Silikon pro implantabilní zdravotnické prostředky: Materiálové požadavky, ISO 10993-6 a dlouhodobá biokompatibilita

Implantovatelné zdravotnické prostředky představují nejnáročnější aplikaci v celé výrobě silikonu. Když je silikonová složka implantována do lidského těla – ať už na dny, měsíce nebo desetiletí – každé rozhodnutí o materiálové vlastnosti učiněné během vývoje se stává závazkem týkajícím se bezpečnosti pacienta, který nelze odvolat nebo revidovat bez chirurgického zákroku.

Regulační a technické požadavky na implantabilní silikon jsou odpovídajícím způsobem náročnější než na jakoukoli jinou aplikaci lékařského silikonu. Hodnocení biokompatibility požadované u dlouhodobého implantátu je řádově rozsáhlejší než u zdravotnického prostředku s krátkým kontaktem. Normy na čistotu materiálu jsou přísnější. Výrobní kontroly jsou přísnější. Požadavky na dokumentaci pro regulační předložení jsou obsáhlejší. A následky nesprávného postupu – chronický zánět, selhání zařízení, revizní operace, poškození pacienta – jsou závažnější.

Implantovatelný silikon je však také jedním z klinicky nejcennějších materiálů v medicíně. Jedinečná kombinace biologické inertnosti, dlouhodobé stability v těle, mechanické flexibility a sterilizovatelnosti z něj udělala materiál volby pro izolaci kardiostimulátorů, součásti kochleárních implantátů, hydrocefalické zkraty, penilní implantáty, testikulární protézy, náhrady kloubů prstů a stovky dalších implantovatelných aplikací, kde žádný alternativní materiál tak dobře nefunguje.

Tato příručka poskytuje úplný technický a regulační rámec pro implantabilní silikon – pokrývá kritické rozdíly mezi silikonem pro lékařské a implantáty, úplnou cestu hodnocení biokompatibility implantátů podle ISO 10993, úvahy o dlouhodobé stabilitě a degradaci, regulační cesty FDA a EU MDR a specifické výrobní požadavky, které odlišují výrobu implantátů od standardní výroby lékařského silikonu.

Část 1: Silikon lékařské kvality vs. implantát kvality – kritický rozdíl

Jediným nejdůležitějším konceptem ve specifikaci implantovatelného silikonu je rozlišení mezi silikonem lékařské kvality a silikonem kvality pro implantáty . Tyto termíny se v průmyslu používají volně – a zmatek mezi nimi vedl k vážným regulačním a klinickým problémům.

Co ve skutečnosti znamená 'Lékařská úroveň'.

'Lékařský silikon' není zákonem definovaný pojem. Je to komerční označení používané výrobci silikonových sloučenin k označení, že sloučenina:

• Byl vyroben za kontrolovaných podmínek

• Byl testován na základní biologickou kompatibilitu (typicky USP třída VI a cytotoxicita ISO 10993-5)

• Splňuje požadavky na chemické složení FDA 21 CFR 177.2600

• Je určen pro použití v aplikacích zdravotnických prostředků

Lékařský silikon je vhodný pro neimplantovatelné aplikace v kontaktu s pacientem – katétry, drenážní hadičky, dýchací okruhy, IV komponenty. . to nestačí Pro implantovatelné aplikace

Co vyžaduje 'třída implantátů'

Silikon pro implantáty je vyšší specifikace, která navíc vyžaduje:

Dodavatelé směsí pro implantáty

Malý počet výrobců silikonových sloučenin vyrábí sloučeniny speciálně validované pro implantovatelné aplikace. Mezi nejrozšířenější rodiny silikonových sloučenin pro implantáty patří:

• Sloučeniny pro implantáty Dow SILASTIC™ (např. SILASTIC MDX4-4210, SILASTIC Q7-4840) – historický zlatý standard pro implantabilní silikon

• Momentive (dříve GE) sloučeniny vhodné pro implantáty

• Řada implantátů Wacker ELASTOSIL®

• Technologie NuSil (Avantor) – speciální směsi pro implantáty včetně fluorosilikonu a vysoce konzistenčních typů implantátů

Kritický bod: Označení jakosti implantátu se vztahuje na konkrétní složení směsi – nikoli na silikon obecně. Výrobce zařízení nemůže jednoduše použít jakýkoli silikon vytvrzený platinou a tvrdit, že má status implantátu. Sloučenina musí být z validované produktové řady pro implantáty s úplným balíčkem údajů o biokompatibilitě.

Část 2: Úplné hodnocení biokompatibility podle ISO 10993 pro implantabilní zařízení

ISO 10993-1:2018 (Biologické hodnocení zdravotnických prostředků – Část 1: Hodnocení a testování v rámci procesu řízení rizik) poskytuje rámec pro hodnocení biokompatibility. U dlouhodobě implantovatelných zařízení vyžaduje tento rámec nejrozsáhlejší hodnocení ve standardu.

Klasifikace trvání kontaktu

Většina implantovatelných silikonových zařízení spadá do kategorie dlouhodobé (> 30 dní) — nejnáročnější klasifikace.

Požadované koncové body ISO 10993 pro dlouhodobě implantabilní silikon

ISO 10993-6 – Implantační test

ISO 10993-6 (Testy pro místní účinky po implantaci) je definitivní test pro implantabilní biokompatibilitu. Vyhodnocuje lokální tkáňovou reakci na materiál implantovaný do živé tkáně – nejpřímější měřítko toho, jak tělo reaguje na implantát.

Testovací design:

• Testovaný materiál (silikonové vzorky) a negativní kontrola (vysokohustotní polyethylen nebo ekvivalent) se implantují subkutánně a/nebo intramuskulárně králíkům nebo potkanům

• Doba implantace: 1 týden, 4 týdny, 12 týdnů, 26 týdnů (délka závisí na zamýšlené délce implantace)

• V každém časovém bodě jsou zvířata usmrcena a místa implantace jsou histologicky vyšetřena

• Tkáňové řezy jsou obarveny (H&E, Massonův trichrom) a hodnoceny pro:

  • Polymorfonukleární buňky (akutní zánět)

  • Lymfocyty (chronický zánět)

  • Plazmatické buňky

  • Makrofágy

  • Obří buňky (reakce cizího těla)

  • Nekróza

  • Fibróza (tloušťka tobolky)

Bodovací systém: Každá buněčná odpověď je hodnocena 0–4 (0 = žádná, 4 = závažná). Skóre testovaného materiálu se porovná se skóre negativní kontroly. Rozdíl (skóre reaktivity) určuje klasifikaci biologické odpovědi:

Co ISO 10993-6 odhaluje o silikonu: Dobře vyrobený silikon vytvrzený platinou v kvalitě pro implantáty trvale dosahuje nereaktivních nebo mírně reaktivních skóre v testování ISO 10993-6. Reakce cizího tělesa na silikon je charakterizována tenkým vláknitým pouzdrem (typicky 50–200 μm) s minimálním zánětlivým infiltrátem – dobře tolerovanou reakcí, která nenarušuje funkci zařízení pro většinu aplikací.

ISO 10993-13 – Produkty rozkladu

ISO 10993-13 (Identifikace a kvantifikace degradačních produktů z polymerních zdravotnických prostředků) vyžaduje charakterizaci produktů, které se tvoří, když implantovaný silikon degraduje v těle v průběhu času.

Mechanismy degradace silikonu in vivo:

Klíčové zjištění z ISO 10993-13 pro silikon: Silikon tvrzený platinou patří mezi nejstabilnější známé polymerní implantáty. Rychlosti rozkladu in vivo jsou extrémně nízké – primární produkty rozkladu (siloxany s nízkou molekulovou hmotností, silanoly) jsou přítomny ve velmi nízkých koncentracích a byly rozsáhle hodnoceny z hlediska toxicity. U většiny aplikací implantabilního silikonu je riziko degradace nízké a lze jej řešit spíše přehledem literatury než novými studiemi degradace in vivo.

Výjimka — silikonové gelové implantáty: Silikonové gelové prsní implantáty představují speciální případ, kdy gelové krvácení (migrace siloxanů s nízkou molekulovou hmotností skrz elastomerový obal) bylo rozsáhle studováno a regulováno. FDA vyžaduje u prsních implantátů specifickou charakterizaci krvácení z gelu, která se u jiných typů silikonových implantátů nevyžaduje.

Část 3: Dlouhodobá stabilita in vivo — Co se stane se silikonem v těle

Pochopení dlouhodobého chování silikonu v těle je zásadní pro návrh implantátu a pro komunikaci s regulačními recenzenty, kteří budou zkoumat vaše údaje o biokompatibilitě.

Vláknitá kapsle – normální a abnormální odezva

Reakcí těla na jakýkoli implantovaný cizí materiál je zapouzdření – vytvoření pouzdra z vláknité tkáně kolem implantátu. Pro silikonové implantáty:

Normální tvorba tobolek (přijatelné):

• Tenká vláknitá kapsle: 50–300 μm

• Minimální zánětlivý infiltrát

• Organizovaná kolagenová vlákna

• Bez kalcifikace

• Žádná obrovská akumulace buněk za bezprostředním povrchem implantátu

Toto je očekávaná reakce na silikon v kvalitě implantátu a neovlivňuje funkci zařízení pro většinu aplikací.

Kapsulární kontraktura (patologická – prsní implantáty):

• Tlusté, stažené vláknité pouzdro: >1 mm

• Významná infiltrace myofibroblasty

• Kontrakce kapsle deformuje tvar implantátu a způsobuje bolest

• Kontraktura Bakerova stupně III–IV vyžaduje chirurgickou revizi

• Incidence: 10–20 % pro hladké implantáty; 1–5 % u texturovaných implantátů po dobu 10 let

Kapsulární kontraktura se týká především prsních implantátů – nikoli většiny ostatních typů silikonových implantátů. U tubulárních implantátů (shuntů, vývodů) se pouzdro tvoří kolem trubice a nezpůsobuje kontrakturu, protože trubice si zachovává svůj tvar.

Dlouhodobá mechanická stabilita

Mechanické vlastnosti silikonu in vivo jsou pozoruhodně stabilní. Publikovaná data ze získaných implantátů (svody kardiostimulátoru, hydrocefalické zkraty, penilní implantáty) ukazují:

Únavová životnost – kritický dlouhodobý mechanický problém: U implantátů vystavených cyklickému mechanickému namáhání – elektrody kardiostimulátoru (>35 milionů ohybových cyklů/rok při srdeční frekvenci 70 tepů/min), penilní implantáty (cykly nafukování/vyfukování), komponenty kloubní náhrady – únavové selhání je primárním dlouhodobým mechanickým selháním. Únavová životnost musí být ověřena zrychleným cyklickým testováním za nejhorších podmínek zatížení.

Kalcifikace

Kalcifikace (usazování minerálů fosforečnanu vápenatého v nebo na silikonu) se vyskytuje u některých dlouhodobých silikonových implantátů, zejména:

• Silikonové gelové prsní implantáty (kalcifikace pouzdra – ne silikon samotný)

• cípy srdeční chlopně (silikonem potažené chlopně)

• Silikon-hydrogelové kontaktní čočky (povrchová kalcifikace)

U většiny pevných silikonových implantátů (shunty, elektrody, protézy) není kalcifikace významným klinickým problémem v časovém horizontu < 20 let. U aplikací, kde jde o kalcifikace, může povrchová úprava (ošetření plazmou, hydrofilní povlak) snížit sklon ke kalcifikaci.

Část 4: Aplikace implantovatelného silikonu – Specifikace podle typu zařízení

Hadičky hydrocefalu

Hydrocefalové zkraty odvádějí přebytečný mozkomíšní mok (CSF) z mozkových komor do peritoneální dutiny (VP zkrat), pleurální dutiny (VA zkrat) nebo pravé síně (VA zkrat). Silikonová hadička musí:

Zvláštní pozornost – CSF kompatibilita: CSF je tekutina s nízkým obsahem bílkovin a elektrolytů při tělesné teplotě. Silikonová shuntová hadička nesmí uvolňovat extrahovatelné látky, které mění složení CSF nebo způsobují meningeální podráždění. CNS je nejcitlivější tkání v těle – i malé chemické podráždění může způsobit meningitidu nebo encefalitidu. Povinná je sloučenina kvality pro implantáty s nejnižším dostupným extrahovatelným profilem.

Izolace elektrody kardiostimulátoru

Elektrody kardiostimulátoru jsou implantovány do srdce a musí fungovat 10–15 let (životnost baterie generátoru kardiostimulátoru). Silikonová izolace na přívodním vodiči musí:

Únava: Při klidové srdeční frekvenci 70 tepů za minutu podstoupí elektroda kardiostimulátoru 36 792 000 cyklů flexe za rok. Za 15letou životnost zařízení je to přibližně 550 000 000 cyklů. Validace únavové životnosti vyžaduje zrychlené cyklické testování – obvykle při 3–5 Hz ve solné lázni při 37 °C – s monitorováním elektrické kontinuity pro detekci selhání izolace.

Silikon vs. polyuretan pro elektrody kardiostimulátoru: První elektrody kardiostimulátoru používaly výhradně silikonovou izolaci. Moderní vývody používají buď silikon, polyuretan, nebo koextruzi obou. Výhody silikonu: vynikající dlouhodobá biostabilita, nižší trombogenita, snadnější chirurgická manipulace. Výhody polyuretanu: tenčí stěna (menší průměr olova), vyšší odolnost proti oděru. Výběr závisí na designu elektrody a klinické aplikaci.

Nosič elektrod kochleárního implantátu

Elektrodové pole kochleárního implantátu se vkládá do scala tympani hlemýždě – jeden z nejcitlivějších chirurgických zákroků v medicíně. Silikonový nosič musí:

Penilní a testikulární protézy

Silikonové protézy pro erektilní dysfunkci a náhradu varlat patří k nejdéle zavedeným implantovatelným silikonovým aplikacím – s klinickými údaji za více než 40 let.

Nafukovací penilní protéza (IPP):

• Silikonové válečky (implantované do kavernózních těles): Shore A 25–40; implantát-grade

• Silikonový rezervoár (implantovaný v prevezikálním prostoru): Shore A 20–35; tlak při roztržení ≥ 300 cmH₂O

• Silikonová pumpa (implantovaná v šourku): Shore A 30–45; Životnost únavového cyklu 50 000+

• Úplné hodnocení dlouhodobé biokompatibility implantátu podle ISO 10993

Testikulární protéza:

• Pevný silikonový gel nebo elastomerová skořepina: Shore A 15–30 (odpovídá přirozené konzistenci varlat)

• sloučenina kvality pro implantáty; ISO 10993-6 nereaktivní

• Možnosti textury povrchu: hladký nebo mikrotexturovaný

Výměna kloubu prstu (Swansonův implantát)

Implantát flexibilního kloubu prstu Swanson je jednodílný silikonový pant, který nahrazuje metakarpofalangeální nebo proximální interfalangeální kloub u pacientů s revmatoidní artritidou. Jedná se o jednu z mechanicky nejnáročnějších aplikací silikonových implantátů:

Zlomenina implantátu — primární způsob selhání: Swansonovy implantáty se zlomí v místě spojení dříku závěsu při cyklickém zatížení. Po 5-10 letech byla hlášena fraktura 20–60 %. Titanové průchodky (objímky umístěné přes dřík v místě kloubového spojení) výrazně snižují míru lomu tím, že rozdělují napětí na větší silikonovou plochu.

Část 5: Regulační cesty pro implantabilní silikonová zařízení

Spojené státy — FDA Pathways

Zařízení třídy III (PMA – Premarket Approval): Implantovatelná silikonová zařízení, která podporují nebo udržují lidský život, představují potenciální nepřiměřené riziko nebo nejsou v podstatě ekvivalentní predikátovému zařízení, vyžadují PMA – nejpřísnější cestu FDA.

Příklady vyžadující PMA:

• Silikonové gelové prsní implantáty

• Kochleární implantáty

• Nafukovací penilní protézy

• Silikonově izolované srdeční elektrody (některé)

PMA vyžaduje:

• Kompletní preklinické testování (úplné dlouhodobé hodnocení implantátu ISO 10993)

• Údaje z klinických studií (IDE — Investigational Device Exemption)

• Kontrola systému kvality výroby (kontrola zařízení FDA)

• Studie po schválení (PAS) — probíhající klinické sledování

Zařízení třídy II (510(k) – Oznámení před uvedením na trh): Implantovatelné silikonové prostředky, které jsou v podstatě ekvivalentní legálně prodávaným predikátovým prostředkům, mohou splňovat podmínky pro 510(k).

Příklady vhodné pro 510(k):

• Hydrocefalus shunty

• Implantáty prstových kloubů (typ Swanson)

• Testikulární protézy

• Silikonové drenážní implantáty (glaukom)

510(k) pro implantovatelná zařízení stále vyžaduje:

• Úplné údaje o dlouhodobé biokompatibilitě podle ISO 10993

• Bench testování prokazující podstatnou ekvivalenci s predikátem

• Validace sterilizace

• Ověření doby použitelnosti

• Soulad s označováním

Evropská unie — Cesty MDR EU

Podle EU MDR 2017/745 jsou implantabilní zařízení klasifikována jako:

Třída III požadavky EU MDR:

• Posouzení shody notifikovanou osobou

• Klinické hodnocení podle článku 61 EU MDR – klinické údaje z ekvivalentních prostředků nebo vlastní klinické zkoušky

• Plán PMCF (Post-Market Clinical Follow-up).

• Souhrn bezpečnosti a klinické výkonnosti (SSCP) – veřejně dostupný

• Registrace UDI (Unique Device Identification).

Požadavek EU na klinické údaje o MDR je nejvýznamnější změnou oproti MDD: Podle staré směrnice o zdravotnických prostředcích (MDD) mohla být klinická data pro implantáty často založena na přehledu literatury o ekvivalentních prostředcích. Podle EU MDR je laťka pro klinickou ekvivalenci mnohem vyšší – musí být prokázána technická, biologická a klinická ekvivalence. U mnoha implantovatelných silikonových zařízení to vyžaduje nový sběr klinických dat.

Část 6: Extrahovatelné a vyluhovatelné látky pro implantabilní silikon — Souvislosti in vivo

Proč se Implant E&L liší od jiných aplikací

U implantovatelných zařízení mají extrahovatelné a vyluhovatelné látky zásadně odlišný profil expozice než u neimplantovatelných aplikací:

• Žádné ředění: Vyluhovatelné látky z implantátu se uvolňují přímo do místního tkáňového prostředí – nedochází k žádnému ředění průtokem krve nebo tělesnými tekutinami v bezprostřední blízkosti implantátu

• Chronická expozice: Implantát uvolňuje vyluhovatelné látky nepřetržitě po celou dobu trvání implantátu – roky nebo desetiletí

• Lokální koncentrace: Lokální tkáňové koncentrace vyluhovatelných látek mohou být významně vyšší než systémové koncentrace

• Žádný metabolismus prvního průchodu: Vyluhovatelné látky absorbované z míst implantátu se dostávají do systémové cirkulace bez metabolismu prvního průchodu játry (na rozdíl od orální expozice)

Rámec hodnocení vyluhovatelných implantátů

U implantabilních silikonových zařízení se hodnocení vyluhovatelných látek řídí třístupňovým přístupem:

Fáze 1: Vyčerpávající extrakční studie Extrahujte silikonové vzorky za přehnaných podmínek (agresivní rozpouštědla, zvýšená teplota, prodloužený čas), abyste charakterizovali úplný profil extrahovatelných látek. Pro silikon v kvalitě implantátu, klíčové extrahovatelné položky:

Fáze 2: Hodnocení toxikologického rizika (TRA) Pro každou extrahovatelnou látku identifikovanou nad AET proveďte TRA podle ISO 10993-17. U implantabilních prostředků je TTC nižší než u neimplantovatelných aplikací – 0,15 μg/den pro negenotoxické sloučeniny (10× nižší než 1,5 μg/den TTC pro neimplantabilní zařízení) kvůli chronické lokální expozici.

AETimplant=0,15 μg/denDenní rychlost uvolňování (mg/den)×Bezpečnostní faktorAET implantát Denní rychlost uvolňování (mg/den)×Bezpečnostní faktor0,15 μgden/=

Fáze 3: Potvrzení in vivo Testování implantace podle ISO 10993-6 poskytuje in vivo potvrzení, že extrahovatelný profil nezpůsobuje nepřijatelnou lokální tkáňovou odezvu. Histologické hodnocení ve 26. týdnu odráží kumulativní účinek všech vyluhovatelných látek uvolněných během období implantace.

Část 7: Výrobní požadavky na silikonové komponenty jakosti pro implantáty

Výroba silikonu pro implantáty vyžaduje kontroly, které přesahují standardní výrobu zdravotnických prostředků. Následující požadavky jsou specifické pro implantovatelné aplikace.

Požadavky na čisté prostory

Požadavky na kvalitu povrchu

Povrchy implantátů musí splňovat přísné požadavky na čistotu a konečnou úpravu:

Čistota částic: Povrchy implantátů nesmí obsahovat částice, které by mohly způsobit reakce cizích těles. Limity částic pro implantabilní zařízení jsou výrazně přísnější než pro neimplantabilní zařízení – obvykle ≤ 1 částice > 25 μm na zařízení pro implantáty třídy III.

Drsnost povrchu: Hladké povrchy implantátu (Ra ≤ 0,8 μm pro většinu aplikací) minimalizují traumatizaci tkáně během implantace a snižují tvorbu vláknitého pouzdra. Pro nosiče kochleárních implantátů je vyžadován Ra ≤ 0,2 μm.

Vizuální kontrola: 100% vizuální kontrola při zvětšení (typicky 10× lupa) na povrchové vady – vměstky, dutiny, povrchové trhliny, záblesky nebo kontaminaci. Systémy automatického vidění se používají pro velkoobjemové součásti implantátů.

Sledovatelnost a kontrola změn

U implantovatelných prostředků jsou požadavky na sledovatelnost šarže a kontrolu změn nejpřísnější při výrobě zdravotnických prostředků:

Sledovatelnost šarže: Úplná sledovatelnost od hotového implantátu po šarži suroviny – včetně šarže silikonové sloučeniny, šarže platinového katalyzátoru, šarže plniva a šarží barviv nebo přísad. Tato sledovatelnost musí být zachována po celou dobu životnosti implantátu (potenciálně 20+ let) plus požadované období dozoru po uvedení na trh.

Kontrola změn: Jakákoli změna složení silikonové sloučeniny, dodavatele suroviny, výrobního procesu nebo metody sterilizace vyžaduje:

• Formální dokumentace řízení změn

• Hodnocení rizik dopadu změny na biokompatibilitu, výkon a bezpečnost

• Opětovné testování podle požadavků posouzení rizik (potenciálně včetně nových implantačních studií ISO 10993-6)

• Regulační oznámení nebo předložení (dodatek PMA pro zařízení třídy III; 510(k) pro významné změny zařízení třídy II)

Kompletní průvodce kvalifikací dodavatelů a požadavky na kontrolu změn pro výrobce lékařského silikonu naleznete na: Jak si vybrat spolehlivého výrobce lékařského silikonu v Číně

Validace sterilizace pro implantabilní zařízení

Implantovatelné prostředky musí být dodávány sterilní s SAL 10−610−6. Požadavky na výběr a validaci metody sterilizace:

Rezidua EtO pro implantáty: Limit zbytkového EtO pro implantabilní zařízení je 0,1 mg/přístroj — stejný jako limit pro inhalaci a 20× přísnější než limit pro neimplantovatelné, neinhalační prostředky. Vyžaduje se prodloužené provzdušňování (typicky 14–30 dní při pokojové teplotě).

Kompletní průvodce výběrem a validací sterilizační metody viz: Metody sterilizace lékařských silikonových produktů: srovnání v autoklávu, EtO, gama a E-paprsku

Část 8: Kvalifikace dodavatele pro silikony jakosti pro implantáty

Kvalifikace dodavatele silikonu pro výrobu implantovatelných zařízení je nejpřísnějším procesem kvalifikace dodavatele při nákupu zdravotnických prostředků. Následující rámec pokrývá klíčové prvky nad rámec standardní kvalifikace dodavatele zdravotnických prostředků.

Požadavky na dokumentaci specifické pro typ implantátu

• Označení směsi pro implantát – písemné potvrzení od výrobce sloučeniny, že konkrétní sloučenina je určena pro implantovatelné použití

• Balíček údajů o biokompatibilitě od výrobce směsi – úplná data ISO 10993 pro sloučeninu (nejen USP třída VI)

• Zpráva o implantačním testu ISO 10993-6 – pro konkrétní sloučeninu, v časovém bodě 26 týdnů

• Studie rozkladu podle ISO 10993-13 – charakterizace produktů rozkladu in vitro a in vivo

• ISO 10993-17 hodnocení toxikologického rizika – TRA pro všechny identifikované extrahovatelné látky nad implantátem AET

• Historie oznámení o změnách směsi – jakékoli změny ve složení směsi za posledních 10 let

• Data konzistence šarží – extrahovaná data z minimálně 5 po sobě jdoucích výrobních šarží

• Údaje o dlouhodobé stabilitě – údaje o zrychleném stárnutí nebo o stárnutí v reálném čase pro sloučeninu

Audit zaměření oblastí pro dodavatele implantátů

Kromě standardních prvků auditu zdravotnických prostředků se audity dodavatelů implantátů musí konkrétně zabývat:

Segregace sloučenin: Sloučenina pro implantáty musí být fyzicky oddělena od sloučenin, které nejsou vhodné pro implantáty – oddělené skladování, samostatné manipulační zařízení, samostatné výrobní linky nebo ověřené postupy přechodu. Křížová kontaminace sloučeniny vhodné pro implantáty s materiálem, který není vhodný pro implantáty, je kritickým selháním kvality.

Kvalifikace pro čisté prostory: Ověřte certifikaci ISO třídy 7 pro čisté prostory s nepřetržitým monitorováním částic. Pro výrobu implantátů si vyžádejte údaje o počtu částic za posledních 12 měsíců – nejen nejnovější zprávu.

Kvalifikace personálu: Výrobci na úrovni implantátů musí mít zdokumentované školení specifické pro požadavky na kvalitu implantátů – nejen všeobecné školení výroby zdravotnických prostředků.

Záznamy řízení změn: Vyžádejte si protokol řízení změn za posledních 5 let. Jakékoli nezveřejněné změny sloučeniny, procesu nebo dodavatele jsou hlavním auditním zjištěním pro kvalifikaci implantátu.

Kompletní protokol vzdáleného auditu včetně kroků ověření specifických pro implantát naleznete na: Jak provést vzdálený audit továrny čínského výrobce lékařského silikonu

Silikonové schopnosti lékařského implantátu Chensheng

Jinan Chensheng Medical Technology Co., Ltd. vyrábí silikonové komponenty pro implantáty pro globální společnosti vyrábějící zdravotnická zařízení vyvíjející implantovatelná zařízení. Naše výrobní kapacita pro implantáty funguje v našem zařízení podle nejvyšších standardů kvality.

Řada produktů pro implantáty:

Náš výrobní standard pro implantáty:

• Silikonová sloučenina vytvrzená platinou pro implantáty (Dow SILASTIC nebo ekvivalentní validovaná kvalita implantátů)

• Čisté prostory ISO třídy 7 – vyhrazené výrobní oblasti pro implantáty

• Systém managementu kvality ISO 13485 s postupy specifickými pro implantáty

• Kompletní dokumentační balíček biokompatibility ISO 10993

• Úplná sledovatelnost šarže k surovině

• EtO a gama sterilizace dostupná prostřednictvím kvalifikovaných smluvních sterilizátorů

→ Prodiskutujte své silikonové požadavky na implantabilní zařízení→ Vyžádejte si naši dokumentaci o biokompatibilitě implantátu→ Odešlete nákres součásti implantátu k posouzení DFM

Často kladené otázky (FAQ)

Q1: Jaký je rozdíl mezi lékařským silikonem a silikonem pro implantáty a mohu použít lékařský silikon pro krátkodobý implantát?

Odpověď: Silikon lékařské kvality splňuje základní požadavky na biokompatibilitu (USP třída VI, cytotoxicita ISO 10993-5, FDA 21 CFR 177.2600) vhodný pro neimplantovatelné aplikace v kontaktu s pacientem. Silikon pro implantáty navíc vyžaduje implantační testování podle ISO 10993-6, hodnocení dlouhodobé systémové toxicity (ISO 10993-11 chronická), hodnocení genotoxicity a karcinogenity (ISO 10993-3), charakterizaci produktu rozkladu (ISO 10993-13) a úplné hodnocení toxikologického rizika (ISO 107). Pro jakoukoli implantovatelnou aplikaci – dokonce i krátkodobé implantáty (< 30 dnů) – je vyžadována sloučenina kvality pro implantáty a odpovídající údaje o biokompatibilitě. Použití lékařského silikonu pro implantovatelné aplikace bez úplného vyhodnocení implantátu ISO 10993 je neshoda s předpisy, která bude identifikována při přezkoumání FDA nebo notifikované osoby.

Otázka 2: Jak dlouho trvá úplné vyhodnocení biokompatibility podle ISO 10993 pro dlouhodobý implantát?

Odpověď: Kompletní hodnocení biokompatibility podle ISO 10993 pro dlouhodobé implantovatelné silikonové zařízení obvykle trvá 12–24 měsíců od zahájení studie do závěrečné zprávy. Nejdelší individuální studií je studie chronické systémové toxicity (ISO 10993-11) – obvykle 12měsíční studie s opakovanými dávkami u hlodavců. Implantační studie ISO 10993-6 po 26 týdnech přidává 6 měsíců. Studie genotoxicity (Amesův test, myší lymfom, chromozomová aberace) trvají 3–4 měsíce. Hodnocení karcinogenity lze často řešit spíše přehledem literatury než novým dvouletým biologickým testem, který by jinak přidal 2 a více let. Pro vývojáře zařízení je časová osa biokompatibility často kritickou cestou při vývoji implantátů – měla by být zahájena co nejdříve, ideálně s použitím finální směsi a výrobního procesu, aby se zabránilo opakovanému testování.

Otázka 3: Mohu použít stávající publikovaná data o biokompatibilitě pro silikonové sloučeniny vhodné pro implantáty místo provádění nových studií?

Odpověď: Ano – pro dobře charakterizované sloučeniny kvality implantátů (Dow SILASTIC, řada implantátů NuSil) existují rozsáhlé publikované a patentované údaje o biokompatibilitě. FDA i EU MDR umožňují použití existujících dat prostřednictvím formálního hodnocení biokompatibility, které posoudí, zda jsou existující data použitelná pro vaše konkrétní zařízení. Klíčové požadavky pro použití existujících údajů: (1) údaje musí být pro stejnou formulaci sloučeniny – nikoli podobnou sloučeninu; (2) výrobní postup musí být stejný nebo prokazatelně rovnocenný; (3) metoda sterilizace musí být stejná; (4) délka kontaktu a typ tkáně musí být stejné nebo náročnější než vaše aplikace. V praxi většina hodnocení biokompatibility silikonu pro implantáty kombinuje existující údaje na úrovni sloučenin s testováním specifickým pro zařízení (zejména implantace podle ISO 10993-6 na hotovém sterilizovaném zařízení).

Otázka 4: Jaký je současný postoj FDA k silikonovým gelovým prsním implantátům a má to vliv na další schválení silikonových implantátů?

Odpověď: Současný postoj FDA k silikonovým gelovým prsním implantátům (aktualizované pokyny z roku 2021) vyžaduje: varování černé skříňky před riziky včetně BIA-ALCL (anaplastický velkobuněčný lymfom spojený s prsními implantáty) a onemocnění prsních implantátů; kontrolní seznam rozhodnutí pacienta; doporučení pro screening MRI; a studie po schválení. Tyto požadavky jsou specifické pro prsní implantáty a nemají přímý vliv na hodnocení jiných typů silikonových implantátů FDA. Kontroverze prsních implantátů však zvýšila kontrolu FDA nad všemi předloženými silikonovými implantáty – recenzenti si s větší pravděpodobností vyžádají dodatečné údaje o dlouhodobé bezpečnosti, závazky sledování po uvedení na trh a označení pacientů pro jakékoli předložení silikonových implantátů. Vývojáři zařízení by měli počítat s důslednější kontrolou FDA a podle toho plánovat své balíčky klinických a preklinických dat.

Q5: Jaké jsou požadavky EU MDR na klinická data pro nový silikonový implantát?

Odpověď: Podle článku 61 EU MDR vyžadují implantabilní prostředky třídy III klinická data z: (1) klinického vyšetření samotného prostředku; nebo (2) klinické údaje z ekvivalentního prostředku, kde je rovnocennost prokázána z technických, biologických a klinických důvodů dostatečně podrobně, aby odůvodnila tvrzení o rovnocennosti. Norma EU o rovnocennosti MDR je výrazně přísnější než předchozí norma MDD — 'ekvivalent' nyní vyžaduje stejný zamýšlený účel, stejné konstrukční principy, stejné materiály v kontaktu se stejnými tkáněmi a podobný klinický výkon. U většiny nových konstrukcí silikonových implantátů je prokázání ekvivalence se stávajícím zařízením obtížné, což z nového klinického výzkumu činí praktickou cestu. Stanovisko SCENIHR (Vědeckého výboru pro vznikající a nově identifikovaná zdravotní rizika) o bezpečnosti silikonu poskytuje vědecký základ pro argument biologické ekvivalence pro silikonové implantáty používající zavedené sloučeniny pro implantáty.

Otázka 6: Jak určím správnou tvrdost Shore A pro implantovatelnou silikonovou komponentu?

A: Shore Výběr implantabilního silikonu se řídí stejnými principy jako pro neimplantovatelné aplikace – rovnováha flexibility, mechanické integrity a funkčních požadavků – ale s dalšími omezeními: (1) sloučenina musí být dostupná v označení jakosti implantátu při cílové tvrdosti; (2) údaje o biokompatibilitě musí zahrnovat specifickou tvrdost (různé stupně tvrdosti stejné skupiny sloučenin mohou mít různé úrovně plniva, a proto různé extrahovatelné profily); (3) pro aplikace s cyklickým mechanickým zatěžováním musí být tvrdost ověřena na únavovou životnost při cílové tvrdosti. Pro většinu implantátů měkkých tkání (protézy, shunty) je praktický sortiment Shore A 25–55. Pro mechanicky zatěžované implantáty (náhrady kloubů, svody kardiostimulátoru) je typický Shore A 55–70. Pro ultraměkké aplikace (testikulární protézy, nosiče kochleárních implantátů) se používá Shore A 5–30. Podívejte se na našeho kompletního průvodce výběrem Shore A: Vysvětlení tvrdosti silikonu Shore A: Jak vybrat správný měřič tvrdosti pro vaši lékařskou aplikaci

Q7: Jaký dozor po uvedení na trh je vyžadován pro implantabilní silikonová zařízení?

Odpověď: Požadavky na postmarketingový dozor (PMS) pro implantabilní silikonová zařízení jsou nejrozsáhlejší v regulaci lékařských zařízení. Podle FDA PMA jsou obvykle vyžadovány post-schvalovací studie (PAS) – průběžné klinické sledování pacientů s implantací v definovaných intervalech (1 rok, 3 roky, 5 let, 10 let) za účelem monitorování dlouhodobé bezpečnosti a výkonu. Podle EU MDR je plán klinického sledování po uvedení na trh (PMCF) povinný pro všechny implantáty třídy III, přičemž výroční zprávy o PMCF se předkládají notifikované osobě. Konkrétně u silikonových implantátů by PMS měl monitorovat: počet revizí/explantací a důvody; nežádoucí příhody (kapsulární kontraktura, zlomenina implantátu, migrace, infekce); dlouhodobé signály biokompatibility (neočekávané tkáňové reakce, systémové účinky); a výkon zařízení v čase. Údaje o PMS se vracejí zpět do souboru klinického hodnocení a řízení rizik, který musí být u prostředků třídy III aktualizován alespoň jednou ročně.

Související články:

• Silikon vytvrzený platinou vs. silikon vytvrzený peroxidem: Který je pro vaši aplikaci lepší?

• USP Třída VI, ISO 10993 a FDA 21 CFR 177.2600: Jakou certifikaci skutečně potřebujete?

• Metody sterilizace lékařských silikonových produktů: srovnání v autoklávu, EtO, gama a E-paprsku

• Vysvětlení tvrdosti silikonu Shore A: Jak vybrat správný měřič tvrdosti pro vaši lékařskou aplikaci

• Lékařské silikonové vytlačování vs. vstřikování vs. kompresní vstřikování: Který proces je vhodný pro vaši součást?

• Silikonové hadičky pro farmaceutickou výrobu: extrahovatelné látky, vyluhovatelné látky a soulad s předpisy

• Jak provést vzdálený audit továrny čínského výrobce lékařského silikonu

• Jak si vybrat spolehlivého výrobce lékařského silikonu v Číně