Силікон для імплантованих медичних пристроїв: вимоги до матеріалів, ISO 10993-6 і довгострокова біосумісність

Медичні пристрої, що імплантуються, представляють собою найважливіше застосування у всьому виробництві силікону. Коли силіконовий компонент імплантується в тіло людини — на дні, місяці чи десятиліття — кожне рішення щодо власності матеріалу, прийняте під час розробки, стає зобов’язанням щодо безпеки пацієнта, яке неможливо відкликати чи переглянути без хірургічного втручання.

Нормативні та технічні вимоги до імплантованого силікону, відповідно, більш суворі, ніж до будь-якого іншого медичного силікону. Оцінка біосумісності, необхідна для довгострокового імплантату, є на порядок ширшою, ніж для короткоконтактного медичного пристрою. Стандарти чистоти матеріалу суворіші. Виробничий контроль більш суворий. Вимоги до документації для нормативного подання є більш комплексними. І наслідки неправильного виконання — хронічне запалення, збій пристрою, ревізійна операція, шкода пацієнту — є серйознішими.

Проте імплантований силікон також є одним із найбільш клінічно цінних матеріалів у медицині. Унікальне поєднання біологічної інертності, тривалої стабільності в організмі, механічної гнучкості та здатності до стерилізації силікону зробило його найкращим матеріалом для ізоляції електродів кардіостимулятора, компонентів кохлеарних імплантатів, гідроцефальних шунтів, імплантатів статевого члена, протезів яєчок, протезів суглобів пальців і сотень інших застосувань для імплантації, де немає альтернативних матеріалів.

Цей посібник містить повну технічну та нормативну базу для силікону для імплантації, охоплюючи критичні відмінності між силіконом медичного класу та силіконом для імплантатів, повний шлях оцінки біосумісності імплантатів згідно з ISO 10993, міркування щодо довгострокової стабільності та деградації, регулятивні шляхи FDA та ЄС щодо MDR, а також конкретні вимоги до виробництва, які відрізняють виробництво імплантатів від стандартного виробництва медичного силікону.

Частина 1: Медичний силікон проти силікону для імплантатів — важлива відмінність

Найважливішим поняттям у специфікації силікону для імплантації є відмінність між медичного та імплантованого . силіконом Ці терміни використовуються в промисловості вільно — і плутанина між ними призвела до серйозних нормативних і клінічних проблем.

Що насправді означає «медичний клас».

«Сілікон медичного класу» не є законодавчо визначеним терміном. Це комерційне позначення, яке використовується виробниками силіконової суміші, щоб вказати, що суміш:

• Було виготовлено в контрольованих умовах

• Було протестовано на базову біосумісність (зазвичай USP клас VI та цитотоксичність ISO 10993-5)

• Відповідає вимогам щодо хімічного складу FDA 21 CFR 177.2600

• Призначений для використання в медичних пристроях

Силікон медичного класу підходить для неімплантаційних застосувань, які контактують з пацієнтом — катетерів, дренажних трубок, дихальних контурів, внутрішньовенних компонентів. Цього недостатньо для імплантованих застосувань.

Що потрібно для 'імплантату'.

Силікон для імплантатів має вищу специфікацію, яка додатково вимагає:

Постачальники компаунду для імплантатів

Невелика кількість виробників силіконових сумішей виробляє суміші, спеціально перевірені для імплантації. Найпоширеніші сімейства силіконових сумішей для імплантатів включають:

• Імплантаційні компаунди Dow SILASTIC™ (наприклад, SILASTIC MDX4-4210, SILASTIC Q7-4840) — історичний золотий стандарт імплантованого силікону

• Компаунди Momentive (раніше GE) для імплантатів

• Серія імплантатів Wacker ELASTOSIL®

• NuSil Technology (Avantor) — спеціальні суміші для імплантатів, включаючи фторсилікон і висококонсистенційні види імплантатів

Критична точка: позначення якості імплантату стосується конкретного складу суміші , а не силікону в цілому. Виробник пристрою не може просто використовувати будь-який силікон платинового затвердіння та претендувати на статус імплантату. Сполука має бути з сертифікованої лінійки продуктів імплантату з повним пакетом даних про біосумісність.

Частина 2: Повна оцінка біосумісності ISO 10993 для імплантованих пристроїв

ISO 10993-1:2018 (Біологічна оцінка медичних виробів — Частина 1: Оцінка та тестування в процесі управління ризиками) забезпечує основу для оцінки біосумісності. Для пристроїв, що імплантуються довгостроково, ця структура вимагає найширшої оцінки в стандарті.

Класифікація тривалості контакту

Більшість силіконових пристроїв для імплантації належать до довготермінової (> 30 днів) категорії — найвимогливішої класифікації.

Необхідні кінцеві точки ISO 10993 для довгострокового імплантованого силікону

ISO 10993-6 — Тест імплантації

ISO 10993-6 (Випробування на місцеві ефекти після імплантації) є остаточним тестом на біосумісність імплантованого матеріалу. Він оцінює реакцію місцевої тканини на матеріал, імплантований у живу тканину, — найбільш прямий показник того, як організм реагує на імплант.

Дизайн тесту:

• Досліджуваний матеріал (силіконові зразки) і негативний контроль (поліетилен високої щільності або еквівалент) імплантують підшкірно та/або внутрішньом’язово кроликам або щурам.

• Періоди імплантації: 1 тиждень, 4 тижні, 12 тижнів, 26 тижнів (тривалість залежить від передбачуваної тривалості імплантації)

• У кожен момент часу тварин забивають, а місця імплантації досліджують гістологічно

• Зрізи тканин фарбують (H&E, трихром Массона) і оцінюють на:

  • Поліморфноядерні клітини (гостре запалення)

  • Лімфоцити (хронічне запалення)

  • Плазматичні клітини

  • Макрофаги

  • Гігантські клітини (реакція на чужорідне тіло)

  • Некроз

  • Фіброз (товщина капсули)

Система оцінки: кожна клітинна відповідь оцінюється 0–4 (0 = немає, 4 = серйозна). Оцінка тестового матеріалу порівнюється з оцінкою негативного контролю. Різниця (оцінка реактивності) визначає класифікацію біологічної реакції:

Що ISO 10993-6 розкриває про силікон: якісно виготовлений платиновий силікон класу імплантації стабільно досягає нереактивних або слабо реактивних балів у тестуванні ISO 10993-6. Реакція стороннього тіла на силікон характеризується тонкою фіброзною капсулою (зазвичай 50–200 мкм) з мінімальним запальним інфільтратом — добре переносима реакція, яка не порушує функцію пристрою для більшості застосувань.

ISO 10993-13 — Продукти розкладання

ISO 10993-13 (Ідентифікація та кількісна оцінка продуктів розпаду полімерних медичних пристроїв) вимагає визначення характеристик продуктів, які утворюються, коли імплантований силікон розкладається в організмі з часом.

Механізми розкладання силікону in vivo:

Ключовий висновок із ISO 10993-13 для силікону: силікон платинового затвердіння є одним із найстабільніших відомих полімерних матеріалів для імплантатів. Швидкість розпаду in vivo надзвичайно низька — первинні продукти розпаду (силоксани з низькою молекулярною масою, силаноли) присутні в дуже низьких концентраціях і були ретельно оцінені на предмет токсичності. Для більшості застосувань силікону, що імплантується, ризик деградації є низьким, і його можна розглянути шляхом огляду літератури, а не нових досліджень деградації in vivo.

Виняток — силіконові гелеві імплантати: силіконові гелеві грудні імплантати являють собою особливий випадок, коли кровотеча гелю (міграція силоксанів з низькою молекулярною масою через еластомерну оболонку) ретельно вивчається та регулюється. Управління з контролю за харчовими продуктами та харчовими продуктами (FDA) вимагає спеціальної характеристики виділення гелю для грудних імплантатів, яка не потрібна для інших типів силіконових імплантатів.

Частина 3: Довгострокова стабільність in vivo — що відбувається з силіконом в організмі

Розуміння довгострокової поведінки силікону в організмі має важливе значення для проектування імплантату та для спілкування з перевіряючими органами, які перевірятимуть ваші дані про біосумісність.

Фіброзна капсула — нормальна та аномальна реакція

Реакцією організму на будь-який імплантований сторонній матеріал є інкапсуляція — утворення фіброзної тканинної капсули навколо імплантату. Для силіконових імплантів:

Нормальне формування капсули (припустимо):

• Тонка фіброзна капсула: 50–300 мкм

• Мінімальний запальний інфільтрат

• Організовані колагенові волокна

• Відсутність кальцифікації

• Відсутність накопичення гігантських клітин за межами безпосередньої поверхні імплантату

Це очікувана реакція на силікон для імплантатів і не погіршує роботу пристрою для більшості застосувань.

Капсульна контрактура (патологічна — грудні імпланти):

• Товста, скорочена фіброзна капсула: >1 мм

• Значна інфільтрація міофібробластів

• Звуження капсули спотворює форму імплантату та викликає біль

• Контрактура III–IV ступеня за Бейкером потребує хірургічного втручання

• Частота: 10–20% для гладких імплантатів; 1–5% для текстурованих імплантатів понад 10 років

Капсульна контрактура в першу чергу викликає занепокоєння щодо грудних імплантатів, а не для більшості інших типів силіконових імплантатів. Для трубчастих імплантатів (шунтів, електродів) капсула утворюється навколо трубки і не викликає контрактури, оскільки трубка зберігає свою форму.

Довгострокова механічна стабільність

Механічні властивості силікону in vivo надзвичайно стабільні. Опубліковані дані щодо вилучених імплантатів (проводів кардіостимулятора, гідроцефальних шунтів, імплантатів статевого члена) показують:

Витривалість — критична довгострокова механічна проблема: для імплантатів, що піддаються циклічному механічному навантаженню — електроди кардіостимулятора (>35 мільйонів циклів згинання на рік при частоті серцевих скорочень 70 уд/хв), імплантати статевого члена (цикли надування/здування), компоненти заміни суглобів — втомна поломка є основним довготривалим механічним поломкою. Стійкість до втоми повинна бути підтверджена прискореними циклічними випробуваннями за найгірших умов навантаження.

Кальцифікація

Кальцифікація (відкладення мінеральних речовин фосфату кальцію в силіконі або на ньому) відбувається в деяких силіконових імплантатах із довготривалим використанням, зокрема:

• Силіконові гелеві грудні імплантати (кальцифікація капсули, а не самого силікону)

• Стулки серцевого клапана (клапани з силіконовим покриттям)

• Силікон-гідрогелеві контактні лінзи (поверхнева кальцифікація)

Для більшості твердих силіконових імплантатів (шунтів, електродів, протезів) кальцифікація не є значущою клінічною проблемою в часових масштабах < 20 років. Для застосувань, де кальцифікація викликає занепокоєння, модифікація поверхні (плазмова обробка, гідрофільне покриття) може зменшити тенденцію до кальцифікації.

Частина 4. Імплантовані силіконові додатки — Специфікація за типом пристрою

Шунтування гідроцефалії

Гідроцефальні шунти відводять надлишок цереброспінальної рідини (ліквору) із шлуночків головного мозку в черевну порожнину (VP шунт), плевральну порожнину (VA шунт) або праве передсердя (VA шунт). Силіконова трубка повинна:

Особлива увага — сумісність із спинномозковою рідиною: ЦСР — це рідина з низьким вмістом білка та електролітів при температурі тіла. Силіконова шунтова трубка не повинна випускати екстракції, які змінюють склад ліквору або викликають подразнення мозкових оболонок. ЦНС є найбільш чутливою тканиною в організмі — навіть незначне хімічне подразнення може викликати менінгіт або енцефаліт. Компаунд для імплантату з найнижчим доступним профілем екстракції є обов’язковим.

Ізоляція електроду кардіостимулятора

Електроди кардіостимулятора імплантуються в серце і повинні працювати 10–15 років (термін служби батареї генератора кардіостимулятора). Силіконова ізоляція провідника повинна:

Проблема втоми: при частоті серцевих скорочень у стані спокою 70 ударів на хвилину електрод кардіостимулятора зазнає 36 792 000 циклів згинання на рік. За 15 років життя пристрою це приблизно 550 000 000 циклів. Перевірка стійкості до втоми вимагає прискорених циклічних випробувань — зазвичай при 3–5 Гц у сольовій ванні при 37 °C — з моніторингом електричної безперервності для виявлення пошкодження ізоляції.

Силікон проти поліуретану для електродів кардіостимулятора: перші електроди кардіостимулятора використовували виключно силіконову ізоляцію. Сучасні електроди використовують або силікон, або поліуретан, або коекструзію обох. Переваги силікону: чудова довготривала біостабільність, низька тромбогенність, легше хірургічне використання. Переваги поліуретану: більш тонка стінка (менший діаметр свинцю), більш висока стійкість до стирання. Вибір залежить від конструкції електрода та клінічного застосування.

Носій масиву електродів кохлеарного імплантату

Електродна матриця кохлеарного імплантату вставляється в барабанну пластинку вушної раковини — одна з найделікатніших хірургічних процедур у медицині. Силіконовий носій повинен:

Протези статевого члена та яєчка

Силіконові протези для еректильної дисфункції та заміщення яєчок є одними з найдавніших застосувань силікону для імплантації — клінічні дані охоплюють понад 40 років.

Надувний протез статевого члена (IPP):

• Силіконові циліндри (імплантовані в кавернозні тіла): Шор А 25–40; імплантація

• Силіконовий резервуар (імплантований у передпузирний простір): Shore A 20–35; тиск розриву ≥ 300 см H₂O

• Силіконова помпа (імплантована в мошонку): Shore A 30–45; 50 000+ циклів надування втомний ресурс

• Повна довготривала оцінка біосумісності імплантатів за ISO 10993

Протез яєчка:

• Твердий силіконовий гель або еластомерна оболонка: Shore A 15–30 (відповідає природній консистенції яєчок)

• Компаунд для імплантації; ISO 10993-6 не реактивний

• Варіанти фактури поверхні: гладка або мікротекстурована

Заміна суглоба пальця (імплантат Swanson)

Гнучкий імплантат суглоба пальця Swanson — це цільний силіконовий шарнір, який замінює п’ястно-фаланговий або проксимальний міжфаланговий суглоб у пацієнтів з ревматоїдним артритом. Це одна з найбільш вимогливих до механічних умов силіконових імплантатів:

Перелом імплантату — основний тип несправності: імплантат Swanson руйнується в місці з’єднання шарнірної ніжки під час циклічного навантаження. Частота переломів становить 20–60% через 5–10 років. Титанові втулки (гільзи, розташовані на ніжці в місці шарнірного з’єднання) значно зменшують частоту руйнувань, розподіляючи навантаження на більшу силіконову площу.

Частина 5: Регуляторні шляхи для імплантованих силіконових пристроїв

Сполучені Штати — FDA Pathways

Пристрої класу III (PMA — Premarket Approval): імплантовані силіконові пристрої, які підтримують або підтримують людське життя, становлять потенційний необґрунтований ризик або не є суттєво еквівалентними основним пристроям, потребують PMA — найсуворішого шляху FDA.

Приклади, які потребують PMA:

• Грудні імплантати з силіконового гелю

• Кохлеарні імпланти

• Надувні протези статевого члена

• Серцеві електроди із силіконовою ізоляцією (деякі)

PMA вимагає:

• Повне доклінічне тестування (повна оцінка довгострокового імплантату ISO 10993)

• Дані клінічних випробувань (IDE — Exemption Investigational Device Exemption)

• Перевірка системи якості виробництва (інспекція підприємства FDA)

• Дослідження після схвалення (PAS) — постійне клінічне спостереження

Пристрої класу II (510(k) — сповіщення про вихід на ринок): імплантовані силіконові пристрої, які в основному еквівалентні легально проданим основним пристроям, можуть претендувати на 510(k).

Приклади, які відповідають вимогам 510(k):

• Гідроцефальні шунти

• Імплантати суглобів пальців (типу Свонсона)

• Протези яєчок

• Силіконові дренажні імпланти (глаукома)

510(k) для імплантованих пристроїв все ще вимагає:

• Повні дані довгострокової біосумісності ISO 10993

• Стендове тестування, що демонструє істотну еквівалентність предикату

• Перевірка стерилізації

• Перевірка терміну придатності

• Відповідність маркування

Шляхи МЛР Європейський Союз — ЄС

Відповідно до ЄС MDR 2017/745 імплантовані пристрої класифікуються як:

Вимоги ЄС щодо MDR класу III:

• Оцінка відповідності уповноваженим органом

• Клінічна оцінка відповідно до статті 61 МЛР ЄС — клінічні дані з еквівалентних пристроїв або власного клінічного дослідження

• План PMCF (Постмаркетингове клінічне спостереження).

• Короткий опис безпеки та клінічної ефективності (SSCP) — загальнодоступний

• Реєстрація UDI (Unique Device Identification).

Вимога ЄС щодо клінічних даних про МЛУ є найбільш суттєвою зміною порівняно з MDD: згідно зі старою Директивою про медичні пристрої (MDD), клінічні дані для імплантатів часто ґрунтуються на огляді літератури про еквівалентні пристрої. Відповідно до МЛР ЄС планка клінічної еквівалентності є набагато вищою — необхідно продемонструвати технічну, біологічну та клінічну еквівалентність. Для багатьох імплантованих силіконових пристроїв це вимагає нового збору клінічних даних.

Частина 6: Екстраговані та вилуговувані речовини для імплантованого силікону — контекст In vivo

Чому Implant E&L відрізняється від інших застосувань

Для імплантованих пристроїв екстраговані та вилужувані пристрої мають принципово інший профіль впливу, ніж для неімплантованих застосувань:

• Відсутність розведення: речовини, що вимиваються з імплантату, вивільняються безпосередньо в місцеве тканинне середовище — немає розведення кровотоком або рідинами організму в безпосередній близькості від імплантату

• Хронічний вплив: імплантат постійно вивільняє речовини протягом усього терміну дії імплантату — років або десятиліть

• Локальна концентрація: локальні тканинні концентрації речовин, що вимиваються, можуть бути значно вищими, ніж системні концентрації

• Відсутність метаболізму першого проходження: речовини, що вимиваються з місць імплантації, досягають системного кровообігу без метаболізму першого проходження в печінці (на відміну від перорального впливу)

Структура оцінки вимиваних імплантатів

Для силіконових пристроїв, що імплантуються, оцінка вимиваних речовин здійснюється за триетапним підходом:

Етап 1: Вичерпне дослідження екстракції. Екстрагуйте зразки силікону в екстремальних умовах (агресивні розчинники, підвищена температура, тривалий час), щоб охарактеризувати повний профіль екстрагованих речовин. Для силікону для імплантатів основні екстракції, що представляють інтерес:

Етап 2: Оцінка токсикологічного ризику (TRA) Для кожного екстракту, визначеного вище AET, проведіть TRA відповідно до ISO 10993-17. Для імплантованих пристроїв TTC нижчий, ніж для неімплантованих застосувань — 0,15 мкг/день для негенотоксичних сполук (в 10 разів нижчий, ніж 1,5 мкг/день TTC для неімплантованих пристроїв) через хронічний місцевий вплив.

AETimplant = 0,15 мкг/день Щоденна швидкість вивільнення (мг/день) × коефіцієнт безпеки AET implant = добова швидкість вивільнення (мг/день) × коефіцієнт безпеки 0,15 мкг /на день

Етап 3: підтвердження in vivo Тестування імплантації ISO 10993-6 надає in vivo підтвердження того, що профіль екстрагованих речовин не викликає неприйнятної реакції місцевої тканини. Гістологічна оцінка через 26 тижнів відображає кумулятивний ефект усіх виділень, що виділяються протягом періоду імплантації.

Частина 7: Вимоги до виробництва силіконових компонентів для імплантатів

Виробництво силікону для імплантатів вимагає засобів контролю, які виходять за рамки стандартного виробництва медичних пристроїв. Наступні вимоги є специфічними для імплантованих програм.

Вимоги до чистих приміщень

Вимоги до якості поверхні

Поверхні імплантатів повинні відповідати суворим вимогам щодо чистоти та обробки:

Чистота частинок: на поверхні імплантатів не повинно бути частинок, які можуть викликати реакцію на чужорідне тіло. Обмеження частинок для імплантованих пристроїв значно суворіші, ніж для неімплантованих пристроїв — зазвичай ≤ 1 частинка > 25 мкм на пристрій для імплантатів класу III.

Шорсткість поверхні: гладка поверхня імплантату (Ra ≤ 0,8 мкм для більшості застосувань) мінімізує травму тканин під час імплантації та зменшує утворення фіброзної капсули. Для носіїв кохлеарних імплантатів необхідний Ra ≤ 0,2 мкм.

Візуальний огляд: 100% візуальний огляд під збільшенням (зазвичай 10× лупа) на наявність дефектів поверхні — вкраплень, порожнеч, поверхневих тріщин, спалахів або забруднень. Системи автоматизованого бачення використовуються для компонентів імплантату великого обсягу.

Відстеження партії та контроль змін

Для імплантованих пристроїв вимоги щодо відстеження партії та контролю змін є найсуворішими у виробництві медичних пристроїв:

Відстеження партії: повна відстежуваність від готового імплантату до партії сировини, включаючи партію силіконової суміші, партію платинового каталізатора, партію наповнювача та будь-які партії барвників або добавок. Таку відстежуваність необхідно підтримувати протягом усього терміну служби імплантату (потенційно 20+ років) плюс необхідний період постмаркетингового нагляду.

Контроль змін. Будь-яка зміна складу силіконової суміші, постачальника сировини, процесу виробництва або методу стерилізації вимагає:

• Формальна документація контролю змін

• Оцінка ризику впливу зміни на біосумісність, продуктивність і безпеку

• Повторне тестування відповідно до вимог оцінки ризику (потенційно включаючи нові дослідження імплантації ISO 10993-6)

• Нормативно-правове повідомлення або подання (додаток PMA для пристроїв класу III; 510(k) для значних змін пристроїв класу II)

Щоб отримати повний посібник із кваліфікації постачальників і вимог щодо контролю змін для виробників медичного силікону, див. Як вибрати надійного виробника медичного силікону в Китаї

Перевірка стерилізації для імплантованих пристроїв

Імплантовані пристрої повинні поставлятися стерильними з SAL 10-610-6. Вимоги до вибору методу стерилізації та перевірки:

Залишки EtO для імплантатів: Залишковий ліміт EtO для імплантованих пристроїв становить 0,1 мг/пристрій — такий самий, як інгаляційний ліміт, і в 20 разів суворіший, ніж ліміт для неімплантованих та неінгаляційних пристроїв. Потрібна тривала аерація (зазвичай 14–30 днів при кімнатній температурі).

Щоб отримати повний посібник із вибору та перевірки методу стерилізації, див. Методи стерилізації медичних силіконових виробів: порівняння в автоклаві, EtO, гамма та електронного променя

Частина 8: Кваліфікація постачальника силікону для імплантатів

Кваліфікація постачальника силікону для виробництва імплантованих пристроїв є найсуворішим процесом кваліфікації постачальників у закупівлях медичних пристроїв. Наступна структура охоплює ключові елементи поза стандартною кваліфікацією постачальника медичного обладнання.

Специфічні вимоги до документації для імплантату

• Позначення складу імплантату — письмове підтвердження від виробника складу, що конкретна сполука призначена для імплантації

• Пакет даних біосумісності виробника сполуки — повні дані ISO 10993 для сполуки (не лише USP, клас VI)

• Звіт про випробування імплантації ISO 10993-6 — для конкретної сполуки через 26 тижнів

• ISO 10993-13 дослідження деградації — характеристика продуктів деградації in vitro та in vivo

• Оцінка токсикологічного ризику ISO 10993-17 — TRA для всіх ідентифікованих екстрагованих матеріалів вище імплантату AET

• Історія повідомлень про зміну сполуки — будь-які зміни в рецептурі сполуки за останні 10 років

• Дані узгодженості від партії до партії — дані про видобуток із щонайменше 5 послідовних виробничих партій

• Дані про довгострокову стабільність — дані про прискорене старіння або старіння в реальному часі для сполуки

Сфери аудиту для постачальників імплантатів

На додаток до стандартних елементів аудиту медичних виробів, аудити постачальників імплантатів повинні конкретно стосуватися:

Відокремлення сполук: суміш для імплантатів має бути фізично відокремлена від суміші, що не призначена для імплантатів — окреме зберігання, окреме обладнання для обробки, окремі виробничі лінії або перевірені процедури переходу. Перехресне забруднення суміші, призначеної для імплантатів, матеріалом, що не призначений для імплантатів, є критичним недоліком якості.

Кваліфікація чистих приміщень: підтвердьте сертифікацію чистих приміщень класу 7 ISO з постійним моніторингом частинок. Для виробництва імплантатів запитуйте дані про кількість частинок за останні 12 місяців, а не лише останній звіт.

Кваліфікація персоналу: персонал, який займається виробництвом імплантатів, повинен пройти задокументоване навчання, що відповідає вимогам до рівня імплантатів, а не лише загальне навчання виготовленню медичних пристроїв.

Записи контролю змін: запитайте журнал контролю змін за останні 5 років. Будь-які нерозголошені зміни в складі, процесі або постачальнику є основним висновком аудиту для кваліфікації імплантату.

Щоб отримати повний протокол віддаленого аудиту, включаючи етапи перевірки для конкретного імплантату, див. Як провести віддалений заводський аудит китайського виробника медичного силікону

Силіконові можливості медичного імплантату Chensheng

Jinan Chensheng Medical Technology Co., Ltd. виробляє силіконові компоненти для імплантатів для глобальних компаній, що займаються медичним обладнанням і розробляють пристрої для імплантації. Наші потужності з виробництва імплантатів відповідають найвищим стандартам якості на нашому підприємстві.

Асортимент продукції для імплантатів:

Наш стандарт виробництва імплантів:

• Силіконова суміш платинового затвердіння для імплантату (Dow SILASTIC або еквівалентний валідований імплантат)

• Чисті приміщення класу 7 ISO — спеціальні виробничі приміщення для імплантатів

• Система управління якістю ISO 13485 із спеціальними процедурами для імплантатів

• Повний пакет документації з біосумісності ISO 10993

• Повна відстежуваність партії до сировини

• EtO та гамма-стерилізація доступна через кваліфікованих контрактних стерилізаторів

→ Обговоріть вимоги до силікону для вашого імплантованого пристрою→ Запитуйте нашу документацію щодо біосумісності імплантату→ Надішліть креслення свого компонента імплантату для перевірки DFM

Часті запитання (FAQ)

Питання 1: Яка різниця між медичним силіконом і силіконом для імплантату, і чи можу я використовувати медичний силікон для короткочасного імплантату?

Відповідь: силікон медичного класу відповідає основним вимогам біосумісності (USP, клас VI, цитотоксичність ISO 10993-5, FDA 21 CFR 177.2600) і підходить для застосувань без імплантації, що контактують з пацієнтом. Силікон для імплантатів додатково потребує випробування імплантації за ISO 10993-6, оцінки довгострокової системної токсичності (ISO 10993-11 хронічної), оцінки генотоксичності та канцерогенності (ISO 10993-3), характеристики продуктів розпаду (ISO 10993-13) і повної оцінки токсикологічного ризику (ISO 10993-17). Для будь-якого імплантованого застосування — навіть для короткочасних імплантатів (< 30 днів) — потрібна суміш для імплантату та відповідні дані про біосумісність. Використання медичного силікону для імплантації без повної оцінки імплантату ISO 10993 є невідповідністю нормативним вимогам, яка буде виявлена ​​під час перевірки FDA або уповноваженого органу.

Q2: Скільки часу займає повна оцінка біосумісності ISO 10993 для довгострокового імплантату?

A: Повна оцінка біосумісності ISO 10993 для довгострокового імплантованого силіконового пристрою зазвичай займає 12–24 місяці від початку дослідження до остаточного звіту. Найтривалішим окремим дослідженням є дослідження хронічної системної токсичності (ISO 10993-11) — зазвичай це 12-місячне дослідження повторних доз на гризунах. Дослідження імплантації ISO 10993-6 через 26 тижнів додає 6 місяців. Дослідження генотоксичності (тест Еймса, мишача лімфома, хромосомна аберація) займають 3–4 місяці. Оцінку канцерогенності часто можна вирішити за допомогою огляду літератури, а не нового 2-річного біотесту, який інакше додав би 2+ роки. Для розробників пристроїв часовий графік біосумісності часто є критичним шляхом у розробці імплантатів — його слід починати якомога раніше, в ідеалі використовуючи кінцеву суміш і виробничий процес, щоб уникнути повторного тестування.

Q3: Чи можу я використати наявні опубліковані дані про біосумісність силіконових сполук для імплантатів замість проведення нових досліджень?

Відповідь: Так — для добре охарактеризованих сумішей для імплантатів (Dow SILASTIC, серія імплантатів NuSil) існує велика кількість опублікованих і запатентованих даних щодо біосумісності. FDA і EU MDR дозволяють використовувати наявні дані через офіційну оцінку біосумісності, яка оцінює, чи застосовні наявні дані до вашого конкретного пристрою. Основні вимоги до використання наявних даних: (1) дані мають стосуватися тієї самої формули сполуки, а не подібної сполуки; (2) виробничий процес має бути однаковим або явно еквівалентним; (3) метод стерилізації має бути однаковим; (4) тривалість контакту та тип тканини мають бути такими ж або більш вимогливими, ніж ваша заявка. На практиці більшість оцінок біосумісності силікону для імплантатів поєднують наявні дані на рівні сполуки з тестуванням на конкретному пристрої (зокрема, імплантація згідно з ISO 10993-6 на готовий, стерилізований пристрій).

Q4: Яка поточна позиція FDA щодо силіконових гелевих грудних імплантатів і чи впливає вона на схвалення інших силіконових імплантатів?

A: Поточна позиція FDA щодо силіконово-гелевих грудних імплантатів (оновлені рекомендації 2021 року) вимагає: попередження про чорну скриньку про ризики, включаючи BIA-ALCL (пов’язану з грудними імплантатами анапластичну великоклітинну лімфому) та хворобу молочних імплантатів; контрольний список рішень пацієнта; Рекомендації щодо скринінгу МРТ; та дослідження після схвалення. Ці вимоги стосуються грудних імплантатів і не впливають безпосередньо на оцінку FDA інших типів силіконових імплантатів. Проте суперечка щодо грудних імплантатів посилила перевірку FDA усіх силіконових імплантатів — рецензенти, швидше за все, вимагатимуть додаткових довгострокових даних про безпеку, зобов’язань щодо постринкового нагляду та маркування пацієнта для будь-якого силіконового імплантату. Розробники пристроїв повинні передбачити більш сувору перевірку FDA та відповідно планувати свої клінічні та доклінічні пакети даних.

Питання 5: Які вимоги ЄС щодо МЛР щодо клінічних даних для нового силіконового імплантату?

A: Згідно зі статтею 61 ЄС щодо МЛР, для імплантованих пристроїв класу III потрібні клінічні дані: (1) клінічного дослідження самого пристрою; або (2) клінічні дані з еквівалентного пристрою, де еквівалентність продемонстрована на технічних, біологічних і клінічних підставах з достатньою кількістю деталей, щоб виправдати заяву про еквівалентність. Стандарт еквівалентності MDR ЄС значно суворіший, ніж попередній стандарт MDR — «еквівалент» тепер вимагає того самого цільового призначення, тих самих принципів дизайну, тих самих матеріалів, що контактують з тими самими тканинами, і подібної клінічної ефективності. Для більшості нових дизайнів силіконових імплантатів важко продемонструвати еквівалентність існуючого пристрою, що робить нове клінічне дослідження практичним шляхом. Висновок SCENIHR (Наукового комітету з нових і нещодавно виявлених ризиків для здоров’я) щодо безпеки силікону забезпечує наукову основу аргументу про біологічну еквівалентність силіконових імплантатів, які використовують відомі сполуки для імплантатів.

Q6: Як правильно визначити твердість за Шором А для імплантованого силіконового компонента?

Відповідь: Шор. Вибір силікону для імплантації слідує тим же принципам, що й для неімплантованих застосувань — баланс гнучкості, механічної цілісності та функціональних вимог — але з додатковими обмеженнями: (1) суміш має бути доступною у призначенні для імплантатів із цільовою твердістю; (2) дані біосумісності повинні охоплювати конкретну твердість (різні класи твердості однієї групи сполук можуть мати різні рівні наповнювача і, отже, різні профілі екстракції); (3) для застосувань із циклічним механічним навантаженням твердість має бути валідована на втомну довговічність при цільовій твердості. Для більшості імплантатів м’яких тканин (протезів, шунтів) Шор А 25–55 є практичним діапазоном. Для механічно навантажених імплантатів (протезування суглобів, електроди кардіостимулятора) типовим є Шор А 55–70. Для надм’яких застосувань (тестикулярні протези, носії кохлеарних імплантів) використовується Shore A 5–30. Перегляньте наш повний посібник із вибору Shore A: Пояснення твердості силікону за Шором А: як вибрати правильний дурометр для медичного застосування

Q7: Який післяпродажний нагляд необхідний для імплантованих силіконових пристроїв?

Відповідь: Вимоги постмаркетингового нагляду (PMS) для імплантованих силіконових пристроїв є найширшими в регулюванні медичних пристроїв. Відповідно до FDA PMA зазвичай потрібні дослідження після схвалення (PAS) — постійне клінічне спостереження за пацієнтами з імплантатами через певні проміжки часу (1 рік, 3 роки, 5 років, 10 років) для моніторингу довгострокової безпеки та ефективності. Відповідно до MDR ЄС, план постмаркетингового клінічного спостереження (PMCF) є обов’язковим для всіх імплантатів класу III, а щорічні звіти PMCF подаються до уповноваженого органу. Спеціально для силіконових імплантатів PMS повинен контролювати: частоту ревізій/експлантації та причини; побічні явища (капсулярна контрактура, перелом імплантату, міграція, інфекція); тривалі сигнали біосумісності (несподівані тканинні реакції, системні ефекти); і продуктивність пристрою з часом. Дані PMS повертаються до файлу клінічної оцінки та управління ризиками, який необхідно оновлювати щонайменше раз на рік для пристроїв класу III.

Схожі статті:

• Силікон платинового затвердіння проти силікону пероксидного затвердіння: що краще для вашого застосування?

• USP, клас VI, ISO 10993 і FDA 21 CFR 177.2600: яка сертифікація вам насправді потрібна?

• Методи стерилізації медичних силіконових виробів: порівняння в автоклаві, EtO, гамма та електронного променя

• Пояснення твердості силікону за Шором А: як вибрати правильний дурометр для медичного застосування

• Екструзія медичного силікону проти лиття під тиском чи пресування: який процес підходить для вашого компонента?

• Силіконові трубки для фармацевтичного виробництва: речовини, що витягуються, вилуговуються, і відповідність нормативним вимогам

• Як провести віддалений заводський аудит китайського виробника медичного силікону

• Як вибрати надійного виробника медичного силікону в Китаї