Silikon do wszczepialnych wyrobów medycznych: wymagania materiałowe, ISO 10993-6 i długoterminowa biokompatybilność

Wszczepialne urządzenia medyczne stanowią zastosowanie o najwyższej stawce w całej produkcji silikonu. Kiedy element silikonowy zostaje wszczepiony w ludzkie ciało – na dni, miesiące czy dziesięciolecia – każda decyzja dotycząca właściwości materiału podjęta podczas opracowywania staje się zobowiązaniem dotyczącym bezpieczeństwa pacjenta, którego nie można odwołać ani zmienić bez zabiegu chirurgicznego.

Wymagania regulacyjne i techniczne dotyczące silikonu wszczepialnego są odpowiednio bardziej rygorystyczne niż w przypadku jakiegokolwiek innego zastosowania silikonu medycznego. Ocena biokompatybilności wymagana w przypadku implantu długoterminowego jest o rząd wielkości szersza niż w przypadku wyrobu medycznego o krótkim kontakcie. Normy czystości materiału są bardziej rygorystyczne. Kontrole produkcyjne są bardziej rygorystyczne. Wymogi dotyczące dokumentacji wymagane do złożenia wniosku do organów regulacyjnych są bardziej kompleksowe. Konsekwencje błędnego rozpoznania – przewlekłe zapalenie, awaria urządzenia, operacja rewizyjna, szkoda pacjenta – są poważniejsze.

Jednak wszczepialny silikon jest także jednym z najcenniejszych klinicznie materiałów w medycynie. Unikalne połączenie obojętności biologicznej, długotrwałej stabilności w organizmie, elastyczności mechanicznej i sterylizacji silikonu sprawiło, że jest to materiał z wyboru do izolacji elektrod rozrusznika serca, elementów implantów ślimakowych, wodogłowia, implantów prącia, protez jąder, endoprotez stawów palców i setek innych zastosowań wszczepialnych, w których żaden alternatywny materiał nie sprawdza się równie dobrze.

W tym przewodniku przedstawiono kompletne ramy techniczne i regulacyjne dotyczące silikonu do wszczepiania — obejmujące najważniejsze różnice między silikonem klasy medycznej a silikonem klasy implantacyjnej, pełną ścieżkę oceny biokompatybilności implantów zgodnie z normą ISO 10993, kwestie długoterminowej stabilności i degradacji, ścieżki regulacyjne FDA i EU MDR oraz specyficzne wymagania produkcyjne, które odróżniają produkcję implantów od standardowej produkcji silikonu medycznego.

Część 1: Silikon klasy medycznej i silikonu do implantów — istotne rozróżnienie

Najważniejszą koncepcją w specyfikacji silikonu do wszczepiania jest rozróżnienie pomiędzy silikonem klasy medycznej i silikonem klasy implantacyjnej . Terminy te są luźno stosowane w branży, a pomieszanie ich doprowadziło do poważnych problemów regulacyjnych i klinicznych.

Co właściwie oznacza „klasa medyczna”.

„Silikon klasy medycznej” nie jest terminem zdefiniowanym prawnie. Jest to oznaczenie handlowe stosowane przez producentów związków silikonowych w celu wskazania, że ​​związek:

• Został wyprodukowany w kontrolowanych warunkach

• Został przetestowany pod kątem podstawowej biokompatybilności (zazwyczaj USP klasa VI i cytotoksyczność ISO 10993-5)

• Spełnia wymagania dotyczące składu chemicznego FDA 21 CFR 177.2600

• Jest przeznaczony do stosowania w urządzeniach medycznych

Silikon klasy medycznej nadaje się do zastosowań, które nie wymagają wszczepiania i mają kontakt z pacjentem — cewników, rurek drenażowych, obwodów oddechowych, elementów dożylnych. Nie jest ona wystarczająca do zastosowań wszczepialnych.

Czego wymaga „klasa implantu”.

Silikon przeznaczony do implantów ma wyższą specyfikację, która dodatkowo wymaga:

Dostawcy mieszanek klasy implantów

Niewielka liczba producentów związków silikonowych produkuje związki specjalnie zatwierdzone do zastosowań wszczepialnych. Do najpowszechniej stosowanych rodzin związków silikonowych przeznaczonych do implantów należą:

• Związki Dow SILASTIC™ do implantacji (np. SILASTIC MDX4-4210, SILASTIC Q7-4840) — historyczny złoty standard wszczepialnego silikonu

• Momentive (dawniej GE) związki klasy implantologicznej

• Seria implantów Wacker ELASTOSIL®

• Technologia NuSil (Avantor) — specjalistyczne związki do implantów, w tym fluorosilikon i gatunki implantów o wysokiej konsystencji

Punkt krytyczny: oznaczenie klasy implantu dotyczy konkretnego składu związku , a nie ogólnie silikonu. Producent urządzenia nie może po prostu zastosować żadnego silikonu utwardzanego platyną i twierdzić, że ma status klasy implantu. Związek musi pochodzić z zatwierdzonej linii produktów przeznaczonych do implantów, z pełnym pakietem danych dotyczących biokompatybilności.

Część 2: Pełna ocena biokompatybilności wyrobów wszczepialnych zgodnie z normą ISO 10993

ISO 10993-1:2018 (Biologiczna ocena wyrobów medycznych – Część 1: Ocena i testowanie w ramach procesu zarządzania ryzykiem) zapewnia ramy oceny biokompatybilności. W przypadku wyrobów do implantacji długoterminowej ramy te wymagają najszerszej oceny w normie.

Klasyfikacja czasu trwania kontaktu

Większość wszczepialnych wyrobów silikonowych należy do kategorii długoterminowej (> 30 dni) – najbardziej wymagającej klasyfikacji.

Wymagane punkty końcowe ISO 10993 dla długoterminowego wszczepialnego silikonu

ISO 10993-6 — Test implantacji

ISO 10993-6 (Testy lokalnych skutków po implantacji) to ostateczny test biokompatybilności implantów. Ocenia lokalną reakcję tkanki na materiał wszczepiony w żywą tkankę – jest to najbardziej bezpośrednia miara reakcji organizmu na implant.

Projekt testu:

• Materiał do badań (próbki silikonu) i kontrolę ujemną (polietylen o dużej gęstości lub równoważny) wszczepia się podskórnie i/lub domięśniowo królikom lub szczurom

• Okresy implantacji: 1 tydzień, 4 tygodnie, 12 tygodni, 26 tygodni (czas trwania zależy od zamierzonego czasu trwania implantacji)

• W każdym momencie zwierzęta uśmiercono i miejsca wszczepienia poddano badaniu histologicznemu

• Skrawki tkanek wybarwia się (H&E, trichrome Massona) i ocenia pod kątem:

  • Komórki polimorfojądrowe (ostre zapalenie)

  • Limfocyty (przewlekłe zapalenie)

  • Komórki plazmatyczne

  • Makrofagi

  • Komórki olbrzymie (reakcja na ciało obce)

  • Martwica

  • Zwłóknienie (grubość torebki)

System punktacji: Każda odpowiedź komórkowa jest oceniana w skali 0–4 (0 = brak, 4 = ciężka). Wynik materiału testowego porównuje się z wynikiem kontroli negatywnej. Różnica (wskaźnik reaktywności) określa klasyfikację odpowiedzi biologicznej:

Co norma ISO 10993-6 ujawnia na temat silikonu: Dobrze wyprodukowany silikon utwardzany platyną do implantów konsekwentnie osiąga wyniki niereaktywne lub lekko reaktywne w testach ISO 10993-6. Reakcja na ciało obce na silikon charakteryzuje się cienką włóknistą torebką (zwykle 50–200 μm) z minimalnym naciekiem zapalnym – jest to dobrze tolerowana reakcja, która w większości zastosowań nie wpływa negatywnie na działanie urządzenia.

ISO 10993-13 — Produkty degradacji

ISO 10993-13 (Identyfikacja i oznaczanie ilościowe produktów degradacji z polimerowych wyrobów medycznych) wymaga scharakteryzowania produktów, które powstają, gdy wszczepiony silikon z biegiem czasu ulega degradacji w organizmie.

Mechanizmy degradacji silikonu in vivo:

Kluczowy wniosek z normy ISO 10993-13 dotyczący silikonu: Silikon utwardzany platyną jest jednym z najbardziej stabilnych znanych polimerowych materiałów na implanty. Szybkość degradacji in vivo jest niezwykle niska – pierwotne produkty degradacji (siloksany o niskiej masie cząsteczkowej, silanole) występują w bardzo niskich stężeniach i zostały szeroko zbadane pod kątem toksyczności. W przypadku większości zastosowań silikonu do wszczepiania ryzyko degradacji jest niskie i można je uwzględnić na podstawie przeglądu literatury, a nie nowych badań degradacji in vivo.

Wyjątek — implanty z żelu silikonowego: Implanty piersi z żelu silikonowego stanowią szczególny przypadek, w którym krwawienie z żelu (migracja siloksanów o niskiej masie cząsteczkowej przez otoczkę elastomerową) zostało szeroko zbadane i uregulowane. FDA wymaga specyficznej charakterystyki krwawienia żelu w przypadku implantów piersi, która nie jest wymagana w przypadku innych typów implantów silikonowych.

Część 3: Długoterminowa stabilność in vivo — co dzieje się z silikonem w organizmie

Zrozumienie długoterminowego zachowania silikonu w organizmie jest niezbędne przy projektowaniu implantów i komunikacji z organami regulacyjnymi, które będą analizować dane dotyczące biokompatybilności.

Kapsuła włóknista — reakcja normalna i nienormalna

Reakcją organizmu na wszczepiony obcy materiał jest kapsułkowanie — utworzenie torebki z tkanki włóknistej wokół implantu. W przypadku implantów silikonowych:

Normalne tworzenie kapsułki (akceptowalne):

• Cienka kapsułka włóknista: 50–300 μm

• Minimalny naciek zapalny

• Zorganizowane włókna kolagenowe

• Brak zwapnień

• Brak gromadzenia się komórek olbrzymich poza bezpośrednią powierzchnią implantu

Jest to oczekiwana reakcja na silikon przeznaczony do implantów i w większości zastosowań nie wpływa ona negatywnie na działanie urządzenia.

Przykurcz torebkowy (patologiczny – implanty piersi):

• Gruba, skurczona kapsułka włóknista: > 1 mm

• Znaczący naciek miofibroblastów

• Skurcz kapsułki zniekształca kształt implantu i powoduje ból

• Przykurcz III–IV stopnia Bakera wymaga rewizji chirurgicznej

• Częstość występowania: 10–20% w przypadku implantów gładkich; 1–5% w przypadku implantów teksturowanych przez 10 lat

Przykurcz torebkowy dotyczy przede wszystkim implantów piersi, a nie większości innych typów implantów silikonowych. W przypadku implantów rurkowych (boczniki, elektrody) kapsułka tworzy się wokół rurki i nie powoduje przykurczu, ponieważ rurka zachowuje swój kształt.

Długoterminowa stabilność mechaniczna

Właściwości mechaniczne silikonu in vivo są wyjątkowo stabilne. Opublikowane dane dotyczące odzyskanych implantów (odprowadzeń stymulatora, zastawek wodogłowia, implantów prącia) pokazują:

Trwałość zmęczeniowa — krytyczny długoterminowy problem mechaniczny: W przypadku implantów poddawanych cyklicznym obciążeniom mechanicznym — elektrod stymulatora (>35 milionów cykli zgięcia/rok przy częstości akcji serca 70 uderzeń na minutę), implantów prącia (cykle napełniania/deflacji), elementów wymiany stawów — uszkodzenie zmęczeniowe jest głównym długotrwałym rodzajem uszkodzenia mechanicznego. Trwałość zmęczeniowa musi zostać potwierdzona poprzez przyspieszone badania cykliczne w najgorszych warunkach obciążenia.

Zwapnienie

Zwapnienie (odkładanie się minerałów fosforanu wapnia w silikonie lub na nim) występuje w przypadku niektórych długotrwałych implantów silikonowych, w szczególności:

• Implanty piersi z żelem silikonowym (zwapnienie torebki – nie samego silikonu)

• Ulotki zastawek serca (zastawki pokryte silikonem)

• Soczewki kontaktowe silikonowo-hydrożelowe (wapnienie powierzchni)

W przypadku większości stałych implantów silikonowych (zastawki, elektrody, protezy) zwapnienie nie stanowi istotnego problemu klinicznego w okresie < 20 lat. W zastosowaniach, w których problemem jest zwapnienie, modyfikacja powierzchni (obróbka plazmowa, powlekanie hydrofilowe) może zmniejszyć tendencję do zwapnienia.

Część 4: Zastosowania wszczepialnego silikonu – specyfikacja według typu urządzenia

Rurka bocznikowa na wodogłowie

Zastawki stosowane w przypadku wodogłowia odprowadzają nadmiar płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) z komór mózgu do jamy otrzewnej (zastawka VP), jamy opłucnej (zastawka VA) lub prawego przedsionka (zastawka VA). Wężyk silikonowy musi:

Szczególne uwagi — Zgodność z płynem mózgowo-rdzeniowym: Płyn mózgowo-rdzeniowy jest płynem o niskiej zawartości białka i elektrolitów w temperaturze ciała. Silikonowe rurki bocznikowe nie mogą uwalniać substancji ekstrahujących, które zmieniają skład płynu mózgowo-rdzeniowego lub powodują podrażnienie opon mózgowo-rdzeniowych. OUN jest najbardziej wrażliwą tkanką w organizmie – nawet niewielkie podrażnienie chemiczne może spowodować zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych lub zapalenie mózgu. Obowiązkowy jest związek klasy implantacyjnej o najniższym dostępnym profilu ekstrakcji.

Izolacja przewodów rozrusznika serca

Elektrody stymulatora są wszczepiane do serca i muszą działać przez 10–15 lat (żywotność baterii generatora stymulatora). Izolacja silikonowa przewodu prowadzącego musi:

Wyzwanie związane ze zmęczeniem: przy tętnie spoczynkowym wynoszącym 70 uderzeń na minutę elektroda stymulatora przechodzi 36 792 000 cykli zginania rocznie. W ciągu 15 lat żywotności urządzenia jest to około 550 000 000 cykli. Walidacja trwałości zmęczeniowej wymaga przyspieszonych testów cyklicznych — zwykle przy 3–5 Hz w kąpieli solankowej o temperaturze 37°C — z monitorowaniem ciągłości elektrycznej w celu wykrycia uszkodzenia izolacji.

Silikon a poliuretan do przewodów stymulatora: Wczesne przewody stymulatora wykorzystywały wyłącznie izolację silikonową. Nowoczesne przewody wykorzystują silikon, poliuretan lub współwytłaczanie obu. Zalety silikonu: doskonała długoterminowa biostabilność, mniejsza trombogenność, łatwiejsza obróbka chirurgiczna. Zalety poliuretanu: cieńsza ścianka (mniejsza średnica ołowiu), większa odporność na ścieranie. Wybór zależy od projektu elektrody i zastosowania klinicznego.

Nośnik zestawu elektrod implantu ślimakowego

Układ elektrod implantu ślimakowego wprowadza się do łupiny bębenkowej ślimaka — jest to jeden z najdelikatniejszych zabiegów chirurgicznych w medycynie. Nośnik silikonowy musi:

Protezy prącia i jądra

Protezy silikonowe stosowane w zaburzeniach erekcji i wymianie jąder należą do najdłużej stosowanych wszczepialnych silikonów – dane kliniczne obejmują ponad 40 lat.

Nadmuchiwana proteza prącia (IPP):

• Cylindry silikonowe (wszczepiane do ciał jamistych): Shore A 25–40; klasy implantu

• Zbiornik silikonowy (implantowany w przestrzeni przedpęcherzowej): Shore A 20–35; ciśnienie rozrywające ≥ 300 cmH₂O

• Pompka silikonowa (wszczepiana do moszny): Shore A 30–45; Trwałość zmęczeniowa ponad 50 000 cykli inflacji

• Pełna długoterminowa ocena biokompatybilności implantów zgodnie z normą ISO 10993

Proteza jądra:

• Stały żel silikonowy lub otoczka z elastomeru: Shore A 15–30 (odpowiada naturalnej konsystencji jąder)

• Związek klasy implantu; ISO 10993-6 niereaktywny

• Opcje tekstury powierzchni: gładka lub mikroteksturowana

Wymiana stawu palca (implant Swanson)

Elastyczny implant stawu palca Swanson to jednoczęściowy silikonowy zawias, który zastępuje staw śródręczno-paliczkowy lub bliższy staw międzypaliczkowy u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Jest to jedno z najbardziej wymagających mechanicznie zastosowań implantów silikonowych:

Złamanie implantu — pierwotny rodzaj uszkodzenia: złamanie implantu Swansona w miejscu połączenia zawiasu z trzpieniem pod wpływem cyklicznego obciążenia. Odnotowano odsetek złamań na poziomie 20–60% po 5–10 latach. Tytanowe przelotki (tuleje umieszczone na trzpieniu w miejscu połączenia zawiasu) znacznie zmniejszają ryzyko pęknięć poprzez rozłożenie naprężeń na większej powierzchni silikonu.

Część 5: Ścieżki regulacyjne dotyczące wszczepialnych wyrobów silikonowych

Stany Zjednoczone — ścieżki FDA

Wyroby klasy III (PMA — zatwierdzenie przed wprowadzeniem na rynek): Wszczepialne wyroby silikonowe, które podtrzymują lub podtrzymują życie ludzkie, stwarzają potencjalne nieuzasadnione ryzyko lub nie są zasadniczo równoważne z wyrobami predykalnymi, wymagają PMA — najbardziej rygorystycznej ścieżki FDA.

Przykłady wymagające PMA:

• Implanty piersi z żelem silikonowym

• Implanty ślimakowe

• Nadmuchiwane protezy prącia

• Elektrody kardiologiczne izolowane silikonem (niektóre)

PMA wymaga:

• Kompletne badania przedkliniczne (pełna długoterminowa ocena implantów zgodnie z normą ISO 10993)

• Dane z badań klinicznych (IDE – zwolnienie dotyczące wyrobów badawczych)

• Inspekcja systemu jakości produkcji (inspekcja obiektu FDA)

• Badania porejestracyjne (PAS) – bieżąca obserwacja kliniczna

Wyroby klasy II (510(k) – Powiadomienie przed wprowadzeniem do obrotu): Wszczepialne wyroby silikonowe, które są zasadniczo równoważne legalnie wprowadzonemu do obrotu wyrobowi predykcyjnemu, mogą kwalifikować się do kategorii 510(k).

Przykłady kwalifikujące się do 510(k):

• Wodogłowie przecieka

• Implanty stawu palcowego (typu Swansona)

• Protezy jąder

• Silikonowe implanty drenażowe (jaskra)

510(k) w przypadku wyrobów do wszczepiania nadal wymaga:

• Pełne dane dotyczące długoterminowej biokompatybilności ISO 10993

• Testy na stanowisku badawczym wykazujące znaczną równoważność z predykatem

• Walidacja sterylizacji

• Weryfikacja trwałości

• Zgodność z etykietowaniem

Unia Europejska — unijne ścieżki MDR

Zgodnie z rozporządzeniem UE MDR 2017/745 wyroby do wszczepiania klasyfikuje się jako:

Wymagania UE MDR klasy III:

• Ocena zgodności przez jednostkę notyfikowaną

• Ocena kliniczna zgodnie z art. 61 rozporządzenia UE MDR — dane kliniczne z równoważnych wyrobów lub własnego badania klinicznego

• Plan PMCF (obserwacja kliniczna po wprowadzeniu na rynek).

• Podsumowanie bezpieczeństwa i skuteczności klinicznej (SSCP) — dostępne publicznie

• Rejestracja UDI (unikalna identyfikacja urządzenia).

Wymóg UE dotyczący danych klinicznych MDR jest najbardziej znaczącą zmianą w stosunku do MDD: zgodnie ze starą dyrektywą dotyczącą wyrobów medycznych (MDD) dane kliniczne dotyczące implantów często mogły opierać się na przeglądzie literatury dotyczącym równoważnych wyrobów. W ramach unijnego rozporządzenia MDR poprzeczka równoważności klinicznej jest znacznie wyższa – należy wykazać równoważność techniczną, biologiczną i kliniczną. W przypadku wielu wszczepialnych wyrobów silikonowych wymaga to gromadzenia nowych danych klinicznych.

Część 6: Ekstrahowane i wymywalne silikony do implantacji – kontekst in vivo

Dlaczego implant E&L różni się od innych zastosowań

W przypadku wyrobów do wszczepiania substancje ekstrahowalne i wymywalne mają zasadniczo inny profil narażenia niż w przypadku wyrobów niezwiązanych z implantacją:

• Brak rozcieńczania: Substancje wymywane z implantu są uwalniane bezpośrednio do lokalnego środowiska tkankowego — nie dochodzi do rozcieńczania przez przepływ krwi lub płyny ustrojowe w bezpośrednim sąsiedztwie implantu

• Narażenie przewlekłe: Implant uwalnia substancje wymywalne w sposób ciągły przez cały czas trwania implantu – lata lub dekady

• Stężenie lokalne: Lokalne stężenia substancji wymywanych w tkankach mogą być znacznie wyższe niż stężenia ogólnoustrojowe

• Brak metabolizmu pierwszego przejścia: Substancje wymywalne wchłonięte z miejsc implantacji docierają do krążenia ogólnoustrojowego bez metabolizmu pierwszego przejścia w wątrobie (w przeciwieństwie do ekspozycji doustnej)

Ramy oceny substancji wymywanych przez implant

W przypadku wszczepialnych wyrobów silikonowych ocena substancji wymywanych przebiega w oparciu o podejście trzyetapowe:

Etap 1: Wyczerpujące badanie ekstrakcji Ekstrahuj próbki silikonu w ekstremalnych warunkach (agresywne rozpuszczalniki, podwyższona temperatura, dłuższy czas) w celu scharakteryzowania pełnego profilu substancji ekstrahowalnych. W przypadku silikonu przeznaczonego do implantów najważniejsze ekstrakcje:

Etap 2: Ocena ryzyka toksykologicznego (TRA) Dla każdego ekstrahowalnego składnika zidentyfikowanego powyżej AET należy przeprowadzić TRA zgodnie z normą ISO 10993-17. W przypadku wyrobów do wszczepiania wartość TTC jest niższa niż w przypadku wyrobów innych niż do wszczepiania — 0,15 μg/dzień w przypadku związków niegenotoksycznych (10 razy niższa niż wartość TTC wynosząca 1,5 μg/dzień w przypadku wyrobów nie do wszczepiania) ze względu na przewlekłe narażenie miejscowe.

AETimplant = 0,15 μg/dzień Dzienna szybkość uwalniania (mg/dzień) × Współczynnik bezpieczeństwa Implant AET = Dzienna szybkość uwalniania (mg/dzień) × Współczynnik bezpieczeństwa 0,15 μg /dziennie

Etap 3: Potwierdzenie in vivo Badanie implantacji ISO 10993-6 zapewnia potwierdzenie in vivo, że profil substancji ulegających ekstrakcji nie powoduje niedopuszczalnej lokalnej reakcji tkanki. Ocena histologiczna po 26 tygodniach odzwierciedla skumulowany wpływ wszystkich wymywaczy uwolnionych w okresie implantacji.

Część 7: Wymagania produkcyjne dotyczące komponentów silikonowych przeznaczonych do implantów

Produkcja silikonu przeznaczonego do implantów wymaga kontroli wykraczających poza standardową produkcję wyrobów medycznych. Poniższe wymagania dotyczą zastosowań związanych z implantacją.

Wymagania dotyczące pomieszczeń czystych

Wymagania dotyczące jakości powierzchni

Powierzchnie implantów muszą spełniać rygorystyczne wymagania dotyczące czystości i wykończenia:

Czystość cząstek stałych: Powierzchnie implantów muszą być wolne od cząstek stałych, które mogłyby powodować reakcje na ciała obce. Limity cząstek stałych w urządzeniach do wszczepiania są znacznie bardziej rygorystyczne niż w przypadku wyrobów nie do wszczepiania – zazwyczaj ≤ 1 cząstka > 25 μm na wyrób w przypadku implantów klasy III.

Chropowatość powierzchni: Gładkie powierzchnie implantów (Ra ≤ 0,8 μm dla większości zastosowań) minimalizują urazy tkanek podczas implantacji i ograniczają tworzenie się torebki włóknistej. W przypadku nośników implantu ślimakowego wymagana jest Ra ≤ 0,2 μm.

Kontrola wzrokowa: 100% kontrola wizualna w powiększeniu (zazwyczaj lupa 10×) pod kątem wad powierzchniowych — wtrąceń, pustych przestrzeni, pęknięć powierzchniowych, przebłysków lub zanieczyszczeń. W przypadku komponentów implantów o dużej objętości stosuje się zautomatyzowane systemy wizyjne.

Możliwość śledzenia partii i kontrola zmian

W przypadku wyrobów wszczepialnych wymagania dotyczące identyfikowalności partii i kontroli zmian są najbardziej rygorystyczne w produkcji wyrobów medycznych:

Identyfikowalność partii: Pełna identyfikowalność od gotowego implantu po partię surowca — w tym partię związku silikonowego, partię katalizatora platynowego, partię wypełniacza oraz wszelkie partie barwników i dodatków. Możliwość śledzenia musi być utrzymywana przez cały okres użytkowania implantu (potencjalnie ponad 20 lat) plus wymagany okres nadzoru po wprowadzeniu do obrotu.

Kontrola zmian: Jakakolwiek zmiana składu związku silikonowego, dostawcy surowców, procesu produkcyjnego lub metody sterylizacji wymaga:

• Dokumentacja formalnej kontroli zmian

• Ocena ryzyka wpływu zmiany na biokompatybilność, wydajność i bezpieczeństwo

• Ponowne testowanie zgodnie z wymogami oceny ryzyka (potencjalnie obejmujące nowe badania dotyczące implantacji ISO 10993-6)

• Powiadomienie lub przedłożenie wymagane przepisami (dodatek PMA dla urządzeń klasy III; 510(k) w przypadku znaczących zmian w urządzeniach klasy II)

Pełny przewodnik po wymaganiach dotyczących kwalifikacji dostawców i kontroli zmian dla producentów silikonu medycznego można znaleźć w artykule: Jak wybrać niezawodnego producenta silikonu medycznego w Chinach

Walidacja sterylizacji wyrobów wszczepialnych

Urządzenia do wszczepiania muszą być dostarczane w stanie sterylnym z SAL 10-610-6. Wymagania dotyczące wyboru i walidacji metody sterylizacji:

Pozostałości EtO dla implantów: Limit pozostałości EtO dla wyrobów do wszczepiania wynosi 0,1 mg/wyrób – taki sam jak limit wziewny i 20 razy bardziej rygorystyczny niż limit dla wyrobów nienadających się do wszczepienia i niewymagających inhalacji. Wymagane jest przedłużone napowietrzanie (zwykle 14–30 dni w temperaturze pokojowej).

Pełny przewodnik po wyborze i walidacji metody sterylizacji można znaleźć w: Metody sterylizacji medycznych produktów silikonowych: porównanie w autoklawie, EtO, Gamma i E-Beam

Część 8: Kwalifikacja dostawcy silikonu do implantów

Kwalifikacja dostawcy silikonu do produkcji urządzeń wszczepialnych to najbardziej rygorystyczny proces kwalifikacji dostawcy w procesie zakupu wyrobów medycznych. Poniższe ramy obejmują kluczowe elementy wykraczające poza standardowe kwalifikacje dostawców wyrobów medycznych.

Wymagania dotyczące dokumentacji specyficzne dla klasy implantu

• Oznaczenie związku klasy implantacyjnej – pisemne potwierdzenie od producenta związku, że dany związek jest przeznaczony do stosowania wszczepialnego

• Pakiet danych dotyczących biokompatybilności producenta związku — pełne dane ISO 10993 dla związku (nie tylko USP klasy VI)

• Sprawozdanie z testu implantacji ISO 10993-6 – dla konkretnego związku, w punkcie czasowym 26 tygodni

• Badanie degradacji ISO 10993-13 – charakterystyka produktów degradacji in vitro i in vivo

• Ocena ryzyka toksykologicznego ISO 10993-17 – TRA dla wszystkich zidentyfikowanych substancji ekstrahowalnych powyżej AET implantu

• Historia powiadomień o zmianach w mieszance — wszelkie zmiany w recepturze złożonej w ciągu ostatnich 10 lat

• Dane dotyczące spójności między partiami — można wyodrębnić dane z co najmniej 5 kolejnych partii produkcyjnych

• Dane dotyczące stabilności długoterminowej — dane dotyczące przyspieszonego starzenia lub starzenia się związku w czasie rzeczywistym

Obszary zainteresowania audytu dostawców implantów

Oprócz standardowych elementów audytu wyrobów medycznych audyty dostawców implantów muszą w szczególności uwzględniać:

Segregacja związków: Związek przeznaczony do implantów musi być fizycznie oddzielony od związku innego niż implant — oddzielne przechowywanie, oddzielny sprzęt do obsługi, oddzielne linie produkcyjne lub zatwierdzone procedury wymiany. Zanieczyszczenie krzyżowe związku przeznaczonego do implantów materiałem innym niż implant jest krytycznym naruszeniem jakości.

Kwalifikacja do pomieszczeń czystych: Zweryfikuj certyfikat ISO klasy 7 do pomieszczeń czystych za pomocą ciągłego monitorowania cząstek. W przypadku produkcji implantów należy zażądać danych dotyczących liczby cząstek z ostatnich 12 miesięcy, a nie tylko najnowszego raportu.

Kwalifikacje personelu: Personel zajmujący się produkcją implantów musi przejść udokumentowane szkolenie dotyczące wymagań związanych z implantami, a nie tylko ogólne szkolenie w zakresie produkcji wyrobów medycznych.

Zapisy kontroli zmian: Poproś o dziennik kontroli zmian z ostatnich 5 lat. Wszelkie nieujawnione zmiany w związku, procesie lub dostawcy są głównym wnioskiem audytu dotyczącym kwalifikacji na poziomie implantu.

Pełny protokół zdalnego audytu, w tym etapy weryfikacji specyficznej dla implantu, można znaleźć w: Jak przeprowadzić zdalny audyt fabryki chińskiego producenta silikonu medycznego

Możliwości silikonu klasy medycznej Chensheng dla implantów

Jinan Chensheng Medical Technology Co., Ltd. produkuje komponenty silikonowe klasy implantów dla światowych producentów wyrobów medycznych opracowujących urządzenia do wszczepiania. Nasze możliwości produkcyjne w zakresie implantów działają w naszym zakładzie zgodnie z najwyższymi standardami jakości.

Asortyment produktów do implantów:

Nasz standard produkcji implantów:

• Związek silikonowy utwardzany platyną do implantów (Dow SILASTIC lub równoważny, zatwierdzony gatunek do implantów)

• Pomieszczenie czyste klasy ISO 7 — dedykowane obszary produkcyjne przeznaczone do produkcji implantów

• System zarządzania jakością ISO 13485 z procedurami specyficznymi dla implantów

• Pełny pakiet dokumentacji dotyczącej biokompatybilności ISO 10993

• Pełna identyfikowalność partii aż do surowca

• Sterylizacja EtO i promieniami gamma dostępna w kwalifikowanych sterylizatorach kontraktowych

→ Omów wymagania dotyczące silikonu wszczepialnego urządzenia → Poproś o naszą dokumentację dotyczącą biokompatybilności implantu → Prześlij rysunek elementu implantu do przeglądu DFM

Często zadawane pytania (FAQ)

P1: Jaka jest różnica pomiędzy silikonem klasy medycznej a silikonem przeznaczonym do implantów i czy mogę używać silikonu klasy medycznej do implantów krótkoterminowych?

Odp.: Silikon klasy medycznej spełnia podstawowe wymagania dotyczące biokompatybilności (klasa VI USP, cytotoksyczność ISO 10993-5, FDA 21 CFR 177.2600) i jest odpowiedni do zastosowań niezwiązanych z implantacją i mających kontakt z pacjentem. Silikon przeznaczony do implantów dodatkowo wymaga badań implantacyjnych zgodnych z normą ISO 10993-6, oceny długoterminowej toksyczności ogólnoustrojowej (ISO 10993-11 przewlekłej), oceny genotoksyczności i rakotwórczości (ISO 10993-3), charakterystyki produktu degradacji (ISO 10993-13) oraz pełnej oceny ryzyka toksykologicznego (ISO 10993-17). W przypadku każdego zastosowania wszczepialnego – nawet implantów krótkotrwałych (< 30 dni) – wymagany jest związek klasy implantu i odpowiednie dane dotyczące biokompatybilności. Używanie silikonu klasy medycznej do wszczepiania bez pełnej oceny implantu zgodnie z normą ISO 10993 stanowi niezgodność z przepisami, która zostanie wykryta w trakcie przeglądu FDA lub jednostki notyfikowanej.

P2: Jak długo trwa pełna ocena biokompatybilności implantu długoterminowego zgodnie z normą ISO 10993?

Odp.: Pełna ocena biokompatybilności zgodnie z normą ISO 10993 dla długoterminowego wszczepialnego urządzenia silikonowego trwa zwykle 12–24 miesięcy od rozpoczęcia badania do raportu końcowego. Najdłuższym indywidualnym badaniem jest badanie przewlekłej toksyczności ogólnoustrojowej (ISO 10993-11) — zazwyczaj trwające 12 miesięcy badanie z użyciem wielokrotnych dawek u gryzoni. Badanie implantacji ISO 10993-6 po 26 tygodniach dodaje 6 miesięcy. Badania genotoksyczności (test Amesa, chłoniak u myszy, aberracja chromosomowa) trwają 3–4 miesiące. Ocenę rakotwórczości można często przeprowadzić na podstawie przeglądu literatury, a nie nowego dwuletniego testu biologicznego, który w przeciwnym razie dodałby ponad 2 lata. Dla twórców urządzeń harmonogram dotyczący biokompatybilności jest często krytyczną ścieżką w opracowywaniu implantów — należy go rozpocząć jak najwcześniej, najlepiej z wykorzystaniem końcowego związku i procesu produkcyjnego, aby uniknąć ponownego testowania.

P3: Czy zamiast przeprowadzać nowe badania, mogę wykorzystać istniejące opublikowane dane dotyczące biokompatybilności związków silikonowych do stosowania w implantach?

Odpowiedź: Tak — w przypadku dobrze scharakteryzowanych związków do implantów (Dow SILASTIC, seria NuSil do implantów) istnieją obszerne opublikowane i zastrzeżone dane dotyczące biokompatybilności. Zarówno FDA, jak i EU MDR umożliwiają wykorzystanie istniejących danych w drodze formalnej oceny biokompatybilności, która ocenia, czy istniejące dane mają zastosowanie do konkretnego urządzenia. Kluczowe wymagania dotyczące wykorzystania istniejących danych: (1) dane muszą dotyczyć tej samej postaci związku, a nie związku podobnego; (2) proces produkcyjny musi być taki sam lub w sposób oczywisty równoważny; (3) metoda sterylizacji musi być taka sama; (4) czas trwania kontaktu i rodzaj tkanki muszą być takie same lub bardziej wymagające niż w przypadku zastosowania. W praktyce większość ocen biokompatybilności silikonu klasy implantów łączy istniejące dane na poziomie związku z badaniami specyficznymi dla urządzenia (w szczególności implantacją ISO 10993-6 na gotowym, wysterylizowanym wyrobie).

P4: Jakie jest obecne stanowisko FDA w sprawie implantów piersi z żelem silikonowym i czy wpływa ono na zatwierdzanie innych implantów silikonowych?

Odp.: Obecne stanowisko FDA w sprawie implantów piersi z żelu silikonowego (zaktualizowane wytyczne z 2021 r.) wymaga: ostrzeżenia w czarnej skrzynce o zagrożeniach, w tym BIA-ALCL (chłoniak anaplastyczny wielkokomórkowy związany z implantami piersi) i chorobach związanych z implantami piersi; lista kontrolna decyzji pacjenta; Zalecenia dotyczące badań przesiewowych MRI; i badania po zatwierdzeniu. Wymagania te dotyczą wyłącznie implantów piersi i nie wpływają bezpośrednio na ocenę FDA dotyczącą innych typów implantów silikonowych. Jednakże kontrowersje wokół implantów piersi wzmogły kontrolę FDA nad wszystkimi zgłoszeniami dotyczącymi implantów silikonowych — recenzenci częściej żądają dodatkowych danych dotyczących długoterminowego bezpieczeństwa, zobowiązań w zakresie nadzoru po wprowadzeniu do obrotu oraz oznakowania pacjenta w przypadku każdego zgłoszenia dotyczącego implantu silikonowego. Twórcy urządzeń powinni przewidzieć bardziej rygorystyczną ocenę FDA i odpowiednio zaplanować pakiety danych klinicznych i przedklinicznych.

P5: Jakie są wymagania UE MDR dotyczące danych klinicznych dla nowego implantu silikonowego?

Odp.: Zgodnie z art. 61 rozporządzenia UE MDR wyroby do wszczepiania klasy III wymagają danych klinicznych z: (1) badania klinicznego samego wyrobu; lub (2) dane kliniczne z równoważnego wyrobu, jeżeli równoważność wykazano ze względów technicznych, biologicznych i klinicznych z wystarczającymi szczegółami, aby uzasadnić twierdzenie o równoważności. Unijna norma dotycząca równoważności MDR jest znacznie bardziej rygorystyczna niż poprzednia norma MDD — „równoważna” wymaga obecnie tego samego przeznaczenia, tych samych zasad projektowania, tych samych materiałów mających kontakt z tymi samymi tkankami i podobnej skuteczności klinicznej. W przypadku większości nowych projektów implantów silikonowych wykazanie ich równoważności z istniejącym urządzeniem jest trudne, dlatego praktyczne jest przeprowadzenie nowego badania klinicznego. Opinia SCENIHR (Komitetu Naukowego ds. Pojawiających się i Nowo Rozpoznanych Zagrożeń dla Zdrowia) w sprawie bezpieczeństwa silikonu stanowi naukową podstawę dla argumentu dotyczącego biologicznej równoważności implantów silikonowych przy użyciu uznanych związków stosowanych w implantach.

P6: Jak określić prawidłową twardość w skali Shore’a A dla wszczepialnego elementu silikonowego?

Odp.: Wybór Shore’a do wszczepialnego silikonu opiera się na tych samych zasadach, co w przypadku zastosowań niezwiązanych z wszczepieniem – równowaga elastyczności, integralności mechanicznej i wymagań funkcjonalnych – ale z dodatkowymi ograniczeniami: (1) związek musi być dostępny w klasie implantacyjnej przy docelowej twardości; (2) dane dotyczące biokompatybilności muszą obejmować konkretną twardość (różne stopnie twardości tej samej rodziny związków mogą mieć różną zawartość wypełniacza, a tym samym różne profile ekstrahowalnych substancji); (3) w przypadku zastosowań z cyklicznym obciążeniem mechanicznym twardość musi zostać zweryfikowana pod kątem trwałości zmęczeniowej przy docelowej twardości. W przypadku większości implantów tkanek miękkich (protezy, boczniki) praktyczny zakres to Shore A 25–55. W przypadku implantów obciążonych mechanicznie (wymiany stawów, elektrody rozrusznika) typowy jest Shore A 55–70. Do zastosowań ultramiękkich (protezy jąder, nośniki implantów ślimakowych) stosuje się Shore A 5–30. Zobacz nasz kompletny przewodnik po wyborze Shore A: Wyjaśnienie twardości silikonu Shore’a A: jak wybrać odpowiedni twardośćomierz do swojego zastosowania medycznego

P7: Jaki nadzór po wprowadzeniu do obrotu jest wymagany w przypadku wszczepialnych wyrobów silikonowych?

Odp.: Wymagania dotyczące nadzoru po wprowadzeniu do obrotu (PMS) dotyczące wszczepialnych wyrobów silikonowych są najszersze w przepisach dotyczących wyrobów medycznych. Zgodnie z FDA PMA zazwyczaj wymagane są badania po zatwierdzeniu leku (PAS) — ciągła obserwacja kliniczna pacjentów z wszczepionym implantem w określonych odstępach czasu (1 rok, 3 lata, 5 lat, 10 lat) w celu monitorowania długoterminowego bezpieczeństwa i wydajności. Zgodnie z rozporządzeniem UE MDR plan obserwacji klinicznej po wprowadzeniu do obrotu (PMCF) jest obowiązkowy w przypadku wszystkich implantów klasy III, a roczne raporty PMCF są przedkładane jednostce notyfikowanej. W szczególności w przypadku implantów silikonowych PMS powinien monitorować: częstość rewizji/eksplantacji i przyczyny; zdarzenia niepożądane (przykurcz torebki, złamanie implantu, migracja, infekcja); długoterminowe sygnały biokompatybilności (nieoczekiwane reakcje tkankowe, skutki ogólnoustrojowe); i wydajność urządzenia w czasie. Dane PMS trafiają do dokumentacji oceny klinicznej i zarządzania ryzykiem, która w przypadku wyrobów klasy III musi być aktualizowana co najmniej raz w roku.

Powiązane artykuły:

• Silikon utwardzany platyną a silikon utwardzany nadtlenkiem: który jest lepszy do Twojego zastosowania?

• USP klasa VI, ISO 10993 i FDA 21 CFR 177.2600: Jakiego certyfikatu naprawdę potrzebujesz?

• Metody sterylizacji medycznych produktów silikonowych: porównanie w autoklawie, EtO, Gamma i E-Beam

• Wyjaśnienie twardości silikonu Shore’a A: jak wybrać odpowiedni twardośćomierz do swojego zastosowania medycznego

• Wytłaczanie silikonu medycznego a formowanie wtryskowe a formowanie tłoczne: który proces jest odpowiedni dla Twojego komponentu?

• Węże silikonowe do produkcji farmaceutycznej: substancje ekstrahujące, wymywalne i zgodność z przepisami

• Jak przeprowadzić zdalny audyt fabryki chińskiego producenta silikonu medycznego

• Jak wybrać niezawodnego producenta silikonu medycznego w Chinach