Siirdatavate meditsiiniseadmete silikoon: materjalinõuded, ISO 10993-6 ja pikaajaline biosobivus

Siirdatavad meditsiiniseadmed kujutavad endast kõrgeima panusega rakendust kogu silikoonitootmises. Kui silikoonkomponent implanteeritakse inimkehasse – kas päevadeks, kuudeks või aastakümneteks – muutub iga arenduse käigus tehtud materiaalse varaga seotud otsus patsiendi ohutuse kohustuseks, mida ei saa ilma kirurgilise protseduurita meelde tuletada ega üle vaadata.

Implanteeritava silikooni regulatiivsed ja tehnilised nõuded on vastavalt rangemad kui mis tahes muu meditsiinilise silikooni rakenduse jaoks. Pikaajalise implantaadi jaoks vajalik biosobivuse hindamine on suurusjärgu võrra ulatuslikum kui lühikontaktilise meditsiiniseadme puhul. Materjali puhtuse standardid on rangemad. Tootmiskontrollid on rangemad. Regulatiivse esitamise dokumentatsiooninõuded on põhjalikumad. Ja selle valesti tegemise tagajärjed – krooniline põletik, seadme rike, ülevaatusoperatsioon, patsiendi kahjustamine – on raskemad.

Ometi on siirdatav silikoon ka üks kliiniliselt väärtuslikemaid materjale meditsiinis. Silikooni ainulaadne kombinatsioon bioloogilisest inertsusest, kehas pikaajalisest stabiilsusest, mehaanilisest paindlikkusest ja steriliseeritavusest on muutnud selle materjaliks südamestimulaatori juhtmeisolatsiooni, sisekõrvaimplantaadi komponentide, hüdrotsefaalia šuntide, peenise implantaatide, munandiproteeside, sõrmeliigeste asenduste ja sadade muude implanteeritavate rakenduste jaoks, kus ükski alternatiivne materjal ei toimi sama hästi.

See juhend pakub siirdatava silikooni täielikku tehnilist ja regulatiivset raamistikku – hõlmab kriitilisi erinevusi meditsiinilise ja implantaadikvaliteediga silikooni vahel, täielikku ISO 10993 biosobivuse hindamismeetodit implantaatide jaoks, pikaajalise stabiilsuse ja lagunemise kaalutlusi, FDA ja EL MDRi regulatiivseid teid ning spetsiifilisi tootmisnõudeid, mis eristavad meditsiinilise implantaadi kvaliteediga silikooni tootmist.

1. osa: meditsiiniline vs implantaadikvaliteediga silikoon – kriitiline erinevus

Implanteeritava silikooni spetsifikatsiooni kõige olulisem kontseptsioon on meditsiinilise ja implantaadikvaliteediga silikooni eristamine. Neid termineid kasutatakse tööstuses lõdvalt – ja nendevaheline segadus on toonud kaasa tõsiseid regulatiivseid ja kliinilisi probleeme.

Mida 'Meditsiiniline kvaliteet' tegelikult tähendab

'Meditsiiniline silikoon' ei ole juriidiliselt määratletud termin. See on kaubanduslik nimetus, mida kasutavad silikoonühendite tootjad, et näidata, et ühend:

• Toodetud kontrollitud tingimustes

• On testitud põhilise biosobivuse suhtes (tavaliselt USP klass VI ja ISO 10993-5 tsütotoksilisus)

• Vastab FDA 21 CFR 177.2600 keemilise koostise nõuetele

• On ette nähtud kasutamiseks meditsiiniseadmete rakendustes

Meditsiiniline silikoon sobib mitteimplanteeritavateks patsiendikontaktirakendusteks – kateetrid, drenaažitorud, hingamisahelad, IV komponendid. See ei ole piisav . implanteeritavate rakenduste jaoks

Mida 'implantaadi klassi' nõuab

Implantaadikvaliteediga silikoon on kõrgem spetsifikatsioon, mis nõuab lisaks:

Implantaadikvaliteediga ühendite tarnijad

Väike arv silikoonühendite tootjaid toodab ühendeid, mis on spetsiaalselt kinnitatud implanteeritavate rakenduste jaoks. Kõige laialdasemalt kasutatavad implantaadikvaliteediga silikoonühendite perekonnad on järgmised:

• Dow SILASTIC™ implantaadikvaliteediga ühendid (nt SILASTIC MDX4-4210, SILASTIC Q7-4840) – siirdatava silikooni ajalooline kullastandard

• Momentiivsed (endine GE) implantaadikvaliteediga ühendid

• Wacker ELASTOSIL® implantaadiklassi seeria

• NuSil Technology (Avantor) – spetsiaalsed implantaadikvaliteediga ühendid, sealhulgas fluorosilikoon ja kõrge konsistentsiga implantaadid

Kriitiline punkt: implantaadi klassi tähistus kehtib konkreetse ühendi koostise kohta , mitte silikooni kohta üldiselt. Seadme tootja ei saa lihtsalt kasutada plaatinaga kõvendatud silikooni ja väita, et see on implantaadi kvaliteediga. Ühend peab pärinema valideeritud implantaadikvaliteediga tootesarjast koos täieliku biosobivuse andmepaketiga.

2. osa: Implanteeritavate seadmete täielik ISO 10993 biosobivuse hindamine

ISO 10993-1:2018 (Meditsiiniseadmete bioloogiline hindamine – Osa 1: Hindamine ja testimine riskijuhtimisprotsessi raames) annab raamistiku biosobivuse hindamiseks. Pikaajaliste siirdatavate seadmete puhul nõuab see raamistik standardi kõige ulatuslikumat hindamist.

Kontakti kestuse klassifikatsioon

Enamik siirdatavaid silikoonseadmeid kuulub pikaajalise (> 30 päeva) kategooriasse – kõige nõudlikumasse klassifikatsiooni.

Pikaajalise siirdatava silikooni jaoks nõutavad ISO 10993 lõpp-punktid

ISO 10993-6 – Implantatsioonitest

ISO 10993-6 (Lokaalsete mõjude testid pärast implanteerimist) on implanteeritava biosobivuse lõplik test. See hindab kohalikku koe reaktsiooni eluskoesse siirdatud materjalile – see on kõige otsesem mõõt selle kohta, kuidas keha implantaadile reageerib.

Testi disain:

• Uuritav materjal (silikooniproovid) ja negatiivne kontroll (kõrge tihedusega polüetüleen või samaväärne) implanteeritakse küülikutele või rottidele subkutaanselt ja/või intramuskulaarselt

• Implantatsiooniperioodid: 1 nädal, 4 nädalat, 12 nädalat, 26 nädalat (kestus sõltub implantaadi kavandatud kestusest)

• Igal ajahetkel loomad surmatakse ja implantaadi kohti uuritakse histoloogiliselt

• Koelõigud värvitakse (H&E, Massoni trikroom) ja hinnatakse:

  • Polümorfonukleaarsed rakud (äge põletik)

  • Lümfotsüüdid (krooniline põletik)

  • Plasma rakud

  • Makrofaagid

  • Hiidrakud (võõrkeha reaktsioon)

  • Nekroos

  • Fibroos (kapsli paksus)

Hindamissüsteem: iga rakulise vastuse hindeks on 0–4 (0 = puudub, 4 = raske). Katsematerjali skoori võrreldakse negatiivse kontrollskooriga. Erinevus (reaktiivsuse skoor) määrab bioloogilise reaktsiooni klassifikatsiooni:

Mida ISO 10993-6 silikooni kohta paljastab: hästi toodetud implantaadikvaliteediga plaatinaga kõvendatud silikoon saavutab ISO 10993-6 testimisel pidevalt mittereaktiivseid või kergelt reaktiivseid skoori. Võõrkeha reaktsiooni silikoonile iseloomustab õhuke kiudkapsel (tavaliselt 50–200 μm), millel on minimaalne põletikuline infiltraat – hästi talutav reaktsioon, mis ei kahjusta seadme funktsiooni enamiku rakenduste puhul.

ISO 10993-13 – Laguproduktid

ISO 10993-13 (Polümeersete meditsiiniseadmete lagunemissaaduste tuvastamine ja kvantifitseerimine) nõuab nende toodete iseloomustamist, mis tekivad, kui siirdatud silikoon kehas aja jooksul laguneb.

Silikooni lagunemise mehhanismid in vivo:

Peamine järeldus ISO 10993-13 silikooni kohta: plaatinaga kõvendatud silikoon on üks kõige stabiilsemaid teadaolevaid polümeerseid implantaadimaterjale. In vivo lagunemiskiirus on äärmiselt madal – esmased lagunemissaadused (madala molekulmassiga siloksaanid, silanoolid) esinevad väga madalates kontsentratsioonides ja nende toksilisust on põhjalikult hinnatud. Enamiku siirdatavate silikoonirakenduste puhul on lagunemisrisk madal ja seda saab käsitleda pigem kirjanduse ülevaatega kui uute in vivo lagunemisuuringutega.

Erand – silikoongeel-implantaadid: silikoongeelist rinnaimplantaadid kujutavad endast erijuhtumit, kus geeli verejooksu (madala MW siloksaanide migreerumine läbi elastomeeri kesta) on põhjalikult uuritud ja reguleeritud. FDA nõuab rinnaimplantaatide puhul spetsiifilist geelverejooksu iseloomustamist, mida teiste silikoonimplantaatide puhul ei nõuta.

3. osa: Pikaajaline in vivo stabiilsus – mis juhtub silikooniga kehas

Silikooni pikaajalise käitumise mõistmine kehas on oluline implantaatide kavandamisel ja regulatiivsete ülevaatajatega suhtlemisel, kes kontrollivad teie biosobivuse andmeid.

Kiuline kapsel – normaalne ja ebanormaalne reaktsioon

Keha reaktsioon mis tahes implanteeritud võõrkehale on kapseldamine – kiulise koe kapsli moodustumine implantaadi ümber. Silikoonimplantaatide jaoks:

Tavaline kapsli moodustumine (vastuvõetav):

• Õhuke kiudkapsel: 50–300 μm

• Minimaalne põletikuline infiltraat

• Organiseeritud kollageenkiud

• Lupjumist pole

• Hiiglaslikud rakud ei kogune kaugemale implantaadi vahetu pinnast

See on eeldatav reaktsioon implantaadikvaliteediga silikoonile ja see ei kahjusta seadme funktsiooni enamiku rakenduste puhul.

Kapsli kontraktuur (patoloogiline - rinnaimplantaadid):

• Paks, kokkutõmbunud kiudkapsel: >1mm

• Märkimisväärne müofibroblastide infiltratsioon

• Kapsli kokkutõmbumine moonutab implantaadi kuju ja põhjustab valu

• Bakeri III–IV astme kontraktuur nõuab kirurgilist läbivaatamist

• Esinemissagedus: 10–20% siledate implantaatide puhul; 1–5% tekstureeritud implantaatide puhul üle 10 aasta

Kapsli kontraktuur on peamiselt murettekitav rinnaimplantaatide puhul - mitte enamiku teiste silikoonimplantaatide puhul. Torukujuliste implantaatide (šundid, juhtmed) korral moodustub kapsel toru ümber ega põhjusta kontraktuuri, kuna toru säilitab oma kuju.

Pikaajaline mehaaniline stabiilsus

Silikooni mehaanilised omadused in vivo on märkimisväärselt stabiilsed. Väljavõetud implantaatide (stimulaatori juhtmed, hüdrotsefaalia šundid, peenise implantaadid) avaldatud andmed näitavad:

Väsimuse kestus – kriitiline pikaajaline mehaaniline probleem: tsüklilise mehaanilise koormuse all olevate implantaatide puhul – südamestimulaatori juhtmed (>35 miljonit painutustsüklit aastas südame löögisagedusel 70 lööki minutis), peenise implantaadid (inflatsiooni/tühjendamise tsüklid), liigeseasenduskomponendid – väsimustõrge on peamine pikaajaline mehaaniline rike. Väsimuse eluiga tuleb kinnitada kiirendatud tsüklilise testimisega halvimatel koormustingimustel.

Lupjumine

Lupjumine (kaltsiumfosfaatmineraalide ladestumine silikooni sisse või pinnale) esineb mõne pikaajalise silikoonimplantaadi puhul, eriti:

• Silikoongeelist rinnaimplantaadid (kapsli lupjumine - mitte silikoon ise)

• Südameklapi infolehed (silikooniga kaetud klapid)

• Silikoonhüdrogeeli kontaktläätsed (pinna lupjumine)

Enamiku tahkete silikoonimplantaatide (šundid, juhtmed, proteesid) puhul ei ole lupjumine märkimisväärne kliiniline probleem ajavahemikel < 20 aastat. Rakendustes, kus kaltsifikatsioon on probleem, võib pinna modifitseerimine (plasmatöötlus, hüdrofiilne katmine) vähendada kalduvust lupjumisele.

Osa 4: Siirdatavad silikoonirakendused – spetsifikatsioonid seadme tüübi järgi

Hüdrotsefaalia šundi torud

Hüdrotsefaalia šuntid juhivad liigse tserebrospinaalvedeliku (CSF) ajuvatsakestest kõhuõõnde (VP šunt), pleuraõõnde (VA šunt) või paremasse aatriumisse (VA šunt). Silikoontorud peavad:

Eriline tähelepanu – CSF-i ühilduvus: CSF on kehatemperatuuril madala valgusisaldusega madala elektrolüütide sisaldusega vedelik. Silikoonist šunditorud ei tohi eraldada ekstraheeritavaid aineid, mis muudavad tserebrospinaalvedeliku koostist või põhjustavad meningeaalset ärritust. Kesknärvisüsteem on keha kõige tundlikum kude – isegi väike keemiline ärritus võib põhjustada meningiiti või entsefaliiti. Implantaadikvaliteediga ühend madalaima saadaoleva ekstraheeritava profiiliga on kohustuslik.

Südamestimulaatori juhtmeisolatsioon

Südamestimulaatori juhtmed implanteeritakse südamesse ja need peavad toimima 10–15 aastat (stimulaatori generaatori aku tööiga). Juhtjuhi silikoonist isolatsioon peab:

Väsimuse väljakutse: puhkeoleku pulsisagedusel 70 lööki minutis läbib südamestimulaatori juhe 36 792 000 painutustsüklit aastas. Seadme 15-aastase eluea jooksul on see ligikaudu 550 000 000 tsüklit. Väsimuse kontrollimiseks on vaja kiirendatud tsüklilist testimist – tavaliselt sagedusel 3–5 Hz soolalahuses temperatuuril 37 °C – koos elektrilise järjepidevuse jälgimisega, et tuvastada isolatsioonirikke.

Silikoon vs. polüuretaan südamestimulaatori juhtmete jaoks: varajastes südamestimulaatori juhtmetes kasutati ainult silikoonist isolatsiooni. Kaasaegsetes juhtmetes kasutatakse kas silikooni, polüuretaani või mõlema koekstrusiooni. Silikooni eelised: suurepärane pikaajaline biostabiilsus, madalam trombogeensus, lihtsam kirurgiline käsitsemine. Polüuretaani eelised: õhem sein (väiksem plii läbimõõt), suurem kulumiskindlus. Valik sõltub plii disainist ja kliinilisest rakendusest.

Cochlear implantaadi elektroodi massiivi kandja

Sisekõrvaimplantaadi elektroodi massiiv sisestatakse sisekõrva timpanusse – see on üks meditsiinis kõige õrnemaid kirurgilisi protseduure. Silikoonkandja peab:

Peenise ja munandiproteesid

Erektsioonihäirete ja munandite asendamise jaoks mõeldud silikoonproteesid on ühed enim väljakujunenud siirdatavad silikoonrakendused – kliinilised andmed hõlmavad 40+ aastat.

Täispuhutav peenise protees (IPP):

• Silikoonsilindrid (implanteeritud corpora cavernosa): Shore A 25–40; implantaadi kvaliteediga

• Silikoonreservuaar (implanteeritud prevesikaalsesse ruumi): Shore A 20–35; purunemisrõhk ≥ 300 cmH2O

• Silikoonpump (implanteeritud munandikotti): Shore A 30–45; 50 000+ inflatsioonitsükli väsimus

• Täielik ISO 10993 pikaajalise implantaadi biosobivuse hindamine

Munandite proteesid:

• Tahke silikoongeel või elastomeerkest: Shore A 15–30 (vastab munandite loomulikule konsistentsile)

• Implantaadi kvaliteediga ühend; ISO 10993-6 mittereaktiivne

• Pinnatekstuuri valikud: sile või mikrotekstuuriga

Sõrmeliigese asendamine (Swansoni implantaat)

Swansoni painduv sõrmeliigese implantaat on ühes tükis silikoonist liigend, mis asendab reumatoidartriidiga patsientidel metakarpofalangeaalset või proksimaalset interfalangeaalset liigest. See on üks mehaaniliselt kõige nõudlikumaid silikoonimplantaatide rakendusi:

Implantaadi murd – esmane rikkerežiim: Swanson implanteerib luumurru liigendvarre ristmikul tsüklilise koormuse korral. 5–10 aasta jooksul on teatatud luumurdude esinemissagedusest 20–60%. Titaanist tihendid (varre kohale asetatud muhvid hingede ristmikul) vähendavad märkimisväärselt murdumissagedust, jaotades pinge suuremale silikoonpinnale.

5. osa: Implanteeritavate silikoonseadmete reguleerimise viisid

Ameerika Ühendriigid – FDA Pathways

III klassi seadmed (PMA – müügieelne heakskiit): siirdatavad silikoonseadmed, mis toetavad või säilitavad inimelu, kujutavad endast potentsiaalset põhjendamatut ohtu või ei ole sisuliselt samaväärsed predikaatseadmega, nõuavad PMA-d – FDA kõige rangemat meetodit.

Näited, mis nõuavad PMA-d:

• Silikoongeelist rinnaimplantaadid

• Kohleaarsed implantaadid

• Täispuhutavad peeniseproteesid

• Silikooniga isoleeritud südamejuhtmed (mõned)

PMA nõuab:

• Täielik prekliiniline testimine (täielik ISO 10993 pikaajaline implantaadi hindamine)

• Kliiniliste uuringute andmed (IDE – Investigational Device Exemption)

• Tootmise kvaliteedisüsteemi kontroll (FDA rajatise kontroll)

• Kinnitusjärgsed uuringud (PAS) – pidev kliiniline järelkontroll

II klassi seadmed (510(k) – turustamiseelne teatis): implanteeritavad silikoonseadmed, mis on sisuliselt samaväärsed seaduslikult turustatava predikaatseadmega, võivad kvalifitseeruda punktile 510(k).

510 (k) jaoks sobilikud näited:

• Hüdrotsefaalia šundid

• Sõrmeliigese implantaadid (Swansoni tüüpi)

• Munandite proteesid

• Silikoonist drenaažiimplantaadid (glaukoom)

510(k) implanteeritavate seadmete jaoks nõuab siiski järgmist:

• Täielikud ISO 10993 pikaajalise biosobivuse andmed

• Stendi testimine, mis näitab olulist samaväärsust predikaadiga

• Steriliseerimise valideerimine

• Kõlblikkusaja kinnitamine

• Märgistuse vastavus

Euroopa Liit – EU MDR Pathways

EU MDR 2017/745 kohaselt klassifitseeritakse siirdatavad seadmed järgmiselt:

III klassi EL MDR nõuded:

• Vastavushindamine teavitatud asutuse poolt

• Kliiniline hindamine ELi MDR-i artikli 61 alusel – samaväärsete seadmete kliinilised andmed või oma kliiniline uuring

• PMCF (Post-Market Clinical Follow-up) plaan

• Ohutuse ja kliinilise toimivuse kokkuvõte (SSCP) – avalikult kättesaadav

• UDI (unique Device Identification) registreerimine

ELi MDR-i kliiniliste andmete nõue on MDD-ga võrreldes kõige olulisem muudatus: vana meditsiiniseadmete direktiivi (MDD) kohaselt võivad implantaatide kliinilised andmed sageli põhineda samaväärsete seadmete kirjanduse ülevaatel. EL-i MDR-i kohaselt on kliinilise samaväärsuse latt palju kõrgem – tehniline, bioloogiline ja kliiniline samaväärsus tuleb tõestada. Paljude siirdatavate silikoonseadmete puhul nõuab see uute kliiniliste andmete kogumist.

6. osa: Implanteeritava silikooni ekstraheeritavad ja leostuvad ained – in vivo kontekst

Miks implantaadi E&L erineb teistest rakendustest?

Siirdatavate seadmete puhul on ekstraheeritavatel ja leostuvatel materjalidel põhimõtteliselt erinev kokkupuuteprofiil kui mitteimplantatavatel rakendustel:

• Lahjendamata: implantaadist leostuv aine eraldub otse kohalikku koekeskkonda – verevool ega kehavedelikud ei lahjenda implantaadi vahetus läheduses.

• Krooniline kokkupuude: implantaat vabastab leostuvat ainet pidevalt kogu implantaadi kestuse jooksul – aastate või aastakümnete jooksul

• Kohalik kontsentratsioon: leostuvate ainete kohalikud kontsentratsioonid kudedes võivad olla oluliselt kõrgemad kui süsteemsed kontsentratsioonid

• Esmapassaaži metabolism puudub: implantaadi asukohtadest imendunud leostuvad ained jõuavad süsteemsesse vereringesse ilma esmase maksapassaaži metabolismita (erinevalt suukaudsest kokkupuutest)

Implantaadi leostuva aine hindamise raamistik

Implanteeritavate silikoonseadmete puhul järgib leostuvuse hindamine kolmeetapiline lähenemisviis:

1. etapp: põhjalik ekstraheerimisuuring Ekstraheerige silikooniproovid liialdatud tingimustes (agressiivsed lahustid, kõrgem temperatuur, pikem aeg), et iseloomustada kogu ekstraheeritavate ainete profiili. Implantaadikvaliteediga silikooni puhul on peamised huvipakkuvad ekstraktid:

2. etapp: toksikoloogilise riski hindamine (TRA) Viige läbi TRA ISO 10993-17 järgi iga ekstraheeritava aine kohta, mis on tuvastatud eespool AET-st. Implanteeritavate seadmete puhul on kroonilise lokaalse kokkupuute tõttu TTC madalam kui mitteimplanteeritavate rakenduste puhul – 0,15 μg/päevas mittegenotoksiliste ühendite puhul (10 korda madalam kui 1,5 μg/päevas mitteimplanteeritavate seadmete TTC).

AETimplant = 0,15 μg/päevas Päevane vabanemiskiirus ( mg/ ) × ohutusfaktor/päevas

3. etapp: in vivo kinnitus ISO 10993-6 implantatsioonitestid annavad in vivo kinnituse, et ekstraheeritavate ainete profiil ei põhjusta vastuvõetamatut kohalikku koe reaktsiooni. Histoloogiline skoor 26. nädalal peegeldab kõigi implantatsiooniperioodi jooksul vabanenud leostuvate ainete kumulatiivset mõju.

Osa 7: Tootmisnõuded implantaadikvaliteediga silikoonkomponentidele

Implantaadikvaliteediga silikooni tootmine nõuab kontrolle, mis ulatuvad meditsiiniseadmete tavapärasest tootmisest kaugemale. Järgmised nõuded on spetsiifilised siirdatavatele rakendustele.

Puhasruumi nõuded

Pinnakvaliteedi nõuded

Implantaadi pinnad peavad vastama rangetele puhtus- ja viimistlusnõuetele:

Tahkete osakeste puhtus: Implantaadi pinnad peavad olema vabad osakestest, mis võivad põhjustada võõrkeha reaktsioone. Siirdatavate seadmete tahkete osakeste piirnormid on oluliselt rangemad kui mitteimplanteeritavate seadmete puhul – tavaliselt ≤ 1 osake > 25 μm seadme kohta III klassi implantaatide puhul.

Pinna karedus: siledad implantaadi pinnad (Ra ≤ 0,8 μm enamiku rakenduste puhul) minimeerivad kudede traumasid implanteerimise ajal ja vähendavad kiulise kapsli moodustumist. Kohleaarse implantaadi kandjate puhul on nõutav Ra ​​≤ 0,2 μm.

Visuaalne kontroll: 100% visuaalne kontroll suurendusega (tavaliselt 10-kordne luup) pinnadefektide (sulgude, tühimike, pinnapragude, välgu või saaste) suhtes. Suuremahuliste implantaadikomponentide jaoks kasutatakse automatiseeritud nägemissüsteeme.

Partii jälgitavus ja muudatuste juhtimine

Siirdatavate seadmete puhul on partiide jälgitavuse ja muudatuste kontrollimise nõuded meditsiiniseadmete valmistamisel kõige rangemad:

Partii jälgitavus: täielik jälgitavus alates valmis implantaadist kuni toorainepartiideni – sealhulgas silikoonühendi partii, plaatina katalüsaatori partii, täiteaine partii ja mis tahes värvainete või lisandite partiid. See jälgitavus peab säilima kogu implantaadi eluea jooksul (potentsiaalselt 20+ aastat) pluss nõutava turustamisjärgse järelevalve perioodi.

Muudatuste juhtimine: mis tahes muudatused silikoonühendi koostises, tooraine tarnijas, tootmisprotsessis või steriliseerimismeetodis nõuavad:

• Ametlik muudatuste kontrolli dokumentatsioon

• Riskianalüüs muudatuse mõju kohta bioloogilisele ühilduvusele, jõudlusele ja ohutusele

• Uuesti testimine vastavalt riskianalüüsile (võimalik, et ka uued ISO 10993-6 implantatsiooniuuringud)

• Regulatiivne teavitamine või esitamine (PMA lisa III klassi seadmete jaoks; 510(k) II klassi seadmete oluliste muudatuste korral)

Meditsiinilise silikooni tootjate tarnijate kvalifikatsiooni ja muudatuste kontrolli nõuete täielikku juhendit vaadake: Kuidas valida Hiinas usaldusväärset meditsiinilist silikoonitootjat

Implanteeritavate seadmete steriliseerimise valideerimine

Implanteeritavad seadmed tuleb tarnida steriilselt koos SAL 10-610-6-ga. Steriliseerimismeetodi valiku ja valideerimise nõuded:

Implantaatide EtO jäägid: Implanteeritavate seadmete EtO jääkide piirmäär on 0,1 mg seadme kohta – sama, mis sissehingamise piirmäär ja 20 korda rangem kui mitteimplanteeritavate ja mitteinhaleeritavate seadmete piirmäär. Vajalik on pikendatud õhutamine (tavaliselt 14–30 päeva toatemperatuuril).

Steriliseerimismeetodi valimise ja kinnitamise täieliku juhendi leiate siit: Meditsiiniliste silikoontoodete steriliseerimismeetodid: Autoklaav, EtO, Gamma ja E-kiir võrreldes

Osa 8: Implantaadikvaliteediga silikooni tarnija kvalifikatsioon

Silikoonitarnija kvalifitseerimine siirdatavate seadmete tootmiseks on meditsiiniseadmete hankimisel kõige rangem tarnija kvalifitseerimise protsess. Järgmine raamistik hõlmab põhielemente, mis on väljaspool meditsiiniseadmete tarnija standardkvalifikatsiooni.

Implantaadi kvaliteedile vastavad dokumentatsiooninõuded

• Implantaadikvaliteediga ühendi tähistus – ühendi tootja kirjalik kinnitus, et konkreetne ühend on ette nähtud implanteeritavaks kasutamiseks

• Ühenditootja biosobivuse andmepakett – ühendi täielikud ISO 10993 andmed (mitte ainult USP klass VI)

• ISO 10993-6 implantatsioonikatse aruanne – konkreetse ühendi kohta 26-nädalasel ajahetkel

• ISO 10993-13 lagunemisuuring – in vitro ja in vivo lagunemissaaduste iseloomustus

• ISO 10993-17 toksikoloogilise riski hindamine – TRA kõigi tuvastatud ekstraheeritavate ainete jaoks, mis on ülalpool implantaadi AET

• Ühendi muudatuste teavituste ajalugu – kõik muudatused ühendi koostises viimase 10 aasta jooksul

• Partii-partii järjepidevuse andmed – eraldatakse andmed vähemalt 5 järjestikusest tootmispartiist

• Pikaajalised stabiilsusandmed – ühendi kiirendatud vananemise või reaalajas vananemise andmed

Auditeerige implantaadikvaliteediga tarnijate fookusvaldkondi

Lisaks tavapärastele meditsiiniseadmete auditi elementidele peavad implantaadi kvaliteediga tarnija auditid käsitlema konkreetselt:

Ühendite eraldamine: implantaadi kvaliteediga ühend peab olema füüsiliselt eraldatud mitteimplantaadikvaliteediga ühenditest – eraldi hoiuruum, eraldi käitlemisseadmed, eraldi tootmisliinid või valideeritud ümberlülitusprotseduurid. Implantaadikvaliteediga ühendi ristsaastumine mitteimplantaadikvaliteediga materjaliga on kriitiline kvaliteedirike.

Puhta ruumi kvalifikatsioon: kontrollige ISO klassi 7 puhasruumi sertifikaati pideva osakeste jälgimisega. Implantaadikvaliteediga tootmiseks taotlege viimase 12 kuu osakeste arvu andmeid – mitte ainult kõige värskemat aruannet.

Personali kvalifikatsioon: Implantaaditaseme tootmispersonal peab olema dokumenteeritud koolituse alusel, mis on spetsiifiline implantaadi nõuete kohta – mitte ainult üldine meditsiiniseadmete valmistamise koolitus.

Muudatuste kontrolli kirjed: taotlege muudatuste kontrolli logi viimase 5 aasta kohta. Mis tahes avalikustamata muudatused ühendis, protsessis või tarnijas on oluline auditi leid implantaadi kvalifikatsiooni jaoks.

Täieliku kaugauditiprotokolli, sealhulgas implantaadispetsiifiliste kontrollietappide vaatamiseks vt: Kuidas läbi viia Hiina meditsiinilise silikoonitootja tehase kaugauditit

Chenshengi meditsiinilise implantaadi kvaliteediklassi silikoonvõimalused

Jinan Chensheng Medical Technology Co., Ltd. toodab implantaadikvaliteediga silikoonkomponente ülemaailmsetele meditsiiniseadmete ettevõtetele, kes arendavad implanteeritavaid seadmeid. Meie implantaadikvaliteediga tootmisvõimsus töötab meie rajatises kõrgeimate kvaliteedistandardite kohaselt.

Implantaadi kvaliteediga tootevalik:

Meie implantaadi klassi tootmisstandard:

• Implantaadikvaliteediga plaatinaga kõvendatud silikoonühend (Dow SILASTIC või samaväärne kinnitatud implantaadi kvaliteediga)

• ISO klass 7 puhasruum – spetsiaalsed implantaadikvaliteediga tootmispiirkonnad

• ISO 13485 kvaliteedijuhtimissüsteem koos implantaadispetsiifiliste protseduuridega

• Täielik ISO 10993 bioühilduvuse dokumentatsioonipakett

• Täielik partii jälgitavus tooraineni

• EtO ja gamma steriliseerimine on saadaval kvalifitseeritud lepinguliste sterilisaatorite kaudu

→ Arutage oma siirdatava seadme silikooninõudeid → taotlege meie implantaadiklassi biosobivuse dokumentatsiooni → esitage oma implantaadi komponendi joonis DFM-i ülevaatamiseks

Korduma kippuvad küsimused (KKK)

K1: Mis vahe on meditsiinilise ja implantaadikvaliteediga silikoonil ning kas ma saan lühiajalise implantaadi jaoks kasutada meditsiinilist silikooni?

V: Meditsiiniline silikoon vastab põhilistele biosobivuse nõuetele (USP VI klass, ISO 10993-5 tsütotoksilisus, FDA 21 CFR 177.2600), mis sobib mitteimplanteeritavate patsientidega kokkupuutuvate rakenduste jaoks. Implantaadikvaliteediga silikoon nõuab lisaks ISO 10993-6 implantatsioonikatset, pikaajalise süsteemse toksilisuse hindamist (ISO 10993-11 krooniline), genotoksilisuse ja kantserogeensuse hindamist (ISO 10993-3), lagunemissaaduste iseloomustamist (ISO 10993-13) ja täielikku toksikoloogilise riski hindamist ISO-17 (ISO-17). Iga implanteeritava rakenduse jaoks – isegi lühiajaliste implantaatide puhul (< 30 päeva) – on vaja implantaadi kvaliteediga ühendit ja vastavaid biosobivuse andmeid. Meditsiinilise silikooni kasutamine implanteeritava rakenduse jaoks ilma implantaadi täieliku ISO 10993 hindamiseta on regulatiivne mittevastavus, mis tuvastatakse FDA või teavitatud asutuse ülevaates.

Q2: Kui kaua võtab pikaajalise implantaadi täieliku ISO 10993 biosobivuse hindamine aega?

V: Pikaajalise siirdatava silikoonseadme täieliku ISO 10993 biosobivuse hindamine võtab tavaliselt uuringu algusest lõpparuandeni 12–24 kuud. Pikim individuaalne uuring on kroonilise süsteemse toksilisuse uuring (ISO 10993-11) – tavaliselt 12-kuuline korduvdoosi uuring närilistel. ISO 10993-6 implantatsiooniuuring 26. nädalal lisab 6 kuud. Genotoksilisuse uuringud (Amesi test, hiire lümfoom, kromosoomiaberratsioon) võtavad aega 3–4 kuud. Kantserogeensuse hindamist saab sageli käsitleda kirjanduse ülevaatega, mitte uue 2-aastase biotestiga, mis muidu lisaks 2+ aastat. Seadmete arendajate jaoks on biosobivuse ajaskaala sageli implantaatide väljatöötamise kriitiliseks teeks – seda tuleks alustada võimalikult varakult, ideaaljuhul kasutades lõplikku ühendit ja tootmisprotsessi, et vältida uuesti testimist.

3. küsimus: kas ma saan kasutada olemasolevaid avaldatud biosobivuse andmeid implantaadikvaliteediga silikoonühendite jaoks, selle asemel, et viia läbi uusi uuringuid?

V: Jah – hästi iseloomustatud implantaadikvaliteediga ühendite (Dow SILASTIC, NuSili implantaadikvaliteediga seeria) kohta on olemas ulatuslikud avaldatud ja patenteeritud biosobivuse andmed. FDA ja EU MDR võimaldavad kasutada olemasolevaid andmeid ametliku biosobivuse hindamise kaudu, mis hindab, kas olemasolevad andmed on teie konkreetse seadme puhul rakendatavad. Peamised nõuded olemasolevate andmete kasutamiseks: (1) andmed peavad kehtima sama ühendi koostise kohta, mitte sarnase ühendi kohta; 2) tootmisprotsess peab olema sama või tõendatavalt samaväärne; (3) steriliseerimismeetod peab olema sama; (4) kontakti kestus ja koe tüüp peavad olema samad või nõudlikumad kui teie rakendus. Praktikas ühendab enamik implantaadikvaliteediga silikooni biosobivuse hindamisi olemasolevaid ühendi taseme andmeid seadmespetsiifiliste testidega (eelkõige ISO 10993-6 implanteerimine valmis steriliseeritud seadmele).

K4: Milline on FDA praegune seisukoht silikoongeelist rinnaimplantaatide osas ja kas see mõjutab teisi silikoonimplantaatide kinnitusi?

V: FDA praegune seisukoht silikoongeelist rinnaimplantaatide osas (täiendatud 2021. aasta juhised) nõuab: musta kasti hoiatust riskide, sealhulgas BIA-ALCL (rinnaimplantaadiga seotud anaplastiline suurrakuline lümfoom) ja rinnaimplantaadi haiguse eest; patsiendi otsuste kontrollnimekiri; MRI sõeluuringu soovitused; ja heakskiitmisjärgsed uuringud. Need nõuded on spetsiifilised rinnaimplantaatide kohta ega mõjuta otseselt FDA hinnangut muudele silikoonimplantaatide tüüpidele. Rinnaimplantaatide vaidlused on aga suurendanud FDA kontrolli kõigi silikoonimplantaatide esildiste üle – ülevaatajad nõuavad tõenäolisemalt täiendavaid pikaajalisi ohutusandmeid, turustamisjärgse järelevalve kohustusi ja patsiendi märgistamist iga silikoonimplantaadi esitamise kohta. Seadmearendajad peaksid ette nägema rangemat FDA läbivaatamist ning kavandama oma kliinilised ja prekliinilised andmepaketid vastavalt.

K5: Millised on ELi MDR-nõuded uue silikoonimplantaadi kliinilistele andmetele?

V: EL MDR artikli 61 kohaselt nõuavad III klassi siirdatavad seadmed kliinilisi andmeid: (1) seadme enda kliinilisest uuringust; või (2) samaväärse seadme kliinilised andmed, kui samaväärsust tõendatakse tehnilistel, bioloogilistel ja kliinilistel põhjustel piisavalt üksikasjalikult, et õigustada samaväärsuse väidet. ELi MDR-i samaväärsuse standard on oluliselt rangem kui eelmine MDD standard – 'samaväärne' nõuab nüüd sama sihtotstarvet, samu disainipõhimõtteid, samade kudedega kokkupuutes olevaid samu materjale ja sarnast kliinilist toimet. Enamiku uute silikoonimplantaatide konstruktsioonide puhul on olemasoleva seadmega samaväärsuse tõendamine keeruline, mistõttu on uus kliiniline uuring praktiline. SCENIHR (Tekkivate ja hiljuti tuvastatud terviseriskide teaduskomitee) arvamus silikooni ohutuse kohta annab teadusliku aluse silikoonimplantaatide bioloogilise samaväärsuse argumendile, milles kasutatakse väljakujunenud implantaadikvaliteediga ühendeid.

K6: Kuidas määrata implanteeritava silikoonkomponendi jaoks õige Shore A kõvadus?

V: Shore Implanteeritava silikooni valik järgib samu põhimõtteid, mis mitteimplantatavate rakenduste puhul – paindlikkuse, mehaanilise terviklikkuse ja funktsionaalsete nõuete tasakaal –, kuid täiendavate piirangutega: (1) ühend peab olema sihtkõvadusega saadaval implantaadi klassi tähistusega; (2) biosobivuse andmed peavad hõlmama konkreetset kõvadust (sama ühendiperekonna erinevatel kõvadusastmetel võivad olla erinevad täiteainete tasemed ja seetõttu erinevad ekstraheeritavate ainete profiilid); (3) tsüklilise mehaanilise koormusega rakenduste puhul peab kõvadus olema kinnitatud sihtkõvadusega väsimuse jaoks. Enamiku pehmete kudede implantaatide (proteesid, šundid) jaoks on Shore A 25–55 praktiline valik. Mehaanilise koormusega implantaatide puhul (liigeseasendused, südamestimulaatori juhtmed) on tüüpiline Shore A 55–70. Ülipehmete rakenduste jaoks (munandiproteesid, kohleaarsed implantaadi kandjad) kasutatakse Shore A 5–30. Vaadake meie täielikku Shore A valikujuhendit: Silicone Shore A kõvaduse selgitus: kuidas valida oma meditsiiniliseks rakenduseks õige duromeeter

K7: Millist turustamisjärgset järelevalvet on vaja siirdatavate silikoonseadmete puhul?

V: Implanteeritavate silikoonseadmete turustamisjärgse järelevalve (PMS) nõuded on meditsiiniseadmete reguleerimises kõige ulatuslikumad. FDA PMA kohaselt on tavaliselt nõutavad kinnitusjärgsed uuringud (PAS) – implanteeritud patsientide pidev kliiniline jälgimine kindlaksmääratud ajavahemike järel (1 aasta, 3 aastat, 5 aastat, 10 aastat), et jälgida pikaajalist ohutust ja toimivust. EU MDR-i kohaselt on turujärgse kliinilise jälgimise (PMCF) plaan kohustuslik kõikide III klassi implantaatide puhul, mille iga-aastased PMCF-i aruanded esitatakse teavitatud asutusele. Täpsemalt silikoonimplantaatide puhul peaks PMS jälgima: läbivaatamise/selgitamise määra ja põhjuseid; kõrvaltoimed (kapsli kontraktuur, implantaadi murd, migratsioon, infektsioon); pikaajalised biosobivuse signaalid (ootamatud koereaktsioonid, süsteemsed mõjud); ja seadme jõudlust aja jooksul. PMS-i andmed edastatakse kliinilise hindamise ja riskijuhtimise faili, mida tuleb III klassi seadmete puhul uuendada vähemalt kord aastas.

Seotud artiklid:

• Plaatina ja peroksiidiga kõvendatud silikoon: kumb on teie rakenduse jaoks parem?

• USP klass VI, ISO 10993 ja FDA 21 CFR 177.2600: millist sertifikaati te tegelikult vajate?

• Meditsiiniliste silikoontoodete steriliseerimismeetodid: Autoklaav, EtO, Gamma ja E-kiir võrreldes

• Silicone Shore A kõvaduse selgitus: kuidas valida oma meditsiiniliseks rakenduseks õige duromeeter

• Meditsiiniline silikoonist ekstrusioon vs. survevalu vs. survevalu: milline protsess sobib teie komponendi jaoks?

• Silikoontorud farmaatsiatööstuse jaoks: ekstraheeritavad ained, leostuvad ained ja eeskirjadele vastavus

• Kuidas läbi viia Hiina meditsiinilise silikoonitootja tehase kaugauditit

• Kuidas valida Hiinas usaldusväärset meditsiinilist silikoonitootjat