Silikon za implantabilne medicinske uređaje: Zahtjevi za materijale, ISO 10993-6 i dugoročna biokompatibilnost

Medicinski uređaji za ugradnju predstavljaju primjenu s najvećim ulozima u cjelokupnoj proizvodnji silikona. Kada se silikonska komponenta ugrađuje u ljudsko tijelo - bilo danima, mjesecima ili desetljećima - svaka odluka o svojstvu materijala donesena tijekom razvoja postaje obveza sigurnosti pacijenta koja se ne može opozvati ili revidirati bez kirurškog zahvata.

Regulatorni i tehnički zahtjevi za implantabilni silikon su sukladno tome zahtjevniji nego za bilo koju drugu primjenu medicinskog silikona. Procjena biokompatibilnosti potrebna za dugotrajni implantat je red veličine opsežnija nego za medicinski uređaj kratkog kontakta. Standardi čistoće materijala su stroži. Kontrole proizvodnje su strože. Zahtjevi dokumentacije za regulatorno podnošenje su sveobuhvatniji. A posljedice pogrešnih postupaka - kronična upala, kvar uređaja, revizijska operacija, oštećenje pacijenta - još su ozbiljnije.

No implantabilni silikon također je jedan od klinički najvrjednijih materijala u medicini. Silikonska jedinstvena kombinacija biološke inertnosti, dugoročne stabilnosti u tijelu, mehaničke fleksibilnosti i mogućnosti sterilizacije učinila ga je materijalom izbora za izolaciju elektrode srčanog stimulatora, komponente kohlearnog implantata, hidrocefalne shuntove, penilne implantate, proteze testisa, nadomjestke za zglobove prstiju i stotine drugih implantabilnih aplikacija gdje niti jedan alternativni materijal nije tako dobar.

Ovaj vodič pruža potpuni tehnički i regulatorni okvir za implantabilni silikon — pokriva kritične razlike između silikona medicinske kvalitete i silikona za implantate, potpuni ISO 10993 put ocjenjivanja biokompatibilnosti za implantate, razmatranja dugoročne stabilnosti i razgradnje, regulatorne putove FDA i EU za MDR i specifične zahtjeve proizvodnje koji razlikuju proizvodnju implantata od standardne proizvodnje medicinskog silikona.

1. dio: Silikon medicinske kvalitete u odnosu na silikon za implantaciju — kritična razlika

Najvažniji koncept u specifikaciji implantabilnog silikona je razlika između silikona medicinske kvalitete i silikona za implantate . Ovi se izrazi u industriji koriste opušteno — a njihova zabuna dovela je do ozbiljnih regulatornih i kliničkih problema.

Što 'medicinski stupanj' zapravo znači

'Silikon medicinske kvalitete' nije zakonski definiran pojam. To je komercijalna oznaka koju koriste proizvođači silikonskih spojeva kako bi označili da spoj:

• Proizvedeno je u kontroliranim uvjetima

• Testiran je na osnovnu biokompatibilnost (obično USP klasa VI i ISO 10993-5 citotoksičnost)

• Ispunjava zahtjeve FDA 21 CFR 177.2600 o kemijskom sastavu

• Namijenjen je za korištenje u aplikacijama medicinskih uređaja

Silikon medicinske kvalitete prikladan je za aplikacije koje se ne mogu ugraditi u kontakt s pacijentom — kateteri, drenažne cijevi, respiratorni krugovi, IV komponente. Nije dovoljno za implantabilne aplikacije.

Što 'Implant-Grade' zahtijeva

Silikon za implantate ima višu specifikaciju koja dodatno zahtijeva:

Dobavljači spojeva za implantate

Mali broj proizvođača silikonskih spojeva proizvodi spojeve posebno validirane za primjenu u implantatima. Najčešće korištene obitelji silikonskih spojeva za implantate uključuju:

• Dow SILASTIC™ spojevi za implantate (npr. SILASTIC MDX4-4210, SILASTIC Q7-4840) — povijesni zlatni standard za implantabilni silikon

• Momentive (bivši GE) spojevi za implantate

• Wacker ELASTOSIL® serija implantata

• NuSil Technology (Avantor) — specijalni spojevi za implantate uključujući fluorosilikon i implantate visoke konzistencije

Kritična točka: Oznaka kvalitete implantata odnosi se na specifičnu formulaciju spoja - ne na silikon općenito. Proizvođač uređaja ne može jednostavno upotrijebiti bilo koji silikon stvrdnuti platinom i zahtijevati status implantata. Spoj mora biti iz validirane linije proizvoda za implantate s punim paketom podataka o biokompatibilnosti.

Dio 2: Potpuna procjena biokompatibilnosti ISO 10993 za implantabilne uređaje

ISO 10993-1:2018 (Biološka procjena medicinskih proizvoda — 1. dio: Ocjenjivanje i ispitivanje unutar procesa upravljanja rizikom) daje okvir za procjenu biokompatibilnosti. Za dugotrajne implantabilne uređaje, ovaj okvir zahtijeva najopsežniju procjenu u standardu.

Klasifikacija trajanja kontakta

Većina implantabilnih silikonskih uređaja spada u dugotrajnu (> 30 dana) kategoriju — najzahtjevniju klasifikaciju.

Potrebne krajnje točke ISO 10993 za dugotrajni implantabilni silikon

ISO 10993-6 — Test implantacije

ISO 10993-6 (Testovi lokalnih učinaka nakon implantacije) definitivni je test biokompatibilnosti implantata. Procjenjuje lokalni odgovor tkiva na materijal ugrađen u živo tkivo — najizravniju mjeru kako tijelo reagira na implantat.

Dizajn testa:

• Testni materijal (uzorci silikona) i negativna kontrola (polietilen visoke gustoće ili ekvivalent) implantiraju se supkutano i/ili intramuskularno u kuniće ili štakore

• Razdoblja implantacije: 1 tjedan, 4 tjedna, 12 tjedana, 26 tjedana (trajanje ovisi o planiranom trajanju implantata)

• U svakoj vremenskoj točki, životinje su žrtvovane i mjesta implantata su histološki ispitana

• Presjeci tkiva se boje (H&E, Massonov trikrom) i ocjenjuju za:

  • Polimorfonuklearne stanice (akutna upala)

  • Limfociti (kronična upala)

  • Plazma stanice

  • Makrofagi

  • Divovske stanice (odgovor na strano tijelo)

  • Nekroza

  • Fibroza (debljina kapsule)

Sustav bodovanja: Svaki se stanični odgovor ocjenjuje 0–4 (0 = nema, 4 = ozbiljan). Rezultat ispitnog materijala uspoređuje se s rezultatom negativne kontrole. Razlika (ocjena reaktivnosti) određuje klasifikaciju biološkog odgovora:

Što ISO 10993-6 otkriva o silikonu: Dobro proizveden platinasto otvrdnuti silikon za implantat dosljedno postiže nereaktivne ili blago reaktivne rezultate u ISO 10993-6 testiranju. Odgovor stranog tijela na silikon karakterizira tanka vlaknasta kapsula (obično 50–200 μm) s minimalnim upalnim infiltratom — odgovor koji se dobro podnosi i ne narušava funkciju uređaja za većinu primjena.

ISO 10993-13 — Proizvodi razgradnje

ISO 10993-13 (Identifikacija i kvantifikacija proizvoda razgradnje polimernih medicinskih uređaja) zahtijeva karakterizaciju proizvoda koji nastaju kada se implantirani silikon razgrađuje u tijelu tijekom vremena.

Mehanizmi razgradnje silikona in vivo:

Ključno otkriće iz norme ISO 10993-13 za silikon: platinasto polimerizirani silikon jedan je od najstabilnijih poznatih polimernih materijala za implantate. Stope razgradnje in vivo iznimno su niske — primarni produkti razgradnje (siloksani s niskom težom, silanoli) prisutni su u vrlo niskim koncentracijama i opsežno je procijenjena toksičnost. Za većinu primjena silikona koji se mogu ugraditi, rizik razgradnje je nizak i može se riješiti pregledom literature, a ne novim studijama razgradnje in vivo.

Iznimka — implantati od silikonskog gela: implantati za grudi od silikonskog gela predstavljaju poseban slučaj u kojem je krvarenje gela (migracija siloksana niske MW kroz elastomernu ovojnicu) opsežno proučavano i regulirano. FDA zahtijeva specifičnu karakterizaciju krvarenja gela za implantate grudi koja nije potrebna za druge vrste silikonskih implantata.

Dio 3: Dugotrajna in vivo stabilnost — Što se događa sa silikonom u tijelu

Razumijevanje dugoročnog ponašanja silikona u tijelu ključno je za dizajn implantata i za komunikaciju s regulatornim recenzentima koji će pažljivo proučiti vaše podatke o biokompatibilnosti.

Fibrozna kapsula — normalan i nenormalan odgovor

Odgovor tijela na bilo koji implantirani strani materijal je inkapsulacija — stvaranje kapsule od fibroznog tkiva oko implantata. Za silikonske implantate:

Normalno formiranje kapsule (prihvatljivo):

• Tanka vlaknasta kapsula: 50–300 μm

• Minimalni upalni infiltrat

• Organizirana kolagena vlakna

• Nema kalcifikacije

• Nema nakupljanja golemih stanica izvan neposredne površine implantata

Ovo je očekivani odgovor na silikon za ugradnju i ne narušava funkciju uređaja za većinu primjena.

Kapsularna kontraktura (patološka - implantati dojke):

• Debela, skupljena fibrozna kapsula: >1 mm

• Značajna infiltracija miofibroblasta

• Kontrakcija kapsule iskrivljuje oblik implantata i uzrokuje bol

• Kontraktura III–IV stupnja po Bakeru zahtijeva kiruršku reviziju

• Učestalost: 10–20% za glatke implantate; 1–5% za teksturirane implantate tijekom 10 godina

Kapsularna kontraktura prvenstveno je zabrinjavajuća za implantate dojke - ne za većinu drugih tipova silikonskih implantata. Kod cjevastih implantata (šantovi, odvodi), kapsula se formira oko cijevi i ne uzrokuje kontrakturu jer cijev zadržava svoj oblik.

Dugotrajna mehanička stabilnost

Mehanička svojstva silikona in vivo su izuzetno stabilna. Objavljeni podaci iz preuzetih implantata (provodnici pejsmejkera, hidrocefalni shuntovi, penilni implantati) pokazuju:

Dugotrajni vijek trajanja — ključna dugoročna mehanička briga: Za implantate koji su podložni cikličkom mehaničkom opterećenju — elektrode elektrostimulatora srca (>35 milijuna ciklusa fleksije godišnje pri brzini otkucaja srca od 70 otkucaja u minuti), implantati penisa (ciklusi napuhavanja/ispuhavanja), komponente zamjene zglobova — otkazivanje uslijed zamora je primarni dugotrajni mehanički kvar. Otpornost na zamor mora se potvrditi ubrzanim cikličkim ispitivanjem pod najgorim mogućim uvjetima opterećenja.

Kalcifikacija

Kalcifikacija (taloženje minerala kalcijevog fosfata u ili na silikonu) javlja se kod nekih dugotrajnih silikonskih implantata, posebice:

• Silikonski gel implantati za dojke (kalcifikacija kapsule - ne samog silikona)

• Listići srčanih zalistaka (zalisci obloženi silikonom)

• Silikon hidrogel kontaktne leće (površinska kalcifikacija)

Za većinu čvrstih silikonskih implantata (šantovi, elektrode, proteze), kalcifikacija nije značajan klinički problem u vremenskim razdobljima < 20 godina. Za primjene gdje je kalcifikacija problem, modifikacija površine (plazma obrada, hidrofilna prevlaka) može smanjiti tendenciju kalcifikacije.

Dio 4: Primjene silikona za implantaciju — specifikacija prema vrsti uređaja

Hydrocephalus Shunt Tubing

Hidrocefalus shuntovi odvode višak cerebrospinalne tekućine (CSF) iz moždanih komora u peritonealnu šupljinu (VP shunt), pleuralnu šupljinu (VA shunt) ili desni atrij (VA shunt). Silikonska cijev mora:

Posebna pažnja — kompatibilnost s likvorom: likvor je tekućina s niskim sadržajem proteina i elektrolita na tjelesnoj temperaturi. Silikonska shunt cijev ne smije ispuštati ekstrahirane tvari koje mijenjaju sastav CSF-a ili uzrokuju iritaciju meningea. CNS je najosjetljivije tkivo u tijelu — čak i manja kemijska iritacija može uzrokovati meningitis ili encefalitis. Obvezna je smjesa za implantat s najnižim dostupnim profilom koji se može ekstrahirati.

Izolacija elektrode srčanog stimulatora

Vodovi pacemakera ugrađuju se u srce i moraju raditi 10-15 godina (vrijeme trajanja baterije generatora pacemakera). Silikonska izolacija na provodniku mora:

Izazov umora: pri brzini otkucaja srca u mirovanju od 70 otkucaja u minuti, elektroda pejsmejkera prolazi kroz 36 792 000 ciklusa savijanja godišnje. Tijekom 15-godišnjeg životnog vijeka uređaja, to je približno 550 000 000 ciklusa. Validacija izdržljivosti zahtijeva ubrzano cikličko ispitivanje - obično na 3-5 Hz u slanoj kupelji na 37°C - s praćenjem električnog kontinuiteta za otkrivanje kvara izolacije.

Silikon u odnosu na poliuretan za elektrode pejsmejkera: rane elektrode pejsmejkera koristile su isključivo silikonsku izolaciju. Moderni kablovi koriste ili silikon, poliuretan ili koekstruziju oba. Prednosti silikona: vrhunska dugotrajna biostabilnost, manja trombogenost, lakše kirurško rukovanje. Prednosti poliuretana: tanja stijenka (manji promjer žice), veća otpornost na abraziju. Izbor ovisi o dizajnu elektrode i kliničkoj primjeni.

Nosač niza elektroda kohlearnog implantata

Niz elektroda kohlearnog implantata umeće se u scala tympani pužnice — jedan od najdelikatnijih kirurških zahvata u medicini. Silikonski nosač mora:

Proteze penisa i testisa

Silikonske proteze za erektilnu disfunkciju i nadomjestak testisa su među najdulje uspostavljenim primjenama implantabilnog silikona — s kliničkim podacima koji obuhvaćaju više od 40 godina.

Penilna proteza na napuhavanje (IPP):

• Silikonski cilindri (implantirani u kavernozna tijela): Shore A 25–40; implant-grade

• Silikonski rezervoar (implantiran u prevezikalni prostor): Shore A 20–35; tlak pucanja ≥ 300 cmH₂O

• Silikonska pumpa (implantirana u skrotum): Shore A 30–45; 50.000+ ciklusa napuhavanja otporan na zamor

• Potpuna ISO 10993 dugoročna procjena biokompatibilnosti implantata

Testikularna proteza:

• Čvrsti silikonski gel ili elastomerna ovojnica: Shore A 15-30 (odgovara prirodnoj konzistenciji testisa)

• Spoj za implantate; ISO 10993-6 nereaktivan

• Mogućnosti teksture površine: glatka ili mikro-tekstura

Zamjena zglobova prstiju (Swanson implantat)

Swanson fleksibilni implantat za zglob prsta jednodijelni je silikonski zglob koji zamjenjuje metakarpofalangealni ili proksimalni interfalangealni zglob kod pacijenata s reumatoidnim artritisom. To je jedna od mehanički najzahtjevnijih aplikacija silikonskih implantata:

Prijelom implantata — primarni način kvara: Swanson implantat pukne na spoju šarke i stabla pod cikličkim opterećenjem. Za 5-10 godina zabilježene su stope prijeloma od 20-60%. Titanijevi prstenovi (čahure postavljene preko stabljike na spoju šarki) značajno smanjuju stope loma raspoređujući stres na veću površinu silikona.

Dio 5: Regulatorni putevi za implantabilne silikonske uređaje

Sjedinjene Države — FDA Pathways

Uređaji klase III (PMA — Premarket Approval): implantabilni silikonski uređaji koji podržavaju ili održavaju ljudski život, predstavljaju potencijalni nerazumni rizik ili nisu suštinski ekvivalentni predikatnom uređaju zahtijevaju PMA — najrigorozniji FDA put.

Primjeri koji zahtijevaju PMA:

• Silikonski gel implantati za dojke

• Kohlearni implantati

• Penilne proteze na napuhavanje

• Srčani vodovi izolirani silikonom (neki)

PMA zahtijeva:

• Kompletno predkliničko testiranje (potpuna ISO 10993 dugoročna procjena implantata)

• Podaci o kliničkom ispitivanju (IDE — Izuzeće za ispitni uređaj)

• Inspekcija sustava kvalitete proizvodnje (FDA inspekcija pogona)

• Studije nakon odobrenja (PAS) — kontinuirano kliničko praćenje

Uređaji klase II (510(k) — Obavijest prije stavljanja na tržište): silikonski uređaji za implantaciju koji su suštinski ekvivalentni predikatnom uređaju koji se legalno stavlja na tržište mogu se kvalificirati za 510(k).

Primjeri koji ispunjavaju uvjete za 510(k):

• Hidrocefalni šantovi

• Implantati zglobova prstiju (Swansonov tip)

• Testikularne proteze

• Silikonski drenažni implantati (glaukom)

510(k) za implantabilne uređaje i dalje zahtijeva:

• Potpuni ISO 10993 dugoročni podaci o biokompatibilnosti

• Standardno testiranje koje pokazuje značajnu ekvivalentnost predikatu

• Validacija sterilizacije

• Validacija roka trajanja

• Sukladnost označavanja

Europska unija — EU MDR putevi

Prema EU MDR 2017/745, implantabilni uređaji klasificirani su kao:

EU MDR zahtjevi klase III:

• Ocjenjivanje sukladnosti od strane prijavljenog tijela

• Klinička procjena prema EU MDR članku 61 — klinički podaci iz ekvivalentnih uređaja ili vlastitog kliničkog ispitivanja

• PMCF (Post-Market Clinical Follow-up) plan

• Sažetak sigurnosti i kliničke učinkovitosti (SSCP) — javno dostupan

• UDI (Jedinstvena identifikacija uređaja) registracija

Zahtjev kliničkih podataka o MDR-u za EU najznačajnija je promjena u odnosu na MDD: Prema staroj Direktivi o medicinskim uređajima (MDD), klinički podaci za implantate često se mogu temeljiti na pregledu literature o ekvivalentnim uređajima. Prema EU MDR-u, letvica za kliničku ekvivalentnost mnogo je viša — mora se dokazati tehnička, biološka i klinička ekvivalentnost. Za mnoge implantabilne silikonske uređaje to zahtijeva novo prikupljanje kliničkih podataka.

Dio 6: Materijali koji se mogu ekstrahirati i koji se mogu isprati za implantabilni silikon — In vivo kontekst

Zašto se Implant E&L razlikuje od drugih aplikacija

Za implantabilne uređaje, ekstrahirani i izlučni uređaji imaju bitno drugačiji profil izloženosti nego za neimplantabilne primjene:

• Nema razrjeđivanja: tvari koje se iscjeđuju iz implantata otpuštaju se izravno u lokalno tkivo — nema razrjeđivanja krvotokom ili tjelesnim tekućinama u neposrednoj blizini implantata

• Kronična izloženost: Implantat kontinuirano ispušta tvari koje se mogu iscijediti tijekom cijelog trajanja implantata - godinama ili desetljećima

• Lokalna koncentracija: Lokalne tkivne koncentracije tvari koje se iscjeđuju mogu biti značajno veće od sistemskih koncentracija

• Nema metabolizma prvog prolaska: tvari koje se izluče apsorbirane s mjesta implantata dospijevaju u sistemsku cirkulaciju bez metabolizma prvog prolaska kroz jetru (za razliku od oralne izloženosti)

Okvir za procjenu izlučivih tvari implantata

Za implantabilne silikonske uređaje, procjena izlužnih tvari slijedi pristup u tri faze:

Faza 1: Iscrpna studija ekstrakcije Ekstrahirajte uzorke silikona pod pretjeranim uvjetima (agresivna otapala, povišena temperatura, produljeno vrijeme) kako biste karakterizirali kompletan profil ekstrahiranih tvari. Za silikon za implantate, ključni ekstrakti od interesa:

Faza 2: Procjena toksikološkog rizika (TRA) Za svaki ekstraktbil identificiran iznad AET-a, provedite TRA prema ISO 10993-17. Za implantabilne uređaje, TTC je niži nego za neimplantabilne primjene — 0,15 μg/dan za negenotoksične spojeve (10 × manji od 1,5 μg/dan TTC za neimplantabilne uređaje) zbog kronične lokalne izloženosti.

AETimplant=0,15 μg/dan Dnevna brzina otpuštanja (mg/dan) × faktor sigurnosti AET implant = dnevna brzina otpuštanja (mg/dan) × sigurnosni faktor 0,15 μg /dan

Faza 3: In vivo potvrda Ispitivanje implantacije ISO 10993-6 daje in vivo potvrdu da profil ekstrahiranih tvari ne uzrokuje neprihvatljiv lokalni odgovor tkiva. Histološko bodovanje u 26. tjednu odražava kumulativni učinak svih ispiranja oslobođenih tijekom perioda implantacije.

Dio 7: Zahtjevi za proizvodnju silikonskih komponenti za implantate

Proizvodnja silikona za implantate zahtijeva kontrole koje nadilaze standardnu ​​proizvodnju medicinskih uređaja. Sljedeći zahtjevi specifični su za aplikacije koje se mogu implantirati.

Zahtjevi za čistu sobu

Zahtjevi za kvalitetu površine

Površine implantata moraju ispunjavati stroge zahtjeve čistoće i završne obrade:

Čistoća čestica: površine implantata ne smiju sadržavati čestice koje bi mogle izazvati reakcije stranog tijela. Ograničenja čestica za implantabilne uređaje znatno su stroža nego za neimplantabilne uređaje — obično ≤ 1 čestica > 25 μm po uređaju za implantate klase III.

Hrapavost površine: Glatke površine implantata (Ra ≤ 0,8 μm za većinu primjena) minimiziraju traumu tkiva tijekom implantacije i smanjuju stvaranje fibrozne kapsule. Za nosače kohlearnih implantata potreban je Ra ≤ 0,2 μm.

Vizualni pregled: 100% vizualni pregled pod povećanjem (obično 10× lupa) za površinske nedostatke — inkluzije, šupljine, površinske pukotine, bljesak ili kontaminaciju. Sustavi automatiziranog vida koriste se za komponente implantata velikog volumena.

Sljedivost serije i kontrola promjena

Za implantabilne uređaje zahtjevi za sljedivost serije i kontrolu promjena najstroži su u proizvodnji medicinskih uređaja:

Sljedivost serije: Potpuna sljedivost od gotovog implantata do serije sirovog materijala — uključujući seriju silikonskog spoja, seriju platinastog katalizatora, seriju punila i bilo koju seriju bojila ili aditiva. Ova se sljedivost mora održavati tijekom životnog vijeka implantata (potencijalno 20+ godina) plus potrebno razdoblje nadzora nakon stavljanja na tržište.

Kontrola promjena: Svaka promjena formulacije silikonskog spoja, dobavljača sirovina, procesa proizvodnje ili metode sterilizacije zahtijeva:

• Službena dokumentacija kontrole promjena

• Procjena rizika utjecaja promjene na biokompatibilnost, izvedbu i sigurnost

• Ponovno testiranje prema zahtjevima procjene rizika (potencijalno uključujući nove studije implantacije ISO 10993-6)

• Regulatorna obavijest ili podnošenje (PMA dodatak za uređaje klase III; 510(k) za značajne promjene uređaja klase II)

Za potpuni vodič o kvalifikaciji dobavljača i zahtjevima kontrole promjena za proizvođače medicinskog silikona, pogledajte: Kako odabrati pouzdanog proizvođača medicinskog silikona u Kini

Validacija sterilizacije za implantabilne uređaje

Uređaji za implantaciju moraju se isporučivati ​​sterilni sa SAL 10−610−6. Odabir metode sterilizacije i zahtjevi za validaciju:

Ostaci EtO za implantate: Granica reziduala EtO za implantabilne uređaje je 0,1 mg/uređaj — isto kao i inhalacijsko ograničenje i 20x strože od ograničenja za neimplantabilne, neinhalacijske uređaje. Potrebno je produljeno prozračivanje (obično 14-30 dana na sobnoj temperaturi).

Za potpuni vodič za odabir metode sterilizacije i validaciju, pogledajte: Metode sterilizacije za medicinske silikonske proizvode: autoklav, EtO, gama i E-zraka u usporedbi

Dio 8: Kvalifikacija dobavljača za silikon za implantaciju

Kvalificiranje dobavljača silikona za proizvodnju implantabilnih uređaja najstroži je postupak kvalifikacije dobavljača u nabavi medicinskih uređaja. Sljedeći okvir pokriva ključne elemente izvan standardne kvalifikacije dobavljača medicinskih uređaja.

Zahtjevi za dokumentaciju specifični za stupanj implantata

• Oznaka spoja za implantat — pismena potvrda proizvođača spoja da je određeni spoj namijenjen za upotrebu za implantaciju

• Paket podataka o biokompatibilnosti proizvođača spoja — potpuni ISO 10993 podaci za spoj (ne samo USP klasa VI)

• ISO 10993-6 izvješće o ispitivanju implantacije — za određeni spoj, u vremenskoj točki od 26 tjedana

• ISO 10993-13 studija razgradnje — karakterizacija proizvoda razgradnje in vitro i in vivo

• ISO 10993-17 procjena toksikološkog rizika — TRA za sve identificirane ekstrakte iznad implantata AET

• Povijest obavijesti o promjenama spoja — sve promjene formulacije spoja u posljednjih 10 godina

• Podaci o dosljednosti lot-to-lot — podaci o ekstrahiranim materijalima iz najmanje 5 uzastopnih proizvodnih serija

• Podaci o dugotrajnoj stabilnosti — podaci o ubrzanom starenju ili starenju spoja u stvarnom vremenu

Područja fokusa revizije za dobavljače kvalitete implantata

Uz standardne elemente revizije medicinskih uređaja, revizije dobavljača kvalitete implantata moraju se posebno baviti:

Odvajanje spoja: Spoj za implantat mora biti fizički odvojen od spoja koji nije za implantat — odvojeno skladištenje, odvojena oprema za rukovanje, odvojene proizvodne linije ili validirani postupci prijelaza. Unakrsna kontaminacija spoja za implantat s materijalom koji nije za implantat kritičan je nedostatak kvalitete.

Kvalifikacija za čistu sobu: Provjerite ISO certifikat za čistu sobu klase 7 uz kontinuirano praćenje čestica. Za proizvodnju implantata, zatražite podatke o broju čestica iz posljednjih 12 mjeseci — ne samo najnovije izvješće.

Kvalifikacija osoblja: Osoblje za proizvodnju implantata mora imati dokumentiranu obuku specifičnu za zahtjeve za razinu implantata — ne samo opću obuku za proizvodnju medicinskih uređaja.

Zapisi kontrole promjena: Zatražite dnevnik kontrole promjena za posljednjih 5 godina. Sve neobjavljene promjene spoja, procesa ili dobavljača glavni su nalaz revizije za kvalifikaciju razreda implantata.

Za potpuni daljinski protokol revizije uključujući korake provjere specifične za implantate, pogledajte: Kako provesti daljinsku tvorničku reviziju kineskog proizvođača medicinskog silikona

Mogućnosti silikona za medicinske implantate Chensheng

Jinan Chensheng Medical Technology Co., Ltd. proizvodi silikonske komponente za implantate za globalne tvrtke za medicinske uređaje koje razvijaju implantabilne uređaje. Naši kapaciteti za proizvodnju implantata rade prema najvišim standardima kvalitete u našem pogonu.

Raspon proizvoda za implantate:

Naš standard proizvodnje implantata:

• Silikonska smjesa stvrdnuta platinom za implantat (Dow SILASTIC ili ekvivalentni validirani implantat)

• Čista soba ISO klase 7 — namjenska proizvodna područja za implantate

• Sustav upravljanja kvalitetom ISO 13485 s postupcima specifičnim za implantate

• Puni dokumentacijski paket ISO 10993 biokompatibilnosti

• Potpuna sljedivost serije do sirovog materijala

• EtO i gama sterilizacija dostupna putem kvalificiranih ugovornih sterilizatora

→ Raspravite o zahtjevima silikona za svoj implantabilni uređaj→ Zatražite našu dokumentaciju o biokompatibilnosti za implantat→ Pošaljite svoj crtež komponente implantata na pregled DFM-a

Često postavljana pitanja (FAQ)

P1: Koja je razlika između medicinskog silikona i silikona za implantat i mogu li koristiti medicinski silikon za kratkotrajni implantat?

O: Silikon medicinske kvalitete ispunjava osnovne zahtjeve biokompatibilnosti (USP klasa VI, ISO 10993-5 citotoksičnost, FDA 21 CFR 177.2600) prikladan za neimplantabilne primjene u kontaktu s pacijentom. Silikon za implantat dodatno zahtijeva ispitivanje implantacije ISO 10993-6, dugotrajnu sistemsku ocjenu toksičnosti (ISO 10993-11 kronična), procjenu genotoksičnosti i karcinogenosti (ISO 10993-3), karakterizaciju proizvoda razgradnje (ISO 10993-13) i punu procjenu toksikološkog rizika (ISO 10993-17). Za svaku primjenu koja se može implantirati - čak i kratkotrajne implantate (< 30 dana) - potrebni su spoj za implantat i odgovarajući podaci o biokompatibilnosti. Korištenje medicinskog silikona za implantabilnu aplikaciju bez potpune procjene ISO 10993 implantata je regulatorna neusklađenost koja će biti utvrđena u pregledu FDA ili ovlaštenog tijela.

P2: Koliko dugo traje potpuna procjena biokompatibilnosti ISO 10993 za dugotrajni implantat?

O: Potpuna procjena biokompatibilnosti ISO 10993 za dugotrajni implantabilni silikonski uređaj obično traje 12-24 mjeseca od početka studije do konačnog izvješća. Najduža pojedinačna studija je studija kronične sistemske toksičnosti (ISO 10993-11) — obično 12-mjesečna studija ponovljenih doza na glodavcima. Ispitivanje implantacije ISO 10993-6 nakon 26 tjedana dodaje 6 mjeseci. Studije genotoksičnosti (Amesov test, mišji limfom, kromosomske aberacije) traju 3-4 mjeseca. Procjena kancerogenosti često se može riješiti pregledom literature, a ne novim 2-godišnjim biološkim testom, koji bi inače dodao 2+ godine. Za razvojne programere uređaja, vremenski okvir biokompatibilnosti često je kritičan put u razvoju implantata — trebalo bi ga započeti što je ranije moguće, idealno korištenjem konačnog spoja i procesa proizvodnje kako bi se izbjeglo ponovno testiranje.

P3: Mogu li koristiti postojeće objavljene podatke o biokompatibilnosti za silikonske spojeve za implantate umjesto provođenja novih studija?

O: Da — za dobro karakterizirane spojeve za implantat (Dow SILASTIC, NuSil serija za implantat), postoje opsežni objavljeni i vlasnički podaci o biokompatibilnosti. FDA i EU MDR dopuštaju korištenje postojećih podataka putem formalne procjene biokompatibilnosti koja procjenjuje jesu li postojeći podaci primjenjivi na vaš određeni uređaj. Ključni zahtjevi za korištenje postojećih podataka: (1) podaci moraju biti za istu formulaciju spoja — ne sličan spoj; (2) proizvodni proces mora biti isti ili dokazano ekvivalentan; (3) metoda sterilizacije mora biti ista; (4) trajanje kontakta i vrsta tkiva moraju biti isti ili zahtjevniji od vaše aplikacije. U praksi, većina procjena biokompatibilnosti silikona za implantate kombinira postojeće podatke na razini spojeva s testiranjem specifičnim za uređaj (osobito ISO 10993-6 implantacija na gotovom, steriliziranom uređaju).

P4: Koje je trenutačno stajalište FDA-e o implantatima za dojke od silikonskog gela i utječe li to na druga odobrenja silikonskih implantata?

O: Trenutačno stajalište FDA o silikonskim gel implantatima za dojke (ažurirane smjernice za 2021.) zahtijeva: upozorenje crne kutije o rizicima uključujući BIA-ALCL (anaplastični limfom velikih stanica povezan s implantatima dojke) i bolest implantata dojke; lista za provjeru odluka pacijenta; Preporuke MRI pregleda; i studije nakon odobrenja. Ovi zahtjevi specifični su za implantate grudi i ne utječu izravno na FDA-inu procjenu drugih vrsta silikonskih implantata. Međutim, kontroverza oko implantata za grudi povećala je FDA-in nadzor nad svim zahtjevima za ugradnju silikonskih implantata — recenzenti će vjerojatnije tražiti dodatne dugoročne podatke o sigurnosti, obveze nadzora nakon stavljanja na tržište i označavanje pacijenata za bilo koju prijavu silikonskih implantata. Razvojni programeri uređaja trebali bi predvidjeti stroži pregled FDA-e i planirati svoje kliničke i pretkliničke pakete podataka u skladu s tim.

P5: Koji su zahtjevi EU MDR za kliničke podatke za novi silikonski implantat?

O: Prema EU MDR članku 61, implantabilni uređaji klase III zahtijevaju kliničke podatke iz: (1) kliničkog ispitivanja samog uređaja; ili (2) klinički podaci iz ekvivalentnog uređaja, gdje je ekvivalentnost dokazana na tehničkoj, biološkoj i kliničkoj osnovi s dovoljno detalja da opravda tvrdnju o ekvivalentnosti. EU MDR standard ekvivalencije znatno je stroži od prethodnog MDD standarda — 'ekvivalent' sada zahtijeva istu namjenu, ista načela dizajna, iste materijale u kontaktu s istim tkivima i sličnu kliničku izvedbu. Za većinu novih dizajna silikonskih implantata teško je dokazati istovjetnost s postojećim uređajem, što novo kliničko ispitivanje čini praktičnim putem. Mišljenje SCENIHR-a (Znanstvenog odbora za nove i novootkrivene zdravstvene rizike) o sigurnosti silikona daje znanstvenu osnovu za argument o biološkoj ekvivalenciji za silikonske implantate koji koriste utvrđene spojeve za implantate.

P6: Kako odrediti ispravnu tvrdoću Shore A za implantabilnu silikonsku komponentu?

O: Shore Odabir implantabilnog silikona slijedi ista načela kao i za neimplantabilne primjene — ravnoteža fleksibilnosti, mehaničkog integriteta i funkcionalnih zahtjeva — ali uz dodatna ograničenja: (1) spoj mora biti dostupan u nazivu implantata za ciljnu tvrdoću; (2) podaci o biokompatibilnosti moraju pokrivati ​​specifičnu tvrdoću (različiti stupnjevi tvrdoće iste porodice spojeva mogu imati različite razine punila i stoga različite profile ekstrahiranja); (3) za primjene s cikličkim mehaničkim opterećenjem, tvrdoća se mora validirati za vijek trajanja od zamora kod ciljane tvrdoće. Za većinu implantata mekog tkiva (proteze, shuntovi), Shore A 25–55 je praktični raspon. Za mehanički opterećene implantate (zamjene zglobova, elektrode srčanog stimulatora), tipičan je Shore A 55–70. Za ultra-meke primjene (testikularne proteze, nosači kohlearnih implantata) koristi se Shore A 5–30. Pogledajte naš potpuni vodič za odabir Shore A: Objašnjenje tvrdoće silikona po Shore A: Kako odabrati pravi durometar za svoju medicinsku primjenu

P7: Kakav je nadzor nakon stavljanja na tržište potreban za implantabilne silikonske uređaje?

O: Zahtjevi nadzora nakon stavljanja na tržište (PMS) za implantabilne silikonske uređaje najopsežniji su u regulativi medicinskih uređaja. Prema FDA PMA, obično su potrebne studije nakon odobrenja (PAS) — kontinuirano kliničko praćenje implantiranih pacijenata u definiranim intervalima (1 godina, 3 godine, 5 godina, 10 godina) za praćenje dugoročne sigurnosti i učinka. Prema EU MDR-u, plan kliničkog praćenja nakon stavljanja na tržište (PMCF) obavezan je za sve implantate klase III, uz godišnja izvješća o PMCF-u koja se podnose prijavljenom tijelu. Posebno za silikonske implantate, PMS bi trebao pratiti: stope revizija/eksplantacije i razloge; štetni događaji (kapsularna kontraktura, prijelom implantata, migracija, infekcija); dugoročni signali biokompatibilnosti (neočekivane reakcije tkiva, sistemski učinci); i performanse uređaja tijekom vremena. PMS podaci vraćaju se u datoteku kliničke procjene i upravljanja rizikom, koja se mora ažurirati najmanje jednom godišnje za uređaje klase III.

Povezani članci:

• Silikon polimeriziran platinom u odnosu na silikon polimeriziran peroksidom: koji je bolji za vašu primjenu?

• USP klasa VI, ISO 10993 i FDA 21 CFR 177.2600: Koja vam je potvrda zapravo potrebna?

• Metode sterilizacije za medicinske silikonske proizvode: autoklav, EtO, gama i E-zraka u usporedbi

• Objašnjenje tvrdoće silikona po Shore A: Kako odabrati pravi durometar za svoju medicinsku primjenu

• Ekstruzija medicinskog silikona u odnosu na injekcijsko prešanje u odnosu na kompresijsko prešanje: koji je postupak pravi za vašu komponentu?

• Silikonske cijevi za farmaceutsku proizvodnju: tvari koje se mogu izvući, tvari koje se mogu izlužiti i usklađenost s propisima

• Kako provesti daljinsku tvorničku reviziju kineskog proizvođača medicinskog silikona

• Kako odabrati pouzdanog proizvođača medicinskog silikona u Kini