السيليكون للأجهزة الطبية القابلة للزرع: متطلبات المواد، ISO 10993-6، والتوافق الحيوي على المدى الطويل

تمثل الأجهزة الطبية القابلة للزرع التطبيق الأكثر خطورة في جميع عمليات تصنيع السيليكون. عندما يتم زرع أحد مكونات السيليكون في جسم الإنسان - سواء لأيام أو شهور أو عقود - فإن كل قرار بشأن خاصية المادة يتم اتخاذه أثناء التطوير يصبح التزامًا بسلامة المريض ولا يمكن استرجاعه أو مراجعته بدون إجراء جراحي.

إن المتطلبات التنظيمية والفنية للسيليكون القابل للزرع هي في المقابل أكثر تطلبًا من أي تطبيق آخر للسيليكون الطبي. يعد تقييم التوافق الحيوي المطلوب لعملية زرع طويلة الأمد أكثر شمولاً من حيث الحجم مقارنة بجهاز طبي قصير الاتصال. معايير نقاء المواد أكثر صرامة. أصبحت ضوابط التصنيع أكثر صرامة. تعد متطلبات الوثائق الخاصة بالتقديم التنظيمي أكثر شمولاً. والعواقب المترتبة على ارتكاب الأخطاء - مثل الالتهاب المزمن، وفشل الأجهزة، وجراحة المراجعة، وإلحاق الضرر بالمريض - تكون أكثر خطورة.

ومع ذلك، فإن السيليكون القابل للزرع يعد أيضًا أحد أكثر المواد ذات القيمة السريرية في الطب. مزيج السيليكون الفريد من الخمول البيولوجي، والاستقرار طويل الأمد في الجسم، والمرونة الميكانيكية، وقابلية التعقيم، جعله المادة المفضلة لعزل الرصاص في جهاز تنظيم ضربات القلب، ومكونات زرع القوقعة الصناعية، وتحويلات استسقاء الرأس، وزراعة القضيب، والأطراف الاصطناعية للخصية، واستبدال مفاصل الأصابع، ومئات من التطبيقات الأخرى القابلة للزرع حيث لا توجد مواد بديلة تعمل أيضًا.

يوفر هذا الدليل الإطار الفني والتنظيمي الكامل للسيليكون القابل للزرع - والذي يغطي الاختلافات الهامة بين السيليكون الطبي والسيليكون المزروع، ومسار تقييم التوافق الحيوي الكامل ISO 10993 للسيليكون المزروع، واعتبارات الاستقرار والتدهور على المدى الطويل، والمسارات التنظيمية لإدارة الغذاء والدواء الأمريكية والاتحاد الأوروبي MDR، ومتطلبات التصنيع المحددة التي تميز إنتاج السيليكون الطبي القياسي عن تصنيع السيليكون الطبي القياسي.

الجزء 1: السيليكون من الدرجة الطبية مقابل السيليكون من الدرجة المزروعة - تمييز حاسم

إن المفهوم الوحيد الأكثر أهمية في مواصفات السيليكون القابل للزرع هو التمييز بين السيليكون الطبي والسيليكون المزروع . يتم استخدام هذه المصطلحات بشكل فضفاض في الصناعة، وقد أدى الخلط بينها إلى مشاكل تنظيمية وسريرية خطيرة.

ماذا تعني عبارة 'درجة طبية' في الواقع

'السيليكون الطبي' ليس مصطلحًا محددًا قانونيًا. وهي تسمية تجارية تستخدمها الشركات المصنعة لمركبات السيليكون للإشارة إلى أن المركب:

• تم تصنيعها في ظل ظروف خاضعة للرقابة

• تم اختباره من أجل التوافق الحيوي الأساسي (عادةً USP Class VI وISO 10993-5 السمية الخلوية)

• يلبي متطلبات التركيب الكيميائي FDA 21 CFR 177.2600

• مخصص للاستخدام في تطبيقات الأجهزة الطبية

يعتبر السيليكون الطبي مناسبًا غير القابلة للزرع - القسطرة، وأنابيب الصرف، والدوائر التنفسية، والمكونات الوريدية. لتطبيقات الاتصال بالمريض أنها ليست كافية للتطبيقات القابلة للزرع.

ما تتطلبه 'درجة الزرع'.

يعد السيليكون المخصص للزرع مواصفات أعلى ويتطلب بالإضافة إلى ذلك ما يلي:

موردو المركبات المزروعة

يقوم عدد صغير من الشركات المصنعة لمركبات السيليكون بإنتاج مركبات تم التحقق من صحتها خصيصًا للتطبيقات القابلة للزرع. تتضمن عائلات مركبات السيليكون المخصصة للزرع الأكثر استخدامًا على نطاق واسع ما يلي:

• مركبات Dow SILASTIC™ المزروعة (على سبيل المثال، SILASTIC MDX4-4210، SILASTIC Q7-4840) — المعيار الذهبي التاريخي للسيليكون القابل للزرع

• مركبات من الدرجة المزروعة (GE سابقًا).

• سلسلة Wacker ELASTOSIL® المخصصة للزرع

• NuSil Technology (Avantor) — مركبات متخصصة من فئة الزرع بما في ذلك الفلوروسيليكون ودرجات الزرع عالية الاتساق

النقطة الحاسمة: ينطبق تصنيف درجة الزرع على تركيبة المركب المحددة - وليس على السيليكون بشكل عام. لا يمكن للشركة المصنعة للجهاز أن تستخدم ببساطة أي سيليكون معالج بالبلاتينيوم وتطالب بحالة درجة الزرع. يجب أن يكون المركب من خط إنتاج معتمد من الدرجة المزروعة مع حزمة بيانات التوافق الحيوي الكاملة.

الجزء 2: التقييم الكامل للتوافق الحيوي ISO 10993 للأجهزة القابلة للزرع

يوفر المعيار ISO 10993-1:2018 (التقييم البيولوجي للأجهزة الطبية - الجزء الأول: التقييم والاختبار ضمن عملية إدارة المخاطر) إطارًا لتقييم التوافق الحيوي. بالنسبة للأجهزة القابلة للزرع على المدى الطويل، يتطلب هذا الإطار التقييم الأكثر شمولاً في المعيار.

تصنيف مدة الاتصال

تندرج معظم أجهزة السيليكون القابلة للزرع ضمن الفئة طويلة المدى (> 30 يومًا) - وهو التصنيف الأكثر تطلبًا.

نقاط النهاية المطلوبة وفقًا لمعايير ISO 10993 للسيليكون القابل للزرع على المدى الطويل

ISO 10993-6 — اختبار الزرع

يعد ISO 10993-6 (اختبارات التأثيرات الموضعية بعد الزرع) هو الاختبار النهائي للتوافق الحيوي القابل للزرع. فهو يقيم استجابة الأنسجة المحلية للمادة المزروعة في الأنسجة الحية — وهو المقياس الأكثر مباشرة لكيفية استجابة الجسم للزرع.

تصميم الاختبار:

• يتم زرع مادة الاختبار (عينات السيليكون) والتحكم السلبي (البولي إيثيلين عالي الكثافة أو ما يعادله) تحت الجلد و/أو في العضل في الأرانب أو الجرذان

• فترات الزرع: أسبوع واحد، 4 أسابيع، 12 أسبوعًا، 26 أسبوعًا (تعتمد المدة على مدة الزرع المقصودة)

• في كل نقطة زمنية، يتم التضحية بالحيوانات ويتم فحص مواقع الزرع تشريحيا

• تم تلوين أقسام الأنسجة (H&E، ثلاثي الألوان في ماسون) وتم تسجيلها من أجل:

  • الخلايا متعددة الأشكال النووية (التهاب حاد)

  • الخلايا الليمفاوية (التهاب مزمن)

  • خلايا البلازما

  • الضامة

  • الخلايا العملاقة (استجابة الجسم الغريب)

  • نخر

  • التليف (سمك الكبسولة)

نظام التسجيل: يتم تسجيل كل استجابة خلوية من 0 إلى 4 (0 = لا شيء، 4 = شديد). تتم مقارنة درجة مادة الاختبار بدرجة التحكم السلبية. يحدد الفرق (درجة التفاعل) تصنيف الاستجابة البيولوجية:

ما يكشفه ISO 10993-6 عن السيليكون: يحقق السيليكون المعالج بالبلاتينيوم والمصنوع جيدًا والمصنوع جيدًا نتائج غير تفاعلية أو متفاعلة قليلاً في اختبار ISO 10993-6. تتميز استجابة الجسم الغريب للسيليكون بكبسولة ليفية رقيقة (عادةً 50-200 ميكرومتر) مع الحد الأدنى من الارتشاح الالتهابي - وهي استجابة جيدة التحمل ولا تضعف وظيفة الجهاز لمعظم التطبيقات.

ISO 10993-13 — منتجات التحلل

يتطلب المعيار ISO 10993-13 (تحديد وقياس منتجات التحلل من الأجهزة الطبية البوليمرية) توصيف المنتجات التي تتشكل عندما يتحلل السيليكون المزروع في الجسم بمرور الوقت.

آليات تحلل السيليكون في الجسم الحي:

النتيجة الرئيسية من ISO 10993-13 للسيليكون: يعد السيليكون المعالج بالبلاتين من بين أكثر مواد الغرسة البوليمرية المعروفة استقرارًا. تكون معدلات التحلل في الجسم الحي منخفضة للغاية - نواتج التحلل الأولية (السيلوكسانات منخفضة ميجاوات، السيلانول) موجودة بتركيزات منخفضة جدًا وقد تم تقييمها على نطاق واسع من حيث السمية. بالنسبة لمعظم تطبيقات السيليكون القابلة للزرع، يكون خطر التحلل منخفضًا ويمكن معالجته من خلال مراجعة الأدبيات بدلاً من دراسات التحلل الجديدة في الجسم الحي.

الاستثناء - غرسات هلام السيليكون: تمثل غرسات الثدي المصنوعة من هلام السيليكون حالة خاصة حيث تمت دراسة وتنظيم نزيف الهلام (هجرة السيلوكسانات منخفضة الميغاواط عبر غلاف المطاط الصناعي) على نطاق واسع. تتطلب إدارة الغذاء والدواء توصيفًا محددًا لنزيف الجل لزراعة الثدي وهو غير مطلوب لأنواع زراعة السيليكون الأخرى.

الجزء 3: استقرار الجسم الحي على المدى الطويل - ماذا يحدث للسيليكون في الجسم

يعد فهم سلوك السيليكون على المدى الطويل في الجسم أمرًا ضروريًا لتصميم الغرسة وللتواصل مع المراجعين التنظيميين الذين سيقومون بفحص بيانات التوافق الحيوي الخاصة بك.

الكبسولة الليفية – الاستجابة الطبيعية وغير الطبيعية

استجابة الجسم لأي مادة غريبة مزروعة هي التغليف — تكوين كبسولة نسيجية ليفية حول الزرعة. لزراعة السيليكون:

تكوين الكبسولة الطبيعي (مقبول):

• كبسولة ليفية رقيقة: 50-300 ميكرومتر

• الحد الأدنى من التسلل الالتهابي

• ألياف الكولاجين المنظمة

• لا تكلس

• لا يوجد تراكم للخلايا العملاقة خارج سطح الزرع المباشر

هذه هي الاستجابة المتوقعة للسيليكون المزروع ولا تؤثر على وظيفة الجهاز بالنسبة لمعظم التطبيقات.

التقلص الكبسولي (المرضي – غرسات الثدي):

• كبسولة ليفية سميكة ومتقلصة: >1 مم

• تسلل كبير من الخلايا الليفية العضلية

• يؤدي تقلص الكبسولة إلى تشويه شكل الزرعة ويسبب الألم

• يتطلب تقلص بيكر من الدرجة الثالثة إلى الرابعة مراجعة جراحية

• نسبة الإصابة: 10-20% للزرعات الملساء؛ 1-5% للزراعات المركبة لمدة تزيد عن 10 سنوات

يعد التقلص الكبسولي مصدر قلق في المقام الأول بالنسبة لزراعة الثدي — وليس بالنسبة لمعظم أنواع غرسات السيليكون الأخرى. بالنسبة للزراعات الأنبوبية (التحويلات، الخيوط)، تتشكل الكبسولة حول الأنبوب ولا تسبب تقلصًا لأن الأنبوب يحافظ على شكله.

الاستقرار الميكانيكي على المدى الطويل

الخواص الميكانيكية للسيليكون في الجسم الحي مستقرة بشكل ملحوظ. تظهر البيانات المنشورة من الغرسات المستردة (أسلاك جهاز تنظيم ضربات القلب، وتحويلات استسقاء الرأس، وزراعات القضيب):

عمر التعب - الاهتمام الميكانيكي الحاسم على المدى الطويل: بالنسبة للزرعات الخاضعة للتحميل الميكانيكي الدوري - أسلاك جهاز تنظيم ضربات القلب (> 35 مليون دورة انثناء / سنة بمعدل ضربات قلب 70 نبضة في الدقيقة)، وزراعات القضيب (دورات التضخم / الانكماش)، ومكونات استبدال المفاصل - فشل التعب هو وضع الفشل الميكانيكي الأساسي طويل المدى. يجب التحقق من عمر التعب من خلال الاختبار الدوري المتسارع في ظل ظروف التحميل الأسوأ.

تكلس

يحدث التكلس (ترسب معادن فوسفات الكالسيوم داخل السيليكون أو عليه) في بعض غرسات السيليكون طويلة الأمد، خاصة:

• غرسات الثدي المصنوعة من هلام السيليكون (تكلس الكبسولة — وليس السيليكون نفسه)

• منشورات صمام القلب (الصمامات المغلفة بالسيليكون)

• عدسات لاصقة هيدروجيل السيليكون (تكلس السطح)

بالنسبة لمعظم غرسات السيليكون الصلبة (التحويلات، الخيوط، الأطراف الاصطناعية)، لا يمثل التكلس مصدر قلق سريري كبير في فترات زمنية تقل عن 20 عامًا. بالنسبة للتطبيقات التي يكون فيها التكلس أمرًا مثيرًا للقلق، فإن تعديل السطح (معالجة البلازما، والطلاء المحبب للماء) يمكن أن يقلل من ميل التكلس.

الجزء 4: تطبيقات السيليكون القابلة للزرع - المواصفات حسب نوع الجهاز

أنابيب تحويلة استسقاء الرأس

تقوم تحويلات استسقاء الرأس بتصريف السائل النخاعي الزائد (CSF) من بطينات الدماغ إلى التجويف البريتوني (تحويلة VP)، أو التجويف الجنبي (تحويلة VA)، أو الأذين الأيمن (تحويلة VA). يجب أن تكون أنابيب السيليكون:

اعتبار خاص - التوافق مع السائل الدماغي الشوكي: السائل الدماغي الشوكي عبارة عن سائل منخفض البروتين ومنخفض الإلكتروليت في درجة حرارة الجسم. يجب ألا تطلق أنابيب التحويلة المصنوعة من السيليكون مواد قابلة للاستخراج تغير تكوين السائل الدماغي الشوكي أو تسبب تهيجًا سحائيًا. الجهاز العصبي المركزي هو الأنسجة الأكثر حساسية في الجسم، فحتى التهيج الكيميائي البسيط يمكن أن يسبب التهاب السحايا أو التهاب الدماغ. يعد المركب المستخدم في عملية الزرع والذي يتمتع بأقل مستوى من المواد القابلة للاستخراج أمرًا إلزاميًا.

عزل الرصاص لجهاز تنظيم ضربات القلب

يتم زرع أسلاك جهاز تنظيم ضربات القلب في القلب ويجب أن تعمل لمدة 10-15 سنة (عمر بطارية مولد جهاز تنظيم ضربات القلب). يجب أن يكون عزل السيليكون على موصل الرصاص:

تحدي التعب: عند معدل ضربات القلب أثناء الراحة الذي يبلغ 70 نبضة في الدقيقة، يخضع سلك جهاز تنظيم ضربات القلب لـ 36,792,000 دورة ثني سنويًا. على مدار عمر الجهاز الذي يبلغ 15 عامًا، يبلغ هذا حوالي 550,000,000 دورة. يتطلب التحقق من عمر التعب اختبارًا دوريًا سريعًا - عادةً عند 3-5 هرتز في حمام ملحي عند 37 درجة مئوية - مع مراقبة الاستمرارية الكهربائية للكشف عن فشل العزل.

السيليكون مقابل البولي يوريثين لأسلاك جهاز تنظيم ضربات القلب: استخدمت أسلاك جهاز تنظيم ضربات القلب المبكرة عزل السيليكون حصريًا. تستخدم الخيوط الحديثة إما السيليكون أو البولي يوريثين أو البثق المشترك لكليهما. مزايا السيليكون: ثبات حيوي فائق على المدى الطويل، انخفاض القدرة على تجلط الدم، سهولة التعامل الجراحي. مزايا البولي يوريثين: جدار أرق (قطر رصاص أصغر)، مقاومة أعلى للتآكل. يعتمد الاختيار على تصميم الرصاص والتطبيق السريري.

حامل مصفوفة القطب الكهربائي لزراعة القوقعة الصناعية

يتم إدخال مجموعة أقطاب زراعة القوقعة الصناعية في سكالة طبلة القوقعة — وهي واحدة من أكثر العمليات الجراحية حساسية في الطب. يجب أن يكون حامل السيليكون:

الأطراف الاصطناعية للقضيب والخصية

تعد الأطراف الاصطناعية المصنوعة من السيليكون لعلاج ضعف الانتصاب واستبدال الخصية من بين أقدم تطبيقات السيليكون القابلة للزرع - مع بيانات سريرية تمتد لأكثر من 40 عامًا.

بدلة القضيب القابلة للنفخ (IPP):

• اسطوانات السيليكون (مزروعة في الجسم الكهفي): Shore A 25–40؛ درجة الزرع

• خزان السيليكون (مزروع في الحيز المسبق): Shore A 20–35؛ ضغط الانفجار ≥ 300 سمH₂O

• مضخة السيليكون (مزروعة في كيس الصفن): Shore A 30–45؛ أكثر من 50,000 دورة تضخم من عمر التعب

• تقييم كامل للتوافق الحيوي للزرعة على المدى الطويل وفقًا لمعايير ISO 10993

بدلة الخصية:

• هلام السيليكون الصلب أو الغلاف المطاطي: Shore A 15–30 (يطابق قوام الخصية الطبيعي)

• مركب من فئة الزرع؛ ISO 10993-6 غير تفاعلي

• خيارات نسيج السطح: ناعم أو ذو ملمس دقيق

استبدال مفصل الإصبع (زراعة سوانسون)

إن زرع مفصل الإصبع المرن من سوانسون عبارة عن مفصل سيليكون من قطعة واحدة يحل محل المفصل السلامي السلامي أو المفصل بين السلامي القريب في المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الروماتويدي. إنها واحدة من أكثر تطبيقات زراعة السيليكون تطلبًا من الناحية الميكانيكية:

كسر الزرع - وضع الفشل الأساسي: يزرع سوانسون الكسر عند تقاطع جذع المفصلة تحت التحميل الدوري. تم الإبلاغ عن معدلات كسور تتراوح بين 20-60٪ في عمر 5-10 سنوات. تعمل حلقات التيتانيوم (الأكمام الموضوعة فوق الجذع عند المفصلة) على تقليل معدلات الكسر بشكل كبير عن طريق توزيع الضغط على منطقة سيليكون أكبر.

الجزء 5: المسارات التنظيمية لأجهزة السيليكون القابلة للزرع

الولايات المتحدة – مسارات إدارة الغذاء والدواء

أجهزة الفئة الثالثة (PMA - موافقة ما قبل التسويق): أجهزة السيليكون القابلة للزراعة التي تدعم حياة الإنسان أو تحافظ عليها، أو تمثل خطرًا محتملاً غير معقول، أو لا تعادل إلى حد كبير جهازًا أصليًا، تتطلب PMA - المسار الأكثر صرامة لإدارة الغذاء والدواء.

أمثلة تتطلب سلطة النقد الفلسطينية:

• زراعة الثدي باستخدام هلام السيليكون

• زراعة القوقعة الصناعية

• الأطراف الاصطناعية للقضيب القابلة للنفخ

• وصلات القلب المعزولة بالسيليكون (بعضها)

تتطلب سلطة النقد الفلسطينية:

• اختبار ما قبل السريري الكامل (تقييم كامل للزرع طويل المدى وفقًا لمعايير ISO 10993)

• بيانات التجارب السريرية (IDE — استثناء الأجهزة الاستقصائية)

• فحص نظام جودة التصنيع (تفتيش منشأة FDA)

• دراسات ما بعد الموافقة (PAS) — المتابعة السريرية المستمرة

أجهزة الفئة الثانية (510(ك) - إشعار ما قبل التسويق): قد تكون أجهزة السيليكون القابلة للزراعة والتي تعادل إلى حد كبير جهازًا أصليًا يتم تسويقه بشكل قانوني مؤهلة للحصول على 510(ك).

أمثلة مؤهلة للحصول على 510 (ك):

• تحويلات استسقاء الرأس

• زراعة مفاصل الأصابع (نوع سوانسون)

• الأطراف الاصطناعية للخصية

• غرسات تصريف السيليكون (الجلوكوما)

510 (ك) للأجهزة القابلة للزرع لا تزال تتطلب:

• بيانات التوافق الحيوي طويلة المدى ISO 10993 كاملة

• اختبار البدلاء يدل على التكافؤ الكبير للمسند

• التحقق من صحة التعقيم

• التحقق من العمر الافتراضي

• الامتثال لوضع العلامات

الاتحاد الأوروبي – مسارات الاتحاد الأوروبي MDR

بموجب EU MDR 2017/745، يتم تصنيف الأجهزة القابلة للزرع على النحو التالي:

متطلبات الفئة الثالثة للاتحاد الأوروبي MDR:

• تقييم المطابقة من قبل الهيئة المبلغة

• التقييم السريري وفقًا للمادة 61 من جرعات الاتحاد الأوروبي - البيانات السريرية من الأجهزة المكافئة أو الفحص السريري الخاص

• خطة PMCF (المتابعة السريرية لما بعد السوق).

• ملخص السلامة والأداء السريري (SSCP) — متاح للجمهور

• تسجيل UDI (تعريف الجهاز الفريد).

تعد متطلبات البيانات السريرية الخاصة بـ MDR الخاصة بالاتحاد الأوروبي هي التغيير الأكثر أهمية من MDD: بموجب توجيه الأجهزة الطبية القديم (MDD)، يمكن أن تعتمد البيانات السريرية الخاصة بالزرعات في كثير من الأحيان على مراجعة الأدبيات الخاصة بالأجهزة المكافئة. وبموجب نظام الاتحاد الأوروبي للأدوية المتعددة، فإن معيار التكافؤ السريري أعلى بكثير، حيث يجب إثبات التكافؤ التقني والبيولوجي والسريري. بالنسبة للعديد من أجهزة السيليكون القابلة للزرع، يتطلب ذلك جمع بيانات سريرية جديدة.

الجزء 6: المواد القابلة للاستخراج والمواد القابلة للترشيح للسيليكون القابل للزرع - السياق داخل الجسم الحي

لماذا يختلف E&L المزروع عن التطبيقات الأخرى

بالنسبة للأجهزة القابلة للزرع، تتمتع المواد القابلة للاستخراج والقابلة للترشيح بمظهر تعرض مختلف بشكل أساسي عن التطبيقات غير القابلة للزرع:

• بدون تخفيف: يتم إطلاق المواد القابلة للتسرب من الغرسة مباشرة إلى بيئة الأنسجة المحلية - لا يوجد تخفيف عن طريق تدفق الدم أو سوائل الجسم في المنطقة المجاورة مباشرة للزرعة

• التعرض المزمن: تطلق الغرسة مواد قابلة للترشيح بشكل مستمر طوال مدة الزرع بأكملها — سنوات أو عقود

• التركيز المحلي: قد تكون تركيزات الأنسجة المحلية من المواد القابلة للترشيح أعلى بكثير من التركيزات الجهازية

• لا يوجد استقلاب للمرور الأول: تصل المواد القابلة للترشيح الممتصة من مواقع الزرع إلى الدورة الدموية الجهازية دون استقلاب بالمرور الأول للكبد (على عكس التعرض عن طريق الفم)

إطار تقييم المواد القابلة للترشيح المزروعة

بالنسبة لأجهزة السيليكون القابلة للزرع، يتبع تقييم المواد القابلة للترشيح نهجًا من ثلاث مراحل:

المرحلة 1: دراسة استخلاص شاملة تستخرج عينات السيليكون في ظل ظروف مبالغ فيها (المذيبات القوية، درجة حرارة مرتفعة، وقت طويل) لتحديد خصائص الملف القابل للاستخراج الكامل. بالنسبة للسيليكون المخصص للزرع، المستخرجات الرئيسية المثيرة للاهتمام:

المرحلة 2: تقييم المخاطر السمية (TRA) بالنسبة لكل مادة قابلة للاستخراج تم تحديدها أعلاه AET، قم بإجراء TRA وفقًا لمعيار ISO 10993-17. بالنسبة للأجهزة القابلة للزرع، يكون TTC أقل من التطبيقات غير القابلة للزرع - 0.15 ميكروغرام / يوم للمركبات غير السامة للجينات (10 × أقل من 1.5 ميكروغرام / يوم TTC للأجهزة غير القابلة للزرع) بسبب التعرض المحلي المزمن.

AETimplant = 0.15 ميكروجرام/يوم معدل التحرير اليومي (مجم/يوم) × عامل الأمان زرع AET = معدل التحرير اليومي (مجم/يوم) × عامل الأمان 0.15 ميكروجرام /يوم

المرحلة 3: التأكيد على الجسم الحي، يوفر اختبار الزرع ISO 10993-6 تأكيدًا على الجسم الحي بأن الملف القابل للاستخراج لا يسبب استجابة أنسجة محلية غير مقبولة. يعكس التسجيل النسيجي عند 26 أسبوعًا التأثير التراكمي لجميع المواد القابلة للترشيح التي تم إطلاقها خلال فترة الزرع.

الجزء 7: متطلبات التصنيع لمكونات السيليكون المزروعة

يتطلب تصنيع السيليكون المخصص للزرع ضوابط تتجاوز تصنيع الأجهزة الطبية القياسية. المتطلبات التالية خاصة بالتطبيقات القابلة للزرع.

متطلبات غرف الأبحاث

متطلبات جودة السطح

يجب أن تلبي الأسطح المزروعة متطلبات النظافة والتشطيب الصارمة:

نظافة الجسيمات: يجب أن تكون الأسطح المزروعة خالية من الجسيمات التي يمكن أن تسبب تفاعلات مع الأجسام الغريبة. تعتبر حدود الجسيمات للأجهزة القابلة للزرع أكثر صرامة بشكل ملحوظ من تلك الخاصة بالأجهزة غير القابلة للزرع - عادةً ما تكون ≥ 1 جسيم > 25 ميكرومتر لكل جهاز بالنسبة للأجهزة المزروعة من الفئة III.

خشونة السطح: تعمل الأسطح المزروعة الملساء (Ra ≥ 0.8μm لمعظم التطبيقات) على تقليل صدمة الأنسجة أثناء عملية الزرع وتقليل تكوين الكبسولة الليفية. بالنسبة لحاملات غرسات القوقعة الصناعية، يلزم وجود Ra ≥ 0.2μm.

الفحص البصري: فحص بصري بنسبة 100% تحت التكبير (عادةً 10× عدسة مكبرة) بحثًا عن عيوب السطح - الشوائب أو الفراغات أو الشقوق السطحية أو الوميض أو التلوث. تُستخدم أنظمة الرؤية الآلية لمكونات الزرع ذات الحجم الكبير.

إمكانية تتبع الكمية والتحكم في التغيير

بالنسبة للأجهزة القابلة للزرع، تعد متطلبات تتبع الدفعة والتحكم في التغيير هي الأكثر صرامة في تصنيع الأجهزة الطبية:

إمكانية تتبع الدفعة: إمكانية التتبع الكامل من الغرسة النهائية إلى مجموعة المواد الخام - بما في ذلك مجموعة مركب السيليكون، ومجموعة المحفز البلاتيني، ومجموعة الحشو، وأي مجموعات ألوان أو مواد مضافة. يجب الحفاظ على إمكانية التتبع هذه طوال عمر الزرعة (يحتمل أن تزيد عن 20 عامًا) بالإضافة إلى فترة المراقبة المطلوبة بعد التسويق.

التحكم في التغيير: أي تغيير في تركيبة مركب السيليكون أو مورد المواد الخام أو عملية التصنيع أو طريقة التعقيم يتطلب ما يلي:

• وثائق التحكم في التغيير الرسمية

• تقييم مخاطر تأثير التغيير على التوافق الحيوي والأداء والسلامة

• إعادة الاختبار كما هو مطلوب في تقييم المخاطر (من المحتمل أن يشمل ذلك دراسات زرع ISO 10993-6 الجديدة)

• الإخطار التنظيمي أو التقديم (ملحق PMA لأجهزة الفئة III؛ 510(ك) للتغييرات المهمة في أجهزة الفئة II)

للحصول على دليل كامل لتأهيل الموردين ومتطلبات التحكم في التغيير لمصنعي السيليكون الطبي، راجع: كيفية اختيار شركة موثوقة لتصنيع السيليكون الطبي في الصين

التحقق من صحة التعقيم للأجهزة القابلة للزرع

يجب تزويد الأجهزة القابلة للزرع معقمة بـ SAL 10−610−6. اختيار طريقة التعقيم ومتطلبات التحقق من صحتها:

بقايا EtO للزرعات: الحد المتبقي لـ EtO للأجهزة القابلة للزرع هو 0.1 مجم/جهاز - وهو نفس حد الاستنشاق وأكثر صرامة بمقدار 20 × من الحد الأقصى للأجهزة غير القابلة للزرع وغير الاستنشاق. مطلوب تهوية ممتدة (عادة 14-30 يومًا في درجة حرارة الغرفة).

للحصول على دليل كامل لاختيار طريقة التعقيم والتحقق من صحتها، راجع: طرق التعقيم لمنتجات السيليكون الطبية: مقارنة الأوتوكلاف، وEtO، وGamma، وE-Beam

الجزء 8: تأهيل المورد للسيليكون من الدرجة المزروعة

إن تأهيل مورد السيليكون لتصنيع الأجهزة القابلة للزرع هو عملية تأهيل الموردين الأكثر صرامة في شراء الأجهزة الطبية. يغطي الإطار التالي العناصر الأساسية التي تتجاوز التأهيل القياسي لموردي الأجهزة الطبية.

متطلبات التوثيق الخاصة بدرجة الزرع

• تعيين مركب من فئة الزرع - تأكيد كتابي من الشركة المصنعة للمركب بأن المركب المحدد مخصص للاستخدام القابل للزرع

• حزمة بيانات التوافق الحيوي الخاصة بالشركة المصنعة للمركب - بيانات ISO 10993 الكاملة للمركب (ليس فقط USP Class VI)

• تقرير اختبار الزرع ISO 10993-6 — للمركب المحدد، في فترة زمنية مدتها 26 أسبوعًا

• دراسة التحلل ISO 10993-13 - توصيف منتجات التحلل في المختبر وفي الجسم الحي

• تقييم المخاطر السمية ISO 10993-17 — هيئة تنظيم الاتصالات (TRA) لجميع المواد القابلة للاستخراج المحددة فوق AET المزروعة

• تاريخ إشعارات تغيير المركب - أي تغييرات في تركيبة المركب خلال السنوات العشر الماضية

• بيانات الاتساق من دفعة إلى دفعة — بيانات قابلة للاستخراج من 5 دفعات إنتاج متتالية على الأقل

• بيانات الاستقرار على المدى الطويل - بيانات الشيخوخة المتسارعة أو بيانات الشيخوخة في الوقت الحقيقي للمركب

مجالات التركيز للتدقيق لموردي منتجات الزرع

بالإضافة إلى عناصر التدقيق القياسية للأجهزة الطبية، يجب أن تتناول عمليات تدقيق الموردين على مستوى الأجهزة المزروعة ما يلي على وجه التحديد:

فصل المركب: يجب فصل المركب من الدرجة المزروعة ماديًا عن المركب من غير الدرجة المزروعة - تخزين منفصل، أو معدات مناولة منفصلة، ​​أو خطوط إنتاج منفصلة أو إجراءات تحويل معتمدة. يعد التلوث المتبادل للمركب من فئة الزرع مع مواد غير من فئة الزرع بمثابة فشل فادح في الجودة.

تأهيل غرف الأبحاث: التحقق من شهادة ISO Class 7 لغرف الأبحاث من خلال المراقبة المستمرة للجسيمات. بالنسبة للإنتاج على مستوى الغرسة، اطلب بيانات عدد الجسيمات من آخر 12 شهرًا - وليس فقط أحدث تقرير.

مؤهلات الموظفين: يجب أن يكون لدى موظفي الإنتاج من فئة الزرعات تدريب موثق خاص بمتطلبات درجة الزرع - وليس فقط التدريب العام على تصنيع الأجهزة الطبية.

سجلات التحكم في التغيير: اطلب سجل التحكم في التغيير للسنوات الخمس الماضية. تعتبر أي تغييرات غير معلن عنها في المركب أو العملية أو المورد بمثابة نتيجة تدقيق رئيسية لتأهيل درجة الزرع.

للحصول على بروتوكول كامل للتدقيق عن بعد بما في ذلك خطوات التحقق الخاصة بالزرعة، راجع: كيفية إجراء تدقيق عن بعد لمصنع سيليكون طبي صيني

قدرات السيليكون الطبية من فئة Chensheng

تقوم شركة Jinan Chensheng Medical Technology Co., Ltd. بتصنيع مكونات سيليكون من الدرجة المزروعة لشركات الأجهزة الطبية العالمية التي تعمل على تطوير الأجهزة القابلة للزرع. تعمل قدرتنا على التصنيع على مستوى الزرع وفقًا لأعلى معايير الجودة في منشأتنا.

مجموعة المنتجات من فئة الزرع:

معيار التصنيع الخاص بنا على مستوى الزرع:

• مركب السيليكون المعالج بالبلاتين بدرجة الزرع (Dow SILASTIC أو ما يعادله من درجة الزرع المعتمدة)

• غرف الأبحاث ISO Class 7 — مناطق إنتاج مخصصة للزرعات

• نظام إدارة الجودة ISO 13485 مع إجراءات خاصة بالزرع

• حزمة وثائق التوافق الحيوي الكاملة ISO 10993

• إمكانية تتبع الكمية الكاملة للمواد الخام

• يتوفر تعقيم EtO وغاما من خلال معقمات عقد مؤهلة

← ناقش متطلبات السيليكون الخاصة بجهازك المزروع ← اطلب وثائق التوافق الحيوي الخاصة بنا على مستوى الزرع ← أرسل رسم مكونات الغرسة لمراجعة سوق دبي المالي

الأسئلة المتداولة (الأسئلة الشائعة)

س1: ما هو الفرق بين السيليكون الطبي والسيليكون المخصص للزراعة، وهل يمكنني استخدام السيليكون الطبي لإجراء عملية زرع قصيرة المدى؟

ج: يلبي السيليكون الطبي متطلبات التوافق الحيوي الأساسية (USP Class VI، ISO 10993-5 السمية الخلوية، FDA 21 CFR 177.2600) المناسب لتطبيقات الاتصال بالمريض غير القابلة للزرع. بالإضافة إلى ذلك، يتطلب السيليكون المزروع اختبار زرع ISO 10993-6، وتقييم السمية الجهازية على المدى الطويل (ISO 10993-11 المزمن)، وتقييم السمية الجينية والسرطان (ISO 10993-3)، وتوصيف منتج التحلل (ISO 10993-13)، وتقييم كامل للمخاطر السمية (ISO 10993-17). بالنسبة لأي تطبيق قابل للزرع — حتى عمليات الزرع قصيرة المدى (أقل من 30 يومًا) — يلزم وجود مركب من الدرجة المزروعة وبيانات التوافق الحيوي المقابلة. يعد استخدام السيليكون الطبي لتطبيق قابل للزرع دون تقييم الزرع الكامل ISO 10993 بمثابة عدم امتثال تنظيمي سيتم تحديده في مراجعة إدارة الغذاء والدواء (FDA) أو الهيئة المُخطرة.

س2: ما المدة التي يستغرقها تقييم التوافق الحيوي الكامل وفقًا لمعيار ISO 10993 للغرسة طويلة المدى؟

ج: عادةً ما يستغرق تقييم التوافق الحيوي الكامل وفقًا لمعيار ISO 10993 لجهاز السيليكون القابل للزرع على المدى الطويل من 12 إلى 24 شهرًا من بدء الدراسة وحتى التقرير النهائي. أطول دراسة فردية هي دراسة السمية الجهازية المزمنة (ISO 10993-11) - عادةً ما تكون دراسة جرعة متكررة مدتها 12 شهرًا على القوارض. تضيف دراسة زرع الأعضاء ISO 10993-6 بعد 26 أسبوعًا 6 أشهر. تستغرق دراسات السمية الجينية (اختبار أميس، سرطان الغدد الليمفاوية في الفئران، انحراف الكروموسوم) من 3 إلى 4 أشهر. يمكن في كثير من الأحيان معالجة تقييم السرطنة من خلال مراجعة الأدبيات بدلاً من إجراء اختبار حيوي جديد لمدة عامين، والذي قد يضيف بخلاف ذلك أكثر من عامين. بالنسبة لمطوري الأجهزة، غالبًا ما يكون الجدول الزمني للتوافق الحيوي هو المسار الحاسم في تطوير الغرسة - ويجب البدء به في أقرب وقت ممكن، ومن الأفضل استخدام المركب النهائي وعملية التصنيع لتجنب إعادة الاختبار.

س3: هل يمكنني استخدام بيانات التوافق الحيوي المنشورة الحالية لمركبات السيليكون المزروعة بدلاً من إجراء دراسات جديدة؟

ج: نعم - بالنسبة للمركبات المزروعة بشكل جيد (Dow SILASTIC، وسلسلة NuSil المزروعة)، توجد بيانات التوافق الحيوي المنشورة والخاصة على نطاق واسع. تسمح كل من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) والاتحاد الأوروبي MDR باستخدام البيانات الموجودة من خلال تقييم التوافق الحيوي الرسمي الذي يقيم ما إذا كانت البيانات الموجودة قابلة للتطبيق على جهازك المحدد. المتطلبات الأساسية لاستخدام البيانات الموجودة: (1) يجب أن تكون البيانات لنفس تركيبة المركب - وليس لمركب مماثل؛ (2) يجب أن تكون عملية التصنيع هي نفسها أو ما يعادلها بشكل واضح؛ (3) يجب أن تكون طريقة التعقيم هي نفسها؛ (4) يجب أن تكون مدة الاتصال ونوع الأنسجة هي نفسها أو أكثر تطلبًا من طلبك. من الناحية العملية، تجمع معظم تقييمات التوافق الحيوي المصنوعة من السيليكون على مستوى الزرع بين البيانات الموجودة على مستوى المركب مع اختبار خاص بالجهاز (خاصة زرع ISO 10993-6 على الجهاز النهائي المعقم).

س4: ما هو الموقف الحالي لإدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) بشأن غرسات الثدي المصنوعة من هلام السيليكون، وهل يؤثر ذلك على الموافقات الأخرى على غرسات السيليكون؟

ج: يتطلب الموقف الحالي لإدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) بشأن زراعة الثدي المصنوعة من هلام السيليكون (إرشادات 2021 المحدثة) ما يلي: تحذير من الصندوق الأسود حول المخاطر بما في ذلك BIA-ALCL (سرطان الغدد الليمفاوية ذو الخلايا الكبيرة الكشمية المرتبطة بزراعة الثدي) ومرض زراعة الثدي؛ قائمة مرجعية لقرارات المريض؛ توصيات فحص التصوير بالرنين المغناطيسي . ودراسات ما بعد الموافقة. هذه المتطلبات خاصة بزراعة الثدي ولا تؤثر بشكل مباشر على تقييم إدارة الغذاء والدواء لأنواع زراعة السيليكون الأخرى. ومع ذلك، فقد أدى الجدل حول زراعة الثدي إلى زيادة تدقيق إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لجميع عمليات زراعة السيليكون المقدمة - من المرجح أن يطلب المراجعون بيانات سلامة إضافية طويلة المدى، والتزامات مراقبة ما بعد التسويق، ووضع علامات على المريض لأي عملية تقديم لزراعة السيليكون. يجب على مطوري الأجهزة توقع مراجعة أكثر صرامة لإدارة الغذاء والدواء (FDA) والتخطيط لحزم البيانات السريرية وما قبل السريرية الخاصة بهم وفقًا لذلك.

س5: ما هي متطلبات الاتحاد الأوروبي للأدوية المتعددة المتعلقة بالبيانات السريرية لزراعة السيليكون الجديدة؟

ج: بموجب المادة 61 من لائحة الأدوية الخاصة بالاتحاد الأوروبي، تتطلب الأجهزة القابلة للزرع من الفئة الثالثة بيانات سريرية من: (1) الفحص السريري للجهاز نفسه؛ أو (2) البيانات السريرية من جهاز مكافئ، حيث يتم إثبات التكافؤ على أسس فنية وبيولوجية وسريرية مع تفاصيل كافية لتبرير مطالبة التكافؤ. يعد معيار الاتحاد الأوروبي لتكافؤ الأدوية متعددة الأدوية (MDR) أكثر صرامة بشكل ملحوظ من معيار MDD السابق — يتطلب 'المكافئ' الآن نفس الغرض المقصود، ونفس مبادئ التصميم، ونفس المواد التي تتلامس مع نفس الأنسجة، وأداء سريري مماثل. بالنسبة لمعظم تصميمات غرسات السيليكون الجديدة، يعد إثبات التكافؤ مع جهاز موجود أمرًا صعبًا، مما يجعل التحقيق السريري الجديد هو المسار العملي. يوفر رأي SCENIHR (اللجنة العلمية المعنية بالمخاطر الصحية الناشئة والمحددة حديثًا) بشأن سلامة السيليكون الأساس العلمي لحجة التكافؤ البيولوجي لزراعة السيليكون باستخدام مركبات ثابتة من فئة الزرع.

س6: كيف يمكنني تحديد صلابة Shore A الصحيحة لمكون السيليكون القابل للزرع؟

ج: Shore يتبع اختيار السيليكون القابل للزرع نفس المبادئ المتبعة في التطبيقات غير القابلة للزرع - توازن المرونة والسلامة الميكانيكية والمتطلبات الوظيفية - ولكن مع قيود إضافية: (1) يجب أن يكون المركب متاحًا في تعيين درجة الزرع عند الصلابة المستهدفة؛ (2) يجب أن تغطي بيانات التوافق الحيوي الصلابة المحددة (قد تحتوي درجات الصلابة المختلفة لنفس عائلة المركب على مستويات حشو مختلفة وبالتالي ملفات تعريف مختلفة قابلة للاستخراج)؛ (3) بالنسبة للتطبيقات ذات التحميل الميكانيكي الدوري، يجب التحقق من صحة الصلابة من أجل عمر الكلال عند الصلابة المستهدفة. بالنسبة لمعظم غرسات الأنسجة الرخوة (الأطراف الاصطناعية، والتحويلات)، فإن Shore A 25–55 هو النطاق العملي. بالنسبة للغرسات المحملة ميكانيكيًا (بدائل المفاصل، وصلات تنظيم ضربات القلب)، يعتبر Shore A 55–70 نموذجيًا. بالنسبة للتطبيقات فائقة النعومة (الأطراف الاصطناعية للخصية، وحاملات غرسات القوقعة الصناعية)، يتم استخدام Shore A 5–30. اطلع على دليل اختيار Shore A الكامل: شرح صلابة السيليكون: كيفية اختيار مقياس التحمل المناسب لتطبيقك الطبي

س7: ما هي المراقبة المطلوبة بعد التسويق لأجهزة السيليكون القابلة للزرع؟

ج: تعد متطلبات مراقبة ما بعد السوق (PMS) لأجهزة السيليكون القابلة للزرع هي الأكثر شمولاً في تنظيم الأجهزة الطبية. بموجب قانون إدارة الغذاء والدواء PMA، تكون دراسات ما بعد الموافقة (PAS) مطلوبة عادةً — متابعة سريرية مستمرة للمرضى المزروعين على فترات زمنية محددة (سنة واحدة، 3 سنوات، 5 سنوات، 10 سنوات) لمراقبة السلامة والأداء على المدى الطويل. بموجب الاتحاد الأوروبي MDR، تعد خطة المتابعة السريرية لما بعد السوق (PMCF) إلزامية لجميع عمليات زرع الفئة الثالثة، مع تقديم تقارير PMCF السنوية إلى الهيئة المُخطرة. بالنسبة لزراعة السيليكون على وجه التحديد، يجب أن تراقب الدورة الشهرية ما يلي: معدلات وأسباب المراجعة/الشرح؛ الأحداث السلبية (تقلص المحفظة، كسر الزرع، الهجرة، العدوى)؛ إشارات التوافق الحيوي طويلة المدى (تفاعلات الأنسجة غير المتوقعة، التأثيرات الجهازية)؛ وأداء الجهاز مع مرور الوقت. ترجع بيانات الدورة الشهرية إلى ملف التقييم السريري وإدارة المخاطر، والذي يجب تحديثه سنويًا على الأقل لأجهزة الفئة III.

مقالات ذات صلة:

• السيليكون المعالج بالبلاتين مقابل السيليكون المعالج بالبيروكسيد: أيهما أفضل لتطبيقك؟

• USP Class VI، وISO 10993، وFDA 21 CFR 177.2600: ما هي الشهادة التي تحتاجها بالفعل؟

• طرق التعقيم لمنتجات السيليكون الطبية: مقارنة الأوتوكلاف، وEtO، وGamma، وE-Beam

• شرح صلابة السيليكون: كيفية اختيار مقياس التحمل المناسب لتطبيقك الطبي

• بثق السيليكون الطبي مقابل قولبة الحقن مقابل قولبة الضغط: ما هي العملية المناسبة للمكون الخاص بك؟

• أنابيب السيليكون لتصنيع الأدوية: المواد القابلة للاستخراج والمواد القابلة للترشيح والامتثال التنظيمي

• كيفية إجراء تدقيق عن بعد لمصنع سيليكون طبي صيني

• كيفية اختيار شركة موثوقة لتصنيع السيليكون الطبي في الصين