Vücuda Yerleştirilebilir Tıbbi Cihazlar için Silikon: Malzeme Gereksinimleri, ISO 10993-6 ve Uzun Vadeli Biyouyumluluk

İmplante edilebilir tıbbi cihazlar, tüm silikon üretiminde en yüksek riskli uygulamayı temsil eder. Bir silikon bileşen insan vücuduna günlerce, aylarca veya onlarca yıl boyunca implante edildiğinde, geliştirme sırasında verilen her maddi mülkiyet kararı, cerrahi bir prosedür olmadan geri çağrılamayacak veya revize edilemeyecek bir hasta güvenliği taahhüdü haline gelir.

İmplante edilebilir silikona yönelik düzenleyici ve teknik gereklilikler, diğer tıbbi silikon uygulamalarına göre buna paralel olarak daha zorludur. Uzun süreli bir implant için gerekli olan biyouyumluluk değerlendirmesi, kısa temaslı bir tıbbi cihaza göre çok daha kapsamlıdır. Malzeme saflığı standartları daha katıdır. Üretim kontrolleri daha sıkıdır. Mevzuatın sunulmasına ilişkin belge gereklilikleri daha kapsamlıdır. Ve yanlış anlamanın sonuçları (kronik inflamasyon, cihaz arızası, revizyon ameliyatı, hastanın zarar görmesi) daha ciddidir.

Ancak implante edilebilir silikon aynı zamanda tıpta klinik açıdan en değerli malzemelerden biridir. Silikonun benzersiz biyolojik eylemsizlik, vücutta uzun süreli stabilite, mekanik esneklik ve sterilize edilebilirlik kombinasyonu, onu kalp pili kurşun yalıtımı, koklear implant bileşenleri, hidrosefali şantları, penis implantları, testis protezleri, parmak eklemi değiştirmeleri ve hiçbir alternatif malzemenin performans göstermediği diğer yüzlerce implante edilebilir uygulama için tercih edilen malzeme haline getirmiştir.

Bu kılavuz, implante edilebilir silikon için eksiksiz teknik ve düzenleyici çerçeve sağlar; tıbbi sınıf ve implant sınıfı silikon arasındaki kritik farkları, implantlar için tam ISO 10993 biyouyumluluk değerlendirme yolunu, uzun vadeli stabilite ve bozulma hususlarını, FDA ve AB MDR düzenleyici yollarını ve implant düzeyinde üretimi standart tıbbi silikon üretiminden ayıran özel üretim gereksinimlerini kapsar.

Bölüm 1: Tıbbi Sınıf ve İmplant Sınıfı Silikon Karşılaştırması - Kritik Bir Ayrım

İmplante edilebilir silikon spesifikasyonundaki en önemli kavram arasındaki ayrımdır . , tıbbi sınıf ve implant sınıfı silikon Bu terimler sektörde gevşek bir şekilde kullanılmaktadır ve aralarındaki karışıklık ciddi düzenleme ve klinik sorunlara yol açmıştır.

'Tıbbi Derecede' Aslında Ne Anlama Geliyor?

'Tıbbi dereceli silikon' yasal olarak tanımlanmış bir terim değildir. Silikon bileşiği üreticileri tarafından aşağıdakileri belirtmek için kullanılan ticari bir isimdir:

• Kontrollü koşullar altında üretilmiştir

• Temel biyouyumluluk açısından test edilmiştir (tipik olarak USP Sınıf VI ve ISO 10993-5 sitotoksisite)

• FDA 21 CFR 177.2600 kimyasal bileşim gerekliliklerini karşılar

• Tıbbi cihaz uygulamalarında kullanılmak üzere tasarlanmıştır

Tıbbi sınıf silikon, için uygundur . implante edilemeyen hastayla temas eden uygulamalar (kateterler, drenaj tüpleri, solunum devreleri, IV bileşenleri) . yeterli değildir İmplante edilebilir uygulamalar için

'İmplant Sınıfında' Neler Gerekir?

İmplant sınıfı silikon, ayrıca şunları gerektiren daha yüksek bir spesifikasyondur:

İmplant Sınıfında Bileşik Tedarikçileri

Az sayıda silikon bileşiği üreticisi, implante edilebilir uygulamalar için özel olarak onaylanmış bileşikler üretir. En yaygın olarak kullanılan implant sınıfı silikon bileşik aileleri şunları içerir:

• Dow SILASTIC™ implant sınıfı bileşikler (örneğin, SILASTIC MDX4-4210, SILASTIC Q7-4840) — implante edilebilir silikon için tarihi altın standart

• Momentive (eski adıyla GE) implant sınıfı bileşikler

• Wacker ELASTOSIL® implant sınıfı seri

• NuSil Teknolojisi (Avantor) — florosilikon ve yüksek tutarlılıklı implant sınıflarını içeren özel implant sınıfı bileşikler

Kritik nokta: İmplant sınıfı tanımı, spesifik bileşik formülasyonu için geçerlidir. genel olarak silikon için değil, Bir cihaz üreticisi herhangi bir platinle kürlenmiş silikonu kullanıp implant sınıfı statüsünü iddia edemez. Bileşik, tam biyouyumluluk veri paketine sahip, onaylanmış implant sınıfı bir ürün grubundan olmalıdır.

Bölüm 2: İmplante Edilebilir Cihazlar için Tam ISO 10993 Biyouyumluluk Değerlendirmesi

ISO 10993-1:2018 (Tıbbi cihazların biyolojik değerlendirmesi — Bölüm 1: Risk yönetimi sürecinde değerlendirme ve test etme), biyouyumluluk değerlendirmesinin çerçevesini sağlar. Uzun süreli implante edilebilir cihazlar için bu çerçeve, standarttaki en kapsamlı değerlendirmeyi gerektirir.

İletişim Süresi Sınıflandırması

İmplante edilebilir silikon cihazların çoğu girer . uzun vadeli (> 30 gün) kategorisine , en zorlu sınıflandırma olan

Uzun Süreli İmplante Edilebilir Silikon için Gerekli ISO 10993 Uç Noktaları

ISO 10993-6 — İmplantasyon Testi

ISO 10993-6 (İmplantasyon sonrası yerel etkiler için testler), implante edilebilir biyouyumluluk için kesin testtir. Canlı dokuya implante edilen bir malzemeye verilen değerlendirir lokal doku tepkisini ; bu, vücudun implanta nasıl tepki vereceğinin en doğrudan ölçüsüdür.

Test tasarımı:

• Test malzemesi (silikon numuneleri) ve negatif kontrol (yüksek yoğunluklu polietilen veya eşdeğeri) tavşanlara veya sıçanlara deri altından ve/veya kas içinden implante edilir

• İmplantasyon dönemleri: 1 hafta, 4 hafta, 12 hafta, 26 hafta (süre, amaçlanan implantasyon süresine bağlıdır)

• Her zaman noktasında hayvanlar kurban edilir ve implant bölgeleri histolojik olarak incelenir

• Doku kesitleri boyanır (H&E, Masson trikromu) ve şu şekilde puanlanır:

  • Polimorfonükleer hücreler (akut inflamasyon)

  • Lenfositler (kronik inflamasyon)

  • Plazma hücreleri

  • Makrofajlar

  • Dev hücreler (yabancı cisim tepkisi)

  • Nekroz

  • Fibrozis (kapsül kalınlığı)

Puanlama sistemi: Her hücresel yanıt 0-4 arasında puanlanır (0 = yok, 4 = şiddetli). Test materyali puanı negatif kontrol puanıyla karşılaştırılır. Fark (reaktivite puanı) biyolojik yanıt sınıflandırmasını belirler:

ISO 10993-6'nın silikon hakkında ortaya koyduğu şey: İyi üretilmiş, implant sınıfı platin kürlemeli silikon, ISO 10993-6 testinde sürekli olarak reaktif olmayan veya hafif reaktif puanlar elde eder. Silikona yabancı cisim yanıtı, minimal inflamatuar sızıntıya sahip ince bir fibröz kapsül (tipik olarak 50-200μm) ile karakterize edilir; bu, çoğu uygulamada cihazın işlevini bozmayan, iyi tolere edilen bir yanıttır.

ISO 10993-13 — Bozunma Ürünleri

ISO 10993-13 (Polimerik tıbbi cihazlardan kaynaklanan bozunma ürünlerinin tanımlanması ve miktarının belirlenmesi), implante edilen silikonun vücutta zamanla bozunması sonucu oluşan ürünlerin karakterizasyonunu gerektirir.

İn vivo silikon bozunma mekanizmaları:

Silikon için ISO 10993-13'ün temel bulgusu: Platinle kürlenen silikon, bilinen en stabil polimerik implant malzemeleri arasındadır. İn vivo bozunma oranları son derece düşüktür; birincil bozunma ürünleri (düşük MW'lı siloksanlar, silanoller) çok düşük konsantrasyonlarda mevcuttur ve toksisite açısından kapsamlı bir şekilde değerlendirilmiştir. İmplante edilebilir silikon uygulamalarının çoğu için bozunma riski düşüktür ve yeni in vivo bozunma çalışmaları yerine literatür taramasıyla çözülebilir.

İstisna — silikon jel implantlar: Silikon jel göğüs implantları, jel sızıntısının (düşük molekül ağırlıklı siloksanların elastomer kabuktan geçişi) kapsamlı bir şekilde incelendiği ve düzenlendiği özel bir durumu temsil eder. FDA, diğer silikon implant türleri için gerekli olmayan, göğüs implantları için özel jel kanama karakterizasyonu gerektirir.

Bölüm 3: Uzun Süreli İn Vivo Stabilite - Vücuttaki Silikona Ne Olur?

Silikonun vücuttaki uzun vadeli davranışını anlamak, implant tasarımı ve biyouyumluluk verilerinizi inceleyecek düzenleyici incelemecilerle iletişim kurmak için çok önemlidir.

Lifli Kapsül - Normal ve Anormal Tepki

Vücudun implante edilen herhangi bir yabancı maddeye tepkisi kapsüllenmedir, yani implant çevresinde fibröz doku kapsülünün oluşmasıdır. Silikon implantlar için:

Normal kapsül oluşumu (kabul edilebilir):

• İnce lifli kapsül: 50–300μm

• Minimal inflamatuar sızıntı

• Organize kolajen lifleri

• Kireçlenme yok

• İmplantın hemen yüzeyinin ötesinde dev hücre birikimi yok

Bu, implant sınıfı silikona beklenen yanıttır ve çoğu uygulamada cihazın işlevini bozmaz.

Kapsül kontraktürü (patolojik – meme implantları):

• Kalın, büzülmüş lifli kapsül: >1 mm

• Önemli miyofibroblast infiltrasyonu

• Kapsül kasılması implantın şeklini bozar ve ağrıya neden olur

• Baker Grade III-IV kontraktürü cerrahi revizyon gerektirir

• İnsidans: Pürüzsüz implantlar için %10–20; 10 yıldan uzun dokulu implantlar için %1–5

Kapsül kontraktürü esas olarak göğüs implantları için bir sorundur; diğer silikon implant türlerinin çoğu için bu durum söz konusu değildir. Tübüler implantlarda (şantlar, lead'ler), kapsül tüpün etrafında oluşur ve tüp şeklini koruduğu için kontraktüre neden olmaz.

Uzun Süreli Mekanik Stabilite

Silikonun in vivo mekanik özellikleri oldukça stabildir. Alınan implantlardan (kalp pili elektrotları, hidrosefali şantları, penis implantları) elde edilen yayınlanmış veriler şunları göstermektedir:

Yorgunluk ömrü — uzun vadeli kritik mekanik sorun: Döngüsel mekanik yüklemeye maruz kalan implantlar için — kalp pili kabloları (kalp atış hızı 70 bpm'de>35 milyon fleksiyon döngüsü/yıl), penis implantları (şişme/sönme döngüleri), eklem değiştirme bileşenleri — yorgunluk başarısızlığı birincil uzun vadeli mekanik arıza modudur. Yorulma ömrü, en kötü yükleme koşulları altında hızlandırılmış döngüsel testlerle doğrulanmalıdır.

kalsifikasyon

Bazı uzun süreli silikon implantlarda kireçlenme (kalsiyum fosfat minerallerinin silikonun içinde veya üzerinde birikmesi) meydana gelir, özellikle:

• Silikon jel göğüs implantları (silikonun kendisinin değil kapsülün kireçlenmesi)

• Kalp kapakçık broşürleri (silikon kaplı kapakçıklar)

• Silikon hidrojel kontakt lensler (yüzey kireçlenmesi)

Çoğu katı silikon implant için (şantlar, elektrot telleri, protezler), kalsifikasyon 20 yıldan küçük zaman dilimlerinde önemli bir klinik sorun oluşturmaz. Kireçlenmenin sorun teşkil ettiği uygulamalar için yüzey modifikasyonu (plazma işlemi, hidrofilik kaplama) kireçlenme eğilimini azaltabilir.

Bölüm 4: İmplante Edilebilir Silikon Uygulamaları - Cihaz Tipine Göre Spesifikasyon

Hidrosefali Şant Borusu

Hidrosefali şantları, fazla beyin omurilik sıvısını (BOS) beyin ventriküllerinden periton boşluğuna (VP şant), plevral boşluğa (VA şant) veya sağ atriyuma (VA şant) boşaltır. Silikon boru şunları yapmalıdır:

Özel dikkat - BOS uyumluluğu: CSF, vücut sıcaklığında düşük proteinli, düşük elektrolitli bir sıvıdır. Silikon şant tüpü, CSF bileşimini değiştiren veya meningeal tahrişe neden olan ekstrakte edilebilir maddeler salmamalıdır. CNS vücuttaki en hassas dokudur; en küçük kimyasal tahriş bile menenjit veya ensefalite neden olabilir. Mevcut en düşük ekstrakte edilebilir madde profiline sahip implant sınıfı bileşik zorunludur.

Kalp Pili Kurşun Yalıtımı

Kalp pili kabloları kalbe implante edilir ve 10-15 yıl (kalp pili jeneratörünün pil ömrü) boyunca çalışmalıdır. Kurşun iletken üzerindeki silikon yalıtımı:

Yorgunluk mücadelesi: Dinlenme halindeki kalp atış hızı 70 bpm iken, kalp pili kablosu yılda 36.792.000 fleksiyon döngüsünden geçer. 15 yıllık cihaz ömrü boyunca bu yaklaşık 550.000.000 döngüye karşılık gelir. Yorulma ömrünün doğrulanması, yalıtım arızasını tespit etmek için elektriksel süreklilik izleme ile birlikte hızlandırılmış döngüsel test (tipik olarak 37°C'de bir tuzlu su banyosunda 3-5 Hz) gerektirir.

Kalp pili kabloları için silikon ve poliüretan: İlk kalp pili kabloları yalnızca silikon izolasyonu kullanıyordu. Modern kablolar silikon, poliüretan veya her ikisinin birlikte ekstrüzyonunu kullanır. Silikonun avantajları: üstün uzun süreli biyostabilite, daha düşük trombojenite, daha kolay cerrahi müdahale. Poliüretanın avantajları: daha ince duvar (daha küçük kurşun çapı), daha yüksek aşınma direnci. Seçim lead tasarımına ve klinik uygulamaya bağlıdır.

Koklear İmplant Elektrot Dizisi Taşıyıcı

Koklear implant elektrot dizisi, tıptaki en hassas cerrahi prosedürlerden biri olan kokleanın skala timpanisine yerleştirilir. Silikon taşıyıcı şunları yapmalıdır:

Penis ve Testis Protezleri

Erektil disfonksiyon ve testis replasmanına yönelik silikon protezler, 40 yılı aşkın klinik veriye sahip, en köklü implante edilebilir silikon uygulamaları arasındadır.

Şişirilebilir penis protezi (IPP):

• Silikon silindirler (corpora kavernosaya implante edilir): Shore A 25–40; implant sınıfı

• Silikon rezervuar (prevezikal boşluğa implante edilir): Shore A 20–35; patlama basıncı ≥ 300 cmH₂O

• Silikon pompası (skrotuma implante edilir): Shore A 30–45; 50.000+ şişirme döngüsü yorulma ömrü

• Tam ISO 10993 uzun vadeli implant biyouyumluluk değerlendirmesi

Testis protezi:

• Katı silikon jel veya elastomer kabuk: Shore A 15–30 (doğal testis kıvamına uygundur)

• İmplant dereceli bileşik; ISO 10993-6 reaktif olmayan

• Yüzey dokusu seçenekleri: pürüzsüz veya mikro dokulu

Parmak Eklemi Değişimi (Swanson İmplantı)

Swanson esnek parmak eklemi implantı, romatoid artritli hastalarda metakarpofalangeal veya proksimal interfalangeal eklemin yerini alan tek parçalı bir silikon menteşedir. Mekanik açıdan en zorlu silikon implant uygulamalarından biridir:

İmplant kırığı — birincil başarısızlık modu: Swanson, döngüsel yükleme altında menteşe-gövde kavşağında kırığı implante eder. 5-10 yılda %20-60 oranında kırık oranları rapor edilmiştir. Titanyum rondelalar (menteşe bağlantısında gövdenin üzerine yerleştirilen manşonlar), gerilimi daha geniş bir silikon alana dağıtarak kırılma oranlarını önemli ölçüde azaltır.

Bölüm 5: İmplante Edilebilir Silikon Cihazlar için Düzenleyici Yollar

Amerika Birleşik Devletleri - FDA Yolları

Sınıf III cihazlar (PMA - Piyasa Öncesi Onayı): İnsan hayatını destekleyen veya sürdüren, olası makul olmayan bir risk sunan veya temel bir cihaza büyük ölçüde eşdeğer olmayan implante edilebilir silikon cihazlar, en katı FDA yolu olan PMA'yı gerektirir.

PMA gerektiren örnekler:

• Silikon jel meme implantları

• Koklear implantlar

• Şişirilebilir penis protezleri

• Silikon yalıtımlı kalp elektrot telleri (bazıları)

PMA şunları gerektirir:

• Tam klinik öncesi testler (tam ISO 10993 uzun vadeli implant değerlendirmesi)

• Klinik deneme verileri (IDE — Araştırma Cihazı Muafiyeti)

• Üretim kalite sistemi denetimi (FDA tesis denetimi)

• Onay sonrası çalışmalar (PAS) — devam eden klinik takip

Sınıf II cihazlar (510(k) — Pazarlama Öncesi Bildirim): Yasal olarak pazarlanan bir öncül cihaza büyük ölçüde eşdeğer olan implante edilebilir silikon cihazlar, 510(k)'ya hak kazanabilir.

510(k)'ya uygun örnekler:

• Hidrosefali şantları

• Parmak eklemi implantları (Swanson tipi)

• Testis protezleri

• Silikon drenaj implantları (glokom)

Vücuda yerleştirilebilir cihazlara ilişkin 510(k) hâlâ şunları gerektirmektedir:

• Tam ISO 10993 uzun vadeli biyouyumluluk verileri

• Yüklemle önemli ölçüde eşdeğerlik gösteren karşılaştırma testi

• Sterilizasyon doğrulaması

• Raf ömrü doğrulaması

• Etiketleme uyumluluğu

Avrupa Birliği — AB MDR Yolları

EU MDR 2017/745 kapsamında implante edilebilir cihazlar şu şekilde sınıflandırılır:

Sınıf III AB MDR gereklilikleri:

• Onaylanmış Kuruluş tarafından uygunluk değerlendirmesi

• AB MDR Madde 61 uyarınca klinik değerlendirme — eşdeğer cihazlardan veya kendi klinik araştırmasından elde edilen klinik veriler

• PMCF (Pazar Sonrası Klinik Takip) planı

• Güvenlik ve Klinik Performans Özeti (SSCP) — kamuya açık

• UDI (Benzersiz Cihaz Tanımlama) kaydı

AB MDR klinik veri gerekliliği, MDD'ye göre en önemli değişikliktir: Eski Tıbbi Cihaz Direktifi (MDD) uyarınca, implantlara ilişkin klinik veriler genellikle eşdeğer cihazların literatür incelemesine dayandırılabilir. AB MDR kapsamında klinik eşdeğerlik çıtası çok daha yüksektir; teknik, biyolojik ve klinik eşdeğerliğin tamamının gösterilmesi gerekir. Birçok implante edilebilir silikon cihaz için bu, yeni klinik veri toplamayı gerektirir.

Bölüm 6: İmplante Edilebilir Silikon için Çıkarılabilir ve Süzülebilir Maddeler - İn Vivo Bağlamı

İmplant E&L Neden Diğer Uygulamalardan Farklıdır?

İmplante edilebilir cihazlar için, çıkarılabilirler ve süzülebilirler, implante edilemeyen uygulamalara göre temel olarak farklı bir maruz kalma profiline sahiptir:

• Seyreltme yok: İmplanttan sızabilen maddeler doğrudan yerel doku ortamına salınır; implantın yakın çevresinde kan akışı veya vücut sıvıları nedeniyle herhangi bir seyreltme yoktur.

• Kronik maruz kalma: İmplant, tüm implant süresi (yıllar veya on yıllar) boyunca sürekli olarak sızabilen maddeleri serbest bırakır.

• Yerel konsantrasyon: Sızıntı yapan maddelerin yerel doku konsantrasyonları, sistemik konsantrasyonlardan önemli ölçüde daha yüksek olabilir

• İlk geçiş metabolizması yok: İmplant bölgelerinden emilen sızabilen maddeler, hepatik ilk geçiş metabolizması olmadan sistemik dolaşıma ulaşır (oral maruziyetin aksine)

İmplant Sızdırılabilir Maddeleri Değerlendirme Çerçevesi

İmplante edilebilir silikon cihazlar için sızıntı değerlendirmesi üç aşamalı bir yaklaşımı izler:

Aşama 1: Kapsamlı ekstraksiyon çalışması Ekstrakte edilebilir madde profilinin tamamını karakterize etmek için silikon numunelerini abartılı koşullar altında (agresif solventler, yüksek sıcaklık, uzun süre) ekstrakte edin. İmplant sınıfı silikon için ilgi çekici temel çıkarılabilir maddeler:

Aşama 2: Toksikolojik Risk Değerlendirmesi (TRA) AET'nin üzerinde tanımlanan her ekstrakte edilebilir madde için ISO 10993-17'ye göre bir TRA gerçekleştirin. İmplante edilebilir cihazlar için TTC, kronik lokal maruziyet nedeniyle implante edilemeyen uygulamalara göre daha düşüktür - genotoksik olmayan bileşikler için 0,15 μg/gün (implante edilemeyen cihazlar için 1,5 μg/gün TTC'den 10 kat daha düşük).

AETimplant=0,15 μg/günGünlük Salım Oranı (mg/gün)×Güvenlik FaktörüAET implantı =Günlük Salım Oranı (mg/gün)×Güvenlik Faktörü0,15 μg /gün

Aşama 3: İn vivo doğrulama ISO 10993-6 implantasyon testi, ekstrakte edilebilir profilin kabul edilemez lokal doku tepkisine neden olmadığının in vivo onayını sağlar. 26 haftadaki histolojik skorlama, implantasyon döneminde salınan tüm sızıntıların kümülatif etkisini yansıtır.

Bölüm 7: İmplant Sınıfında Silikon Bileşenler için Üretim Gereksinimleri

İmplant düzeyinde silikon üretimi, standart tıbbi cihaz üretiminin ötesine geçen kontroller gerektirir. Aşağıdaki gereksinimler implante edilebilir uygulamalara özeldir.

Temiz Oda Gereksinimleri

Yüzey Kalitesi Gereksinimleri

İmplant yüzeyleri katı temizlik ve bitirme gereksinimlerini karşılamalıdır:

Partikül temizliği: İmplant yüzeyleri yabancı cisim reaksiyonlarına neden olabilecek partiküllerden arındırılmış olmalıdır. İmplante edilebilir cihazlara yönelik partikül sınırları, implante edilemeyen cihazlara göre önemli ölçüde daha katıdır; Sınıf III implantlar için tipik olarak cihaz başına ≤ 1 partikül > 25μm.

Yüzey pürüzlülüğü: Pürüzsüz implant yüzeyleri (çoğu uygulama için Ra ≤ 0,8μm), implantasyon sırasında doku travmasını en aza indirir ve fibröz kapsül oluşumunu azaltır. Koklear implant taşıyıcıları için Ra ≤ 0,2μm gereklidir.

Görsel inceleme: Yüzey kusurları (kapantılar, boşluklar, yüzey çatlakları, parlama veya kirlenme) için büyütme altında (tipik olarak 10x büyüteç) %100 görsel inceleme. Yüksek hacimli implant bileşenleri için otomatik görüş sistemleri kullanılır.

Parti Takip Edilebilirliği ve Değişiklik Kontrolü

İmplante edilebilir cihazlar için parti izlenebilirliği ve değişiklik kontrolü gereklilikleri, tıbbi cihaz üretiminde en sıkı şartlardır:

Lot izlenebilirliği: Silikon bileşik lotu, platin katalizör lotu, dolgu lotu ve her türlü renklendirici veya katkı maddesi lotu dahil olmak üzere bitmiş implanttan ham madde lotuna kadar tam izlenebilirlik. Bu izlenebilirlik, implantın kullanım ömrü boyunca (potansiyel olarak 20+ yıl) artı gerekli piyasaya arz sonrası gözetim süresi boyunca korunmalıdır.

Değişiklik kontrolü: Silikon bileşiği formülasyonunda, hammadde tedarikçisinde, üretim sürecinde veya sterilizasyon yönteminde yapılacak herhangi bir değişiklik şunları gerektirir:

• Resmi değişiklik kontrolü belgeleri

• Değişikliğin biyouyumluluk, performans ve güvenlik üzerindeki etkisinin risk değerlendirmesi

• Risk değerlendirmesinin gerektirdiği şekilde yeniden test yapılması (potansiyel olarak yeni ISO 10993-6 yerleştirme çalışmaları dahil)

• Düzenleyici bildirim veya gönderim (Sınıf III cihazlar için PMA eki; Sınıf II cihazlarda önemli değişiklikler için 510(k))

Tıbbi silikon üreticilerine yönelik tedarikçi yeterliliği ve değişiklik kontrolü gereksinimlerine ilişkin eksiksiz bir kılavuz için bkz.: Çin'de Güvenilir Tıbbi Silikon Üreticisi Nasıl Seçilir

İmplante Edilebilir Cihazlar için Sterilizasyon Doğrulaması

İmplante edilebilir cihazlar SAL 10−610−6 ile steril olarak sağlanmalıdır. Sterilizasyon yöntemi seçimi ve doğrulama gereksinimleri:

İmplantlar için EtO kalıntıları: İmplante edilebilir cihazlar için EtO kalıntı sınırı 0,1 mg/cihazdır ; inhalasyon sınırıyla aynıdır ve implante edilemeyen, inhalasyon dışı cihazlara yönelik sınırdan 20 kat daha katıdır. Uzun süreli havalandırma (tipik olarak oda sıcaklığında 14-30 gün) gereklidir.

Sterilizasyon yöntemi seçimi ve validasyonuna ilişkin eksiksiz bir kılavuz için bkz.: Tıbbi Silikon Ürünler için Sterilizasyon Yöntemleri: Otoklav, EtO, Gama ve E-Beam Karşılaştırıldı

Bölüm 8: İmplant Sınıfı Silikon için Tedarikçi Kalifikasyonu

İmplante edilebilir cihaz üretimi için bir silikon tedarikçisinin kalifikasyonu, tıbbi cihaz tedarikinde en zorlu tedarikçi kalifikasyon sürecidir. Aşağıdaki çerçeve, standart tıbbi cihaz tedarikçisi yeterliliğinin ötesindeki temel unsurları kapsamaktadır.

İmplant Sınıfına Özel Dokümantasyon Gereksinimleri

• İmplant sınıfı bileşik tanımı — bileşik üreticisinden, spesifik bileşiğin implante edilebilir kullanım için tasarlandığına dair yazılı onay

• Bileşik üreticisinin biyouyumluluk veri paketi — bileşik için tam ISO 10993 verileri (yalnızca USP Sınıf VI değil)

• ISO 10993-6 implantasyon test raporu — spesifik bileşik için, 26 haftalık zaman noktasında

• ISO 10993-13 bozunma çalışması - in vitro ve in vivo bozunma ürünlerinin karakterizasyonu

• ISO 10993-17 toksikolojik risk değerlendirmesi — İmplant AET'sinin üzerinde tanımlanan tüm ekstrakte edilebilir maddeler için TRA

• Bileşik değişikliği bildirim geçmişi - son 10 yılda bileşik formülasyonunda yapılan değişiklikler

• Partiden partiye tutarlılık verileri — en az 5 ardışık üretim partisinden elde edilen veriler

• Uzun vadeli stabilite verileri — bileşiğin hızlandırılmış yaşlanma veya gerçek zamanlı yaşlanma verileri

İmplant Sınıfındaki Tedarikçiler için Denetimin Odak Alanları

Standart tıbbi cihaz denetim unsurlarına ek olarak, implant düzeyindeki tedarikçi denetimleri özellikle aşağıdaki hususları ele almalıdır:

Bileşik ayrımı: İmplant sınıfı bileşik, implant sınıfı olmayan bileşikten fiziksel olarak ayrılmalıdır (ayrı depolama, ayrı işleme ekipmanı, ayrı üretim hatları veya onaylanmış geçiş prosedürleri). İmplant sınıfı bileşiğin implant sınıfı olmayan malzemeyle çapraz kontaminasyonu kritik bir kalite hatasıdır.

Temiz oda yeterliliği: Sürekli parçacık izlemeyle ISO Sınıf 7 temiz oda sertifikasını doğrulayın. İmplant düzeyinde üretim için yalnızca en son raporu değil, son 12 aya ait parçacık sayımı verilerini isteyin.

Personel yeterliliği: İmplant düzeyindeki üretim personelinin, yalnızca genel tıbbi cihaz üretim eğitimi değil, implant düzeyindeki gereksinimlere özel belgelenmiş eğitime sahip olması gerekir.

Değişiklik kontrol kayıtları: Son 5 yıla ait değişiklik kontrol günlüğünü isteyin. Bileşik, proses veya tedarikçide açıklanmayan herhangi bir değişiklik, implant düzeyinde kalifikasyon için önemli bir denetim bulgusudur.

İmplanta özel doğrulama adımlarını içeren eksiksiz bir uzaktan denetim protokolü için bkz.: Çinli Tıbbi Silikon Üreticisinin Uzaktan Fabrika Denetimi Nasıl Gerçekleştirilir?

Chensheng Tıbbi İmplant Sınıfında Silikon Özellikleri

Jinan Chensheng Medical Technology Co., Ltd., implante edilebilir cihazlar geliştiren küresel tıbbi cihaz şirketleri için implant sınıfı silikon bileşenler üretmektedir. İmplant düzeyinde üretim yeteneğimiz tesisimizde en yüksek kalite standartları altında faaliyet göstermektedir.

İmplant sınıfı ürün yelpazesi:

İmplant düzeyinde üretim standardımız:

• İmplant dereceli platin kürlemeli silikon bileşiği (Dow SILASTIC veya eşdeğeri onaylanmış implant dereceli)

• ISO Sınıf 7 temiz oda — implant düzeyinde özel üretim alanları

• İmplanta özel prosedürlere sahip ISO 13485 kalite yönetim sistemi

• Tam ISO 10993 biyouyumluluk belge paketi

• Hammaddeye kadar tam parti izlenebilirliği

• Nitelikli sözleşmeli sterilizatörler aracılığıyla EtO ve gama sterilizasyonu mümkündür

→ İmplante Edilebilir Cihazınızın Silikon Gereksinimlerini Tartışın → İmplant Sınıfında Biyouyumluluk Belgelerimizi Talep Edin → İmplant Bileşen Çiziminizi DFM İncelemesi için Gönderin

Sıkça Sorulan Sorular (SSS)

S1: Tıbbi sınıf ve implant sınıfı silikon arasındaki fark nedir ve kısa süreli implant için tıbbi sınıf silikon kullanabilir miyim?

C: Tıbbi sınıf silikon, implante edilemeyen hastayla temas uygulamaları için uygun olan temel biyouyumluluk gereksinimlerini (USP Sınıf VI, ISO 10993-5 sitotoksisite, FDA 21 CFR 177.2600) karşılar. İmplant sınıfı silikon ayrıca ISO 10993-6 implantasyon testi, uzun vadeli sistemik toksisite değerlendirmesi (ISO 10993-11 kronik), genotoksisite ve karsinojenisite değerlendirmesi (ISO 10993-3), bozunma ürünü karakterizasyonu (ISO 10993-13) ve tam bir toksikolojik risk değerlendirmesi (ISO 10993-17) gerektirir. Herhangi bir implante edilebilir uygulama için (kısa süreli implantlar (< 30 gün) bile) implant kalitesinde bileşik ve ilgili biyouyumluluk verileri gereklidir. Tam ISO 10993 implant değerlendirmesi olmadan implante edilebilir bir uygulama için tıbbi sınıf silikonun kullanılması, FDA veya Onaylanmış Kuruluş incelemesinde tanımlanacak bir mevzuat uyumsuzluğudur.

S2: Uzun vadeli bir implant için tam ISO 10993 biyouyumluluk değerlendirmesi ne kadar sürer?

C: Uzun vadeli implante edilebilir bir silikon cihaz için eksiksiz bir ISO 10993 biyouyumluluk değerlendirmesi, genellikle çalışmanın başlangıcından nihai rapora kadar 12-24 ay sürer. En uzun bireysel çalışma, kronik sistemik toksisite çalışmasıdır (ISO 10993-11) — genellikle kemirgenlerde yapılan 12 aylık tekrarlı doz çalışmasıdır. 26 haftalık ISO 10993-6 implantasyon çalışması 6 ay ekler. Genotoksisite çalışmaları (Ames testi, fare lenfoması, kromozom aberasyonu) 3-4 ay sürer. Kanserojenlik değerlendirmesi, aksi takdirde 2+ yıl ekleyecek olan yeni bir 2 yıllık biyoanaliz yerine genellikle literatür taramasıyla ele alınabilir. Cihaz geliştiricileri için biyouyumluluk zaman çizelgesi genellikle implant geliştirmede kritik yoldur; yeniden test etmekten kaçınmak için ideal olarak nihai bileşik ve üretim süreci kullanılarak mümkün olduğu kadar erken başlatılmalıdır.

S3: Yeni çalışmalar yürütmek yerine implant sınıfı silikon bileşikleri için yayınlanmış mevcut biyouyumluluk verilerini kullanabilir miyim?

C: Evet — iyi karakterize edilmiş implant sınıfı bileşikler (Dow SILASTIC, NuSil implant sınıfı serileri) için kapsamlı yayınlanmış ve tescilli biyouyumluluk verileri mevcuttur. FDA ve AB MDR'nin her ikisi de, mevcut verilerin cihazınıza uygulanabilir olup olmadığını değerlendiren resmi bir biyouyumluluk değerlendirmesi yoluyla mevcut verilerin kullanılmasına izin verir. Mevcut verileri kullanmanın temel gereklilikleri: (1) veriler aynı bileşik formülasyonu için olmalıdır - benzer bir bileşik için değil; (2) imalat prosesi aynı veya açıkça eşdeğer olmalıdır; (3) sterilizasyon yöntemi aynı olmalıdır; (4) Temas süresi ve doku türü uygulamanızla aynı veya daha zorlu olmalıdır. Uygulamada çoğu implant sınıfı silikon biyouyumluluk değerlendirmesi, mevcut bileşik düzeyindeki verileri cihaza özgü testlerle (özellikle bitmiş, sterilize edilmiş cihaza ISO 10993-6 implantasyonu) birleştirir.

S4: FDA'nın silikon jel meme implantları konusundaki mevcut konumu nedir ve bu durum diğer silikon implant onaylarını etkiler mi?

C: FDA'nın silikon jel göğüs implantlarına ilişkin mevcut konumu (güncellenmiş 2021 kılavuzu) şunları gerektirir: BIA-ALCL (meme implantıyla ilişkili anaplastik büyük hücreli lenfoma) ve göğüs implantı hastalığı dahil riskler hakkında kara kutu uyarısı; hasta karar kontrol listesi; MR tarama önerileri; ve onay sonrası çalışmalar. Bu gereklilikler meme implantlarına özeldir ve FDA'nın diğer silikon implant türlerine ilişkin değerlendirmesini doğrudan etkilemez. Bununla birlikte, meme implantı tartışması, FDA'nın tüm silikon implant başvuruları üzerindeki incelemesini artırdı; incelemeyi yapanların, herhangi bir silikon implant gönderimi için ek uzun vadeli güvenlik verileri, piyasaya sürüldükten sonra gözetim taahhütleri ve hasta etiketlemesi talep etme olasılığı daha yüksektir. Cihaz geliştiricileri daha sıkı bir FDA incelemesi öngörmeli ve klinik ve klinik öncesi veri paketlerini buna göre planlamalıdır.

S5: Yeni bir silikon implantın klinik verilerine ilişkin AB MDR gereklilikleri nelerdir?

C: AB MDR Madde 61 uyarınca, Sınıf III implante edilebilir cihazlar aşağıdakilerden elde edilen klinik verileri gerektirir: (1) cihazın kendisinin klinik araştırması; veya (2) eşdeğerliğin teknik, biyolojik ve klinik gerekçelerle eşdeğerlik iddiasını haklı çıkaracak yeterli ayrıntıyla gösterildiği eşdeğer bir cihazdan alınan klinik veriler. AB MDR eşdeğerlik standardı, önceki MDD standardından önemli ölçüde daha katıdır; 'eşdeğer' artık aynı kullanım amacını, aynı tasarım ilkelerini, aynı dokularla temas halinde olan aynı malzemeleri ve benzer klinik performansı gerektirmektedir. Çoğu yeni silikon implant tasarımı için mevcut bir cihazla eşdeğerliğin gösterilmesi zordur, bu da yeni bir klinik araştırmayı pratik yol haline getirir. SCENIHR'nin (Gelişen ve Yeni Tanımlanan Sağlık Riskleri Bilimsel Komitesi) silikon güvenliği hakkındaki görüşü, yerleşik implant sınıfı bileşikler kullanan silikon implantlar için biyolojik eşdeğerlik argümanına bilimsel temel sağlar.

S6: İmplante edilebilir bir silikon bileşen için doğru Shore A sertliğini nasıl belirleyebilirim?

A: İmplante edilebilir silikon için Shore A seçimi, implante edilemeyen uygulamalarla aynı prensipleri (esneklik, mekanik bütünlük ve işlevsel gereksinimler dengesi) takip eder, ancak ek kısıtlamalarla birlikte: (1) bileşik, hedef sertlikte implant sınıfı tanımında mevcut olmalıdır; (2) biyouyumluluk verileri spesifik sertliği kapsamalıdır (aynı bileşik ailesinin farklı sertlik dereceleri, farklı dolgu seviyelerine ve dolayısıyla farklı ekstrakte edilebilir madde profillerine sahip olabilir); (3) Döngüsel mekanik yüklemeli uygulamalar için sertliğin, hedef sertlikte yorulma ömrü açısından doğrulanması gerekir. Yumuşak doku implantlarının çoğu (protezler, şantlar) için Shore A 25–55 pratik aralıktır. Mekanik olarak yüklenen implantlar için (eklem değiştirmeler, kalp pili elektrotları), Shore A 55-70 tipiktir. Ultra yumuşak uygulamalar için (testis protezleri, koklear implant taşıyıcıları) Shore A 5–30 kullanılır. Shore A seçim kılavuzumuzu inceleyin: Silikon Shore A Sertliği Açıklandı: Tıbbi Uygulamanız için Doğru Durometre Nasıl Seçilir

S7: İmplante edilebilir silikon cihazlar için hangi piyasaya arz sonrası gözetim gereklidir?

C: İmplante edilebilir silikon cihazlara yönelik piyasaya arz sonrası gözetim (PMS) gereklilikleri, tıbbi cihaz düzenlemeleri arasında en kapsamlı olanıdır. FDA PMA kapsamında, uzun vadeli güvenlik ve performansı izlemek için genellikle onay sonrası çalışmalar (PAS) gerekir; bu çalışmalar implant implante edilen hastaların belirli aralıklarla (1 yıl, 3 yıl, 5 yıl, 10 yıl) devam eden klinik takibidir. AB MDR uyarınca, tüm Sınıf III implantlar için bir Pazar Sonrası Klinik Takip (PMCF) planı zorunludur ve yıllık PMCF raporları Onaylanmış Kuruluşa sunulur. Özellikle silikon implantlar için PMS şunları izlemelidir: revizyon/eksplantasyon oranları ve nedenleri; olumsuz olaylar (kapsül kontraktürü, implant kırığı, yer değiştirme, enfeksiyon); uzun vadeli biyouyumluluk sinyalleri (beklenmeyen doku reaksiyonları, sistemik etkiler); ve zaman içinde cihaz performansı. PMS verileri, Sınıf III cihazlar için en az yılda bir kez güncellenmesi gereken klinik değerlendirme ve risk yönetimi dosyasına geri bildirim sağlar.

İlgili Makaleler:

• Platinle Kürlenmiş vs. Peroksitle Kürlenmiş Silikon: Uygulamanız için Hangisi Daha İyi?

• USP Sınıf VI, ISO 10993 ve FDA 21 CFR 177.2600: Aslında Hangi Sertifikaya İhtiyacınız Var?

• Tıbbi Silikon Ürünler için Sterilizasyon Yöntemleri: Otoklav, EtO, Gama ve E-Beam Karşılaştırıldı

• Silikon Shore A Sertliği Açıklandı: Tıbbi Uygulamanız için Doğru Durometre Nasıl Seçilir

• Tıbbi Silikon Ekstrüzyon, Enjeksiyon Kalıplama ve Sıkıştırmalı Kalıplama: Bileşeniniz için Hangi Süreç Doğru?

• Farmasötik Üretime Yönelik Silikon Borular: Çıkarılabilir Maddeler, Sızdırılabilir Maddeler ve Mevzuata Uygunluk

• Çinli Tıbbi Silikon Üreticisinin Uzaktan Fabrika Denetimi Nasıl Gerçekleştirilir?

• Çin'de Güvenilir Tıbbi Silikon Üreticisi Nasıl Seçilir