埋め込み型医療機器用シリコーン: 材料要件、ISO 10993-6、および長期生体適合性

埋め込み型医療機器は、シリコーン製造のあらゆる分野で最も重要な用途となります。シリコーン コンポーネントが人体に埋め込まれる場合、それが数日、数か月、または数十年であっても、開発中に行われたすべての材料特性の決定は、外科的処置なしには思い出したり修正したりすることのできない患者の安全への取り組みとなります。

それに応じて、埋め込み型シリコーンの規制要件と技術要件も、他の医療用シリコーン用途よりも厳しくなります。長期使用のインプラントに必要な生体適合性評価は、短時間接触型の医療機器の場合よりもはるかに広範です。材料の純度基準がより厳しくなります。製造管理はより厳格になっています。規制当局への提出のための文書要件はより包括的です。そして、それを誤ると、慢性炎症、デバイスの故障、再手術、患者への被害など、より深刻な結果が生じます。

しかし、移植可能なシリコーンは、医療において臨床的に最も価値のある材料の 1 つでもあります。シリコーンは、生物学的不活性、体内での長期安定性、機械的柔軟性、滅菌可能性のユニークな組み合わせにより、ペースメーカーのリード絶縁、人工内耳コンポーネント、水頭症シャント、陰茎インプラント、精巣プロテーゼ、指関節置換術、および他の材料で同様に機能する数百もの他の移植可能な用途に選ばれる材料となっています。

このガイドでは、インプラント用シリコーンの完全な技術および規制の枠組みを提供します。これには、医療グレードとインプラントグレードのシリコーンの重要な違い、インプラントの完全な ISO 10993 生体適合性評価経路、長期安定性と分解に関する考慮事項、FDA および EU MDR 規制経路、およびインプラントグレードの製造と標準的な医療用シリコーンの製造を区別する特定の製造要件が含まれています。

パート 1: 医療グレードのシリコーンとインプラント グレードのシリコーン — 重要な違い

インプラント用シリコーンの仕様における最も重要な概念は、 医療グレードのシリコーン と インプラントグレードの シリコーンの区別です。これらの用語は業界内で大まかに使用されており、これらの用語間の混同は深刻な規制上および臨床上の問題を引き起こしています。

「医療グレード」とは実際には何を意味するのか

「医療グレードのシリコーン」は法的に定義された用語ではありません。これは、シリコーン化合物メーカーが次の化合物を示すために使用する商業的名称です。

• 管理された条件下で製造されています

• 基本的な生体適合性についてテスト済み (通常は USP クラス VI および ISO 10993-5 細胞毒性)

• FDA 21 CFR 177.2600 の化学組成要件に適合

• 医療機器用途での使用を目的としています

医療グレードのシリコーンは 非移植可能な用途に適しています。移植可能な用途には十分 、カテーテル、ドレナージ チューブ、呼吸回路、IV コンポーネントなど、患者と接触するでは ありません 。

「インプラントグレード」に必要なもの

インプラントグレードのシリコーンはより高度な仕様であり、さらに以下が必要です。

インプラントグレードの化合物のサプライヤー

少数のシリコーン化合物メーカーが、移植可能な用途向けに特別に検証された化合物を製造しています。最も広く使用されているインプラントグレードのシリコーン化合物ファミリーには次のものがあります。

• ダウ SILASTIC™ インプラント グレードの化合物 (例: SILASTIC MDX4-4210、SILASTIC Q7-4840) — インプラント用シリコーンの歴史的なゴールド スタンダード

• Momentive (旧 GE) インプラントグレードのコンパウンド

• Wacker ELASTOSIL® インプラントグレード シリーズ

• NuSil Technology (Avantor) — フルオロシリコーンおよび高濃度インプラントグレードを含む特殊インプラントグレードコンパウンド

重要な点: インプラントグレードの指定は、 特定の配合配合物に適用されます。 シリコーン一般ではなく、デバイスメーカーは、プラチナ硬化シリコンを単に使用して、インプラントグレードのステータスを主張することはできません。化合物は、完全な生体適合性データ パッケージを備えた、検証済みのインプラント グレードの製品ラインからのものである必要があります。

パート 2: 埋め込み型デバイスの完全な ISO 10993 生体適合性評価

ISO 10993-1:2018 (医療機器の生物学的評価 — パート 1: リスク管理プロセス内の評価とテスト) は、生体適合性評価の枠組みを提供します。長期にわたる埋め込み型デバイスの場合、このフレームワークは規格の中で最も広範な評価を必要とします。

接触時間の分類

ほとんどの埋め込み型シリコン デバイスは、 長期 (> 30 日) のカテゴリに分類されます。 最も要求の厳しい分類である

長期埋め込み型シリコーンに必要な ISO 10993 エンドポイント

ISO 10993-6 — 埋め込み試験

ISO 10993-6 (移植後の局所的影響のテスト) は、移植可能な生体適合性の最終的なテストです。生体組織に埋め込まれた材料に対するを評価します。これは 局所組織の反応 、身体がインプラントにどのように反応するかを示す最も直接的な尺度です。

テスト設計:

• 試験物質（シリコンサンプル）と陰性対照（高密度ポリエチレンまたは同等物）をウサギまたはラットの皮下および/または筋肉内に移植します。

• 移植期間：1週間、4週間、12週間、26週間（期間は予定の移植期間によって異なります）

• 各時点で動物が屠殺され、移植部位が組織学的に検査されます。

• 組織切片を染色 (H&E、マッソントリクローム) し、以下についてスコア付けします。

  • 多形核細胞 (急性炎症)

  • リンパ球（慢性炎症）

  • 形質細胞

  • マクロファージ

  • 巨細胞（異物反応）

  • 壊死

  • 線維化（カプセルの厚さ）

スコアリング システム: 各細胞反応は 0 ～ 4 でスコア付けされます (0 = なし、4 = 重度)。試験物質のスコアはネガティブコントロールのスコアと比較されます。差 (反応性スコア) により、生物学的反応の分類が決まります。

ISO 10993-6 がシリコーンについて明らかにしていること: 適切に製造されたインプラントグレードのプラチナ硬化シリコーンは、ISO 10993-6 テストで非反応性またはわずかに反応性のスコアを一貫して達成しています。シリコーンに対する異物反応は、炎症性浸潤が最小限に抑えられた薄い繊維状カプセル (通常 50 ～ 200 μm) によって特徴付けられます。これは、ほとんどの用途でデバイスの機能を損なわない、十分に許容される反応です。

ISO 10993-13 — 分解生成物

ISO 10993-13 (ポリマー医療機器からの分解生成物の識別と定量化) では、埋め込まれたシリコーンが時間の経過とともに体内で分解するときに形成される生成物の特性評価が必要です。

生体内でのシリコーン分解メカニズム:

シリコーンに関する ISO 10993-13 の重要な発見: プラチナ硬化シリコーンは、既知のポリマー インプラント材料の中で最も安定したものの 1 つです。 in vivo での分解速度は極めて低く、一次分解生成物 (低分子量シロキサン、シラノール) は非常に低濃度で存在し、毒性については広範囲に評価されています。ほとんどの埋め込み型シリコーン用途では、分解リスクは低く、新しい in vivo 分解研究ではなく文献レビューによって対処できます。

例外 - シリコーンゲルインプラント: シリコーンゲル乳房インプラントは、ゲルのブリード (エラストマーシェルを通過する低分子量シロキサンの移動) が広範に研究され、規制されている特殊なケースです。 FDA は、乳房インプラントについては、他の種類のシリコン インプラントには必要のない、特定のゲルの出血特性評価を要求しています。

パート 3: 生体内での長期安定性 — 体内のシリコーンに何が起こるか

体内でのシリコーンの長期的な挙動を理解することは、インプラントの設計や、生体適合性データを精査する規制審査官とのコミュニケーションにとって不可欠です。

線維性カプセル — 正常な反応と異常な反応

移植された異物に対する身体の反応はカプセル化です。つまり、インプラントの周囲に線維組織のカプセルが形成されます。シリコンインプラントの場合:

正常なカプセル形成 (許容可能):

• 薄い繊維状カプセル：50～300μm

• 最小限の炎症性浸潤

• 組織化されたコラーゲン線維

• 石灰化なし

• インプラントの直接表面を越えて巨大細胞が蓄積しない

これはインプラントグレードのシリコーンに対して予想される反応であり、ほとんどの用途でデバイスの機能を損なうことはありません。

被膜拘縮 (病的 - 乳房インプラント):

• 厚く収縮した線維性カプセル: >1mm

• 顕著な筋線維芽細胞浸潤

• カプセルの収縮によりインプラントの形状が歪み、痛みが生じる

• Baker グレード III ～ IV の拘縮では外科的修正が必要です

• 発生率: 滑らかなインプラントの場合は 10 ～ 20%。テクスチャードインプラントの場合、10 年間で 1 ～ 5%

被膜拘縮は主に乳房インプラントの懸念事項であり、他のほとんどのタイプのシリコン インプラントでは懸念されません。管状インプラント (シャント、リード) の場合、カプセルはチューブの周囲に形成され、チューブがその形状を維持するため拘縮を引き起こしません。

長期的な機械的安定性

シリコーンの生体内での機械的特性は非常に安定しています。回収されたインプラント (ペースメーカー リード、水頭症シャント、陰茎インプラント) からの公開データは次のことを示しています。

疲労寿命 — 長期的な機械的重大な懸念事項:周期的な機械的負荷を受けるインプラント — ペースメーカー リード (心拍数 70 bpm で 3,500 万回以上の屈曲サイクル/年)、陰茎インプラント (膨張/収縮サイクル)、関節置換コンポーネント — の場合、疲労破壊が主な長期的な機械的故障モードです。疲労寿命は、最悪の荷重条件下での加速繰り返し試験によって検証する必要があります。

石灰化

一部の長期使用シリコン インプラントでは、石灰化 (シリコン内またはシリコン上にリン酸カルシウム鉱物の沈着) が発生します。特に次の場合です。

• シリコーンゲル乳房インプラント（シリコーン自体ではなく、カプセルの石灰化）

• 心臓弁尖（シリコンコーティング弁）

• シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ（表面石灰化）

ほとんどの固体シリコン インプラント (シャント、リード、プロテーゼ) では、石灰化は 20 年未満のタイムスケールでは重大な臨床上の懸念事項ではありません。石灰化が懸念される用途の場合、表面改質 (プラズマ処理、親水性コーティング) により石灰化の傾向を軽減できます。

パート 4: 埋め込み型シリコーンの用途 — デバイス タイプ別の仕様

水頭症シャントチューブ

水頭症シャントは、過剰な脳脊髄液 (CSF) を脳室から腹腔 (VP シャント)、胸腔 (VA シャント)、または右心房 (VA シャント) に排出します。シリコーンチューブは次の条件を満たす必要があります。

特別な考慮事項 — CSF との適合性: CSF は、体温では低タンパク質、低電解質の液体です。シリコーン シャント チューブは、CSF 組成を変化させたり、髄膜の炎症を引き起こしたりする抽出物を放出してはなりません。中枢神経系は体内で最も敏感な組織であり、わずかな化学的刺激でも髄膜炎や脳炎を引き起こす可能性があります。利用可能な抽出物プロファイルが最も低いインプラントグレードの化合物は必須です。

心臓ペースメーカーのリード絶縁

ペースメーカーのリード線は心臓に埋め込まれており、10 ～ 15 年間機能する必要があります (ペースメーカー発電機のバッテリー寿命)。リード線のシリコン絶縁体は次の条件を満たす必要があります。

疲労の課題: 安静時の心拍数が 70 bpm の場合、ペースメーカー リードは年間 36,792,000 回の屈曲サイクルを経験します。 15 年間のデバイス寿命では、これは約 5 億 5,000,000 サイクルになります。疲労寿命の検証には、絶縁不良を検出するための電気的導通監視を伴う加速サイクル試験 (通常は 37°C の生理食塩水バス内で 3 ～ 5 Hz) が必要です。

ペースメーカー リードのシリコンとポリウレタン: 初期のペースメーカー リードはシリコン絶縁のみを使用していました。最新のリードには、シリコーン、ポリウレタン、または両方の共押出が使用されています。シリコーンの利点: 優れた長期生体安定性、低い血栓形成性、より容易な外科的取り扱い。ポリウレタンの利点: 壁が薄く (リード直径が小さく)、耐摩耗性が高い。選択はリードの設計と臨床応用によって異なります。

人工内耳電極アレイキャリア

人工内耳の電極アレイは、蝸牛の鼓室階に挿入されます。これは、医療における最も繊細な外科手術の 1 つです。シリコーンキャリアは次のことを行う必要があります。

人工陰茎および精巣プロテーゼ

勃起不全および精巣置換のためのシリコーン プロテーゼは、埋め込み型シリコーンの用途の中で最も長く確立されているものの 1 つであり、40 年以上にわたる臨床データがあります。

膨張式陰茎プロテーゼ (IPP):

• シリコンシリンダー (海綿体に埋め込み): Shore A 25–40;インプラントグレード

• シリコーンリザーバー（前膀胱腔に移植）：ショア A 20 ～ 35。破裂圧力 ≥ 300 cmH₂O

• シリコンポンプ (陰嚢内に埋め込み): Shore A 30–45; 50,000 回以上の膨張サイクル疲労寿命

• ISO 10993 の完全な長期インプラント生体適合性評価

精巣プロテーゼ:

• 固体シリコーンゲルまたはエラストマーシェル: Shore A 15–30 (自然な精巣の硬さに一致)

• インプラントグレードの化合物。 ISO 10993-6 非反応性

• 表面テクスチャのオプション: スムーズまたはマイクロテクスチャ

指関節置換術（スワンソンインプラント）

Swanson の柔軟な指関節インプラントは、関節リウマチ患者の中手指節関節または近位指節間関節を置き換える一体型のシリコン ヒンジです。これは、最も機械的に要求の厳しいシリコン インプラントの用途の 1 つです。

インプラントの破損 — 主な破損モード: Swanson インプラントは、周期的な負荷がかかるとヒンジとステムの接合部で破損します。 5～10年での骨折率は20～60％と報告されています。チタン製グロメット (ヒンジ接合部でステムの上に配置されたスリーブ) は、より大きなシリコン領域に応力を分散することで、破損率を大幅に低減します。

パート 5: 埋め込み型シリコーンデバイスの規制経路

米国 — FDA パスウェイ

クラス III デバイス (PMA – 市販前承認):人命をサポートまたは維持する、潜在的に不当なリスクをもたらす、または述語デバイスと実質的に同等ではない埋め込み型シリコン デバイスには、PMA (最も厳格な FDA 経路) が必要です。

PMA が必要な例:

• シリコーンゲル乳房インプラント

• 人工内耳

• 膨張可能な陰茎プロテーゼ

• シリコーン絶縁心臓リード（一部）

PMA には以下が必要です。

• 完全な前臨床試験 (完全な ISO 10993 長期インプラント評価)

• 臨床試験データ (IDE - 治験機器免除)

• 製造品質システム検査（FDA施設検査）

• 承認後研究 (PAS) — 進行中の臨床追跡調査

クラス II デバイス (510(k) — 市販前通知):合法的に市販されている述語デバイスと実質的に同等の埋め込み型シリコン デバイスは、510(k) の資格を得ることができます。

510(k) の対象となる例:

• 水頭症シャント

• 指関節インプラント（スワンソン型）

• 人工精巣

• シリコンドレナージインプラント（緑内障）

埋め込み型デバイスの 510(k) では、引き続き以下が必要です。

• ISO 10993 の完全な長期生体適合性データ

• 述語との実質的な同等性を実証するベンチテスト

• 滅菌検証

• 賞味期限の検証

• ラベルの遵守

欧州連合 - EU MDR パスウェイ

EU MDR 2017/745 では、植込み型機器は次のように分類されます。

クラス III EU MDR 要件:

• 認証機関による適合性評価

• EU MDR 第 61 条に基づく臨床評価 — 同等の機器または独自の臨床調査からの臨床データ

• PMCF（市販後臨床フォローアップ）計画

• 安全性と臨床パフォーマンスの概要 (SSCP) — 公開されています

• UDI（Unique Device Identification）登録

EU MDR 臨床データ要件は、MDD からの最も重要な変更点です。 古い医療機器指令 (MDD) では、インプラントの臨床データは多くの場合、同等の機器の文献レビューに基づくことができました。 EU MDR では、臨床的同等性の基準ははるかに高く、技術的、生物学的、臨床的同等性をすべて証明する必要があります。多くの埋め込み型シリコン デバイスでは、新たな臨床データの収集が必要になります。

パート 6: 移植用シリコーンの抽出物と浸出物 — In Vivo の状況

インプラント E&L が他のアプリケーションと異なる理由

埋め込み型デバイスの場合、抽出物と浸出物は非埋め込み型用途とは根本的に異なる暴露プロファイルを持ちます。

• 希釈なし: インプラントからの浸出物は局所組織環境に直接放出されます。インプラントのすぐ近くの血流や体液による希釈はありません。

• 慢性曝露: インプラントは、インプラントの全期間 (数年または数十年) にわたって継続的に浸出物を放出します。

• 局所濃度: 浸出物の局所組織濃度は、全身濃度よりも大幅に高い可能性があります。

• 初回通過代謝なし: インプラント部位から吸収された浸出物は肝臓の初回通過代謝なしで体循環に到達します (経口曝露とは異なります)。

インプラント浸出物の評価フレームワーク

埋め込み型シリコン デバイスの場合、浸出物の評価は 3 段階のアプローチに従います。

ステージ 1: 徹底的な抽出研究誇張された条件 (強力な溶媒、高温、長時間) でシリコーンサンプルを抽出し、完全な抽出物のプロファイルを特徴付けます。インプラントグレードのシリコーンの場合、重要な抽出物は次のとおりです。

ステージ 2: 毒性リスク評価 (TRA) AET 上で特定された各抽出物について、ISO 10993-17 に従って TRA を実施します。植込み型デバイスの場合、TTC は非植込み型用途よりも低く、慢性的な局所曝露のため、非遺伝毒性化合物の場合は 0.15 μg/日 (非植込み型デバイスの TTC 1.5 μg/日の 10 倍低い) です。

AETimplant = 0.15 μg/日 1 日あたりの放出速度 (mg/日) × 安全係数 AETインプラント= 1 日あたりの放出速度 (mg/日) × 安全係数 0.15 μg/日

ステージ 3: in vivo での確認ISO 10993-6 移植試験により、抽出物のプロファイルが許容できない局所組織反応を引き起こさないことが in vivo で確認されます。 26 週目の組織学的スコアは、移植期間中に放出されたすべての浸出物の累積効果を反映しています。

パート 7: インプラントグレードのシリコーンコンポーネントの製造要件

インプラントグレードのシリコーンの製造には、標準的な医療機器の製造を超えた管理が必要です。以下の要件は埋め込み型アプリケーションに特有のものです。

クリーンルームの要件

表面品質の要件

インプラントの表面は、次のような厳しい清浄度と仕上げの要件を満たさなければなりません。

微粒子の清浄度: インプラントの表面には、異物反応を引き起こす可能性のある微粒子があってはなりません。埋め込み型デバイスの粒子制限は、非埋め込み型デバイスよりも大幅に厳しく、通常、クラス III インプラントの場合、デバイスあたり 25μm を超える 1 粒子以下です。

表面粗さ: 滑らかなインプラント表面 (ほとんどの用途では Ra ≤ 0.8μm) により、移植中の組織の損傷が最小限に抑えられ、線維性カプセルの形成が軽減されます。人工内耳キャリアの場合、Ra ≤ 0.2μm が必要です。

目視検査: 表面欠陥 (介在物、ボイド、表面亀裂、バリ、汚染) を拡大 (通常 10 倍ルーペ) で全数目視検査します。自動化されたビジョン システムは、大量のインプラント コンポーネントに使用されます。

ロットのトレーサビリティと変更管理

埋め込み型デバイスの場合、医療機器製造においてロットのトレーサビリティと変更管理の要件が最も厳格です。

ロットトレーサビリティ: 完成したインプラントから原料ロット (シリコーン化合物ロット、プラチナ触媒ロット、フィラーロット、着色剤や添加剤のロットを含む) までの完全なトレーサビリティ。このトレーサビリティは、インプラントの耐用年数 (20 年以上の可能性があります) に加えて、必要な市販後の調査期間にわたって維持する必要があります。

変更管理: シリコーン化合物の配合、原材料の供給者、製造プロセス、または滅菌方法を変更する場合は、以下が必要です。

• 正式な変更管理文書

• 生体適合性、性能、安全性に対する変更の影響のリスク評価

• リスク評価で必要とされる再試験（新しい ISO 10993-6 移植研究が含まれる可能性あり）

• 規制上の通知または提出 (クラス III デバイスの場合は PMA 補足、クラス II デバイスの重大な変更については 510(k))

医療用シリコーンメーカーのサプライヤー認定および変更管理要件に関する完全なガイドについては、以下を参照してください。 中国の信頼できる医療用シリコーンメーカーの選び方

埋め込み型デバイスの滅菌検証

埋め込み型デバイスは、SAL 10-610-6 で滅菌して供給する必要があります。滅菌方法の選択と検証要件:

インプラントの EtO 残留制限: 埋め込み型デバイスの EtO 残留制限は 0.1 mg/デバイスです 。これは吸入制限と同じであり、非埋め込み型非吸入デバイスの制限よりも 20 倍厳しいです。長期間のエアレーション (通常、室温で 14 ～ 30 日間) が必要です。

滅菌方法の選択と検証に関する完全なガイドについては、以下を参照してください。 医療用シリコーン製品の滅菌方法: オートクレーブ、EtO、ガンマ線、電子ビームの比較

パート 8: インプラントグレードのシリコーンのサプライヤー資格

埋め込み型デバイス製造用のシリコーンサプライヤーの認定は、医療機器の調達において最も厳格なサプライヤー認定プロセスです。次のフレームワークは、標準的な医療機器サプライヤーの資格を超える重要な要素をカバーしています。

インプラントグレードに特有の文書要件

• インプラントグレードの化合物の指定 – 特定の化合物がインプラント用に指定されていることを化合物メーカーから書面で確認

• 化合物メーカーの生体適合性データ パッケージ - 化合物に関する完全な ISO 10993 データ (USP クラス VI だけではない)

• ISO 10993-6 移植試験レポート — 特定の化合物について、26 週間の時点で

• ISO 10993-13 分解研究 — in vitro および in vivo 分解生成物の特性評価

• ISO 10993-17 毒性リスク評価 — インプラント AET 上のすべての特定された抽出物に対する TRA

• 化合物の変更通知履歴 - 過去 10 年間の化合物の配合に対する変更

• ロット間の一貫性データ — 少なくとも 5 つの連続した生産ロットから抽出可能なデータ

• 長期安定性データ - 化合物の加速老化またはリアルタイム老化データ

インプラントグレードのサプライヤー向けの重点分野の監査

標準的な医療機器監査要素に加えて、インプラントグレードのサプライヤー監査では、特に以下に対処する必要があります。

コンパウンドの分離: インプラントグレードのコンパウンドは、非インプラントグレードのコンパウンドから物理的に分離する必要があります。つまり、別個の保管、別個の取り扱い装置、別個の生産ライン、または検証済みの切り替え手順です。インプラントグレードのコンパウンドと非インプラントグレードの材料との相互汚染は、重大な品質欠陥です。

クリーンルーム認定: 継続的な粒子監視による ISO クラス 7 クリーンルーム認定を検証します。インプラントグレードの生産の場合は、最新のレポートだけでなく、過去 12 か月の粒子数データをリクエストしてください。

人材の資格: インプラント グレードの製造担当者は、一般的な医療機器製造トレーニングだけでなく、インプラント グレードの要件に特化したトレーニングを文書化して受けている必要があります。

変更管理記録: 過去 5 年間の変更管理記録を要求します。化合物、プロセス、またはサプライヤーに対する未公開の変更は、インプラントグレードの認定に関する主要な監査結果となります。

インプラント固有の検証手順を含む完全なリモート監査プロトコルについては、以下を参照してください。 中国の医療用シリコーンメーカーのリモート工場監査を実施する方法

Chensheng の医療インプラントグレードのシリコーン機能

Jinan Chensheng Medical Technology Co., Ltd. は、埋め込み型デバイスを開発する世界的な医療機器企業向けにインプラント グレードのシリコーン コンポーネントを製造しています。当社のインプラントグレードの製造能力は、施設内で最高の品質基準の下で稼働しています。

インプラントグレードの製品範囲:

当社のインプラントグレードの製造基準:

• インプラントグレードのプラチナ硬化シリコンコンパウンド (Dow SILASTIC または同等の検証済みインプラントグレード)

• ISO クラス 7 クリーンルーム - インプラントグレードの専用生産エリア

• インプラント特有の手順を備えた ISO 13485 品質管理システム

• 完全な ISO 10993 生体適合性文書パッケージ

• 原材料までの完全なロットトレーサビリティ

• EtO およびガンマ線滅菌は認定契約滅菌業者を通じて利用可能

→ インプラント デバイスのシリコン要件について話し合う→ インプラント グレードの生体適合性に関する文書をリクエストする→ DFM レビューのためにインプラント コンポーネントの図面を提出する

よくある質問 (FAQ)

Q1: 医療グレードのシリコーンとインプラントグレードのシリコーンの違いは何ですか? 短期間のインプラントに医療グレードのシリコーンを使用できますか?

A: 医療グレードのシリコーンは、移植不可能な患者と接触する用途に適した基本的な生体適合性要件 (USP クラス VI、ISO 10993-5 細胞毒性、FDA 21 CFR 177.2600) を満たしています。インプラントグレードのシリコーンにはさらに、ISO 10993-6 埋め込み試験、長期全身毒性評価 (ISO 10993-11 慢性)、遺伝毒性および発がん性評価 (ISO 10993-3)、分解生成物の特性評価 (ISO 10993-13)、および完全な毒性リスク評価 (ISO 10993-17) が必要です。短期間のインプラント (30 日未満) であっても、あらゆるインプラント用途では、インプラントグレードの化合物と対応する生体適合性データが必要です。 ISO 10993 インプラントの完全な評価を行わずに医療グレードのシリコーンをインプラント用途に使用することは、FDA または公認機関の審査で認定される規制違反となります。

Q2: 長期インプラントの完全な ISO 10993 生体適合性評価にはどのくらい時間がかかりますか?

A: 長期埋め込み型シリコーンデバイスの完全な ISO 10993 生体適合性評価には、通常、研究の開始から最終報告書まで 12 ～ 24 か月かかります。最も長期にわたる個別の研究は慢性全身毒性研究 (ISO 10993-11) であり、通常はげっ歯類を対象とした 12 か月の反復投与研究です。 ISO 10993-6 による 26 週目の移植研究では、6 か月が追加されます。遺伝毒性研究 (エームス試験、マウスリンパ腫、染色体異常) には 3 ～ 4 か月かかります。発がん性の評価は、多くの場合、新たに 2 年間のバイオアッセイを行うのではなく、文献レビューによって対処できます。そうでなければ 2 年以上かかることになります。デバイス開発者にとって、生体適合性のタイムラインは、多くの場合、インプラント開発におけるクリティカルパスです。再試験を避けるために、理想的には最終的な化合物と製造プロセスを使用して、できるだけ早期に開始する必要があります。

Q3: 新しい研究を実施するのではなく、インプラントグレードのシリコーン化合物について既存の公表されている生体適合性データを使用できますか?

A: はい - 十分に特徴付けられたインプラントグレードの化合物 (Dow SILASTIC、NuSil インプラントグレード シリーズ) については、広範に公開された独自の生体適合性データが存在します。 FDA と EU MDR は両方とも、既存のデータが特定のデバイスに適用できるかどうかを評価する正式な生体適合性評価を通じて、既存のデータの使用を許可しています。既存のデータを使用するための重要な要件は次のとおりです。(1) データは同じ化合物製剤のものである必要があります。類似した化合物であってはなりません。 (2) 製造プロセスは同一であるか、明らかに同等でなければなりません。 (3) 滅菌方法が同じであること。 (4) 接触時間と組織の種類は、アプリケーションと同じか、それ以上に厳しいものでなければなりません。実際には、ほとんどのインプラント グレードのシリコーンの生体適合性評価では、既存の化合物レベルのデータとデバイス固有のテスト (特に、完成した滅菌済みデバイスへの ISO 10993-6 の埋め込み) が組み合わされます。

Q4: シリコーンゲル乳房インプラントに関する FDA の現在の立場は何ですか? それは他のシリコーンインプラントの承認に影響しますか?

A: シリコーンゲル乳房インプラントに関する FDA の現在の立場 (2021 年最新ガイダンス) では、BIA-ALCL (乳房インプラント関連未分化大細胞リンパ腫) や乳房インプラント疾患を含むリスクについてのブラックボックス警告が必要です。患者の意思決定チェックリスト。 MRI スクリーニングの推奨事項。そして承認後の研究。これらの要件は乳房インプラントに特有のものであり、他の種類のシリコン インプラントに対する FDA の評価には直接影響しません。しかし、乳房インプラントの論争により、FDA はすべてのシリコーン インプラントの提出に対する精査を強化しています。審査担当者は、シリコーン インプラントの提出に対して、追加の長期安全性データ、市販後調査の義務、および患者へのラベル表示を要求する可能性が高くなります。デバイス開発者は、より厳格な FDA の審査を予想し、それに応じて臨床および前臨床データ パッケージを計画する必要があります。

Q5: 新しいシリコーンインプラントの臨床データに対する EU MDR 要件は何ですか?

A: EU MDR 第 61 条に基づき、クラス III 埋め込み型機器には以下の臨床データが必要です。(1) 機器自体の臨床調査。または (2) 同等の装置からの臨床データ。技術的、生物学的、臨床的根拠に基づいて同等性が実証され、同等性の主張を正当化するのに十分な詳細が示されます。 EU の MDR 同等基準は、以前の MDD 基準よりも大幅に厳格になっています。現在、「同等」には、同じ意図された目的、同じ設計原則、同じ組織に接触する同じ材料、および同様の臨床性能が必要です。ほとんどの新しいシリコンインプラント設計では、既存のデバイスとの同等性を証明することが困難であるため、新しい臨床研究が現実的な道となります。シリコーンの安全性に関するSCENIHR（新たに特定された健康リスクに関する科学委員会）の意見は、確立されたインプラントグレードの化合物を使用したシリコーンインプラントの生物学的同等性の議論に科学的根拠を提供します。

Q6: 移植可能なシリコーンコンポーネントの正しいショア A 硬度を指定するにはどうすればよいですか?

A: 埋め込み型シリコーンのショア A の選択は、非埋め込み型用途と同じ原則 (柔軟性、機械的完全性、機能要件のバランス) に従いますが、追加の制約があります。 (1) コンパウンドは、目標硬度でインプラントグレードの指定で入手可能でなければなりません。 (2) 生体適合性データは特定の硬度をカバーしなければなりません (同じ化合物ファミリーの硬度グレードが異なると充填剤レベルが異なる場合があり、したがって抽出物のプロファイルも異なる場合があります)。 (3) 周期的な機械的負荷がかかる用途では、目標硬度での疲労寿命について硬度を検証する必要があります。ほとんどの軟組織インプラント (プロテーゼ、シャント) では、Shore A 25 ～ 55 が実用的な範囲です。機械的に負荷がかかるインプラント (関節置換術、ペースメーカー リード) の場合は、Shore A 55 ～ 70 が一般的です。超軟質アプリケーション (精巣プロテーゼ、人工内耳キャリア) には、Shore A 5–30 が使用されます。完全なショア A 選択ガイドを参照してください。 シリコーンショア A 硬度の説明: 医療用途に適したデュロメーターの選び方

Q7: 植込み型シリコーンデバイスにはどのような市販後調査が必要ですか?

A: 埋め込み型シリコーン機器に対する市販後調査 (PMS) 要件は、医療機器規制の中で最も広範です。 FDA PMA では、通常、承認後研究 (PAS) が必要です。これは、長期的な安全性とパフォーマンスを監視するために、所定の間隔 (1 年、3 年、5 年、10 年) で移植患者を継続的に臨床追跡することです。 EU MDR では、すべてのクラス III インプラントに対して市販後臨床フォローアップ (PMCF) 計画が義務付けられており、年次 PMCF 報告書が公認機関に提出されます。特にシリコンインプラントの場合、PMS は次のことを監視する必要があります。 修正/外植率とその理由。有害事象（被膜拘縮、インプラント骨折、移動、感染）;長期的な生体適合性シグナル（予期しない組織反応、全身への影響）。時間の経過に伴うデバイスのパフォーマンス。 PMS データは臨床評価およびリスク管理ファイルにフィードバックされます。クラス III デバイスの場合、このファイルは少なくとも年に一度更新する必要があります。

関連記事:

• プラチナ硬化シリコーンと過酸化物硬化シリコーン: どちらが用途に適していますか?

• USP クラス VI、ISO 10993、および FDA 21 CFR 177.2600: 実際に必要な認証はどれですか?

• 医療用シリコーン製品の滅菌方法: オートクレーブ、EtO、ガンマ線、電子ビームの比較

• シリコーンショア A 硬度の説明: 医療用途に適したデュロメーターの選び方

• 医療用シリコーン押出成形 vs. 射出成形 vs. 圧縮成形: どのプロセスがコンポーネントに適していますか?

• 医薬品製造用シリコーンチューブ: 抽出物、浸出物、および規制順守

• 中国の医療用シリコーンメーカーのリモート工場監査を実施する方法

• 中国の信頼できる医療用シリコーンメーカーの選び方