Siliconen voor implanteerbare medische hulpmiddelen: materiaalvereisten, ISO 10993-6 en biocompatibiliteit op lange termijn

Implanteerbare medische apparaten vertegenwoordigen de toepassing met de hoogste inzet in de hele siliconenproductie. Wanneer een siliconencomponent in het menselijk lichaam wordt geïmplanteerd – of dit nu voor dagen, maanden of tientallen jaren is – wordt elke beslissing over materiële eigenschappen die tijdens de ontwikkeling wordt genomen een verplichting voor patiëntveiligheid die niet kan worden teruggeroepen of herzien zonder een chirurgische ingreep.

De wettelijke en technische vereisten voor implanteerbare siliconen zijn dienovereenkomstig veeleisender dan voor welke andere medische siliconentoepassing dan ook. De biocompatibiliteitsevaluatie die vereist is voor een langetermijnimplantaat is een orde van grootte uitgebreider dan voor een medisch hulpmiddel met kort contact. De materiaalzuiverheidsnormen zijn strenger. De productiecontroles zijn strenger. De documentatievereisten voor indiening bij de toezichthouder zijn uitgebreider. En de gevolgen als het fout gaat – chronische ontstekingen, falen van apparaten, revisieoperaties, schade aan de patiënt – zijn ernstiger.

Toch is implanteerbare siliconen ook een van de klinisch meest waardevolle materialen in de geneeskunde. De unieke combinatie van biologische inertheid, langdurige stabiliteit in het lichaam, mechanische flexibiliteit en steriliseerbaarheid van siliconen heeft ervoor gezorgd dat siliconen het voorkeursmateriaal zijn voor isolatie van pacemakers, cochleaire implantaatcomponenten, hydrocephalus-shunts, penisimplantaten, testisprothesen, vervanging van vingergewrichten en honderden andere implanteerbare toepassingen waarbij geen enkel alternatief materiaal even goed presteert.

Deze gids biedt het volledige technische en regelgevingskader voor implanteerbare siliconen – waarin de kritische verschillen tussen siliconen van medische kwaliteit en siliconen van implantaatkwaliteit worden behandeld, het volledige ISO 10993-evaluatietraject voor biocompatibiliteit voor implantaten, stabiliteits- en degradatieoverwegingen op lange termijn, FDA- en EU MDR-regelgevingstrajecten, en de specifieke productievereisten die de productie van implantaten onderscheiden van de standaardproductie van medische siliconen.

Deel 1: Siliconen van medische kwaliteit versus siliconen van implantaatkwaliteit – een cruciaal onderscheid

Het allerbelangrijkste concept bij de specificatie van implanteerbare siliconen is het onderscheid tussen siliconen van medische kwaliteit en siliconen van implantaatkwaliteit . Deze termen worden losjes gebruikt in de industrie – en de verwarring ertussen heeft tot ernstige regelgevende en klinische problemen geleid.

Wat 'medische kwaliteit' eigenlijk betekent

'Siliconen van medische kwaliteit' is geen wettelijk gedefinieerde term. Het is een commerciële aanduiding die door fabrikanten van siliconenverbindingen wordt gebruikt om aan te geven dat een verbinding:

• Is vervaardigd onder gecontroleerde omstandigheden

• Is getest op fundamentele biocompatibiliteit (typisch USP klasse VI en ISO 10993-5 cytotoxiciteit)

• Voldoet aan de chemische samenstellingsvereisten van FDA 21 CFR 177.2600

• Is bedoeld voor gebruik in toepassingen voor medische apparatuur

Siliconen van medische kwaliteit zijn geschikt voor niet-implanteerbare patiëntcontacttoepassingen - katheters, drainagebuizen, beademingscircuits, IV-componenten. Het is niet voldoende voor implanteerbare toepassingen.

Wat 'Implantaatkwaliteit' vereist

Siliconen van implantaatkwaliteit hebben een hogere specificatie en vereisen bovendien:

De leveranciers van implantaatcompounds

Een klein aantal fabrikanten van siliconenverbindingen produceert verbindingen die specifiek zijn gevalideerd voor implanteerbare toepassingen. De meest gebruikte families van siliconenverbindingen van implantaatkwaliteit zijn onder meer:

• Dow SILASTIC™ verbindingen van implantaatkwaliteit (bijv. SILASTIC MDX4-4210, SILASTIC Q7-4840) – de historische gouden standaard voor implanteerbare siliconen

• Momentive (voorheen GE) verbindingen van implantaatkwaliteit

• Wacker ELASTOSIL®-serie van implantaatkwaliteit

• NuSil Technology (Avantor) - speciale verbindingen van implantaatkwaliteit, waaronder fluorsiliconen en implantaatkwaliteiten met hoge consistentie

Kritisch punt: De aanduiding van implantaatkwaliteit is van toepassing op de specifieke samenstellingsformulering – niet op siliconen in het algemeen. Een fabrikant van apparaten kan niet zomaar platina-uitgeharde siliconen gebruiken en de status van implantaat claimen. De verbinding moet afkomstig zijn uit een gevalideerde productlijn van implantaatkwaliteit met het volledige biocompatibiliteitsgegevenspakket.

Deel 2: De volledige ISO 10993-biocompatibiliteitsevaluatie voor implanteerbare apparaten

ISO 10993-1:2018 (Biologische evaluatie van medische hulpmiddelen – Deel 1: Evaluatie en testen binnen een risicobeheerproces) biedt het raamwerk voor de evaluatie van biocompatibiliteit. Voor implanteerbare apparaten voor de lange termijn vereist dit raamwerk de meest uitgebreide evaluatie in de standaard.

Contactduurclassificatie

De meeste implanteerbare siliconenhulpmiddelen vallen in de categorie voor de lange termijn (> 30 dagen) , de meest veeleisende classificatie.

Vereiste ISO 10993-eindpunten voor langdurig implanteerbare siliconen

ISO 10993-6 — De implantatietest

ISO 10993-6 (Tests voor lokale effecten na implantatie) is de definitieve test voor implanteerbare biocompatibiliteit. Het evalueert de lokale weefselreactie op materiaal dat in levend weefsel is geïmplanteerd – de meest directe maatstaf voor hoe het lichaam op het implantaat reageert.

Testontwerp:

• Testmateriaal (siliconenmonsters) en negatieve controle (polyethyleen met hoge dichtheid of gelijkwaardig) worden subcutaan en/of intramusculair geïmplanteerd bij konijnen of ratten

• Implantatieperioden: 1 week, 4 weken, 12 weken, 26 weken (duur is afhankelijk van de beoogde implantatieduur)

• Op elk tijdstip worden dieren opgeofferd en worden implantatieplaatsen histologisch onderzocht

• Weefselcoupes worden gekleurd (H&E, Masson's trichroom) en beoordeeld op:

  • Polymorfonucleaire cellen (acute ontsteking)

  • Lymfocyten (chronische ontsteking)

  • Plasmacellen

  • Macrofagen

  • Reuzencellen (reactie op vreemd lichaam)

  • Necrose

  • Fibrose (capsuledikte)

Scoresysteem: Elke cellulaire respons krijgt een score van 0–4 (0 = geen, 4 = ernstig). De testmateriaalscore wordt vergeleken met de negatieve controlescore. Het verschil (reactiviteitsscore) bepaalt de classificatie van de biologische respons:

Wat ISO 10993-6 onthult over siliconen: Goed vervaardigde platina-uitgeharde siliconen van implantaatkwaliteit behalen consistent niet-reactieve of licht reactieve scores in ISO 10993-6-tests. De reactie op vreemd lichaam op siliconen wordt gekenmerkt door een dunne vezelige capsule (doorgaans 50-200 μm) met minimaal ontstekingsinfiltraat – een goed getolereerde reactie die de werking van het apparaat voor de meeste toepassingen niet schaadt.

ISO 10993-13 — Afbraakproducten

ISO 10993-13 (Identificatie en kwantificering van afbraakproducten van polymere medische hulpmiddelen) vereist karakterisering van de producten die ontstaan ​​wanneer de geïmplanteerde siliconen in de loop van de tijd in het lichaam worden afgebroken.

Mechanismen voor siliconenafbraak in vivo:

De belangrijkste bevinding uit ISO 10993-13 voor siliconen: platina-uitgeharde siliconen behoren tot de meest stabiele polymere implantaatmaterialen die we kennen. De in vivo afbraaksnelheden zijn extreem laag: de primaire afbraakproducten (siloxanen met laag MW, silanolen) zijn aanwezig in zeer lage concentraties en zijn uitgebreid beoordeeld op toxiciteit. Voor de meeste implanteerbare siliconentoepassingen is het degradatierisico laag en kan worden aangepakt door middel van literatuuronderzoek in plaats van nieuwe in vivo degradatiestudies.

Uitzondering – implantaten met siliconengel: Borstimplantaten met siliconengel vormen een speciaal geval waarin gelbloeding (migratie van siloxanen met een laag MW door de elastomeeromhulling) uitgebreid is bestudeerd en gereguleerd. De FDA vereist een specifieke karakterisering van gelbloedingen voor borstimplantaten, wat niet vereist is voor andere typen siliconenimplantaten.

Deel 3: In vivo stabiliteit op lange termijn – wat er gebeurt met siliconen in het lichaam

Het begrijpen van het langetermijngedrag van siliconen in het lichaam is essentieel voor het ontwerp van implantaten en voor de communicatie met regelgevende beoordelaars die uw biocompatibiliteitsgegevens nauwkeurig zullen onderzoeken.

De vezelachtige capsule: normale en abnormale respons

De reactie van het lichaam op elk geïmplanteerd vreemd materiaal is inkapseling: de vorming van een vezelachtige weefselcapsule rond het implantaat. Voor siliconenimplantaten:

Normale capsulevorming (aanvaardbaar):

• Dunne vezelige capsule: 50–300 μm

• Minimaal ontstekingsinfiltraat

• Georganiseerde collageenvezels

• Geen verkalking

• Geen ophoping van gigantische cellen buiten het directe implantaatoppervlak

Dit is de verwachte reactie op siliconen van implantaatkwaliteit en heeft voor de meeste toepassingen geen invloed op de werking van het apparaat.

Kapselcontractuur (pathologisch – borstimplantaten):

• Dikke, samengetrokken vezelige capsule: >1 mm

• Significante myofibroblastinfiltratie

• Het samentrekken van de capsule vervormt de vorm van het implantaat en veroorzaakt pijn

• Een contractuur van Baker graad III-IV vereist chirurgische revisie

• Incidentie: 10–20% voor gladde implantaten; 1–5% voor getextureerde implantaten over een periode van 10 jaar

Kapselcontractuur is vooral een probleem bij borstimplantaten, en niet bij de meeste andere typen siliconenimplantaten. Bij buisvormige implantaten (shunts, leads) vormt de capsule zich rond de buis en veroorzaakt geen contractuur omdat de buis zijn vorm behoudt.

Mechanische stabiliteit op lange termijn

De mechanische eigenschappen van siliconen in vivo zijn opmerkelijk stabiel. Gepubliceerde gegevens van opgehaalde implantaten (pacemakerkabels, hydrocephalus-shunts, penisimplantaten) laten zien:

Levensduur van vermoeidheid – het kritieke mechanische probleem op de lange termijn: Voor implantaten die onderhevig zijn aan cyclische mechanische belasting – pacemakerkabels (>35 miljoen flexiecycli/jaar bij een hartslag van 70 bpm), penisimplantaten (opblaas-/leegloopcycli), gewrichtsvervangende componenten – is vermoeidheidsfalen de belangrijkste mechanische storingsmodus op de lange termijn. De levensduur van de vermoeiing moet worden gevalideerd door middel van versnelde cyclische tests onder de slechtst denkbare belastingsomstandigheden.

Verkalking

Bij sommige langdurige siliconenimplantaten treedt verkalking (afzetting van calciumfosfaatmineralen in of op de siliconen) op, met name:

• Borstimplantaten met siliconengel (verkalking van de capsule – niet de siliconen zelf)

• Hartklepbladen (kleppen met siliconencoating)

• Silicone hydrogel contactlenzen (oppervlakteverkalking)

Voor de meeste vaste siliconenimplantaten (shunts, leads, prothesen) is verkalking geen significant klinisch probleem op tijdschalen < 20 jaar. Voor toepassingen waarbij verkalking een probleem is, kan oppervlaktemodificatie (plasmabehandeling, hydrofiele coating) de neiging tot verkalking verminderen.

Deel 4: Implanteerbare siliconentoepassingen — Specificatie per apparaattype

Hydrocephalus-shuntslang

Hydrocephalus-shunts voeren overtollig hersenvocht (CSF) af van de hersenventrikels naar de peritoneale holte (VP-shunt), pleuraholte (VA-shunt) of rechter atrium (VA-shunt). De siliconenslang moet:

Speciale overweging – CSF-compatibiliteit: CSF is een vloeistof met een laag eiwitgehalte en een laag elektrolytengehalte bij lichaamstemperatuur. Siliconen shuntslangen mogen geen extraheerbare stoffen vrijgeven die de CSV-samenstelling veranderen of meningeale irritatie veroorzaken. Het centrale zenuwstelsel is het meest gevoelige weefsel in het lichaam; zelfs kleine chemische irritatie kan meningitis of encefalitis veroorzaken. Compound van implantaatkwaliteit met het laagst beschikbare profiel voor extraheerbare stoffen is verplicht.

Isolatie van hartpacemaker-leads

Pacemaker-leads worden in het hart geïmplanteerd en moeten 10-15 jaar functioneren (de levensduur van de batterij van de pacemakergenerator). De siliconenisolatie op de geleider moet:

De vermoeidheidsuitdaging: Bij een hartslag in rust van 70 bpm ondergaat een pacemakerleiding 36.792.000 flexiecycli per jaar. Over een levensduur van een apparaat van 15 jaar zijn dit ongeveer 550.000.000 cycli. Validatie van de levensduur van vermoeidheid vereist versnelde cyclische testen – doorgaans bij 3–5 Hz in een zoutbad bij 37°C – met monitoring van de elektrische continuïteit om isolatiefouten op te sporen.

Siliconen versus polyurethaan voor pacemaker-leads: Vroege pacemaker-leads gebruikten uitsluitend siliconenisolatie. Moderne leads gebruiken siliconen, polyurethaan of co-extrusie van beide. De voordelen van siliconen: superieure biostabiliteit op lange termijn, lagere trombogeniciteit, gemakkelijker chirurgische behandeling. De voordelen van polyurethaan: dunnere wand (kleinere draaddiameter), hogere slijtvastheid. De keuze hangt af van het leadontwerp en de klinische toepassing.

Cochleair implantaatelektrode-arraydrager

De elektrodenbundel van het cochleaire implantaat wordt in de scala tympani van het slakkenhuis ingebracht – een van de meest delicate chirurgische ingrepen in de geneeskunde. De siliconendrager moet:

Penis- en testisprothesen

Siliconenprothesen voor erectiestoornissen en teelbalvervanging behoren tot de langst bestaande implanteerbare siliconentoepassingen – met klinische gegevens die meer dan 40 jaar bestrijken.

Opblaasbare penisprothese (IPP):

• Siliconencilinders (geïmplanteerd in corpora cavernosa): Shore A 25–40; implantaat-kwaliteit

• Siliconenreservoir (geïmplanteerd in de prevesicale ruimte): Shore A 20–35; barstdruk ≥ 300 cmH₂O

• Siliconenpomp (geïmplanteerd in scrotum): Shore A 30–45; 50.000+ levensduur van de inflatiecyclus

• Volledige ISO 10993 langetermijnevaluatie van de biocompatibiliteit van implantaten

Testiculaire prothese:

• Stevige siliconengel of elastomeer omhulsel: Shore A 15–30 (komt overeen met de natuurlijke testiculaire consistentie)

• Verbinding van implantaatkwaliteit; ISO 10993-6 niet-reactief

• Opties voor oppervlaktetextuur: glad of micro-getextureerd

Vervanging van vingergewrichten (Swanson-implantaat)

Het flexibele vingergewrichtsimplantaat van Swanson is een siliconenscharnier uit één stuk dat het metacarpofalangeale of proximale interfalangeale gewricht vervangt bij patiënten met reumatoïde artritis. Het is een van de mechanisch meest veeleisende toepassingen van siliconenimplantaten:

Implantaatbreuk - de voornaamste faalwijze: Swanson-implantaten breken bij de scharnier-steelovergang onder cyclische belasting. Er zijn breukpercentages van 20-60% gerapporteerd na 5-10 jaar. Titanium doorvoertules (hulzen die over de stuurpen worden geplaatst bij de scharnierverbinding) verminderen het breukpercentage aanzienlijk door de spanning over een groter siliconenoppervlak te verdelen.

Deel 5: Regelgevingstrajecten voor implanteerbare siliconenhulpmiddelen

Verenigde Staten - FDA-routes

Klasse III-hulpmiddelen (PMA – Premarket Approval): Implanteerbare siliconenhulpmiddelen die menselijk leven ondersteunen of in stand houden, een potentieel onredelijk risico met zich meebrengen of niet substantieel gelijkwaardig zijn aan een basisapparaat, vereisen PMA – het meest rigoureuze FDA-traject.

Voorbeelden waarvoor PMA vereist is:

• Borstimplantaten van siliconengel

• Cochleaire implantaten

• Opblaasbare penisprothesen

• Met siliconen geïsoleerde hartdraden (sommige)

PMA vereist:

• Volledige preklinische tests (volledige ISO 10993 langetermijnevaluatie van het implantaat)

• Gegevens uit klinische onderzoeken (IDE — Investigational Device Exemption)

• Inspectie van het productiekwaliteitssysteem (inspectie van de FDA-faciliteit)

• Post-approval studies (PAS) – voortdurende klinische follow-up

Klasse II-hulpmiddelen (510(k) — Kennisgeving voorafgaand aan het op de markt brengen): Implanteerbare siliconenhulpmiddelen die substantieel gelijkwaardig zijn aan een legaal op de markt gebracht predicaathulpmiddel kunnen in aanmerking komen voor 510(k).

Voorbeelden die in aanmerking komen voor 510(k):

• Hydrocephalus shunt

• Vingergewrichtsimplantaten (Swanson-type)

• Testiculaire prothesen

• Siliconen drainage-implantaten (glaucoom)

510(k) voor implanteerbare apparaten vereist nog steeds:

• Volledige ISO 10993 lange termijn biocompatibiliteitsgegevens

• Benchtests die substantiële gelijkwaardigheid met het predikaat aantonen

• Sterilisatievalidatie

• Validatie van houdbaarheid

• Naleving van etikettering

Europese Unie — EU MDR-trajecten

Volgens EU MDR 2017/745 worden implanteerbare hulpmiddelen geclassificeerd als:

Klasse III EU MDR-vereisten:

• Conformiteitsbeoordeling door aangemelde instantie

• Klinische evaluatie volgens EU MDR Artikel 61 — klinische gegevens van gelijkwaardige apparaten of eigen klinisch onderzoek

• PMCF-plan (Post-Market Clinical Follow-up).

• Samenvatting van veiligheid en klinische prestaties (SSCP) – openbaar beschikbaar

• UDI-registratie (Unique Device Identification).

De EU-vereiste voor klinische gegevens over MDR is de belangrijkste verandering ten opzichte van MDD: onder de oude richtlijn medische hulpmiddelen (MDD) konden klinische gegevens voor implantaten vaak gebaseerd zijn op literatuuronderzoek van gelijkwaardige hulpmiddelen. Onder de EU MDR ligt de lat voor klinische gelijkwaardigheid veel hoger: de technische, biologische en klinische gelijkwaardigheid moeten allemaal worden aangetoond. Voor veel implanteerbare siliconenapparaten vereist dit nieuwe verzameling van klinische gegevens.

Deel 6: Extraheerbare en uitloogbare stoffen voor implanteerbare siliconen – De in vivo context

Waarom implantaat E&L anders is dan andere toepassingen

Voor implanteerbare hulpmiddelen hebben extraheerbare en uitloogbare stoffen een fundamenteel ander blootstellingsprofiel dan voor niet-implanteerbare toepassingen:

• Geen verdunning: uitloogbare stoffen uit een implantaat komen rechtstreeks in de plaatselijke weefselomgeving terecht; er vindt geen verdunning plaats door de bloedstroom of lichaamsvloeistoffen in de directe omgeving van het implantaat

• Chronische blootstelling: Het implantaat geeft voortdurend uitloogbare stoffen vrij gedurende de gehele implantaatduur – jaren of decennia

• Lokale concentratie: Lokale weefselconcentraties van uitloogbare stoffen kunnen aanzienlijk hoger zijn dan systemische concentraties

• Geen first-pass-metabolisme: uit de implantaten geabsorbeerde uitloogbare stoffen bereiken de systemische circulatie zonder first-pass-metabolisme in de lever (in tegenstelling tot orale blootstelling)

Het evaluatiekader voor implantaatuitloogbare stoffen

Voor implanteerbare siliconenhulpmiddelen volgt de evaluatie van uitloogbare stoffen een aanpak in drie fasen:

Fase 1: Uitgebreid extractieonderzoek Extraheer siliconenmonsters onder overdreven omstandigheden (agressieve oplosmiddelen, verhoogde temperatuur, langere tijd) om het volledige profiel van extraheerbare stoffen te karakteriseren. Voor siliconen van implantaatkwaliteit zijn de belangrijkste interessante extraheerbare stoffen:

Fase 2: Toxicologische risicobeoordeling (TRA) Voer voor elk extraheerbaar materiaal dat boven de AET is geïdentificeerd een TRA uit volgens ISO 10993-17. Voor implanteerbare hulpmiddelen is de TTC lager dan voor niet-implanteerbare toepassingen: 0,15 μg/dag voor niet-genotoxische verbindingen (10× lager dan de TTC van 1,5 μg/dag voor niet-implanteerbare hulpmiddelen) vanwege de chronische lokale blootstelling.

AETimplantaat=0,15 μg/dagDagelijkse afgiftesnelheid (mg/dag)×VeiligheidsfactorAET -implantaat =Dagelijkse afgiftesnelheid (mg/dag)×Veiligheidsfactor0,15 μg /dag

Fase 3: In vivo bevestiging ISO 10993-6 implantatietests bieden in vivo bevestiging dat het extraheerbare profiel geen onaanvaardbare lokale weefselreactie veroorzaakt. De histologische score na 26 weken weerspiegelt het cumulatieve effect van alle uitloogbare stoffen die vrijkomen tijdens de implantatieperiode.

Deel 7: Productievereisten voor siliconencomponenten van implantaatkwaliteit

De productie van siliconen voor implantaten vereist controles die verder gaan dan de standaardproductie van medische hulpmiddelen. De volgende vereisten zijn specifiek voor implanteerbare toepassingen.

Cleanroom-vereisten

Vereisten voor oppervlaktekwaliteit

Implantaatoppervlakken moeten voldoen aan strenge eisen op het gebied van reinheid en afwerking:

Deeltjeszuiverheid: De implantaatoppervlakken moeten vrij zijn van deeltjes die reacties van vreemde voorwerpen kunnen veroorzaken. De deeltjeslimieten voor implanteerbare apparaten zijn aanzienlijk strenger dan voor niet-implanteerbare apparaten: doorgaans ≤ 1 deeltje > 25 μm per apparaat voor klasse III-implantaten.

Oppervlakteruwheid: Gladde implantaatoppervlakken (Ra ≤ 0,8 μm voor de meeste toepassingen) minimaliseren weefseltrauma tijdens implantatie en verminderen de vorming van vezelige kapsels. Voor dragers van cochleaire implantaten is Ra ≤ 0,2 μm vereist.

Visuele inspectie: 100% visuele inspectie onder vergroting (doorgaans 10× loep) op oppervlaktedefecten – insluitsels, holtes, oppervlaktescheuren, flits of vervuiling. Geautomatiseerde visionsystemen worden gebruikt voor implantaatcomponenten met een hoog volume.

Traceerbaarheid van partijen en wijzigingsbeheer

Voor implanteerbare apparaten zijn de vereisten voor traceerbaarheid van partijen en wijzigingscontrole de strengste bij de productie van medische hulpmiddelen:

Traceerbaarheid van partijen: Volledige traceerbaarheid van het voltooide implantaat tot de partij grondstoffen, inclusief de partij siliconenverbindingen, de partij platinakatalysator, de partij vulmiddel en eventuele kleurstoffen of additieven. Deze traceerbaarheid moet worden gehandhaafd gedurende de levensduur van het implantaat (mogelijk meer dan 20 jaar) plus de vereiste periode van toezicht na het op de markt brengen.

Controle op wijzigingen: Elke wijziging aan de formulering van de siliconenverbinding, de leverancier van de grondstoffen, het productieproces of de sterilisatiemethode vereist:

• Formele documentatie over wijzigingsbeheer

• Risicobeoordeling van de impact van de verandering op biocompatibiliteit, prestaties en veiligheid

• Opnieuw testen zoals vereist door de risicobeoordeling (mogelijk inclusief nieuwe ISO 10993-6 implantatiestudies)

• Wettelijke kennisgeving of indiening (PMA-supplement voor apparaten van klasse III; 510(k) voor significante wijzigingen aan apparaten van klasse II)

Voor een volledige gids over leverancierskwalificatie en wijzigingsbeheervereisten voor fabrikanten van medische siliconen, zie: Hoe u een betrouwbare medische siliconenfabrikant in China kiest

Sterilisatievalidatie voor implanteerbare apparaten

Implanteerbare hulpmiddelen moeten steriel worden geleverd met SAL 10−610−6. Selectie- en validatievereisten voor sterilisatiemethoden:

EtO-residuen voor implantaten: De EtO-residulimiet voor implanteerbare apparaten is 0,1 mg/apparaat – hetzelfde als de inhalatielimiet en 20× strenger dan de limiet voor niet-implanteerbare, niet-inhalatieapparaten. Langdurige beluchting (doorgaans 14–30 dagen bij kamertemperatuur) is vereist.

Voor een volledige gids voor selectie en validatie van sterilisatiemethoden, zie: Sterilisatiemethoden voor medische siliconenproducten: autoclaaf, EtO, Gamma en E-Beam vergeleken

Deel 8: Kwalificatie van leveranciers voor siliconen van implantaatkwaliteit

Het kwalificeren van een siliconenleverancier voor de productie van implanteerbare hulpmiddelen is het meest rigoureuze kwalificatieproces voor leveranciers bij de aanschaf van medische hulpmiddelen. Het volgende raamwerk omvat de belangrijkste elementen die verder gaan dan de standaardkwalificatie van leveranciers van medische hulpmiddelen.

Documentatievereisten specifiek voor implantaatkwaliteit

• Aanduiding van de samenstelling van implantaatkwaliteit – schriftelijke bevestiging van de fabrikant van de samenstelling dat de specifieke samenstelling bestemd is voor implanteerbaar gebruik

• Biocompatibiliteitsgegevenspakket van de fabrikant van de verbinding - volledige ISO 10993-gegevens voor de verbinding (niet alleen USP-klasse VI)

• ISO 10993-6 implantatietestrapport — voor de specifieke verbinding, op een tijdstip van 26 weken

• Afbraakonderzoek volgens ISO 10993-13 — karakterisering van in vitro en in vivo afbraakproducten

• ISO 10993-17 toxicologische risicobeoordeling – TRA voor alle geïdentificeerde extraheerbare stoffen boven implantaat-AET

• Geschiedenis van meldingen van wijzigingen in samenstellingen – eventuele wijzigingen in de samenstellingsformulering in de afgelopen 10 jaar

• Consistentiegegevens van partij tot partij : extraheerbare gegevens van minimaal 5 opeenvolgende productiepartijen

• Stabiliteitsgegevens op lange termijn - versnelde veroudering of realtime verouderingsgegevens voor de verbinding

Auditaandachtsgebieden voor leveranciers van implantaatkwaliteit

Naast de standaard auditelementen voor medische hulpmiddelen moeten leveranciersaudits van implantaatkwaliteit specifiek aandacht besteden aan:

Segregatie van samengestelde materialen: Compound van implantaatkwaliteit moet fysiek gescheiden zijn van compound van niet-implantaatkwaliteit: aparte opslag, aparte verwerkingsapparatuur, aparte productielijnen of gevalideerde omschakelingsprocedures. Kruisbesmetting van een verbinding van implantaatkwaliteit met materiaal van niet-implantaatkwaliteit is een kritieke kwaliteitsfout.

Cleanroom-kwalificatie: Verifieer de ISO Klasse 7-cleanroom-certificering met continue deeltjesmonitoring. Voor productie op implantaatniveau kunt u gegevens over het deeltjesaantal van de afgelopen twaalf maanden opvragen, en niet alleen het meest recente rapport.

Kwalificatie van personeel: Productiepersoneel van implantaatkwaliteit moet een gedocumenteerde training hebben gevolgd die specifiek is voor de vereisten van implantaatkwaliteit – niet alleen algemene training voor de productie van medische hulpmiddelen.

Wijzigingsbeheerrecords: Vraag het wijzigingsbeheerlogboek van de afgelopen 5 jaar op. Alle niet openbaar gemaakte wijzigingen aan de samenstelling, het proces of de leverancier vormen een belangrijke auditbevinding voor kwalificatie op implantaatniveau.

Voor een compleet auditprotocol op afstand, inclusief implantaatspecifieke verificatiestappen, zie: Hoe u een fabrieksaudit op afstand van een Chinese fabrikant van medische siliconen uitvoert

Mogelijkheden van siliconen van Chensheng Medical-implantaatkwaliteit

Jinan Chensheng Medical Technology Co., Ltd. produceert siliconencomponenten van implantaatkwaliteit voor wereldwijde bedrijven in medische apparatuur die implanteerbare apparaten ontwikkelen. Onze productiecapaciteit op implantaatniveau werkt volgens de hoogste kwaliteitsnormen in onze fabriek.

Assortiment van implantaatkwaliteit:

Onze productiestandaard voor implantaten:

• Platina-uitgeharde siliconenverbinding van implantaatkwaliteit (Dow SILASTIC of gelijkwaardig gevalideerde implantaatkwaliteit)

• ISO klasse 7 cleanroom – speciale productieruimtes voor implantaten

• ISO 13485 kwaliteitsmanagementsysteem met implantaatspecifieke procedures

• Volledig ISO 10993 biocompatibiliteitsdocumentatiepakket

• Volledige traceerbaarheid van de partij tot de grondstof

• EtO- en gammasterilisatie beschikbaar via gekwalificeerde contractsterilisatoren

→ Bespreek de siliconenvereisten van uw implanteerbare apparaat → Vraag onze biocompatibiliteitsdocumentatie van implantaatkwaliteit aan → Dien de tekening van uw implantaatonderdeel in voor DFM-beoordeling

Veelgestelde vragen (FAQ)

Vraag 1: Wat is het verschil tussen siliconen van medische kwaliteit en siliconen van implantaatkwaliteit, en kan ik siliconen van medische kwaliteit gebruiken voor een kortdurend implantaat?

A: Siliconen van medische kwaliteit voldoen aan de fundamentele biocompatibiliteitseisen (USP klasse VI, ISO 10993-5 cytotoxiciteit, FDA 21 CFR 177.2600) en zijn geschikt voor niet-implanteerbare patiëntcontacttoepassingen. Siliconen van implantaatkwaliteit vereisen bovendien ISO 10993-6 implantatietests, evaluatie van systemische toxiciteit op lange termijn (ISO 10993-11 chronisch), beoordeling van genotoxiciteit en carcinogeniteit (ISO 10993-3), karakterisering van afbraakproducten (ISO 10993-13) en een volledige toxicologische risicobeoordeling (ISO 10993-17). Voor elke implanteerbare toepassing – zelfs implantaten voor de korte termijn (< 30 dagen) – zijn verbindingen van implantaatkwaliteit en de bijbehorende biocompatibiliteitsgegevens vereist. Het gebruik van siliconen van medische kwaliteit voor een implanteerbare toepassing zonder de volledige ISO 10993-implantaatevaluatie is een niet-naleving van de regelgeving die zal worden geïdentificeerd in een beoordeling door de FDA of een aangemelde instantie.

Vraag 2: Hoe lang duurt een volledige ISO 10993-biocompatibiliteitsevaluatie voor een langetermijnimplantaat?

A: Een volledige ISO 10993-biocompatibiliteitsevaluatie voor een langdurig implanteerbaar siliconenhulpmiddel duurt doorgaans 12 tot 24 maanden, vanaf de start van het onderzoek tot het eindrapport. Het langste individuele onderzoek is het onderzoek naar chronische systemische toxiciteit (ISO 10993-11), doorgaans een twaalf maanden durend onderzoek met herhaalde doses bij knaagdieren. Het ISO 10993-6-implantatieonderzoek na 26 weken voegt 6 maanden toe. Genotoxiciteitsonderzoeken (Ames-test, muislymfoom, chromosoomafwijking) duren 3 à 4 maanden. De beoordeling van de carcinogeniteit kan vaak worden aangepakt door middel van literatuuronderzoek in plaats van een nieuwe bioassay van twee jaar, die anders meer dan twee jaar zou toevoegen. Voor apparaatontwikkelaars is de tijdlijn voor biocompatibiliteit vaak het kritieke pad bij de ontwikkeling van implantaten; deze moet zo vroeg mogelijk worden gestart, idealiter met behulp van het uiteindelijke verbindings- en productieproces om opnieuw testen te voorkomen.

Vraag 3: Kan ik bestaande gepubliceerde biocompatibiliteitsgegevens voor siliconenverbindingen van implantaatkwaliteit gebruiken in plaats van nieuwe onderzoeken uit te voeren?

A: Ja – voor goed gekarakteriseerde verbindingen van implantaatkwaliteit (Dow SILASTIC, NuSil-serie van implantaatkwaliteit) bestaan ​​er uitgebreide gepubliceerde en gepatenteerde biocompatibiliteitsgegevens. FDA en EU MDR staan ​​beide het gebruik van bestaande gegevens toe via een formele biocompatibiliteitsevaluatie die beoordeelt of de bestaande gegevens van toepassing zijn op uw specifieke apparaat. De belangrijkste vereisten voor het gebruik van bestaande gegevens: (1) de gegevens moeten betrekking hebben op dezelfde samenstellingsformulering – niet op een vergelijkbare samenstelling; (2) het fabricageproces moet hetzelfde of aantoonbaar gelijkwaardig zijn; (3) de sterilisatiemethode moet dezelfde zijn; (4) de contactduur en het weefseltype moeten hetzelfde zijn of veeleisender zijn dan uw toepassing. In de praktijk combineren de meeste evaluaties van de biocompatibiliteit van siliconen op implantaatniveau bestaande gegevens op verbindingsniveau met apparaatspecifieke tests (met name ISO 10993-6-implantatie op het voltooide, gesteriliseerde apparaat).

Vraag 4: Wat is het huidige standpunt van de FDA over borstimplantaten met siliconengel, en heeft dit invloed op andere goedkeuringen van siliconenimplantaten?

A: Het huidige standpunt van de FDA over borstimplantaten met siliconengel (bijgewerkte richtlijnen voor 2021) vereist: black box-waarschuwing over risico's, waaronder BIA-ALCL (borstimplantaat-geassocieerd anaplastisch grootcellig lymfoom) en borstimplantaatziekte; checklist voor patiëntbeslissingen; Aanbevelingen voor MRI-screening; en onderzoeken na goedkeuring. Deze vereisten zijn specifiek voor borstimplantaten en hebben geen directe invloed op de evaluatie door de FDA van andere typen siliconenimplantaten. De controverse over borstimplantaten heeft echter het toezicht van de FDA op alle inzendingen van siliconenimplantaten vergroot. Het is waarschijnlijker dat recensenten om aanvullende veiligheidsgegevens op de lange termijn, verplichtingen voor toezicht na het in de handel brengen en patiëntetikettering vragen voor elke inzending van siliconenimplantaten. Ontwikkelaars van apparaten moeten anticiperen op een strengere beoordeling door de FDA en hun klinische en preklinische gegevenspakketten dienovereenkomstig plannen.

Vraag 5: Wat zijn de EU MDR-vereisten voor klinische gegevens voor een nieuw siliconenimplantaat?

A: Op grond van artikel 61 van de MDR van de EU vereisen implanteerbare apparaten van klasse III klinische gegevens van: (1) klinisch onderzoek van het apparaat zelf; of (2) klinische gegevens van een gelijkwaardig apparaat, waarbij de gelijkwaardigheid op technische, biologische en klinische gronden met voldoende details wordt aangetoond om de gelijkwaardigheidsclaim te rechtvaardigen. De EU MDR-equivalentiestandaard is aanzienlijk strenger dan de vorige MDD-standaard: 'equivalent' vereist nu hetzelfde beoogde doel, dezelfde ontwerpprincipes, dezelfde materialen in contact met dezelfde weefsels en vergelijkbare klinische prestaties. Voor de meeste nieuwe siliconenimplantaatontwerpen is het aantonen van de gelijkwaardigheid met een bestaand apparaat moeilijk, waardoor een nieuw klinisch onderzoek de praktische weg is. Het SCENIHR-advies (Scientific Committee on Emerging and Newly Identified Health Risks) over de veiligheid van siliconen biedt de wetenschappelijke basis voor het biologische gelijkwaardigheidsargument voor siliconenimplantaten die gebruik maken van gevestigde implantaatkwaliteitverbindingen.

V6: Hoe specificeer ik de juiste Shore A-hardheid voor een implanteerbaar siliconenonderdeel?

A: Shore A-selectie voor implanteerbare siliconen volgt dezelfde principes als voor niet-implanteerbare toepassingen – evenwicht tussen flexibiliteit, mechanische integriteit en functionele vereisten – maar met aanvullende beperkingen: (1) de verbinding moet beschikbaar zijn in implantaatkwaliteit met de beoogde hardheid; (2) de biocompatibiliteitsgegevens moeten de specifieke hardheid bestrijken (verschillende hardheidsgraden van dezelfde familie van verbindingen kunnen verschillende vulstofniveaus hebben en dus verschillende profielen van extraheerbare stoffen); (3) voor toepassingen met cyclische mechanische belasting moet de hardheid worden gevalideerd voor de vermoeiingslevensduur bij de beoogde hardheid. Voor de meeste implantaten van zacht weefsel (prothesen, shunts) is Shore A 25–55 het praktische assortiment. Voor mechanisch belaste implantaten (gewrichtsvervangingen, pacemakerkabels) is Shore A 55–70 typisch. Voor ultrazachte toepassingen (testisprothesen, cochleaire implantaatdragers) wordt Shore A 5–30 gebruikt. Bekijk onze volledige Shore A selectiegids: Silicone Shore Een hardheid uitgelegd: hoe u de juiste durometer voor uw medische toepassing selecteert

Vraag 7: Welk toezicht na het op de markt brengen is vereist voor implanteerbare siliconenhulpmiddelen?

A: De vereisten voor post-market surveillance (PMS) voor implanteerbare siliconenhulpmiddelen zijn de meest uitgebreide in de regelgeving voor medische hulpmiddelen. Onder FDA PMA zijn post-approval studies (PAS) doorgaans vereist: voortdurende klinische follow-up van geïmplanteerde patiënten met gedefinieerde tussenpozen (1 jaar, 3 jaar, 5 jaar, 10 jaar) om de veiligheid en prestaties op de lange termijn te monitoren. Onder de EU MDR is een Post-Market Clinical Follow-up (PMCF) plan verplicht voor alle klasse III-implantaten, waarbij jaarlijkse PMCF-rapporten worden ingediend bij de aangemelde instantie. Specifiek voor siliconenimplantaten moet PMS het volgende monitoren: revisie-/explantatiepercentages en redenen; bijwerkingen (kapselcontractuur, implantaatfractuur, migratie, infectie); signalen van biocompatibiliteit op lange termijn (onverwachte weefselreacties, systemische effecten); en apparaatprestaties in de loop van de tijd. PMS-gegevens worden teruggekoppeld naar het klinische evaluatie- en risicobeheerdossier, dat voor Klasse III-apparaten minstens jaarlijks moet worden bijgewerkt.

Gerelateerde artikelen:

• Platina-uitgeharde versus peroxide-uitgeharde siliconen: wat is beter voor uw toepassing?

• USP Klasse VI, ISO 10993 en FDA 21 CFR 177.2600: welke certificering heeft u eigenlijk nodig?

• Sterilisatiemethoden voor medische siliconenproducten: autoclaaf, EtO, Gamma en E-Beam vergeleken

• Silicone Shore Een hardheid uitgelegd: hoe u de juiste durometer voor uw medische toepassing selecteert

• Medische siliconenextrusie versus spuitgieten versus compressiegieten: welk proces is geschikt voor uw onderdeel?

• Siliconenslangen voor farmaceutische productie: extraheerbare stoffen, uitloogbare stoffen en naleving van regelgeving

• Hoe u een fabrieksaudit op afstand van een Chinese fabrikant van medische siliconen uitvoert

• Hoe u een betrouwbare medische siliconenfabrikant in China kiest