

• Forekomst: 10–20 % for glatte implantater; 1–5 % for strukturerte implantater over 10 år

Kapselkontraktur er først og fremst en bekymring for brystimplantater - ikke for de fleste andre typer silikonimplantater. For rørformede implantater (shunter, ledninger) dannes kapselen rundt røret og forårsaker ikke kontraktur fordi røret beholder sin form.

Langsiktig mekanisk stabilitet

Silikonets mekaniske egenskaper in vivo er bemerkelsesverdig stabile. Publiserte data fra hentede implantater (pacemakerledninger, hydrocephalus-shunter, penisimplantater) viser:

Tretthetslevetid – den kritiske langsiktige mekaniske bekymringen: For implantater som er utsatt for syklisk mekanisk belastning – pacemakerledninger (>35 millioner fleksjonssykluser/år ved hjertefrekvens 70 bpm), penisimplantater (oppblåsings-/deflasjonssykluser), ledderstatningskomponenter – tretthetssvikt er den primære langsiktige mekaniske sviktmodusen. Utmattelseslevetid må valideres ved akselerert syklisk testing under verste belastningsforhold.

Kalsifisering

Forkalkning (avleiring av kalsiumfosfatmineraler i eller på silikonet) forekommer i noen langsiktige silikonimplantater, spesielt:

• Silikongel brystimplantater (kalsifisering av kapselen - ikke selve silikonet)

• Hjerteklaffblader (silikonbelagte klaffer)

• Silikon hydrogel kontaktlinser (overflateforkalkning)

For de fleste solide silikonimplantater (shunts, ledninger, proteser) er forkalkning ikke et signifikant klinisk problem ved tidsskalaer < 20 år. For applikasjoner hvor forkalkning er et problem, kan overflatemodifikasjon (plasmabehandling, hydrofilt belegg) redusere forkalkningstendensen.

Del 4: Implanterbare silikonapplikasjoner — spesifikasjon etter enhetstype

Hydrocephalus shuntslange

Hydrocephalus-shunter drenerer overflødig cerebrospinalvæske (CSF) fra hjerneventriklene til peritonealhulen (VP-shunt), pleurahulen (VA-shunt) eller høyre atrium (VA-shunt). Silikonslangen må:

Spesielle hensyn — CSF-kompatibilitet: CSF er en væske med lavt proteininnhold og lavt elektrolytt ved kroppstemperatur. Silikonshuntslanger må ikke frigjøre ekstraherbare stoffer som endrer sammensetningen av CSF eller forårsaker meningeal irritasjon. CNS er det mest følsomme vevet i kroppen - selv mindre kjemisk irritasjon kan forårsake hjernehinnebetennelse eller hjernebetennelse. Implantatkvalitetsforbindelse med den laveste tilgjengelige profilen for ekstraherbare materialer er obligatorisk.

Hjertepacemaker blyisolasjon

Pacemakerledninger implanteres i hjertet og må fungere i 10–15 år (batterilevetiden til pacemakergeneratoren). Silikonisolasjonen på blylederen må:

Tretthetsutfordringen: Ved en hvilepuls på 70 bpm gjennomgår en pacemakerledning 36 792 000 fleksjonssykluser per år. Over en levetid på 15 år er dette omtrent 550 000 000 sykluser. Validering av utmattelseslevetid krever akselerert syklisk testing – typisk ved 3–5 Hz i et saltvannsbad ved 37 °C – med overvåking av elektrisk kontinuitet for å oppdage isolasjonsfeil.

Silikon vs polyuretan for pacemakerledninger: Tidlige pacemakerledninger brukte utelukkende silikonisolasjon. Moderne ledninger bruker enten silikon, polyuretan eller co-ekstrudering av begge. Silikonets fordeler: overlegen langsiktig biostabilitet, lavere trombogenisitet, enklere kirurgisk håndtering. Polyuretans fordeler: tynnere vegg (mindre blydiameter), høyere slitestyrke. Valget avhenger av ledningsdesign og klinisk anvendelse.

Cochlea Implant Electrode Array Carrier

Den cochleaimplantatelektrode-arrayen settes inn i scala tympani av cochlea - en av de mest delikate kirurgiske prosedyrene i medisin. Silikonbæreren må:

Penis- og testikkelproteser

Silikonproteser for erektil dysfunksjon og testikkelerstatning er blant de lengst etablerte implanterbare silikonapplikasjonene – med kliniske data som strekker seg over 40+ år.

Oppblåsbar penisprotese (IPP):

• Silikonsylindere (implantert i corpora cavernosa): Shore A 25–40; implantatkvalitet

• Silikonreservoar (implantert i prevesikalt rom): Shore A 20–35; sprengningstrykk ≥ 300 cmH2O

• Silikonpumpe (implantert i pungen): Shore A 30–45; 50 000+ inflasjonssyklus tretthetstid

• Full ISO 10993 langsiktig biokompatibilitetsvurdering av implantater

Testikkelprotese:

• Solid silikongel eller elastomerskall: Shore A 15–30 (tilsvarer naturlig testikkelkonsistens)

• Implantat-klasse sammensatte; ISO 10993-6 ikke-reaktiv

• Alternativer for overflatetekstur: glatt eller mikroteksturert

Erstatning av fingerledd (Swanson-implantat)

Swansons fleksible fingerleddsimplantat er et silikonhengsel i ett stykke som erstatter det metacarpophalangeale eller proksimale interfalangeale leddet hos pasienter med revmatoid artritt. Det er en av de mest mekanisk krevende silikonimplantatapplikasjonene:

Implantatfraktur — den primære sviktmodusen: Swanson implantater brudd ved hengsel-stammekrysset under syklisk belastning. Bruddrater på 20–60 % er rapportert etter 5–10 år. Titanhylser (hylser plassert over stammen ved hengselskrysset) reduserer bruddhastigheten betydelig ved å fordele stress over et større silikonområde.

Del 5: Reguleringsveier for implanterbare silikonenheter

USA — FDA Pathways

Klasse III-enheter (PMA — Premarket Approval): Implanterbare silikonenheter som støtter eller opprettholder menneskeliv, utgjør en potensiell urimelig risiko, eller som ikke er vesentlig ekvivalent med en predikatenhet, krever PMA – den strengeste FDA-veien.

Eksempler som krever PMA:

• Silikon gel brystimplantater

• Cochleaimplantater

• Oppblåsbare penisproteser

• Silikonisolerte hjerteledninger (noen)

PMA krever:

• Fullstendig preklinisk testing (fullstendig ISO 10993 langsiktig implantatevaluering)

• Data fra kliniske utprøvinger (IDE – Unntak for undersøkelsesutstyr)

• Inspeksjon av produksjonskvalitetssystem (FDA-anleggsinspeksjon)

• Studier etter godkjenning (PAS) — pågående klinisk oppfølging

Klasse II-enheter (510(k) – Varsling før markedet): Implanterbare silikonenheter som i det vesentlige tilsvarer en lovlig markedsført predikatenhet, kan kvalifisere for 510(k).

Eksempler som er kvalifisert for 510(k):

• Hydrocephalus shunter

• Fingerleddimplantater (Swanson-type)

• Testikkelproteser

• Silikon dreneringsimplantater (glaukom)

510(k) for implanterbare enheter krever fortsatt:

• Full ISO 10993 langsiktig biokompatibilitetsdata

• Benktesting som viser betydelig ekvivalens til predikat

• Steriliseringsvalidering

• Holdbarhetsvalidering

• Overholdelse av merking

Europeisk union – EU MDR Pathways

I henhold til EU MDR 2017/745 er implanterbare enheter klassifisert som:

Klasse III EU MDR-krav:

• Samsvarsvurdering av meldt organ

• Klinisk evaluering i henhold til EU MDR artikkel 61 – kliniske data fra tilsvarende utstyr eller egen klinisk undersøkelse

• PMCF (Post-Market Clinical Follow-up) plan

• Sammendrag av sikkerhet og klinisk ytelse (SSCP) — offentlig tilgjengelig

• UDI (Unique Device Identification) registrering

EUs MDR-krav til kliniske data er den viktigste endringen fra MDD: Under det gamle direktivet om medisinsk utstyr (MDD) kan kliniske data for implantater ofte være basert på litteraturgjennomgang av tilsvarende utstyr. Under EU MDR er grensen for klinisk ekvivalens mye høyere - teknisk, biologisk og klinisk ekvivalens må alle demonstreres. For mange implanterbare silikonenheter krever dette ny klinisk datainnsamling.

Del 6: Ekstraherbare og utlutbare materialer for implanterbar silikon — In vivo-konteksten

Hvorfor implantat E&L er forskjellig fra andre applikasjoner

For implanterbare enheter har ekstraherbare og utvaskbare stoffer en fundamentalt annen eksponeringsprofil enn for ikke-implanterbare applikasjoner:

• Ingen fortynning: Utvaskbare stoffer fra et implantat frigjøres direkte til det lokale vevsmiljøet - det er ingen fortynning av blodstrøm eller kroppsvæsker i umiddelbar nærhet av implantatet

• Kronisk eksponering: Implantatet frigjør utvaskbare stoffer kontinuerlig i hele implantatets varighet - år eller tiår

• Lokal konsentrasjon: Lokale vevskonsentrasjoner av utvaskbare stoffer kan være betydelig høyere enn systemiske konsentrasjoner

• Ingen første-passasje-metabolisme: Leachables absorbert fra implantatsteder når den systemiske sirkulasjonen uten hepatisk first-pass-metabolisme (i motsetning til oral eksponering)

Implant Leachables Evaluation Framework

For implanterbare silikonenheter følger evalueringen av utvaskbare stoffer en tre-trinns tilnærming:

Trinn 1: Uttømmende ekstraksjonsstudie Trekk ut silikonprøver under overdrevne forhold (aggressive løsningsmidler, forhøyet temperatur, forlenget tid) for å karakterisere den komplette ekstraherbare profilen. For implantatkvalitets silikon, viktige ekstraherbare elementer av interesse:

Trinn 2: Toksikologisk risikovurdering (TRA) For hver ekstraherbar identifisert over AET, utfør en TRA i henhold til ISO 10993-17. For implanterbare enheter er TTC lavere enn for ikke-implanterbare applikasjoner – 0,15 μg/dag for ikke-gentoksiske forbindelser (10× lavere enn 1,5 μg/dag TTC for ikke-implanterbare enheter) på grunn av den kroniske lokale eksponeringen.

AETimplantat=0,15 μg/dag Daglig frigjøringshastighet (mg/dag)×SikkerhetsfaktorAET -implantat =Daglig frigjøringshastighet (mg/dag)×Sikkerhetsfaktor0,15 μg /dag

Trinn 3: In vivo bekreftelse ISO 10993-6 implantasjonstesting gir in vivo bekreftelse på at profilen for ekstraherbare materialer ikke forårsaker uakseptabel lokal vevsrespons. Den histologiske poengsummen etter 26 uker reflekterer den kumulative effekten av alle utvaskbare stoffer frigjort i løpet av implantasjonsperioden.

Del 7: Produksjonskrav for implantatkvalitets silikonkomponenter

Silikonproduksjon av implantatkvalitet krever kontroller som går utover standard produksjon av medisinsk utstyr. Følgende krav er spesifikke for implanterbare applikasjoner.

Renromskrav

Krav til overflatekvalitet

Implantatoverflater må oppfylle strenge krav til renslighet og finish:

Partikkelrenslighet: Implantatoverflater må være fri for partikler som kan forårsake fremmedlegemereaksjoner. Partikkelgrenser for implanterbare enheter er betydelig strengere enn for ikke-implanterbare enheter – typisk ≤ 1 partikkel > 25μm per enhet for klasse III-implantater.

Overflateruhet: Glatte implantatoverflater (Ra ≤ 0,8μm for de fleste bruksområder) minimerer vevstraumer under implantasjon og reduserer fibrøs kapseldannelse. For cochleaimplantatbærere kreves Ra ≤ 0,2μm.

Visuell inspeksjon: 100 % visuell inspeksjon under forstørrelse (vanligvis 10× lupe) for overflatedefekter – inneslutninger, hulrom, overflatesprekker, blink eller forurensning. Automatiserte synssystemer brukes for implantatkomponenter med høyt volum.

Lottsporbarhet og endringskontroll

For implanterbare enheter er krav til sporbarhet og endringskontroll de strengeste innen produksjon av medisinsk utstyr:

Lottsporbarhet: Fullstendig sporbarhet fra ferdig implantat til råmaterialeparti – inkludert silikonblandingslott, platinakatalysatorlott, fyllmasse og eventuelle fargestoff- eller tilsetningspartier. Denne sporbarheten må opprettholdes i implantatets levetid (potensielt 20+ år) pluss den nødvendige overvåkingsperioden etter markedsføring.

Endringskontroll: Enhver endring av silikonblandingens formulering, råvareleverandør, produksjonsprosess eller steriliseringsmetode krever:

• Formell dokumentasjon for endringskontroll

• Risikovurdering av endringens innvirkning på biokompatibilitet, ytelse og sikkerhet

• Re-testing som kreves av risikovurderingen (potensielt inkludert nye ISO 10993-6 implantasjonsstudier)

• Forskriftsmessig melding eller innsending (PMA-tillegg for klasse III-enheter; 510(k) for betydelige endringer i klasse II-enheter)

For en fullstendig veiledning til leverandørkvalifisering og endringskontrollkrav for produsenter av medisinsk silikon, se: Hvordan velge en pålitelig medisinsk silikonprodusent i Kina

Steriliseringsvalidering for implanterbare enheter

Implanterbare enheter må leveres sterile med SAL 10−610−6. Krav til valg og validering av steriliseringsmetode:

EtO-rester for implantater: EtO-restgrensen for implanterbare enheter er 0,1 mg/enhet — det samme som inhalasjonsgrensen og 20× strengere enn grensen for ikke-implanterbare, ikke-inhalerende enheter. Forlenget lufting (vanligvis 14–30 dager ved romtemperatur) er nødvendig.

For en fullstendig veiledning for valg og validering av steriliseringsmetode, se: Steriliseringsmetoder for medisinske silikonprodukter: Autoklav, EtO, Gamma og E-Beam sammenlignet

Del 8: Leverandørkvalifisering for implantatkvalitets silikon

Å kvalifisere en silikonleverandør for produksjon av implanterbare enheter er den mest strenge leverandørkvalifiseringsprosessen ved anskaffelse av medisinsk utstyr. Følgende rammeverk dekker nøkkelelementene utover standard kvalifikasjoner for medisinsk utstyrsleverandør.

Dokumentasjonskrav spesifikt for implantatkvalitet

• Betegnelse for implantatkvalitet – skriftlig bekreftelse fra sammensetningsprodusenten på at den spesifikke forbindelsen er utpekt for implanterbar bruk

• Sammensetningsprodusentens biokompatibilitetsdatapakke - full ISO 10993-data for forbindelsen (ikke bare USP klasse VI)

• ISO 10993-6 implantasjonstestrapport - for den spesifikke forbindelsen, ved 26-ukers tidspunkt

• ISO 10993-13 nedbrytningsstudie – karakterisering av in vitro og in vivo nedbrytningsprodukter

• ISO 10993-17 toksikologisk risikovurdering – TRA for alle identifiserte ekstraherbare stoffer over implantatet AET

• Meldingshistorikk for sammensatte endringer - eventuelle endringer i sammensetningsformuleringen de siste 10 årene

• Lot-to-lot-konsistensdata – ekstraherbare data fra minimum 5 påfølgende produksjonspartier

• Langsiktige stabilitetsdata – akselerert aldring eller sanntidsaldringsdata for forbindelsen

Revisjonsfokusområder for leverandører av implantatkvalitet

I tillegg til standard revisjonselementer for medisinsk utstyr, må leverandørrevisjoner av implantatkvalitet spesifikt omhandle:

Sammensetningssegregering: Implantatkvalitetsforbindelser må være fysisk atskilt fra ikke-implantatkvalitetsforbindelser – separat lagring, separat håndteringsutstyr, separate produksjonslinjer eller validerte bytteprosedyrer. Krysskontaminering av implantatkvalitetsforbindelser med ikke-implantatkvalitetsmateriale er en kritisk kvalitetssvikt.

Renromskvalifisering: Bekreft ISO klasse 7 renromsertifisering med kontinuerlig partikkelovervåking. For produksjon av implantatkvalitet, be om partikkeltellingsdata fra de siste 12 månedene – ikke bare den siste rapporten.

Personalkvalifikasjoner: Produksjonspersonell i implantatkvalitet må ha dokumentert opplæring som er spesifikk for krav til implantatkvalitet – ikke bare generell opplæring i produksjon av medisinsk utstyr.

Endringskontrollposter: Be om endringskontrollloggen for de siste 5 årene. Eventuelle ikke avslørte endringer i forbindelse, prosess eller leverandør er et viktig revisjonsfunn for implantatkvalitetskvalifisering.

For en fullstendig ekstern revisjonsprotokoll inkludert implantatspesifikke verifiseringstrinn, se: Hvordan utføre en ekstern fabrikkrevisjon av en kinesisk medisinsk silikonprodusent

Chensheng medisinske implantatkvalitets silikonegenskaper

Jinan Chensheng Medical Technology Co., Ltd. produserer implantatkvalitets silikonkomponenter for globale medisinske utstyrselskaper som utvikler implanterbare enheter. Vår produksjonsevne for implantatkvalitet opererer under de høyeste kvalitetsstandardene i anlegget vårt.

Produktserie av implantatkvalitet:

Vår produksjonsstandard for implantatkvalitet:

• Platinaherdet silikonblanding av implantatkvalitet (Dow SILASTIC eller tilsvarende validert implantatkvalitet)

• ISO klasse 7 renrom — dedikerte produksjonsområder for implantatkvalitet

• ISO 13485 kvalitetsstyringssystem med implantatspesifikke prosedyrer

• Full ISO 10993 dokumentasjonspakke for biokompatibilitet

• Fullstendig partisporbarhet til råstoff

• EtO- og gammasterilisering tilgjengelig via kvalifiserte kontraktssterilisatorer

→ Diskuter din implanterbare enhets silikonkrav→ Be om vår biokompatibilitetsdokumentasjon av implantatkvalitet→ Send inn implantatkomponenttegningen for DFM-gjennomgang

Ofte stilte spørsmål (FAQ)

Q1: Hva er forskjellen mellom medisinsk silikon og implantatkvalitet, og kan jeg bruke medisinsk silikon for et kortvarig implantat?

A: Medisinsk silikon oppfyller grunnleggende biokompatibilitetskrav (USP klasse VI, ISO 10993-5 cytotoksisitet, FDA 21 CFR 177.2600) egnet for ikke-implanterbare pasientkontaktapplikasjoner. Silikon av implantatkvalitet krever i tillegg ISO 10993-6 implantasjonstesting, langsiktig systemisk toksisitetsevaluering (ISO 10993-11 kronisk), vurdering av genotoksisitet og kreftfremkallende egenskaper (ISO 10993-3), karakterisering av nedbrytningsprodukt (ISO 10993-31, full toksikologisk vurdering (ISO 10993-13) og risikovurdering (ISO 10993-3111111,109, full toksikologisk). For enhver implanterbar applikasjon – selv kortvarige implantater (< 30 dager) – kreves implantatkvalitetsforbindelse og tilsvarende biokompatibilitetsdata. Å bruke silikon av medisinsk kvalitet for en implanterbar applikasjon uten full ISO 10993-implantatevaluering er en regelbrudd som vil bli identifisert i FDA- eller Notified Body-gjennomgang.

Q2: Hvor lang tid tar en fullstendig ISO 10993 biokompatibilitetsevaluering for et langtidsimplantat?

A: En fullstendig ISO 10993 biokompatibilitetsevaluering for en langtidsimplanterbar silikonenhet tar vanligvis 12–24 måneder fra studiestart til sluttrapport. Den lengste individuelle studien er den kroniske systemiske toksisitetsstudien (ISO 10993-11) - vanligvis en 12-måneders gjentatt doseringsstudie på gnagere. ISO 10993-6 implantasjonsstudien etter 26 uker legger til 6 måneder. Genotoksisitetsstudier (Ames-test, muselymfom, kromosomavvik) tar 3–4 måneder. Karsinogenitetsvurdering kan ofte behandles ved litteraturgjennomgang i stedet for en ny 2-års bioassay, som ellers ville lagt til 2+ år. For enhetsutviklere er biokompatibilitets-tidslinjen ofte den kritiske veien i implantatutvikling - den bør startes så tidlig som mulig, ideelt sett ved å bruke den endelige forbindelsen og produksjonsprosessen for å unngå re-testing.

Spørsmål 3: Kan jeg bruke eksisterende publiserte biokompatibilitetsdata for implantatkvalitets silikonforbindelser i stedet for å utføre nye studier?

A: Ja — for godt karakteriserte implantat-grade forbindelser (Dow SILASTIC, NuSil implant-grade-serien), finnes omfattende publiserte og proprietære biokompatibilitetsdata. FDA og EU MDR tillater begge bruk av eksisterende data gjennom en formell biokompatibilitetsevaluering som vurderer om de eksisterende dataene gjelder for din spesifikke enhet. Nøkkelkravene for bruk av eksisterende data: (1) dataene må være for samme sammensetningsformulering – ikke en lignende forbindelse; (2) produksjonsprosessen må være den samme eller beviselig likeverdig; (3) steriliseringsmetoden må være den samme; (4) kontaktvarigheten og vevstypen må være den samme eller mer krevende enn søknaden din. I praksis kombinerer de fleste biokompatibilitetsvurderinger av silikon av implantatkvalitet eksisterende data på sammensatt nivå med enhetsspesifikk testing (spesielt ISO 10993-6-implantasjon på den ferdige, steriliserte enheten).

Spørsmål 4: Hva er FDAs nåværende holdning til brystimplantater med silikongel, og påvirker det andre godkjenninger av silikonimplantater?

A: FDAs nåværende posisjon på silikongel brystimplantater (oppdatert 2021 veiledning) krever: svart boks advarsel om risiko inkludert BIA-ALCL (brystimplantat-assosiert anaplastisk storcellet lymfom) og brystimplantat sykdom; sjekkliste for pasientbeslutning; Anbefalinger for MR-screening; og studier etter godkjenning. Disse kravene er spesifikke for brystimplantater og påvirker ikke direkte FDAs evaluering av andre typer silikonimplantater. Brystimplantatkontroversen har imidlertid økt FDAs gransking av alle innsendinger av silikonimplantater - anmeldere er mer sannsynlig å be om ytterligere langsiktige sikkerhetsdata, forpliktelser etter markedsovervåking og pasientmerking for alle silikonimplantater. Enhetsutviklere bør forutse mer streng FDA-gjennomgang og planlegge sine kliniske og prekliniske datapakker deretter.

Spørsmål 5: Hva er EUs MDR-krav for kliniske data for et nytt silikonimplantat?

A: I henhold til EU MDR artikkel 61 krever implanterbare enheter i klasse III kliniske data fra: (1) klinisk undersøkelse av selve enheten; eller (2) kliniske data fra en ekvivalent enhet, der ekvivalens er demonstrert på teknisk, biologisk og klinisk grunnlag med tilstrekkelig detaljer til å rettferdiggjøre ekvivalenspåstanden. EUs MDR-ekvivalensstandard er betydelig strengere enn den forrige MDD-standarden — «ekvivalent» krever nå samme tiltenkte formål, samme designprinsipper, samme materialer i kontakt med samme vev og lignende klinisk ytelse. For de fleste nye silikonimplantatdesign er det vanskelig å demonstrere ekvivalens med en eksisterende enhet, noe som gjør en ny klinisk undersøkelse til den praktiske veien. SCENIHR-uttalelsen (Scientific Committee on Emerging and Newly Identified Health Risks) om silikonsikkerhet gir det vitenskapelige grunnlaget for det biologiske ekvivalensargumentet for silikonimplantater som bruker etablerte forbindelser av implantatkvalitet.

Q6: Hvordan spesifiserer jeg riktig Shore A-hardhet for en implanterbar silikonkomponent?

A: Shore Et utvalg for implanterbar silikon følger de samme prinsippene som for ikke-implanterbare applikasjoner – balanse mellom fleksibilitet, mekanisk integritet og funksjonelle krav – men med ytterligere begrensninger: (1) forbindelsen må være tilgjengelig i implantatgradsbetegnelse ved målhardheten; (2) biokompatibilitetsdataene må dekke den spesifikke hardheten (ulike hardhetsgrader av samme blandingsfamilie kan ha forskjellige fyllstoffnivåer og derfor forskjellige uttrekkbare profiler); (3) for applikasjoner med syklisk mekanisk belastning, må hardheten valideres for utmattingslevetid ved målhardheten. For de fleste bløtvevsimplantater (proteser, shunts) er Shore A 25–55 det praktiske området. For mekanisk belastede implantater (ledderstatninger, pacemakerledninger) er Shore A 55–70 typisk. For ultramyke applikasjoner (testikkelproteser, cochleaimplantatbærere) brukes Shore A 5–30. Se vår komplette Shore A-utvalgsguide: Silikon Shore En hardhet forklart: Hvordan velge riktig durometer for medisinsk bruk

Q7: Hvilken ettermarkedsovervåking kreves for implanterbare silikonenheter?

A: Kravene til ettermarkedsovervåking (PMS) for implanterbare silikonenheter er de mest omfattende innen regulering av medisinsk utstyr. Under FDA PMA er post-godkjenningsstudier (PAS) vanligvis påkrevd - pågående klinisk oppfølging av implanterte pasienter med definerte intervaller (1 år, 3 år, 5 år, 10 år) for å overvåke langsiktig sikkerhet og ytelse. Under EU MDR er en post-markeds klinisk oppfølgingsplan (PMCF) obligatorisk for alle klasse III-implantater, med årlige PMCF-rapporter sendt til det meldte organet. Spesifikt for silikonimplantater bør PMS overvåke: revisjons-/eksplantasjonsrater og årsaker; uønskede hendelser (kapselkontraktur, implantatbrudd, migrasjon, infeksjon); langsiktige biokompatibilitetssignaler (uventede vevsreaksjoner, systemiske effekter); og enhetens ytelse over tid. PMS-data sendes tilbake til den kliniske evaluerings- og risikostyringsfilen, som må oppdateres minst årlig for klasse III-enheter.

Relaterte artikler:

• Platina-herdet vs. peroksid-herdet silikon: Hva er best for ditt bruk?

• USP klasse VI, ISO 10993 og FDA 21 CFR 177.2600: Hvilken sertifisering trenger du egentlig?

• Steriliseringsmetoder for medisinske silikonprodukter: Autoklav, EtO, Gamma og E-Beam sammenlignet

• Silikon Shore En hardhet forklart: Hvordan velge riktig durometer for medisinsk bruk

• Medisinsk silikonekstrudering vs. sprøytestøping vs. kompresjonsstøping: Hvilken prosess passer for komponenten din?

• Silikonslanger for farmasøytisk produksjon: ekstraherbare materialer, utvaskbare materialer og overholdelse av forskrifter

• Hvordan utføre en ekstern fabrikkrevisjon av en kinesisk medisinsk silikonprodusent

• Hvordan velge en pålitelig medisinsk silikonprodusent i Kina