Silicone per dispositivi medici impiantabili: requisiti dei materiali, ISO 10993-6 e biocompatibilità a lungo termine

I dispositivi medici impiantabili rappresentano l’applicazione con la posta in gioco più alta in tutta la produzione del silicone. Quando un componente in silicone viene impiantato nel corpo umano, sia per giorni, mesi o decenni, ogni decisione relativa alle proprietà del materiale presa durante lo sviluppo diventa un impegno per la sicurezza del paziente che non può essere richiamato o rivisto senza una procedura chirurgica.

I requisiti normativi e tecnici per il silicone impiantabile sono di conseguenza più severi che per qualsiasi altra applicazione del silicone medico. La valutazione della biocompatibilità richiesta per un impianto a lungo termine è molto più ampia rispetto a quella per un dispositivo medico a contatto breve. Gli standard di purezza dei materiali sono più severi. I controlli di produzione sono più rigorosi. I requisiti di documentazione per la presentazione normativa sono più completi. E le conseguenze di un errore – infiammazione cronica, guasto del dispositivo, intervento chirurgico di revisione, danno al paziente – sono più gravi.

Eppure il silicone impiantabile è anche uno dei materiali clinicamente più preziosi in medicina. La combinazione unica di inerzia biologica, stabilità a lungo termine nel corpo, flessibilità meccanica e sterilizzabilità del silicone lo ha reso il materiale preferito per l'isolamento degli elettrocateteri di pacemaker, componenti di impianti cocleari, shunt dell'idrocefalo, impianti penieni, protesi testicolari, sostituzioni delle articolazioni delle dita e centinaia di altre applicazioni impiantabili dove nessun materiale alternativo offre altrettanto prestazioni.

Questa guida fornisce il quadro tecnico e normativo completo per il silicone impiantabile, coprendo le differenze critiche tra il silicone di grado medico e quello per impianti, il percorso completo di valutazione della biocompatibilità ISO 10993 per gli impianti, considerazioni sulla stabilità a lungo termine e sul degrado, i percorsi normativi MDR FDA e UE e i requisiti di produzione specifici che distinguono la produzione per impianti dalla produzione di silicone medico standard.

Parte 1: Silicone di grado medico e silicone di grado implantare: una distinzione fondamentale

Il concetto più importante nelle specifiche del silicone impiantabile è la distinzione tra silicone di grado medico e silicone di grado implantare . Questi termini sono usati in modo approssimativo nel settore e la confusione tra loro ha portato a seri problemi clinici e normativi.

Cosa significa realmente 'grado medico'

'Silicone per uso medico' non è un termine legalmente definito. È una denominazione commerciale utilizzata dai produttori di composti siliconici per indicare che un composto:

• È stato prodotto in condizioni controllate

• È stato testato per la biocompatibilità di base (tipicamente citotossicità USP Classe VI e ISO 10993-5)

• Soddisfa i requisiti di composizione chimica FDA 21 CFR 177.2600

• È destinato all'uso in applicazioni per dispositivi medici

Il silicone di grado medico è appropriato per applicazioni non impiantabili a contatto con il paziente: cateteri, tubi di drenaggio, circuiti respiratori, componenti IV. Non è sufficiente per le applicazioni impiantabili.

Cosa richiede il 'grado implantare'.

Il silicone per impianti è una specifica più elevata che richiede inoltre:

I fornitori di composti di grado implantare

Un piccolo numero di produttori di composti siliconici produce composti specificamente validati per applicazioni impiantabili. Le famiglie di composti siliconici per impianti più utilizzate includono:

• Composti per impianti Dow SILASTIC™ (ad esempio, SILASTIC MDX4-4210, SILASTIC Q7-4840) — lo storico gold standard per il silicone impiantabile

• Composti per impianti Momentive (ex GE).

• Serie Wacker ELASTOSIL® per impianti

• NuSil Technology (Avantor) — composti speciali per impianti tra cui fluorosilicone e gradi per impianti ad alta consistenza

Punto critico: la designazione del grado di impianto si applica alla formulazione specifica del composto , non al silicone in generale. Un produttore di dispositivi non può semplicemente utilizzare qualsiasi silicone polimerizzato al platino e rivendicare lo status di grado implantare. Il composto deve provenire da una linea di prodotti validati per impianti con il pacchetto completo di dati sulla biocompatibilità.

Parte 2: Valutazione completa della biocompatibilità ISO 10993 per i dispositivi impiantabili

La norma ISO 10993-1:2018 (Valutazione biologica dei dispositivi medici - Parte 1: Valutazione e test all'interno di un processo di gestione del rischio) fornisce il quadro per la valutazione della biocompatibilità. Per i dispositivi impiantabili a lungo termine, questo quadro richiede la valutazione più ampia prevista dallo standard.

Classificazione della durata del contatto

La maggior parte dei dispositivi impiantabili in silicone rientra nella categoria a lungo termine (> 30 giorni) , la classificazione più impegnativa.

Endpoint ISO 10993 richiesti per il silicone impiantabile a lungo termine

ISO 10993-6 — Il test di impianto

ISO 10993-6 (Test per gli effetti locali dopo l'impianto) è il test definitivo per la biocompatibilità impiantabile. Valuta la risposta del tessuto locale a un materiale impiantato in un tessuto vivente: la misura più diretta di come il corpo risponde all'impianto.

Progettazione della prova:

• Il materiale del test (campioni di silicone) e il controllo negativo (polietilene ad alta densità o equivalente) vengono impiantati per via sottocutanea e/o intramuscolare in conigli o ratti

• Periodi di impianto: 1 settimana, 4 settimane, 12 settimane, 26 settimane (la durata dipende dalla durata prevista dell'impianto)

• Ad ogni momento, gli animali vengono sacrificati e i siti di impianto vengono esaminati istologicamente

• Le sezioni di tessuto vengono colorate (H&E, tricromica di Masson) e valutate per:

  • Cellule polimorfonucleate (infiammazione acuta)

  • Linfociti (infiammazione cronica)

  • Cellule plasmatiche

  • Macrofagi

  • Cellule giganti (risposta da corpo estraneo)

  • Necrosi

  • Fibrosi (spessore della capsula)

Sistema di punteggio: a ciascuna risposta cellulare viene assegnato un punteggio da 0 a 4 (0 = nessuno, 4 = grave). Il punteggio del materiale di prova viene confrontato con il punteggio del controllo negativo. La differenza (punteggio di reattività) determina la classificazione della risposta biologica:

Cosa rivela la norma ISO 10993-6 sul silicone: il silicone polimerizzato al platino di grado implantare ben prodotto raggiunge costantemente punteggi non reattivi o leggermente reattivi nei test ISO 10993-6. La risposta al corpo estraneo al silicone è caratterizzata da una sottile capsula fibrosa (tipicamente 50-200μm) con un infiltrato infiammatorio minimo: una risposta ben tollerata che non compromette il funzionamento del dispositivo per la maggior parte delle applicazioni.

ISO 10993-13 — Prodotti di degradazione

La norma ISO 10993-13 (Identificazione e quantificazione dei prodotti di degradazione dei dispositivi medici polimerici) richiede la caratterizzazione dei prodotti che si formano quando il silicone impiantato si degrada nel corpo nel tempo.

Meccanismi di degradazione del silicone in vivo:

Il risultato chiave della norma ISO 10993-13 per il silicone: il silicone polimerizzato al platino è uno dei materiali polimerici per impianti più stabili conosciuti. I tassi di degradazione in vivo sono estremamente bassi: i prodotti di degradazione primari (silossani a basso peso molecolare, silanoli) sono presenti a concentrazioni molto basse e la loro tossicità è stata ampiamente valutata. Per la maggior parte delle applicazioni di silicone impiantabile, il rischio di degradazione è basso e può essere affrontato mediante una revisione della letteratura piuttosto che con nuovi studi di degradazione in vivo.

Eccezione: protesi in gel di silicone: le protesi mammarie in gel di silicone rappresentano un caso speciale in cui il sanguinamento del gel (migrazione di silossani a basso peso molecolare attraverso il guscio di elastomero) è stato ampiamente studiato e regolato. La FDA richiede una caratterizzazione specifica del sanguinamento del gel per le protesi mammarie che non è richiesta per altri tipi di protesi al silicone.

Parte 3: Stabilità in vivo a lungo termine: cosa succede al silicone nel corpo

Comprendere il comportamento a lungo termine del silicone nel corpo è essenziale per la progettazione dell'impianto e per la comunicazione con i revisori normativi che esamineranno i dati sulla biocompatibilità.

La capsula fibrosa: risposta normale e anormale

La risposta del corpo a qualsiasi materiale estraneo impiantato è l'incapsulamento, ovvero la formazione di una capsula di tessuto fibroso attorno all'impianto. Per le protesi al silicone:

Formazione normale della capsula (accettabile):

• Capsula fibrosa sottile: 50–300μm

• Infiltrato infiammatorio minimo

• Fibre di collagene organizzate

• Nessuna calcificazione

• Nessun accumulo di cellule giganti oltre la superficie immediata dell’impianto

Questa è la risposta prevista al silicone per impianti e non compromette il funzionamento del dispositivo per la maggior parte delle applicazioni.

Contrattura capsulare (patologica – protesi mammarie):

• Capsula fibrosa spessa e contratta: >1 mm

• Infiltrazione significativa di miofibroblasti

• La contrazione della capsula distorce la forma dell'impianto e provoca dolore

• La contrattura di grado III-IV di Baker richiede una revisione chirurgica

• Incidenza: 10–20% per impianti lisci; 1–5% per impianti testurizzati oltre 10 anni

La contrattura capsulare è principalmente un problema per le protesi mammarie, non per la maggior parte degli altri tipi di protesi al silicone. Negli impianti tubolari (shunt, elettrocateteri), la capsula si forma attorno al tubo e non provoca contrattura perché il tubo mantiene la sua forma.

Stabilità meccanica a lungo termine

Le proprietà meccaniche del silicone in vivo sono notevolmente stabili. I dati pubblicati dagli impianti recuperati (elettrocateteri di pacemaker, shunt dell'idrocefalo, impianti penieni) mostrano:

Durata a fatica: il problema meccanico critico a lungo termine: per gli impianti soggetti a carico meccanico ciclico - elettrocateteri di pacemaker (>35 milioni di cicli di flessione/anno con frequenza cardiaca di 70 bpm), impianti penieni (cicli di gonfiaggio/sgonfiaggio), componenti di sostituzione articolare - il cedimento per fatica è la principale modalità di cedimento meccanico a lungo termine. La durata a fatica deve essere convalidata mediante test ciclici accelerati nelle peggiori condizioni di carico.

Calcificazione

La calcificazione (deposizione di minerali di fosfato di calcio nel o sul silicone) si verifica in alcune protesi di silicone a lungo termine, in particolare:

• Protesi mammarie in gel di silicone (calcificazione della capsula, non del silicone stesso)

• Lembi delle valvole cardiache (valvole rivestite in silicone)

• Lenti a contatto in silicone idrogel (calcificazione superficiale)

Per la maggior parte delle protesi siliconiche solide (shunt, elettrocateteri, protesi), la calcificazione non rappresenta un problema clinico significativo su scale temporali < 20 anni. Per le applicazioni in cui la calcificazione rappresenta un problema, la modifica della superficie (trattamento al plasma, rivestimento idrofilo) può ridurre la tendenza alla calcificazione.

Parte 4: Applicazioni di silicone impiantabile: specifiche per tipo di dispositivo

Tubo di shunt per idrocefalo

Gli shunt dell'idrocefalo drenano il liquido cerebrospinale (CSF) in eccesso dai ventricoli cerebrali alla cavità peritoneale (shunt VP), alla cavità pleurica (shunt VA) o all'atrio destro (shunt VA). Il tubo in silicone deve:

Considerazione speciale - Compatibilità con il liquido cerebrospinale: il liquido cerebrospinale è un fluido a basso contenuto di proteine ​​e di elettroliti a temperatura corporea. I tubi di derivazione in silicone non devono rilasciare sostanze estraibili che alterano la composizione del liquido cerebrospinale o causano irritazione meningea. Il sistema nervoso centrale è il tessuto più sensibile del corpo: anche una lieve irritazione chimica può causare meningite o encefalite. È obbligatorio un composto di grado implantare con il profilo estraibile più basso disponibile.

Isolamento dell'elettrocatetere del pacemaker cardiaco

Gli elettrocateteri del pacemaker vengono impiantati nel cuore e devono funzionare per 10-15 anni (la durata della batteria del generatore del pacemaker). L'isolamento in silicone sul conduttore del cavo deve:

La sfida della fatica: con una frequenza cardiaca a riposo di 70 bpm, l'elettrocatetere di un pacemaker viene sottoposto a 36.792.000 cicli di flessione all'anno. Nel corso di una vita del dispositivo di 15 anni, si tratta di circa 550.000.000 di cicli. La validazione della durata a fatica richiede test ciclici accelerati, in genere a 3-5 Hz in un bagno salino a 37°C, con monitoraggio della continuità elettrica per rilevare guasti all'isolamento.

Silicone e poliuretano per elettrocateteri di pacemaker: i primi elettrocateteri di pacemaker utilizzavano esclusivamente isolamento in silicone. I cavi moderni utilizzano silicone, poliuretano o coestrusione di entrambi. I vantaggi del silicone: superiore biostabilità a lungo termine, minore trombogenicità, più facile manipolazione chirurgica. I vantaggi del poliuretano: parete più sottile (diametro della mina più piccolo), maggiore resistenza all'abrasione. La scelta dipende dalla progettazione dell'elettrocatetere e dall'applicazione clinica.

Porta-elettrodi per impianto cocleare

L'array di elettrodi dell'impianto cocleare viene inserito nella scala timpanica della coclea, una delle procedure chirurgiche più delicate in medicina. Il carrier in silicone deve:

Protesi peniene e testicolari

Le protesi in silicone per la disfunzione erettile e la sostituzione testicolare sono tra le applicazioni in silicone impiantabile più consolidate, con dati clinici che coprono oltre 40 anni.

Protesi peniena gonfiabile (IPP):

• Cilindri di silicone (impiantati nei corpi cavernosi): Shore A 25–40; grado di impianto

• Serbatoio in silicone (impiantato nello spazio prevescicale): Shore A 20–35; pressione di scoppio ≥ 300 cmH₂O

• Pompa in silicone (impiantata nello scroto): Shore A 30–45; Durata a fatica del ciclo di gonfiaggio di oltre 50.000

• Valutazione completa della biocompatibilità implantare a lungo termine secondo la norma ISO 10993

Protesi testicolare:

• Gel di silicone solido o guscio in elastomero: Shore A 15–30 (corrisponde alla consistenza testicolare naturale)

• Composto per impianti; ISO 10993-6 non reattivo

• Opzioni di struttura della superficie: liscia o microstrutturata

Sostituzione dell'articolazione delle dita (impianto Swanson)

L'impianto articolare flessibile per dita Swanson è una cerniera in silicone monopezzo che sostituisce l'articolazione metacarpofalangea o interfalangea prossimale nei pazienti con artrite reumatoide. È una delle applicazioni di impianti in silicone più impegnative dal punto di vista meccanico:

Frattura dell'impianto: la modalità di fallimento principale: frattura degli impianti Swanson nella giunzione cerniera-stelo sotto carico ciclico. Sono stati riportati tassi di frattura del 20–60% a 5–10 anni. Gli anelli di tenuta in titanio (manicotti posizionati sopra lo stelo in corrispondenza della giunzione della cerniera) riducono significativamente i tassi di frattura distribuendo lo stress su un'area di silicone più ampia.

Parte 5: Percorsi normativi per dispositivi impiantabili in silicone

Stati Uniti – Percorsi FDA

Dispositivi di Classe III (PMA — Approvazione pre-commercializzazione): i dispositivi impiantabili in silicone che supportano o sostengono la vita umana, presentano un rischio potenziale irragionevole o non sono sostanzialmente equivalenti a un dispositivo previsto richiedono la PMA, il percorso FDA più rigoroso.

Esempi che richiedono PMA:

• Protesi mammarie in gel di silicone

• Impianti cocleari

• Protesi peniene gonfiabili

• Elettrocateteri cardiaci isolati in silicone (alcuni)

La PMA richiede:

• Test preclinici completi (valutazione completa dell'impianto a lungo termine ISO 10993)

• Dati degli studi clinici (IDE — Esenzione per i dispositivi sperimentali)

• Ispezione del sistema di qualità della produzione (ispezione della struttura FDA)

• Studi post-approvazione (PAS): follow-up clinico in corso

Dispositivi di Classe II (510(k) — Notifica di preimmissione sul mercato): i dispositivi impiantabili in silicone che sono sostanzialmente equivalenti a un dispositivo previsto legalmente commercializzato possono qualificarsi per 510(k).

Esempi ammissibili per 510(k):

• Shunt dell'idrocefalo

• Impianti per le articolazioni delle dita (tipo Swanson)

• Protesi testicolari

• Impianti di drenaggio in silicone (glaucoma)

510(k) per i dispositivi impiantabili richiede ancora:

• Dati completi sulla biocompatibilità a lungo termine ISO 10993

• Test al banco che dimostrano una sostanziale equivalenza al predicato

• Convalida della sterilizzazione

• Convalida della durata di conservazione

• Conformità dell'etichettatura

Unione Europea – Percorsi MDR dell’UE

Ai sensi del EU MDR 2017/745, i dispositivi impiantabili sono classificati come:

Requisiti MDR UE di Classe III:

• Valutazione della conformità da parte dell'organismo notificato

• Valutazione clinica ai sensi dell'articolo 61 dell'MDR UE: dati clinici provenienti da dispositivi equivalenti o propria indagine clinica

• Piano PMCF (follow-up clinico post-commercializzazione).

• Riepilogo della sicurezza e delle prestazioni cliniche (SSCP): disponibile al pubblico

• Registrazione UDI (Identificazione Unica del Dispositivo).

Il requisito dei dati clinici MDR dell’UE rappresenta il cambiamento più significativo rispetto alla MDD: secondo la vecchia Direttiva sui dispositivi medici (MDD), i dati clinici per gli impianti potevano spesso basarsi sulla revisione della letteratura di dispositivi equivalenti. Secondo l’MDR dell’UE, il livello di equivalenza clinica è molto più elevato: l’equivalenza tecnica, biologica e clinica deve essere tutta dimostrata. Per molti dispositivi impiantabili in silicone, ciò richiede una nuova raccolta di dati clinici.

Parte 6: Estraibili e rilasciabili per silicone impiantabile: il contesto in vivo

Perché l'E&L degli impianti è diverso dalle altre applicazioni

Per i dispositivi impiantabili, gli estraibili e i rilasciabili hanno un profilo di esposizione fondamentalmente diverso rispetto alle applicazioni non impiantabili:

• Nessuna diluizione: le sostanze rilasciabili da un impianto vengono rilasciate direttamente nell'ambiente tissutale locale: non vi è alcuna diluizione dovuta al flusso sanguigno o ai fluidi corporei nelle immediate vicinanze dell'impianto

• Esposizione cronica: l'impianto rilascia sostanze rilasciabili continuamente per l'intera durata dell'impianto: anni o decenni

• Concentrazione locale: le concentrazioni tissutali locali di sostanze rilasciabili possono essere significativamente più elevate delle concentrazioni sistemiche

• Nessun metabolismo di primo passaggio: le sostanze rilasciabili assorbite dai siti di impianto raggiungono la circolazione sistemica senza metabolismo epatico di primo passaggio (a differenza dell'esposizione orale)

Il quadro di valutazione delle sostanze rilasciabili negli impianti

Per i dispositivi impiantabili in silicone, la valutazione delle sostanze rilasciabili segue un approccio in tre fasi:

Fase 1: studio esaustivo sull'estrazione Estrarre campioni di silicone in condizioni esagerate (solventi aggressivi, temperatura elevata, tempo prolungato) per caratterizzare il profilo completo degli estraibili. Per il silicone per impianti, principali estraibili di interesse:

Fase 2: Valutazione del rischio tossicologico (TRA) Per ciascun estraibile identificato sopra l'AET, condurre una TRA secondo ISO 10993-17. Per i dispositivi impiantabili, il TTC è inferiore a quello delle applicazioni non impiantabili: 0,15 μg/giorno per i composti non genotossici (10 volte inferiore al TTC di 1,5 μg/giorno per i dispositivi non impiantabili) a causa dell'esposizione locale cronica.

Impianto AET=0,15 μg/giorno Tasso di rilascio giornaliero (mg/giorno)×Fattore di sicurezza Impianto AET = Tasso di rilascio giornaliero (mg/giorno)×Fattore di sicurezza 0,15 μg /giorno

Fase 3: conferma in vivo Il test di impianto ISO 10993-6 fornisce la conferma in vivo che il profilo degli estraibili non causa una risposta tissutale locale inaccettabile. Il punteggio istologico a 26 settimane riflette l'effetto cumulativo di tutte le sostanze rilasciabili durante il periodo di impianto.

Parte 7: Requisiti di produzione per componenti in silicone per impianti

La produzione di silicone per impianti richiede controlli che vanno oltre la produzione standard di dispositivi medici. I seguenti requisiti sono specifici per le applicazioni impiantabili.

Requisiti per le camere bianche

Requisiti di qualità della superficie

Le superfici implantari devono soddisfare rigorosi requisiti di pulizia e finitura:

Pulizia delle particelle: le superfici dell'impianto devono essere prive di particelle che potrebbero causare reazioni da corpi estranei. I limiti di particolato per i dispositivi impiantabili sono significativamente più severi rispetto a quelli per i dispositivi non impiantabili: in genere ≤ 1 particella > 25μm per dispositivo per gli impianti di Classe III.

Rugosità superficiale: le superfici lisce dell'impianto (Ra ≤ 0,8μm per la maggior parte delle applicazioni) riducono al minimo il trauma dei tessuti durante l'impianto e riducono la formazione di capsule fibrose. Per i portatori di impianti cocleari è richiesto Ra ≤ 0,2μm.

Ispezione visiva: ispezione visiva al 100% sotto ingrandimento (tipicamente lente di ingrandimento 10×) per difetti superficiali: inclusioni, vuoti, crepe superficiali, bave o contaminazione. I sistemi di visione automatizzata vengono utilizzati per componenti di impianti di volume elevato.

Tracciabilità dei lotti e controllo delle modifiche

Per i dispositivi impiantabili, i requisiti di tracciabilità dei lotti e di controllo delle modifiche sono i più rigorosi nella produzione di dispositivi medici:

Tracciabilità dei lotti: tracciabilità completa dall'impianto finito al lotto delle materie prime, inclusi il lotto del composto siliconico, il lotto del catalizzatore al platino, il lotto del riempitivo e qualsiasi lotto di colorante o additivo. Questa tracciabilità deve essere mantenuta per tutta la durata dell'impianto (potenzialmente oltre 20 anni) più il periodo di sorveglianza post-commercializzazione richiesto.

Controllo delle modifiche: qualsiasi modifica alla formulazione del composto siliconico, al fornitore di materie prime, al processo di produzione o al metodo di sterilizzazione richiede:

• Documentazione formale sul controllo delle modifiche

• Valutazione del rischio dell'impatto del cambiamento su biocompatibilità, prestazioni e sicurezza

• Ri-test come richiesto dalla valutazione del rischio (inclusi potenzialmente nuovi studi di impianto ISO 10993-6)

• Notifica o presentazione normativa (supplemento PMA per dispositivi di Classe III; 510 (k) per modifiche significative ai dispositivi di Classe II)

Per una guida completa alla qualificazione dei fornitori e ai requisiti di controllo delle modifiche per i produttori di silicone medicale, consultare: Come scegliere un produttore affidabile di silicone medico in Cina

Convalida della sterilizzazione per dispositivi impiantabili

I dispositivi impiantabili devono essere forniti sterili con SAL 10−610−6. Requisiti di selezione e convalida del metodo di sterilizzazione:

Residui EtO per impianti: il limite residuo EtO per i dispositivi impiantabili è 0,1 mg/dispositivo , uguale al limite di inalazione e 20 volte più severo del limite per i dispositivi non impiantabili e non inalatori. È necessaria un'aerazione prolungata (tipicamente 14-30 giorni a temperatura ambiente).

Per una guida completa alla selezione e alla convalida del metodo di sterilizzazione, vedere: Metodi di sterilizzazione per prodotti medicali in silicone: autoclave, EtO, gamma ed E-Beam a confronto

Parte 8: Qualificazione del fornitore per silicone di grado implantare

La qualificazione di un fornitore di silicone per la produzione di dispositivi impiantabili è il processo di qualificazione dei fornitori più rigoroso nell'approvvigionamento di dispositivi medici. Il seguente quadro copre gli elementi chiave oltre la qualificazione standard dei fornitori di dispositivi medici.

Requisiti di documentazione specifici per il grado di impianto

• Designazione del composto di grado implantare : conferma scritta da parte del produttore del composto che il composto specifico è destinato all'uso impiantabile

• Pacchetto di dati sulla biocompatibilità del produttore del composto : dati ISO 10993 completi per il composto (non solo USP Classe VI)

• Rapporto sul test di impianto ISO 10993-6 : per il composto specifico, a 26 settimane

• Studio sulla degradazione ISO 10993-13 : caratterizzazione dei prodotti di degradazione in vitro e in vivo

• Valutazione del rischio tossicologico ISO 10993-17 - TRA per tutti gli estraibili identificati sopra l'AET dell'impianto

• Cronologia delle notifiche di modifica del composto : eventuali modifiche alla formulazione del composto negli ultimi 10 anni

• Dati sulla coerenza da lotto a lotto : dati estraibili da un minimo di 5 lotti di produzione consecutivi

• Dati sulla stabilità a lungo termine : invecchiamento accelerato o dati sull'invecchiamento in tempo reale per il composto

Aree di interesse dell'audit per i fornitori di livello implantare

Oltre agli elementi standard di audit dei dispositivi medici, gli audit dei fornitori di impianti di livello devono affrontare in modo specifico:

Segregazione del composto: il composto per impianto deve essere fisicamente separato dal composto non per impianto: stoccaggio separato, apparecchiature di movimentazione separate, linee di produzione separate o procedure di sostituzione convalidate. La contaminazione incrociata del composto di grado implantare con materiale non di grado implantare è un fallimento critico della qualità.

Qualificazione delle camere bianche: verifica la certificazione delle camere bianche ISO Classe 7 con il monitoraggio continuo delle particelle. Per la produzione per impianti, richiedi i dati sul conteggio delle particelle degli ultimi 12 mesi, non solo il rapporto più recente.

Qualifica del personale: il personale di produzione a livello implantare deve avere una formazione documentata specifica per i requisiti a livello implantare, non solo una formazione generale sulla produzione di dispositivi medici.

Record di controllo delle modifiche: richiedi il registro di controllo delle modifiche degli ultimi 5 anni. Eventuali modifiche non divulgate al composto, al processo o al fornitore rappresentano un importante risultato di audit per la qualificazione a livello di impianto.

Per un protocollo di audit remoto completo che includa le fasi di verifica specifiche dell'impianto, vedere: Come condurre un audit di fabbrica da remoto di un produttore cinese di silicone medico

Funzionalità del silicone per impianti medici Chensheng

Jinan Chensheng Medical Technology Co., Ltd. produce componenti in silicone per impianti per aziende globali di dispositivi medici che sviluppano dispositivi impiantabili. La nostra capacità produttiva di livello implantare opera secondo i più alti standard di qualità nella nostra struttura.

Gamma di prodotti per impianti:

Il nostro standard di produzione per impianti:

• Composto siliconico polimerizzato al platino per uso implantare (Dow SILASTIC o grado implantare validato equivalente)

• Camera bianca ISO Classe 7: aree di produzione dedicate per impianti

• Sistema di gestione della qualità ISO 13485 con procedure specifiche per gli impianti

• Pacchetto completo di documentazione sulla biocompatibilità ISO 10993

• Completa tracciabilità del lotto fino alla materia prima

• Sterilizzazione EtO e gamma disponibile tramite sterilizzatori a contratto qualificati

→ Discuti i requisiti del silicone del tuo dispositivo impiantabile→ Richiedi la nostra documentazione sulla biocompatibilità di livello implantare→ Invia il disegno dei componenti dell'impianto per la revisione DFM

Domande frequenti (FAQ)

Q1: Qual è la differenza tra silicone di grado medico e silicone per impianti e posso utilizzare il silicone di grado medico per un impianto a breve termine?

R: Il silicone di grado medico soddisfa i requisiti di biocompatibilità di base (USP Classe VI, citotossicità ISO 10993-5, FDA 21 CFR 177.2600) adatto per applicazioni non impiantabili a contatto con il paziente. Il silicone per impianto richiede inoltre test di impianto ISO 10993-6, valutazione della tossicità sistemica a lungo termine (ISO 10993-11 cronico), valutazione della genotossicità e della cancerogenicità (ISO 10993-3), caratterizzazione del prodotto di degradazione (ISO 10993-13) e una valutazione completa del rischio tossicologico (ISO 10993-17). Per qualsiasi applicazione impiantabile, anche per gli impianti a breve termine (< 30 giorni), sono richiesti composti di grado implantare e i corrispondenti dati di biocompatibilità. L'utilizzo di silicone di grado medico per un'applicazione impiantabile senza la valutazione completa dell'impianto ISO 10993 costituisce una non conformità normativa che verrà identificata nella revisione della FDA o dell'organismo notificato.

D2: Quanto tempo richiede una valutazione completa della biocompatibilità ISO 10993 per un impianto a lungo termine?

R: Una valutazione completa della biocompatibilità ISO 10993 per un dispositivo impiantabile in silicone a lungo termine richiede in genere 12-24 mesi dall'inizio dello studio al rapporto finale. Lo studio individuale più lungo è lo studio sulla tossicità sistemica cronica (ISO 10993-11), in genere uno studio a dosi ripetute di 12 mesi sui roditori. Lo studio sull'impianto ISO 10993-6 a 26 settimane aggiunge 6 mesi. Gli studi di genotossicità (test di Ames, linfoma di topo, aberrazione cromosomica) richiedono 3-4 mesi. La valutazione della cancerogenicità può spesso essere affrontata mediante una revisione della letteratura piuttosto che con un nuovo test biologico di 2 anni, che altrimenti aggiungerebbe 2+ anni. Per gli sviluppatori di dispositivi, la sequenza temporale della biocompatibilità rappresenta spesso il percorso critico nello sviluppo dell’impianto: dovrebbe essere avviata il prima possibile, idealmente utilizzando il composto finale e il processo di produzione per evitare nuovi test.

D3: Posso utilizzare i dati di biocompatibilità pubblicati esistenti per i composti siliconici per impianti invece di condurre nuovi studi?

R: Sì, per i composti di grado implantare ben caratterizzati (serie di grado implantare Dow SILASTIC, NuSil), esistono numerosi dati di biocompatibilità pubblicati e proprietari. FDA e EU MDR consentono entrambi l'uso dei dati esistenti attraverso una valutazione formale di biocompatibilità che valuta se i dati esistenti sono applicabili al tuo dispositivo specifico. I requisiti chiave per l'utilizzo dei dati esistenti: (1) i dati devono riguardare la stessa formulazione del composto, non un composto simile; (2) il processo di fabbricazione deve essere lo stesso o dimostrabilmente equivalente; (3) il metodo di sterilizzazione deve essere lo stesso; (4) la durata del contatto e il tipo di tessuto devono essere uguali o più impegnativi dell'applicazione. In pratica, la maggior parte delle valutazioni della biocompatibilità del silicone per impianto combinano i dati esistenti a livello di composto con test specifici del dispositivo (in particolare l'impianto ISO 10993-6 sul dispositivo finito e sterilizzato).

D4: Qual è l'attuale posizione della FDA sulle protesi mammarie in gel di silicone e influisce su altre approvazioni di protesi al silicone?

R: L'attuale posizione della FDA sulle protesi mammarie in gel di silicone (guida aggiornata al 2021) richiede: avvertenza sulla scatola nera sui rischi tra cui BIA-ALCL (linfoma anaplastico a grandi cellule associato a protesi mammarie) e malattie delle protesi mammarie; lista di controllo per la decisione del paziente; Raccomandazioni per lo screening MRI; e studi post-approvazione. Questi requisiti sono specifici per le protesi mammarie e non influenzano direttamente la valutazione della FDA di altri tipi di protesi al silicone. Tuttavia, la controversia sulle protesi mammarie ha aumentato il controllo della FDA su tutte le richieste di protesi al silicone: è più probabile che i revisori richiedano ulteriori dati sulla sicurezza a lungo termine, impegni di sorveglianza post-commercializzazione ed etichettatura dei pazienti per qualsiasi richiesta di protesi al silicone. Gli sviluppatori di dispositivi dovrebbero anticipare una revisione più rigorosa da parte della FDA e pianificare di conseguenza i propri pacchetti di dati clinici e preclinici.

D5: Quali sono i requisiti MDR UE relativi ai dati clinici per un nuovo impianto in silicone?

R: Ai sensi dell'articolo 61 dell'MDR UE, i dispositivi impiantabili di Classe III richiedono dati clinici provenienti da: (1) indagini cliniche sul dispositivo stesso; o (2) dati clinici provenienti da un dispositivo equivalente, laddove l'equivalenza sia dimostrata su basi tecniche, biologiche e cliniche con dettagli sufficienti per giustificare la richiesta di equivalenza. Lo standard di equivalenza MDR dell’UE è significativamente più rigoroso rispetto al precedente standard MDD: l’“equivalente” ora richiede lo stesso scopo previsto, gli stessi principi di progettazione, gli stessi materiali a contatto con gli stessi tessuti e prestazioni cliniche simili. Per la maggior parte dei nuovi progetti di protesi in silicone, dimostrare l'equivalenza con un dispositivo esistente è difficile, rendendo una nuova indagine clinica il percorso pratico. Il parere del SCENIHR (Comitato scientifico sui rischi sanitari emergenti e recentemente identificati) sulla sicurezza del silicone fornisce la base scientifica per l’argomentazione sull’equivalenza biologica per le protesi al silicone che utilizzano composti consolidati di grado implantare.

D6: Come posso specificare la durezza Shore A corretta per un componente impiantabile in silicone?

R: La selezione Shore A per il silicone impiantabile segue gli stessi principi delle applicazioni non impiantabili - equilibrio tra flessibilità, integrità meccanica e requisiti funzionali - ma con vincoli aggiuntivi: (1) il composto deve essere disponibile nella designazione del grado di impianto alla durezza target; (2) i dati di biocompatibilità devono coprire la durezza specifica (diversi gradi di durezza della stessa famiglia di composti possono avere diversi livelli di riempitivo e quindi diversi profili di estraibili); (3) per applicazioni con carico meccanico ciclico, la durezza deve essere convalidata per la durata a fatica alla durezza target. Per la maggior parte degli impianti dei tessuti molli (protesi, shunt), Shore A 25–55 è la gamma pratica. Per gli impianti caricati meccanicamente (sostituzioni articolari, elettrocateteri di pacemaker), il valore tipico è Shore A 55–70. Per le applicazioni ultra-morbide (protesi testicolari, supporti per impianti cocleari), viene utilizzato Shore A 5–30. Consulta la nostra guida completa alla selezione Shore A: Spiegazione della durezza Shore A del silicone: come selezionare il durometro giusto per la tua applicazione medica

D7: Quale sorveglianza post-commercializzazione è richiesta per i dispositivi impiantabili in silicone?

R: I requisiti di sorveglianza post-commercializzazione (PMS) per i dispositivi impiantabili in silicone sono i più estesi nell'ambito della regolamentazione dei dispositivi medici. Secondo la FDA PMA, sono generalmente richiesti studi post-approvazione (PAS): follow-up clinico continuo dei pazienti impiantati a intervalli definiti (1 anno, 3 anni, 5 anni, 10 anni) per monitorare la sicurezza e le prestazioni a lungo termine. Ai sensi dell'MDR UE, è obbligatorio un piano di follow-up clinico post-commercializzazione (PMCF) per tutti gli impianti di Classe III, con rapporti PMCF annuali presentati all'organismo notificato. Nello specifico, per le protesi al silicone, la PMS dovrebbe monitorare: tassi e ragioni di revisione/espianto; eventi avversi (contrattura capsulare, frattura dell'impianto, migrazione, infezione); segnali di biocompatibilità a lungo termine (reazioni tissutali inattese, effetti sistemici); e le prestazioni del dispositivo nel tempo. I dati PMS confluiscono nel file di valutazione clinica e di gestione del rischio, che deve essere aggiornato almeno una volta all'anno per i dispositivi di Classe III.

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