Szilikon beültethető orvosi eszközökhöz: Anyagkövetelmények, ISO 10993-6 és hosszú távú biokompatibilitás

A beültethető orvosi eszközök jelentik a legnagyobb tétet a szilikongyártásban. Amikor egy szilikon komponenst beültetünk az emberi szervezetbe – akár napokra, hónapokra vagy évtizedekre –, a fejlesztés során meghozott minden lényeges vagyoni döntés betegbiztonsági kötelezettséggé válik, amelyet sebészi beavatkozás nélkül nem lehet felidézni vagy felülvizsgálni.

A beültethető szilikonra vonatkozó szabályozási és műszaki követelmények ennek megfelelően szigorúbbak, mint bármely más orvosi szilikon alkalmazás esetében. A hosszú távú implantátum biokompatibilitási értékelése egy nagyságrenddel kiterjedtebb, mint egy rövid érintkezésű orvostechnikai eszköz esetében. Az anyagtisztasági előírások szigorúbbak. A gyártási ellenőrzések szigorúbbak. A hatósági benyújtás dokumentációs követelményei átfogóbbak. És a tévedés következményei – krónikus gyulladás, készülék meghibásodása, revíziós műtét, betegkárosodás – súlyosabbak.

Pedig a beültethető szilikon a gyógyászatban is az egyik legértékesebb anyag klinikailag. A szilikon biológiai tehetetlensége, hosszú távú stabilitása a testben, mechanikai rugalmassága és sterilizálhatósága a választott anyaggá tette a pacemaker ólomszigeteléséhez, a cochlearis implantátum alkatrészeihez, a hydrocephalus shuntokhoz, a pénisz implantátumokhoz, a hereprotézisekhez, az ujjízületi pótlásokhoz és több száz egyéb olyan beültethető alkalmazáshoz, ahol nincs alternatív anyag.

Ez az útmutató a beültethető szilikon teljes műszaki és szabályozási keretét tartalmazza – lefedi az orvosi minőségű és az implantátum minőségű szilikon közötti kritikus különbségeket, az implantátumok teljes ISO 10993 biokompatibilitási értékelési útvonalát, a hosszú távú stabilitási és lebomlási szempontokat, az FDA és az EU MDR szabályozási útjait, valamint azokat a speciális gyártási követelményeket, amelyek megkülönböztetik a szabványos orvosi minőségű szilikongyártást az implantátumok gyártásától.

1. rész: Orvosi és implantációs minőségű szilikon – kritikus különbség

A beültethető szilikon specifikáció egyetlen legfontosabb koncepciója az megkülönböztetése . orvosi minőségű és az implantátum minőségű szilikon Ezeket a kifejezéseket lazán használják az iparban – és a köztük lévő zavar komoly szabályozási és klinikai problémákhoz vezetett.

Mit jelent az 'orvosi fokozat' valójában

Az 'orvosi minőségű szilikon' nem jogilag meghatározott fogalom. Ez egy kereskedelmi megnevezés, amelyet a szilikon keverék gyártói használnak annak jelzésére, hogy egy vegyület:

• Ellenőrzött körülmények között gyártották

• Alapvető biokompatibilitás szempontjából tesztelve (jellemzően USP VI. osztály és ISO 10993-5 citotoxicitás)

• Megfelel az FDA 21 CFR 177.2600 kémiai összetételű követelményeknek

• Orvosi eszközökben való használatra készült

Az orvosi minőségű szilikon alkalmas nem beültethető, pácienssel érintkező alkalmazásokhoz – katéterek, dréncsövek, légzőkörök, IV alkatrészek. nem elegendő . Beültethető alkalmazásokhoz

Mire van szükség az „Implantációs fokozatú” minősítéshez

Az implantátum minőségű szilikon egy magasabb specifikáció, amely a következőket is megköveteli:

Az implantátum minőségű vegyületek beszállítói

Kis számú szilikonvegyület-gyártó gyárt kifejezetten beültethető alkalmazásokhoz validált vegyületeket. A legszélesebb körben használt implantátum minőségű szilikon vegyületcsaládok a következők:

• Dow SILASTIC™ implantátum minőségű vegyületek (pl. SILASTIC MDX4-4210, SILASTIC Q7-4840) – a beültethető szilikon történelmi aranyszabványa

• Momentív (korábban GE) implantátum minőségű vegyületek

• Wacker ELASTOSIL® implantátum minőségű sorozat

• NuSil technológia (Avantor) – speciális implantátum minőségű vegyületek, beleértve a fluor-szilikont és a nagy konzisztenciájú implantátumokat

Kritikus pont: Az implantátum besorolású megjelölés az adott vegyületre vonatkozik – nem általában a szilikonra. Az eszközgyártó nem használhat egyszerűen platinával térhálósított szilikont, és nem állíthat be implantátum minősítést. A vegyületnek validált, implantátum minőségű termékcsaládból kell származnia a teljes biokompatibilitási adatcsomaggal.

2. rész: A teljes ISO 10993 biokompatibilitás értékelése beültethető eszközökre

Az ISO 10993-1:2018 (Orvostechnikai eszközök biológiai értékelése – 1. rész: Kiértékelés és tesztelés kockázatkezelési folyamaton belül) biztosítja a biológiai kompatibilitás értékelésének keretét. A hosszú távú beültethető eszközök esetében ez a keretrendszer a szabvány legszélesebb körű értékelését igényli.

Kapcsolattartási időtartam besorolása

A legtöbb beültethető szilikon eszköz a tartozik hosszú távú (> 30 nap) kategóriába – ez a legigényesebb besorolás.

Kötelező ISO 10993 végpontok a hosszú távú beültethető szilikonokhoz

ISO 10993-6 – Az implantációs teszt

Az ISO 10993-6 (Tesztek a beültetés utáni helyi hatásokra) a beültethető biokompatibilitás végleges tesztje. Kiértékeli a helyi szöveti választ egy élő szövetbe beültetett anyagra – ez a legközvetlenebb mértéke annak, hogy a szervezet hogyan reagál az implantátumra.

Teszttervezés:

• A vizsgálati anyagot (szilikonminták) és a negatív kontrollt (nagy sűrűségű polietilén vagy azzal egyenértékű) szubkután és/vagy intramuszkulárisan ültetik be nyulakba vagy patkányokba

• Beültetési időszakok: 1 hét, 4 hét, 12 hét, 26 hét (az időtartam a tervezett implantátum időtartamától függ)

• Minden időpontban az állatokat leöljük, és a beültetés helyeit szövettanilag megvizsgáljuk

• A szövetmetszeteket megfestik (H&E, Masson-féle trikróm), és pontozzák:

  • Polimorfonukleáris sejtek (akut gyulladás)

  • Limfociták (krónikus gyulladás)

  • Plazmasejtek

  • Makrofágok

  • Óriássejtek (idegen test reakciója)

  • Elhalás

  • Fibrosis (kapszula vastagsága)

Pontozási rendszer: Minden sejtes választ 0-4 pontra értékelnek (0 = nincs, 4 = súlyos). A vizsgálati anyag pontszámát összehasonlítják a negatív kontroll pontszámmal. A különbség (reaktivitási pontszám) határozza meg a biológiai válasz osztályozását:

Amit az ISO 10993-6 elárul a szilikonról: A jól legyártott, implantátum minőségű, platinával térhálósított szilikon következetesen nem reaktív vagy enyhén reaktív pontszámokat ér el az ISO 10993-6 teszteken. A szilikonra adott idegentest-reakciót vékony rostos kapszula (tipikusan 50–200 μm) jellemzi, minimális gyulladásos infiltrátummal – ez a válasz jól tolerálható, és a legtöbb alkalmazásnál nem rontja az eszköz működését.

ISO 10993-13 – Lebomlási termékek

Az ISO 10993-13 (polimer orvostechnikai eszközökből származó bomlástermékek azonosítása és mennyiségi meghatározása) előírja azoknak a termékeknek a jellemzését, amelyek akkor keletkeznek, amikor a beültetett szilikon idővel lebomlik a szervezetben.

A szilikon lebomlási mechanizmusai in vivo:

Az ISO 10993-13 kulcsfontosságú megállapítása a szilikonra vonatkozóan: A platinára keményedő szilikon az egyik legstabilabb ismert polimer implantációs anyag. Az in vivo lebomlási sebesség rendkívül alacsony – az elsődleges bomlástermékek (alacsony molekulatömegű sziloxánok, szilanolok) nagyon alacsony koncentrációban vannak jelen, és alaposan kiértékelték a toxicitásukat. A legtöbb beültethető szilikonalkalmazás esetében a lebomlás kockázata alacsony, és inkább szakirodalmi áttekintéssel lehet kezelni, mint új in vivo lebomlási vizsgálatokkal.

Kivétel – szilikon gél implantátumok: A szilikon gél mellimplantátumok olyan speciális esetet képviselnek, ahol a gélvérzést (az alacsony molekulatömegű sziloxánok migrációját az elasztomer héjon keresztül) alaposan tanulmányozták és szabályozták. Az FDA speciális gélvérzés jellemzést ír elő a mellimplantátumok esetében, amely más szilikon implantátumtípusok esetében nem szükséges.

3. rész: Hosszú távú in vivo stabilitás – Mi történik a szilikonnal a szervezetben

A szilikon testben való hosszú távú viselkedésének megértése elengedhetetlen az implantátumok tervezéséhez és a szabályozói felülvizsgálókkal való kommunikációhoz, akik megvizsgálják az Ön biokompatibilitási adatait.

A rostos kapszula – normál és rendellenes válasz

A szervezet válasza bármilyen beültetett idegen anyagra a kapszulázódás – egy rostos szövetkapszula kialakulása az implantátum körül. Szilikon implantátumokhoz:

Normál kapszulaképződés (elfogadható):

• Vékony rostos kapszula: 50-300μm

• Minimális gyulladásos infiltrátum

• Szervezett kollagén rostok

• Nincs meszesedés

• Nincs óriási sejthalmozódás a közvetlen implantátum felületén túl

Ez a várt válasz az implantátum minőségű szilikonra, és nem rontja az eszköz működését a legtöbb alkalmazásnál.

Kapszuláris kontraktúra (kóros mellimplantátumok):

• Vastag, összehúzott rostos kapszula: >1mm

• Jelentős myofibroblast infiltráció

• A kapszula összehúzódása eltorzítja az implantátum alakját és fájdalmat okoz

• Baker III-IV. fokozatú kontraktúra műtéti felülvizsgálatot igényel

• Előfordulás: 10–20% sima implantátumok esetén; 1-5% 10 év feletti texturált implantátumok esetén

A kapszuláris kontraktúra elsősorban a mellimplantátumok esetében aggodalomra ad okot – nem a legtöbb más szilikon implantátum esetében. Tubuláris implantátumoknál (söntök, vezetékek) a kapszula a cső körül alakul ki, és nem okoz kontraktúrát, mert a cső megtartja alakját.

Hosszú távú mechanikai stabilitás

A szilikon mechanikai tulajdonságai in vivo rendkívül stabilak. A kivett implantátumok (pacemaker vezetékek, hydrocephalus shuntok, péniszimplantátumok) közzétett adatai a következőket mutatják:

Fáradt élettartam – a kritikus, hosszú távú mechanikai probléma: Ciklikus mechanikai terhelésnek kitett implantátumok – pacemaker vezetékek (>35 millió hajlítási ciklus/év 70 ütés/perc pulzusszám mellett), péniszimplantátumok (felfújási/deflációs ciklusok), ízületpótlási alkatrészek – esetén – a fáradtság meghibásodása az elsődleges hosszú távú mechanikai hiba. A kifáradási élettartamot gyorsított ciklikus teszteléssel kell validálni a legrosszabb terhelési körülmények között.

Meszesedés

Meszesedés (kalcium-foszfát ásványi anyagok lerakódása a szilikonban vagy a szilikonon) előfordul néhány hosszú távú szilikon implantátumban, különösen:

• Szilikon gél mellimplantátumok (a kapszula meszesedése – nem maga a szilikon)

• Szívbillentyűk (szilikon bevonatú billentyűk)

• Szilikon hidrogél kontaktlencsék (felületi meszesedés)

A legtöbb szilárd szilikon implantátum (shuntok, vezetékek, protézisek) esetében a meszesedés nem jelent jelentős klinikai problémát 20 évnél fiatalabb időtávon. Azoknál az alkalmazásoknál, ahol a meszesedés aggodalomra ad okot, a felület módosítása (plazmakezelés, hidrofil bevonat) csökkentheti a meszesedési hajlamot.

4. rész: Beültethető szilikon alkalmazások – Eszköztípus szerinti specifikáció

Hydrocephalus Shunt cső

A Hydrocephalus söntjei a felesleges cerebrospinális folyadékot (CSF) az agykamrákból a peritoneális üregbe (VP sönt), a pleurális üregbe (VA shunt) vagy a jobb pitvarba (VA shunt) vezetik el. A szilikon csőnek:

Különleges szempont – CSF-kompatibilitás: A CSF alacsony fehérjetartalmú, alacsony elektrolittartalmú folyadék testhőmérsékleten. A szilikon söntcsövek nem bocsáthatnak ki extrahálható anyagokat, amelyek megváltoztatják a cerebrospinalis folyadék összetételét vagy meningealis irritációt okoznak. A központi idegrendszer a legérzékenyebb szövet a szervezetben – még a kisebb kémiai irritáció is agyhártyagyulladást vagy agyvelőgyulladást okozhat. A rendelkezésre álló legalacsonyabb extrahálható profillal rendelkező, implantátum minőségű vegyület kötelező.

Szívritmus-szabályozó vezetékszigetelés

A pacemaker vezetékeket a szívbe ültetik be, és 10-15 évig kell működniük (a pacemaker generátor akkumulátorának élettartama). A vezetővezeték szilikon szigetelésének:

A fáradtság kihívása: 70 bpm-es nyugalmi pulzus mellett a pacemaker vezetéke évente 36 792 000 hajlítási cikluson megy keresztül. Az eszköz 15 éves élettartama alatt ez körülbelül 550 000 000 ciklust jelent. A kifáradási élettartam validálása gyorsított ciklikus tesztelést igényel – jellemzően 3–5 Hz-en 37°C-os sófürdőben – elektromos folytonossági figyeléssel a szigetelési hiba észlelésére.

Szilikon kontra poliuretán pacemaker vezetékekhez: A korai pacemaker vezetékek kizárólag szilikon szigetelést használtak. A modern vezetékek szilikont, poliuretánt vagy mindkettő koextrudálását használják. A szilikon előnyei: kiváló hosszú távú biostabilitás, alacsonyabb trombogenitás, könnyebb műtéti kezelés. A poliuretán előnyei: vékonyabb fal (kisebb ólomátmérő), nagyobb kopásállóság. A választás az ólom tervezésétől és a klinikai alkalmazástól függ.

Cochleáris implantátum elektródák hordozója

A cochleáris implantátum elektródasort a cochlea scala tympanijába helyezik be – ez az egyik legkényesebb sebészeti eljárás az orvostudományban. A szilikon hordozónak:

Pénisz- és hereprotézisek

Az erectilis diszfunkció és a herék pótlására szolgáló szilikon protézisek a legrégebben beültethető szilikonalkalmazások közé tartoznak – több mint 40 éves klinikai adatokkal.

Felfújható péniszprotézis (IPP):

• Szilikon hengerek (corpora cavernosába ültetve): Shore A 25–40; implantátum minőségű

• Szilikon tartály (prevesicalis térbe ültetve): Shore A 20–35; felszakítási nyomás ≥ 300 cmH₂O

• Szilikon pumpa (a herezacskóba ültetve): Shore A 30–45; 50 000+ inflációs ciklus kifáradási élettartama

• Teljes ISO 10993 hosszú távú implantátum biokompatibilitási értékelés

Herék protézis:

• Szilárd szilikon gél vagy elasztomer héj: Shore A 15-30 (a herék természetes konzisztenciájához illeszkedik)

• implantátum minőségű vegyület; ISO 10993-6 nem reaktív

• Felületi textúra opciók: sima vagy mikrotextúrás

Ujjízület pótlása (Swanson implantátum)

A Swanson rugalmas ujjízületi implantátum egy darabból álló szilikon csuklópánt, amely a metacarpophalangealis vagy proximális interphalangealis ízületet helyettesíti rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél. Ez az egyik legigényesebb mechanikai szilikon implantátum alkalmazás:

Implantátumtörés – az elsődleges meghibásodási mód: A Swanson a csuklószár csatlakozásánál ciklikus terhelés hatására tör be. 5-10 éves korban 20-60%-os törési arányt jelentettek. A titán tömítőgyűrűk (a száron a csuklópontnál elhelyezett hüvelyek) jelentősen csökkentik a törési arányt azáltal, hogy nagyobb szilikon felületen osztják el a feszültséget.

5. rész: A beültethető szilikon eszközök szabályozási módjai

Egyesült Államok – FDA Pathways

III. osztályú eszközök (PMA – Premarket Approval): Az olyan beültethető szilikon eszközök, amelyek támogatják vagy fenntartják az emberi életet, potenciálisan ésszerűtlen kockázatot jelentenek, vagy nem egyenértékűek egy predikátum eszközzel, megkövetelik a PMA-t – az FDA legszigorúbb útját.

PMA szükséges példák:

• Szilikon gél mellimplantátumok

• Cochleáris implantátumok

• Felfújható péniszprotézisek

• Szilikon szigetelésű szívvezetékek (néhány)

A PMA megköveteli:

• Teljes preklinikai tesztelés (teljes ISO 10993 hosszú távú implantátum értékelés)

• Klinikai vizsgálati adatok (IDE – Investigational Device Exemption)

• Gyártási minőségbiztosítási rendszer ellenőrzése (FDA létesítményellenőrzés)

• Poszt-jóváhagyási vizsgálatok (PAS) – folyamatos klinikai nyomon követés

II. osztályú eszközök (510(k) – forgalomba hozatal előtti értesítés): A beültethető szilikon eszközök, amelyek lényegében egyenértékűek egy legálisan forgalmazott predikátum eszközzel, megfelelhetnek az 510(k) kategóriának.

510(k) használható példák:

• Hydrocephalus sönt

• Ujjízületi implantátumok (Swanson típusú)

• Herék protézisek

• Szilikon drenázs implantátumok (glaukóma)

Az 510(k) beültethető eszközök esetében továbbra is megköveteli:

• Teljes ISO 10993 hosszú távú biokompatibilitási adatok

• A próbapadi tesztelés a predikátummal való lényeges egyenértékűséget bizonyítja

• Sterilizálás érvényesítése

• Eltarthatósági érvényesítés

• A címkézés megfelelősége

Európai Unió – EU MDR Pathways

Az EU MDR 2017/745 értelmében a beültethető eszközök a következők:

III. osztályú EU MDR követelmények:

• Megfelelőségértékelés a bejelentett szervezet által

• Klinikai értékelés az EU MDR 61. cikke szerint – klinikai adatok egyenértékű eszközökből vagy saját klinikai vizsgálatból

• PMCF (Post-Market Clinical Follow-up) terv

• A biztonsági és klinikai teljesítmény összefoglalása (SSCP) – nyilvánosan elérhető

• UDI (Unique Device Identification) regisztráció

Az EU MDR klinikai adatokra vonatkozó követelménye a legjelentősebb változás az MDD-hez képest: A régi orvostechnikai eszközökről szóló irányelv (MDD) értelmében az implantátumokra vonatkozó klinikai adatok gyakran az egyenértékű eszközök irodalmi áttekintésén alapulhatnak. Az EU MDR értelmében a klinikai egyenértékűség mércéje sokkal magasabb – a technikai, biológiai és klinikai egyenértékűséget mind igazolni kell. Számos beültethető szilikon eszköz esetében ez új klinikai adatgyűjtést igényel.

6. rész: Kivonható és kioldható anyagok beültethető szilikonhoz – Az in vivo kontextus

Miért különbözik az implantátum E&L a többi alkalmazástól?

A beültethető eszközök esetében az extrahálható anyagok és a kioldható anyagok alapvetően eltérő expozíciós profillal rendelkeznek, mint a nem beültethető alkalmazásoké:

• Nincs hígítás: az implantátumból kioldódó anyagok közvetlenül a helyi szöveti környezetbe kerülnek – az implantátum közvetlen közelében nincs véráramlás vagy testnedvek hígítása.

• Krónikus expozíció: Az implantátum az implantátum teljes időtartama alatt – évek vagy évtizedek – folyamatosan szabadít fel kioldható anyagokat

• Helyi koncentráció: A kioldható anyagok helyi szöveti koncentrációi lényegesen magasabbak lehetnek, mint a szisztémás koncentrációk

• Nincs first-pass metabolizmus: Az implantátum helyéről felszívódó kioldódó anyagok a máj first-pass metabolizmusa nélkül jutnak el a szisztémás keringésbe (ellentétben az orális expozícióval)

Az implantátum kioldható anyagok értékelési keretrendszere

A beültethető szilikon eszközök esetében a kioldható anyagok értékelése három szakaszból áll:

1. szakasz: Kimerítő extrakciós vizsgálat A szilikon minták extrahálása túlzott körülmények között (agresszív oldószerek, megemelt hőmérséklet, meghosszabbított idő) a teljes extrahálható profil jellemzésére. Implantátumminőségű szilikon esetében, a legfontosabb kivonható anyagok:

2. szakasz: Toxikológiai kockázatértékelés (TRA) Minden, az AET felett azonosított extrahálandó anyag esetében végezzen TRA-t az ISO 10993-17 szerint. A beültethető eszközök esetében a TTC alacsonyabb, mint a nem beültethető alkalmazások esetében – 0,15 μg/nap a nem genotoxikus vegyületek esetében (10-szer alacsonyabb, mint a nem beültethető eszközök 1,5 μg/nap TTC-je) a krónikus helyi expozíció miatt.

AETimplant = 0,15 μg/nap Napi felszabadulási sebesség (mg/nap) × Biztonsági faktorAET implantátum = Napi felszabadulási sebesség (mg/nap) × Biztonsági tényező 0,15 μg /nap

3. szakasz: In vivo megerősítés Az ISO 10993-6 beültetési teszt in vivo igazolja, hogy az extrahálható profil nem okoz elfogadhatatlan helyi szöveti választ. A 26. héten kapott szövettani pontozás a beültetési periódus során felszabaduló összes kioldható anyag kumulatív hatását tükrözi.

7. rész: Az implantátum minőségű szilikon alkatrészek gyártási követelményei

Az implantátum minőségű szilikon gyártás olyan ellenőrzéseket igényel, amelyek túlmutatnak a szokásos orvosi eszközök gyártásán. A következő követelmények a beültethető alkalmazásokra vonatkoznak.

Tisztatéri követelmények

Felületminőségi követelmények

Az implantátum felületeinek meg kell felelniük a szigorú tisztasági és felületi követelményeknek:

Részecsketisztaság: Az implantátum felületének mentesnek kell lennie olyan részecskéktől, amelyek idegentestreakciókat okozhatnak. A beültethető eszközökre vonatkozó részecske határértékek lényegesen szigorúbbak, mint a nem beültethető eszközök esetében – jellemzően ≤ 1 részecske > 25 μm eszközönként a III. osztályú implantátumok esetében.

Felületi érdesség: A sima implantátumfelületek (Ra ≤ 0,8 μm a legtöbb alkalmazásnál) minimalizálják a szöveti traumát a beültetés során, és csökkentik a rostos tokképződést. Cochlearis implantátumhordozók esetén Ra ≤ 0,2 μm szükséges.

Szemrevételezés: 100%-os szemrevételezéses nagyítás (általában 10-szeres nagyítóval) a felületi hibákra – zárványok, üregek, felületi repedések, felvillanás vagy szennyeződés. A nagy volumenű implantátum-alkatrészekhez automatizált látórendszereket használnak.

Tételek nyomon követhetősége és változásszabályozása

A beültethető eszközök esetében a tételek nyomon követhetőségére és a változtatások ellenőrzésére vonatkozó követelmények a legszigorúbbak az orvostechnikai eszközök gyártásában:

A tétel nyomon követhetősége: Teljes nyomon követhetőség a kész implantátumtól a nyersanyag-tételig – beleértve a szilikonvegyület-tételt, a platina katalizátor-tételt, a töltőanyag-tételt és minden színezőanyag- vagy adalékanyag-tételt. Ezt a nyomon követhetőséget fenn kell tartani az implantátum élettartama (esetleg 20+ év) és a szükséges forgalomba hozatalt követő felügyeleti időszak alatt.

Változásvezérlés: A szilikonvegyület összetételében, a nyersanyag-beszállítóban, a gyártási folyamatban vagy a sterilizálási módszerben bekövetkezett bármilyen változtatás a következőket igényli:

• Formális változásellenőrzési dokumentáció

• A változás biológiai kompatibilitásra, teljesítményre és biztonságra gyakorolt ​​hatásának kockázatértékelése

• A kockázatértékelés által megkövetelt újbóli tesztelés (potenciálisan beleértve az új ISO 10993-6 beültetési vizsgálatokat)

• Szabályozási bejelentés vagy benyújtás (PMA-kiegészítés a III. osztályú eszközökhöz; 510(k) a II. osztályú eszközök jelentős módosításai esetén)

Az orvosi szilikongyártók beszállítói minősítésének és változás-ellenőrzési követelményeinek teljes útmutatóját lásd: Hogyan válasszunk megbízható orvosi szilikongyártót Kínában

Beültethető eszközök sterilizálásának érvényesítése

A beültethető eszközöket sterilen, SAL 10-610-6-tal kell szállítani. A sterilizálási módszer kiválasztásának és érvényesítésének követelményei:

Implantátumok EtO-maradékai: A beültethető eszközökre vonatkozó EtO-maradék határérték 0,1 mg/eszköz – megegyezik az inhalációs határértékkel, és 20-szor szigorúbb, mint a nem beültethető, nem inhalációs eszközök határértéke. Hosszabb szellőztetés szükséges (általában 14-30 nap szobahőmérsékleten).

A sterilizálási módszer kiválasztására és érvényesítésére vonatkozó teljes útmutatót lásd: Sterilizálási módszerek orvosi szilikon termékekhez: Autokláv, EtO, Gamma és E-beam összehasonlítás

8. rész: Beszállítói minősítés implantátum minőségű szilikonhoz

A szilikonszállító minősítése beültethető eszközök gyártására a legszigorúbb beszállítói minősítési folyamat az orvostechnikai eszközök beszerzésében. Az alábbi keretrendszer a szabványos orvostechnikai eszközök szállítói minősítésen túlmenő kulcselemeket fedi le.

Az implantátum minőségére vonatkozó dokumentációs követelmények

• Implantációs minőségű vegyület megjelölése – a vegyület gyártójának írásos megerősítése arról, hogy az adott vegyület beültethető használatra készült

• A vegyületgyártó biokompatibilitási adatcsomagja – a vegyületre vonatkozó teljes ISO 10993 adat (nem csak USP VI. osztály)

• ISO 10993-6 beültetési vizsgálati jelentés – az adott vegyületre, 26 hetes időpontban

• ISO 10993-13 lebomlási vizsgálat – az in vitro és in vivo bomlástermékek jellemzése

• ISO 10993-17 toxikológiai kockázatértékelés – TRA az összes azonosított extrahálható anyagra az implantátum AET felett

• Összetétel változás bejelentési előzményei – a vegyület összetételében az elmúlt 10 év során bekövetkezett változások

• Tételenkénti konzisztenciaadatok – legalább 5 egymást követő gyártási tételből nyerhetők ki adatok

• Hosszú távú stabilitási adatok – gyorsított öregedési vagy valós idejű öregedési adatok a vegyületre vonatkozóan

Az implantátum beszállítók fókuszterületeinek ellenőrzése

A szabványos orvostechnikai eszközök auditálási elemei mellett az implantátum minőségű beszállítói auditoknak kifejezetten ki kell térniük:

Vegyületek elkülönítése: Az implantátum minőségű vegyületet fizikailag el kell különíteni a nem beültetett minőségű vegyülettől – külön tárolás, külön kezelőberendezés, külön gyártósorok vagy validált átállási eljárások. Az implantátum minőségű vegyület és a nem implantátum minőségű anyag keresztszennyeződése kritikus minőségi hiba.

Tisztatéri minősítés: Az ISO 7. osztályú tisztatér tanúsítvány ellenőrzése folyamatos részecskefigyeléssel. Implantátumminőségű gyártáshoz kérjen részecskeszámlálási adatokat az elmúlt 12 hónapból – ne csak a legfrissebb jelentést.

Személyzeti képesítés: Az implantátum besorolású gyártó személyzetnek dokumentált képzéssel kell rendelkeznie az implantátum-minőségű követelményekre vonatkozóan – nem csak az általános orvostechnikai eszközök gyártására vonatkozó képzéssel.

Változásellenőrzési feljegyzések: Kérje a változásellenőrzési naplót az elmúlt 5 évre vonatkozóan. Bármilyen, a vegyülettel, az eljárással vagy a beszállítóval kapcsolatos, nyilvánosságra nem hozott változás jelentős ellenőrzési megállapítás az implantátum-minőségű minősítés szempontjából.

A teljes távoli audit protokoll, beleértve az implantátum-specifikus ellenőrzési lépéseket, lásd: Hogyan végezzünk távoli gyári ellenőrzést egy kínai orvosi szilikongyártónál

Chensheng orvosi implantátum minőségű szilikon képességek

A Jinan Chensheng Medical Technology Co., Ltd. implantátum minőségű szilikon alkatrészeket gyárt beültethető eszközöket fejlesztő globális orvostechnikai eszközöket gyártó cégek számára. Implantátum-minőségű gyártási kapacitásunk a legmagasabb minőségi szabványok szerint működik üzemünkben.

Implantációs minőségű termékválaszték:

Implantátum minőségű gyártási szabványunk:

• Implantációs minőségű platina keményített szilikon vegyület (Dow SILASTIC vagy azzal egyenértékű, validált implantátum minőségű)

• ISO 7. osztályú tisztatér – implantátum-minőségű gyártási területek

• ISO 13485 minőségirányítási rendszer implantátum-specifikus eljárásokkal

• Teljes ISO 10993 biokompatibilitási dokumentációs csomag

• Teljes tétel nyomon követhetőség a nyersanyagig

• Az EtO és a gamma sterilizálás minősített szerződéses sterilizátorokon keresztül érhető el

→ Beszélje meg beültethető eszközének szilikon követelményeit → kérje beültetési minőségű biokompatibilitási dokumentációnkat → Küldje be implantátum komponens rajzát DFM felülvizsgálatra

Gyakran Ismételt Kérdések (GYIK)

1. kérdés: Mi a különbség az orvosi minőségű és az implantátum minőségű szilikon között, és használhatok-e orvosi minőségű szilikont rövid távú implantátumhoz?

V: Az orvosi minőségű szilikon megfelel az alapvető biokompatibilitási követelményeknek (USP VI. osztály, ISO 10993-5 citotoxicitás, FDA 21 CFR 177.2600), amely alkalmas nem beültethető, pácienssel érintkező alkalmazásokhoz. Az implantátum minőségű szilikon ezenkívül megköveteli az ISO 10993-6 beültetési vizsgálatot, a hosszú távú szisztémás toxicitás értékelését (ISO 10993-11 krónikus), a genotoxicitás és karcinogenitás értékelését (ISO 10993-3), a bomlástermékek jellemzését (ISO 10993-13) és a teljes toxikológiai kockázatértékelést (ISO-17). Bármilyen beültethető alkalmazáshoz – még rövid távú (<30 nap) beültetésekhez is – implantátum minőségű vegyületre és a megfelelő biokompatibilitási adatokra van szükség. Orvosi minőségű szilikon használata beültethető alkalmazásokhoz az ISO 10993 implantátum teljes értékelése nélkül a szabályozási nem megfelelőség, amelyet az FDA vagy a bejelentett szervezet felülvizsgálata azonosít.

2. kérdés: Mennyi ideig tart egy teljes ISO 10993 biokompatibilitási értékelés egy hosszú távú implantátum esetében?

V: A hosszú távú beültethető szilikon eszközök teljes ISO 10993 szerinti biokompatibilitási értékelése általában 12–24 hónapot vesz igénybe a vizsgálat megkezdésétől a végső jelentésig. A leghosszabb egyéni vizsgálat a krónikus szisztémás toxicitási vizsgálat (ISO 10993-11) – jellemzően 12 hónapig tartó, ismételt dózisú vizsgálat rágcsálókon. Az ISO 10993-6 beültetési vizsgálat a 26. héten 6 hónapot ad hozzá. A genotoxicitási vizsgálatok (Ames-teszt, egér limfóma, kromoszóma-rendellenesség) 3-4 hónapig tartanak. A karcinogenitás értékelése gyakran megoldható szakirodalmi áttekintéssel, nem pedig egy új 2 éves biológiai vizsgálattal, amely egyébként 2+ évet jelentene. Az eszközfejlesztők számára a biokompatibilitási idővonal gyakran a kritikus út az implantátum fejlesztésében – ezt a lehető legkorábban el kell kezdeni, ideális esetben a végső vegyületet és a gyártási folyamatot felhasználva az újbóli tesztelés elkerülése érdekében.

3. kérdés: Felhasználhatom-e a meglévő publikált biokompatibilitási adatokat az implantátum minőségű szilikonvegyületekre vonatkozóan új vizsgálatok elvégzése helyett?

V: Igen – a jól jellemzett implantációs minőségű vegyületekre (Dow SILASTIC, NuSil implantátum minőségű sorozat) kiterjedt publikált és védett biológiai kompatibilitási adatok állnak rendelkezésre. Az FDA és az EU MDR egyaránt lehetővé teszi a meglévő adatok felhasználását egy formális biokompatibilitási értékelésen keresztül, amely felméri, hogy a meglévő adatok alkalmazhatók-e az adott eszközre. A meglévő adatok használatának fő követelményei: (1) az adatoknak ugyanarra a vegyületösszetételre kell vonatkozniuk – nem egy hasonló vegyületre; (2) a gyártási folyamatnak azonosnak vagy bizonyíthatóan egyenértékűnek kell lennie; (3) a sterilizálási módszernek azonosnak kell lennie; (4) az érintkezés időtartamának és a szövet típusának meg kell egyeznie az alkalmazással, vagy meg kell követelnie azt. A gyakorlatban a legtöbb implantátum-minőségű szilikon biokompatibilitási értékelés egyesíti a meglévő vegyületszintű adatokat az eszközspecifikus vizsgálatokkal (különösen az ISO 10993-6 szerinti beültetés a kész, sterilizált eszközön).

4. kérdés: Mi az FDA jelenlegi álláspontja a szilikongél mellimplantátumokkal kapcsolatban, és ez befolyásolja-e a többi szilikon implantátum jóváhagyását?

V: Az FDA jelenlegi álláspontja a szilikongél mellimplantátumokkal kapcsolatban (frissített 2021-es útmutatás) megköveteli: fekete doboz figyelmeztetést a kockázatokra, beleértve a BIA-ALCL-t (mellimplantátummal összefüggő anaplasztikus nagysejtes limfóma) és a mellimplantátum-betegséget; beteg döntési ellenőrző lista; MRI szűrési ajánlások; és jóváhagyás utáni tanulmányok. Ezek a követelmények kifejezetten a mellimplantátumokra vonatkoznak, és nem érintik közvetlenül az FDA egyéb szilikon implantátumtípusokra vonatkozó értékelését. A mellimplantátum-vita miatt azonban megnőtt az FDA minden szilikonimplantátum-benyújtott vizsgálata – a bírálók nagyobb valószínűséggel kérnek további hosszú távú biztonsági adatokat, a forgalomba hozatalt követő felügyeleti kötelezettségvállalásokat és a betegek címkézését minden szilikon implantátum benyújtásakor. Az eszközfejlesztőknek számítaniuk kell az FDA szigorúbb felülvizsgálatára, és ennek megfelelően kell megtervezniük klinikai és preklinikai adatcsomagjaikat.

5. kérdés: Melyek az EU MDR követelményei az új szilikon implantátum klinikai adataira vonatkozóan?

V: Az EU MDR 61. cikke értelmében a III. osztályú beültethető eszközökhöz klinikai adatok szükségesek: (1) magának az eszköznek a klinikai vizsgálata; vagy (2) egy egyenértékű eszköz klinikai adatai, amennyiben az egyenértékűséget technikai, biológiai és klinikai okok alapján kellő részletességgel igazolják az egyenértékűségi állítás igazolására. Az EU MDR egyenértékűségi szabványa lényegesen szigorúbb, mint a korábbi MDD-szabvány – az 'egyenértékű' most ugyanazt a célt, ugyanazokat a tervezési elveket, ugyanazon szövetekkel érintkező anyagokat és hasonló klinikai teljesítményt követeli meg. A legtöbb új szilikon implantátum esetében nehéz bizonyítani egy meglévő eszközzel való egyenértékűséget, ezért egy új klinikai vizsgálat a gyakorlati út. A SCENIHR (Scientific Committee on Emerging and Newly Identified Health Risks) szilikonbiztonságról szóló véleménye tudományos alapot nyújt a szilikon implantátumok biológiai ekvivalenciájára vonatkozó érvhez, amely bevált implantátum minőségű vegyületeket használ.

6. kérdés: Hogyan határozhatom meg a megfelelő Shore A keménységet egy beültethető szilikon komponenshez?

V: Shore A beültethető szilikon kiválasztása ugyanazokat az elveket követi, mint a nem beültethető alkalmazások esetében – a rugalmasság, a mechanikai integritás és a funkcionális követelmények egyensúlya –, de további megkötésekkel: (1) a vegyületnek implantátum-minőségű megjelöléssel kell rendelkezésre állnia a cél keménységén; (2) a biológiai kompatibilitási adatoknak ki kell terjedniük a fajlagos keménységre (ugyanazon vegyületcsalád különböző keménységi fokozatai eltérő töltőanyagszinttel és ezért eltérő extrahálható profillal rendelkezhetnek); (3) Ciklikus mechanikai terhelésű alkalmazások esetén a keménységet érvényesíteni kell a kifáradási élettartamra a célkeménységnél. A legtöbb lágyrész-implantátumhoz (protézisek, söntök) a Shore A 25–55 a praktikus választék. Mechanikus terhelésű implantátumok esetén (ízületi pótlások, pacemaker vezetékek) a Shore A 55-70 a jellemző. Ultrapuha alkalmazásokhoz (hereprotézisek, cochleáris implantátumhordozók) a Shore A 5-30-at használják. Tekintse meg teljes Shore A kiválasztási útmutatónkat: Szilikon Shore A keménység magyarázata: Hogyan válasszuk ki a megfelelő durométert az orvosi alkalmazáshoz

7. kérdés: Milyen forgalomba hozatalt követő felügyelet szükséges a beültethető szilikon eszközökhöz?

V: A beültethető szilikon eszközökre vonatkozó forgalomba hozatalt követő felügyeleti (PMS) követelmények a legszélesebb körűek az orvostechnikai eszközök szabályozásában. Az FDA PMA értelmében általában szükség van a jóváhagyás utáni vizsgálatokra (PAS) – a beültetett betegek folyamatos klinikai nyomon követésére meghatározott időközönként (1 év, 3 ​​év, 5 év, 10 év) a hosszú távú biztonság és teljesítmény monitorozása érdekében. Az EU MDR értelmében a forgalomba hozatalt követő klinikai nyomon követési (PMCF) terv minden III. osztályú implantátum esetében kötelező, és az éves PMCF jelentéseket kell benyújtani a bejelentett szervezetnek. Kifejezetten a szilikon implantátumok esetében a PMS-nek figyelnie kell a következőket: felülvizsgálati/kiültetési gyakoriság és okok; nemkívánatos események (kapszuláris kontraktúra, implantátum törés, migráció, fertőzés); hosszú távú biokompatibilitási jelek (váratlan szöveti reakciók, szisztémás hatások); és az eszköz teljesítménye az idő múlásával. A PMS-adatok visszacsatolnak a klinikai értékelési és kockázatkezelési fájlba, amelyet a III. osztályú eszközök esetében legalább évente frissíteni kell.

Kapcsolódó cikkek:

• Platinával térhálósított vagy peroxiddal térhálósított szilikon: melyik a jobb az Ön alkalmazásához?

• USP Class VI, ISO 10993 és FDA 21 CFR 177.2600: Melyik tanúsítványra van valójában szüksége?

• Sterilizálási módszerek orvosi szilikon termékekhez: Autokláv, EtO, Gamma és E-beam összehasonlítás

• Szilikon Shore A keménység magyarázata: Hogyan válasszuk ki a megfelelő durométert az orvosi alkalmazáshoz

• Orvosi szilikon extrudálás vs. fröccsöntés vs. kompressziós fröccsöntés: melyik eljárás a megfelelő alkatrészéhez?

• Szilikon csövek gyógyszergyártáshoz: kivonható anyagok, kioldható anyagok és a szabályozási megfelelőség

• Hogyan végezzünk távoli gyári ellenőrzést egy kínai orvosi szilikongyártónál

• Hogyan válasszunk megbízható orvosi szilikongyártót Kínában