Silikoni istutettaville lääkinnällisille laitteille: materiaalivaatimukset, ISO 10993-6 ja pitkäaikainen bioyhteensopivuus

Implantoitavat lääkinnälliset laitteet edustavat korkeimpia panoksia koko silikonin valmistuksessa. Kun silikonikomponentti istutetaan ihmiskehoon – olipa se päiviä, kuukausia tai vuosikymmeniä – jokaisesta kehityksen aikana tehdystä aineellisesta omaisuutta koskevasta päätöksestä tulee potilasturvallisuussitoumus, jota ei voida muistaa tai tarkistaa ilman kirurgista toimenpidettä.

Implantoitavan silikonin säädökset ja tekniset vaatimukset ovat vastaavasti tiukemmat kuin minkään muun lääketieteellisen silikonisovelluksen. Pitkäkestoiselle implantille vaadittava bioyhteensopivuuden arviointi on suuruusluokkaa laajempi kuin lyhytkosketuslääketieteellisen laitteen. Materiaalin puhtausvaatimukset ovat tiukemmat. Valmistuksen valvonta on tiukempaa. Viranomaisten toimittamista koskevat asiakirjavaatimukset ovat kattavammat. Ja sen väärin johtamisen seuraukset – krooninen tulehdus, laitevika, korjausleikkaus, potilasvahingot – ovat vakavampia.

Silti implantoitava silikoni on myös yksi kliinisesti arvokkaimmista materiaaleista lääketieteessä. Silikonin ainutlaatuinen yhdistelmä biologista inerttiä, pitkäkestoista vakautta kehossa, mekaanista joustavuutta ja steriloitavuutta on tehnyt siitä materiaalin valintana sydämentahdistimen lyijyeristykseen, sisäkorvaistutteiden komponentteihin, vesipääshuntteihin, penisimplantiin, kivesproteeseihin, sormenivelten korvauksiin ja satoihin muihin implantoitaviin sovelluksiin, joissa mikään vaihtoehtoinen materiaali ei toimi yhtä hyvin.

Tämä opas tarjoaa täydellisen teknisen ja sääntelykehyksen implantoitavalle silikonille – kattaa kriittiset erot lääketieteellisen ja implanttilaatuisen silikonin välillä, täydellisen ISO 10993 -standardin mukaisen implanttien bioyhteensopivuuden arviointireitin, pitkän aikavälin stabiiliuden ja hajoamisen näkökohdat, FDA:n ja EU:n MDR:n sääntelyreitit sekä erityiset valmistusvaatimukset, jotka erottavat normaalin implanttilaatuisen silikonin tuotannon.

Osa 1: Lääketieteellinen vs. implanttilaatuinen silikoni – kriittinen ero

Tärkein yksittäinen käsite implantoitavien silikonien määrittelyssä on ero lääketieteellisen ja implanttilaatuisen silikonin välillä. Näitä termejä käytetään teollisuudessa löyhästi – ja niiden välinen sekaannus on johtanut vakaviin sääntely- ja kliinisiin ongelmiin.

Mitä 'Lääketieteellinen luokka' itse asiassa tarkoittaa

'Lääketieteellinen silikoni' ei ole laillisesti määritelty termi. Se on kaupallinen nimitys, jota silikoniyhdisteiden valmistajat käyttävät osoittamaan, että yhdiste:

• Valmistettu valvotuissa olosuhteissa

• Sen bioyhteensopivuus on testattu (tyypillisesti USP Class VI ja ISO 10993-5 sytotoksisuus)

• Täyttää FDA 21 CFR 177.2600 kemiallisen koostumuksen vaatimukset

• On tarkoitettu käytettäväksi lääketieteellisten laitteiden sovelluksissa

Lääketieteellinen silikoni soveltuu ei-implantoitaviin potilaskosketussovelluksiin – katetrit, tyhjennysputket, hengityspiirit, IV-osat. Se ei riitä implantoitaviin sovelluksiin.

Mitä 'Implanttiluokka' vaatii

Implanttilaatuinen silikoni on korkeampi spesifikaatio, joka edellyttää lisäksi:

Implanttilaatuisten yhdisteiden toimittajat

Pieni määrä silikoniyhdisteiden valmistajia valmistaa yhdisteitä, jotka on erityisesti validoitu implantoitaviin sovelluksiin. Yleisimmin käytettyjä implanttilaatuisia silikoniyhdisteperheitä ovat:

• Dow SILASTIC™ -implanttilaatuiset yhdisteet (esim. SILASTIC MDX4-4210, SILASTIC Q7-4840) – implantoitavan silikonin historiallinen kultastandardi

• Momentiiviset (entinen GE) implanttilaatuiset yhdisteet

• Wacker ELASTOSIL® implanttilaatuinen sarja

• NuSil Technology (Avantor) – erikoislaatuiset implanttilaatuiset yhdisteet, mukaan lukien fluorosilikoni ja korkean konsistenssilaatuiset implantit

Kriittinen kohta: Implanttiluokan nimitys koskee tiettyä yhdisteformulaatiota – ei silikonia yleensä. Laitteen valmistaja ei voi yksinkertaisesti käyttää mitään platinakovetettua silikonia ja vaatia implanttilaatua. Yhdisteen on oltava validoidusta implanttilaatuisesta tuotelinjasta, jossa on täydellinen bioyhteensopivuustietopaketti.

Osa 2: Implantoitavien laitteiden täydellinen ISO 10993 -bioyhteensopivuuden arviointi

ISO 10993-1:2018 (Lääketieteellisten laitteiden biologinen arviointi – Osa 1: Arviointi ja testaus riskinhallintaprosessissa) tarjoaa puitteet bioyhteensopivuuden arvioinnille. Pitkäaikaisille implantoitaville laitteille tämä kehys vaatii standardin laajimman arvioinnin.

Yhteydenoton keston luokitus

Useimmat implantoitavat silikonilaitteet kuuluvat pitkän aikavälin (> 30 päivää) luokkaan – vaativimpaan luokkaan.

Vaaditut ISO 10993 -päätepisteet pitkäaikaiselle implantoitavalle silikonille

ISO 10993-6 – Implantaatiotesti

ISO 10993-6 (Implantaation jälkeisten paikallisten vaikutusten testit) on implantoitavan biologisen yhteensopivuuden lopullinen testi. Se arvioi paikallisen kudosvasteen elävään kudokseen istutettuun materiaaliin – suorin mitta siitä, kuinka keho reagoi implanttiin.

Testin suunnittelu:

• Testimateriaali (silikoninäytteet) ja negatiivinen kontrolli (suuritiheyksinen polyeteeni tai vastaava) implantoidaan ihonalaisesti ja/tai lihaksensisäisesti kaneille tai rotille

• Implantaatiojaksot: 1 viikko, 4 viikkoa, 12 viikkoa, 26 viikkoa (kesto riippuu implantin suunnitellusta kestosta)

• Joka ajankohtana eläimet lopetetaan ja implanttikohdat tutkitaan histologisesti

• Kudosleikkeet värjätään (H&E, Massonin trikromi) ja pisteytetään:

  • Polymorfonukleaariset solut (akuutti tulehdus)

  • Lymfosyytit (krooninen tulehdus)

  • Plasmasolut

  • Makrofagit

  • Jättiläiset solut (vieraan kehon vaste)

  • Nekroosi

  • Fibroosi (kapselin paksuus)

Pisteytysjärjestelmä: Jokainen soluvaste pisteytetään 0–4 (0 = ei mitään, 4 = vakava). Testimateriaalin pistemäärää verrataan negatiiviseen kontrollipisteeseen. Ero (reaktiivisuuspisteet) määrittää biologisen vasteen luokituksen:

Mitä ISO 10993-6 paljastaa silikonista: Hyvin valmistettu implanttilaatuinen platinakovetettu silikoni saavuttaa jatkuvasti ei-reaktiivisia tai hieman reaktiivisia pisteitä ISO 10993-6 -testauksessa. Vieraskappaleen vaste silikonille on ominaista ohuella kuitukapselilla (tyypillisesti 50–200 μm), jossa on minimaalinen tulehduksellinen infiltraatti – hyvin siedetty vaste, joka ei heikennä laitteen toimintaa useimmissa sovelluksissa.

ISO 10993-13 – Hajoamistuotteet

ISO 10993-13 (Polymeeristen lääkinnällisten laitteiden hajoamistuotteiden tunnistaminen ja kvantifiointi) edellyttää sellaisten tuotteiden karakterisointia, jotka muodostuvat, kun istutettu silikoni hajoaa kehossa ajan myötä.

Silikonin hajoamismekanismit in vivo:

Keskeinen havainto ISO 10993-13:sta silikonille: Platinakovetettu silikoni on yksi stabiiliimmista tunnetuista polymeerisistä implanttimateriaaleista. In vivo -hajoamisnopeudet ovat erittäin alhaiset – primaarisia hajoamistuotteita (pienimolekyylipainoiset siloksaanit, silanolit) on läsnä erittäin pieninä pitoisuuksina, ja niiden myrkyllisyys on arvioitu laajasti. Useimmissa implantoitavissa silikonisovelluksissa hajoamisriski on alhainen, ja sitä voidaan käsitellä kirjallisuuskatsauksella eikä uusilla in vivo -hajoamistutkimuksilla.

Poikkeus – silikonigeeli-implantit: Silikonigeeli-rintaimplantit edustavat erikoistapausta, jossa geelivuotoa (matala-MW siloksaanien kulkeutuminen elastomeerikuoren läpi) on tutkittu ja säännelty laajasti. FDA vaatii rintaimplantteille erityistä geelivuotokuvausta, jota ei vaadita muilta silikoni-implanttityypeiltä.

Osa 3: Pitkäaikainen in vivo -vakaus – mitä tapahtuu silikonille kehossa

Silikonin pitkän aikavälin käyttäytymisen ymmärtäminen kehossa on välttämätöntä implanttien suunnittelussa ja kommunikoinnissa viranomaistarkastajien kanssa, jotka tarkastavat bioyhteensopivuustietosi.

Kuitukapseli – normaali ja epänormaali vaste

Kehon reaktio mihin tahansa istutettuun vieraaseen materiaaliin on kapseloituminen – kuitukudoskapselin muodostuminen implantin ympärille. Silikoni-implantit:

Normaali kapselin muodostus (hyväksyttävä):

• Ohut kuitukapseli: 50–300 μm

• Minimaalinen tulehduksellinen infiltraatti

• Järjestäytyneet kollageenikuidut

• Ei kalkkeutumista

• Ei jättimäistä solujen kertymistä välittömän implantin pinnan ulkopuolelle

Tämä on odotettu vaste implanttilaatuiselle silikonille, eikä se heikennä laitteen toimintaa useimmissa sovelluksissa.

Kapselin kontraktuuri (patologinen - rintaimplantteja):

• Paksu, kutistunut kuitukapseli: > 1 mm

• Merkittävä myofibroblasti-infiltraatio

• Kapselin supistuminen vääristää implantin muotoa ja aiheuttaa kipua

• Bakerin asteen III–IV kontraktuuri vaatii kirurgista korjausta

• Ilmaantuvuus: 10–20 % sileille implanteille; 1–5 % teksturoiduille implanteille yli 10 vuoden ikäisille

Kapselin kontraktuura on ensisijaisesti huolenaihe rintaimplanttien kohdalla – ei useimmissa muissa silikoni-implanttityypeissä. Putkimaisissa implanteissa (shuntit, johdot) kapseli muodostuu putken ympärille eikä aiheuta kontraktuuria, koska putki säilyttää muotonsa.

Pitkäaikainen mekaaninen vakaus

Silikonin mekaaniset ominaisuudet in vivo ovat erittäin vakaat. Julkaistut tiedot haetuista implanteista (tahdistimen johdot, vesipään shuntit, peniksen implantit) osoittavat:

Väsymisikä – kriittinen pitkän aikavälin mekaaninen huolenaihe: Jaksottaiselle mekaaniselle kuormitukselle altistuville implanteille – sydämentahdistimen johdot (> 35 miljoonaa taivutussykliä/vuosi sykkeellä 70 lyöntiä minuutissa), peniksen implantit (täyttö/deflaatiosyklit), nivelen korvauskomponentit – väsymysvika on ensisijainen pitkäaikainen mekaaninen vikatila. Väsymisikä on validoitava kiihdytetyllä syklisellä testauksella pahimmissa kuormitusolosuhteissa.

Kalkkiutuminen

Kalkkiutuminen (kalsiumfosfaattimineraalien kerääntyminen silikoniin tai sen pinnalle) tapahtuu joissakin pitkäaikaisissa silikoni-implanteissa, erityisesti:

• Silikonigeeli-rintaimplantit (kapselin kalkkeutuminen - ei itse silikoni)

• Sydänläppälehtiset (silikonipäällysteiset venttiilit)

• Silikonihydrogeelipiilolinssit (pinnan kalkkiutuminen)

Useimmille kiinteille silikoni-implanteille (shuntit, johdot, proteesit) kalkkeutuminen ei ole merkittävä kliininen huolenaihe alle 20 vuoden ajan. Sovelluksissa, joissa kalkkiutuminen on huolestuttavaa, pinnan modifiointi (plasmakäsittely, hydrofiilinen pinnoitus) voi vähentää kalkkiutumistaipumusta.

Osa 4: Istutettavat silikonisovellukset — Laitetyypin määrittely

Hydrocephalus-shunttiletku

Hydrocephalus-shuntit poistavat ylimääräisen aivo-selkäydinnesteen (CSF) aivokammioista vatsaonteloon (VP-shuntti), keuhkopussin onteloon (VA-shuntti) tai oikeaan eteiseen (VA-shuntti). Silikoniputken tulee:

Erityishuomiota – CSF-yhteensopivuus: CSF on vähän proteiinia ja vähän elektrolyyttiä sisältävä neste kehon lämpötilassa. Silikoninen shunttiletku ei saa vapauttaa ulostettavia aineita, jotka muuttavat aivokalvon koostumusta tai aiheuttavat aivokalvon ärsytystä. Keskushermosto on kehon herkin kudos – pienikin kemiallinen ärsytys voi aiheuttaa aivokalvontulehduksen tai aivotulehduksen. Implanttilaatuinen yhdiste, jolla on pienin saatavilla oleva uutettava profiili, on pakollinen.

Sydämentahdistimen johdineristys

Tahdistimen johdot istutetaan sydämeen ja niiden on toimittava 10–15 vuotta (tahdistimen generaattorin akun käyttöikä). Johtimen silikonieristyksen tulee:

Väsymyshaaste: Kun leposyke on 70 lyöntiä minuutissa, tahdistimen johto käy läpi 36 792 000 taivutussykliä vuodessa. Laitteen 15 vuoden käyttöiän aikana tämä on noin 550 000 000 sykliä. Väsymisajan validointi vaatii nopeutettua syklistä testausta – tyypillisesti 3–5 Hz:llä suolahauteessa 37 °C:ssa – ja sähköisen jatkuvuuden valvontaa eristysvian havaitsemiseksi.

Silikoni vs. polyuretaani sydämentahdistimen johtoihin: Varhaisissa tahdistinjohdoissa käytettiin yksinomaan silikonieristystä. Nykyaikaisissa johdoissa käytetään joko silikonia, polyuretaania tai molempien koekstruusiota. Silikonin edut: ylivoimainen pitkän aikavälin biostabiilisuus, pienempi trombogeenisuus, helpompi kirurginen käsittely. Polyuretaanin edut: ohuempi seinä (pienempi lyijyn halkaisija), korkeampi kulutuskestävyys. Valinta riippuu lyijyn suunnittelusta ja kliinisestä sovelluksesta.

Sisäkorvaistuteelektrodiryhmän kantaja

Sisäkorvaistutteen elektrodiryhmä asetetaan simpukan tärykalvoon, joka on yksi herkimmistä lääketieteen kirurgisista toimenpiteistä. Silikonipidikkeen tulee:

Peniksen ja kivesten proteesit

Erektiohäiriöiden ja kivesten korvaamiseen käytettävät silikoniproteesit ovat pisimpään vakiintuneita implantoitavia silikonisovelluksia – kliiniset tiedot kattavat yli 40 vuotta.

Puhallettava penisproteesi (IPP):

• Silikonisylinterit (istutettu corpora cavernosaan): Shore A 25–40; implanttilaatuinen

• Silikonisäiliö (istutettu prevesical-tilaan): Shore A 20–35; halkeamispaine ≥ 300 cmH2O

• Silikonipumppu (istutettu kivespussiin): Shore A 30–45; 50 000+ inflaatiosyklin väsymisikä

• Täydellinen ISO 10993 pitkäaikainen implanttien bioyhteensopivuuden arviointi

Kivesproteesi:

• Kiinteä silikonigeeli tai elastomeerikuori: Shore A 15–30 (vastaa kivesten luonnollista koostumusta)

• Implanttilaatuinen yhdiste; ISO 10993-6 ei-reaktiivinen

• Pintarakennevaihtoehdot: sileä tai mikrokuvioitu

Sormen nivelen vaihto (Swanson-implantti)

Joustava Swanson-sorminivelimplantti on yksiosainen silikoni-sarana, joka korvaa nivelreumapotilailla metakarpofalangeaalisen tai proksimaalisen interfalangeaalisen nivelen. Se on yksi mekaanisesti vaativimmista silikoni-implanttisovelluksista:

Implantin murtuma – ensisijainen vikatila: Swanson implantoi murtuman saranavarren liitoksessa syklisen kuormituksen alaisena. Murtumia on raportoitu 20–60 % 5–10 vuoden aikana. Titaaniläpiviennit (holkit, jotka on sijoitettu varren päälle saranaliitoksessa) vähentävät merkittävästi murtumisastetta jakamalla jännityksen suuremmalle silikonialueelle.

Osa 5: Implantoitavien silikonilaitteiden sääntelyreitit

Yhdysvallat – FDA Pathways

Luokan III laitteet (PMA — Premarket Approval): Istutettavat silikonilaitteet, jotka tukevat tai ylläpitävät ihmishenkiä, aiheuttavat mahdollisen kohtuuttoman riskin tai eivät ole olennaisesti samanlaisia ​​kuin predikaattilaitteet, vaativat PMA:n – FDA:n tiukin menetelmän.

Esimerkkejä PMA:sta:

• Silikonigeeli rintaimplantit

• Sisäkorvaistutteet

• Puhallettavat penisproteesit

• Silikonieristetyt sydänjohdot (jotkut)

PMA vaatii:

• Täydellinen prekliininen testaus (täydellinen ISO 10993 pitkäaikainen implanttiarviointi)

• Kliinisen tutkimuksen tiedot (IDE — Investigational Device Exemption)

• Valmistuksen laatujärjestelmän tarkastus (FDA:n laitostarkastus)

• Hyväksynnän jälkeiset tutkimukset (PAS) – jatkuva kliininen seuranta

Luokan II laitteet (510(k) – Premarket Notification): Istutettavat silikonilaitteet, jotka vastaavat olennaisesti laillisesti markkinoituja predikaattilaitteita, voivat täyttää 510(k) -vaatimukset.

Esimerkkejä kelvollisista arvoista 510(k):

• Hydrocephalus shuntteja

• Sormenivelimplantit (Swanson-tyyppinen)

• Kivesproteesit

• Silikoninen drenaation implantit (glaukooma)

510(k) implantoitaville laitteille edellyttää edelleen:

• Täydelliset ISO 10993 pitkän aikavälin bioyhteensopivuustiedot

• Bench-testaus, joka osoittaa olennaisen vastaavuuden predikaatin kanssa

• Steriloinnin validointi

• Säilyvyysajan validointi

• Merkintöjen noudattaminen

Euroopan unioni – EU MDR Pathways

EU MDR 2017/745:n mukaan implantoitavat laitteet luokitellaan seuraavasti:

Luokan III EU:n MDR-vaatimukset:

• Ilmoitetun laitoksen suorittama vaatimustenmukaisuuden arviointi

• Kliininen arviointi EU:n MDR-asetuksen 61 artiklan mukaan – kliiniset tiedot vastaavista laitteista tai omasta kliinisestä tutkimuksesta

• PMCF (Post-Market Clinical Follow-up) -suunnitelma

• Yhteenveto turvallisuudesta ja kliinisestä suorituskyvystä (SSCP) – julkisesti saatavilla

• UDI (Unique Device Identification) -rekisteröinti

EU:n MDR-kliinisten tietojen vaatimus on merkittävin muutos MDD:stä: Vanhan lääkinnällisten laitteiden direktiivin (MDD) mukaan implanttien kliiniset tiedot voivat usein perustua vastaavien laitteiden kirjallisuuskatsaukseen. EU:n MDR:ssä kliinisen vastaavuuden rima on paljon korkeampi – tekninen, biologinen ja kliininen vastaavuus on osoitettava. Monien implantoitavien silikonilaitteiden osalta tämä edellyttää uuden kliinisen tiedon keräämistä.

Osa 6: Istutettavan silikonin uutettavat ja liukenevat aineet – In vivo -konteksti

Miksi implantti E&L eroaa muista sovelluksista?

Implantoitavien laitteiden osalta irrotettavilla ja liukenevilla aineilla on olennaisesti erilainen altistusprofiili kuin ei-istutettavilla sovelluksilla:

• Ei laimennusta: Implantista liukenevat aineet vapautuvat suoraan paikalliseen kudosympäristöön – verenvirtaus tai kehon nesteet eivät laimenna implantin välittömässä läheisyydessä.

• Krooninen altistuminen: Implantti vapauttaa liukenevia aineita jatkuvasti koko implantin keston ajan – vuosia tai vuosikymmeniä

• Paikallinen pitoisuus: Uutettavien aineiden paikalliset kudospitoisuudet voivat olla merkittävästi korkeampia kuin systeemiset pitoisuudet

• Ei ensikierron aineenvaihduntaa: Implantin kohdalta imeytyneet liukenevat aineet pääsevät systeemiseen verenkiertoon ilman maksan ensikierron aineenvaihduntaa (toisin kuin oraalinen altistuminen)

Implanttien liukenevien tuotteiden arviointikehys

Implantoitavien silikonilaitteiden osalta liukenevien aineiden arvioinnissa noudatetaan kolmivaiheista lähestymistapaa:

Vaihe 1: Kattava uuttotutkimus Uuta silikoninäytteet liioitelluissa olosuhteissa (aggressiiviset liuottimet, kohotettu lämpötila, pidennetty aika) karakterisoidaksesi täydellisen uuttoprofiilin. Implanttilaatuinen silikoni, tärkeimmät kiinnostavat uutteet:

Vaihe 2: Toksikologisen riskin arviointi (TRA) Suorita TRA ISO 10993-17:n mukainen jokaiselle AET:n yläpuolella tunnistetulle uutteelle. Implantoitavien laitteiden TTC on alhaisempi kuin ei-implantoitavissa sovelluksissa – 0,15 μg/vrk ei-genotoksisille yhdisteille (10 kertaa pienempi kuin 1,5 μg/päivä TTC muille kuin istutettaville laitteille) kroonisen paikallisen altistuksen vuoksi.

AETimplant = 0,15 μg/päiväPäivällinen vapautumisnopeus (mg/vrk) × TurvatekijäAET- implantti = Päivittäinen vapautumisnopeus (mg/vrk) × Turvatekijä 0,15 μg /päivä

Vaihe 3: In vivo -vahvistus ISO 10993-6 -istutustesti antaa in vivo -vahvistuksen, että uutettavien aineiden profiili ei aiheuta ei-hyväksyttävää paikallista kudosvastetta. Histologinen pisteytys 26 viikon kohdalla kuvastaa kaikkien implantaatiojakson aikana vapautuneiden liukenevien aineiden kumulatiivista vaikutusta.

Osa 7: Valmistusvaatimukset implanttilaatuisille silikonikomponenteille

Implanttilaatuisen silikonin valmistus vaatii valvontaa, joka ylittää normaalin lääkinnällisten laitteiden valmistuksen. Seuraavat vaatimukset koskevat implantoitavia sovelluksia.

Puhdastilavaatimukset

Pintalaatuvaatimukset

Implantin pintojen tulee täyttää tiukat puhtaus- ja viimeistelyvaatimukset:

Hiukkasten puhtaus: Implantin pinnoilla ei saa olla hiukkasia, jotka voivat aiheuttaa vierasesinereaktioita. Hiukkasrajat implantoitaville laitteille ovat huomattavasti tiukemmat kuin ei-istutettaville laitteille – tyypillisesti ≤ 1 partikkeli > 25 μm laitetta kohden luokan III implanteissa.

Pinnan karheus: Sileät implanttipinnat (Ra ≤ 0,8 μm useimmissa sovelluksissa) minimoivat kudosvauriot implantoinnin aikana ja vähentävät kuitukapselin muodostumista. Sisäkorvaistutteiden kannattimien osalta vaaditaan Ra ≤ 0,2 μm.

Silmämääräinen tarkastus: 100 %:n visuaalinen tarkastus suurennuksella (yleensä 10-kertainen luuppi) pintavirheiden – sulkeumien, aukkojen, pinnan halkeamien, välähdyksen tai kontaminaatioiden varalta. Automaattisia näköjärjestelmiä käytetään suurivolyymeisiin implanttikomponentteihin.

Erän jäljitettävyys ja muutosten hallinta

Implantoitavien laitteiden osalta erän jäljitettävyys ja muutosten hallintavaatimukset ovat tiukimmat lääkinnällisten laitteiden valmistuksessa:

Erän jäljitettävyys: Täydellinen jäljitettävyys valmiista implantista raaka-aineerään – mukaan lukien silikoniyhdisteerä, platinakatalyyttierä, täyteaineerä ja kaikki väri- tai lisäaineerät. Tämä jäljitettävyys on säilytettävä implantin käyttöiän ajan (mahdollisesti yli 20 vuotta) sekä vaadittu markkinoille saattamisen jälkeinen valvontajakso.

Muutosten hallinta: Kaikki muutokset silikoniyhdisteen koostumukseen, raaka-aineen toimittajaan, valmistusprosessiin tai sterilointimenetelmään edellyttävät:

• Muodollinen muutoksen valvontadokumentaatio

• Riskinarviointi muutoksen vaikutuksista biologiseen yhteensopivuuteen, suorituskykyyn ja turvallisuuteen

• Uusintatestaus riskinarvioinnin edellyttämällä tavalla (mahdollisesti mukaan lukien uudet ISO 10993-6 -istutustutkimukset)

• Viranomaisten ilmoitus tai toimittaminen (PMA-täydennys luokan III laitteille; 510(k) merkittävistä muutoksista luokan II laitteisiin)

Täydellinen opas lääketieteellisten silikonien valmistajien toimittajien kelpuutuksista ja muutosten valvontavaatimuksista on osoitteessa: Kuinka valita luotettava lääketieteellisen silikonin valmistaja Kiinasta

Implantoitavien laitteiden steriloinnin validointi

Istutettavat laitteet tulee toimittaa steriileinä SAL 10-610-6:n kanssa. Sterilointimenetelmän valinta ja validointivaatimukset:

Implanttien EtO-jäämät: Implantoitavien laitteiden EtO-jäännösraja on 0,1 mg/laite – sama kuin inhalaatioraja ja 20 kertaa tiukempi kuin ei-istutettavien, ei-inhaloitavien laitteiden raja. Pidempi ilmastus (yleensä 14–30 päivää huoneenlämmössä) vaaditaan.

Katso täydellinen opas sterilointimenetelmien valintaan ja validointiin: Lääketieteellisten silikonituotteiden sterilointimenetelmät: Autoklaavi, EtO, Gamma ja E-Beam verrattuna

Osa 8: Implanttilaatuisen silikonin toimittajan pätevyys

Silikonitoimittajan hyväksyminen implantoitavien laitteiden valmistukseen on tiukin toimittajan kelpuutusprosessi lääkinnällisten laitteiden hankinnassa. Seuraava viitekehys kattaa keskeiset elementit lääkinnällisten laitteiden toimittajan standardin pätevyyden lisäksi.

Implantin luokkaan liittyvät dokumentaatiovaatimukset

• Implanttilaatuisen yhdisteen nimitys — yhdisteen valmistajan kirjallinen vahvistus siitä, että tietty yhdiste on tarkoitettu implantoitavaan käyttöön

• Yhdisteen valmistajan bioyhteensopivuustietopaketti – täydelliset ISO 10993 -tiedot yhdisteelle (ei vain USP Class VI)

• ISO 10993-6 implantaatiotestiraportti – tietylle yhdisteelle 26 viikon ajankohdassa

• ISO 10993-13 -hajoamistutkimus – in vitro ja in vivo -hajoamistuotteiden karakterisointi

• ISO 10993-17 toksikologisen riskin arviointi – TRA kaikille tunnistetuille uutettaville aineille implantin AET:n yläpuolella

• Yhdisteen muutosilmoitushistoria — kaikki yhdisteen koostumukseen tehdyt muutokset viimeisen 10 vuoden aikana

• Erä-eräyhdenmukaisuustiedot — erotettavissa olevat tiedot vähintään 5 peräkkäisestä tuotantoerästä

• Pitkän aikavälin stabiilisuustiedot — yhdisteen nopeutettu ikääntyminen tai reaaliaikainen vanhenemistiedot

Tarkastuksen painopistealueet implanttilaatuisille toimittajille

Tavallisten lääkinnällisten laitteiden auditointielementtien lisäksi implanttitason toimittajan auditoinneissa on käsiteltävä erityisesti:

Yhdisteiden erottelu: Implanttilaatuinen yhdiste on erotettava fyysisesti muista kuin implanttilaatuisista yhdisteistä – erillinen varastointi, erilliset käsittelylaitteet, erilliset tuotantolinjat tai validoidut vaihtomenettelyt. Implanttilaatuisen yhdisteen ristikontaminaatio ei-implanttilaatuisen materiaalin kanssa on kriittinen laatuvirhe.

Puhdastilojen pätevyys: Tarkista ISO Class 7 -puhdastilasertifikaatti jatkuvalla hiukkasvalvonnalla. Pyydä implanttilaatuista tuotantoa varten hiukkasmäärätietoja viimeisten 12 kuukauden ajalta – ei vain uusinta raporttia.

Henkilöstön pätevyys: Implantitason tuotantohenkilöstöllä on oltava implanttitason vaatimuksia koskeva dokumentoitu koulutus – ei vain yleinen lääkinnällisten laitteiden valmistuskoulutus.

Muutosvalvontatietueet: Pyydä muutosten valvontaloki viimeisten 5 vuoden ajalta. Kaikki julkistamattomat muutokset yhdisteeseen, prosessiin tai toimittajaan ovat merkittäviä tarkastushavaintoja implanttitason kelpuutuksen kannalta.

Katso täydellinen etätarkastusprotokolla, joka sisältää implanttikohtaiset varmennusvaiheet, osoitteesta: Kiinalaisen lääketieteellisen silikonin valmistajan tehdastarkastuksen etätarkastus

Chenshengin lääketieteellisen implantin silikoniominaisuudet

Jinan Chensheng Medical Technology Co., Ltd. valmistaa implanttilaatuisia silikonikomponentteja globaaleille lääkinnällisiä laitteita valmistaville yrityksille, jotka kehittävät implantoitavia laitteita. Implanttilaatuinen valmistuskapasiteettimme toimii laitoksessamme korkeimpien laatustandardien mukaisesti.

Implanttilaatuinen tuotevalikoima:

Implanttilaatuisen valmistusstandardimme:

• Implanttilaatuinen platinakovettuva silikoniyhdiste (Dow SILASTIC tai vastaava validoitu implanttilaatu)

• ISO Class 7 puhdastila – omistetut implanttitason tuotantoalueet

• ISO 13485 -laatujärjestelmä implanttikohtaisilla menettelyillä

• Täydellinen ISO 10993 bioyhteensopivuusdokumentaatiopaketti

• Täydellinen erän jäljitettävyys raaka-aineeseen

• EtO- ja gammasterilointi saatavilla pätevien sopimussterilointilaitteiden kautta

→ Keskustele implantoitavan laitteen silikonivaatimuksista → Pyydä implanttitason bioyhteensopivuusdokumentaatiotamme → Lähetä implantin komponenttipiirros DFM-arviointia varten

Usein kysytyt kysymykset (FAQ)

K1: Mitä eroa on lääketieteellisen ja implanttilaatuisen silikonin välillä, ja voinko käyttää lääketieteellistä silikonia lyhytaikaiseen implanttiin?

V: Lääketieteellinen silikoni täyttää biologisen yhteensopivuuden perusvaatimukset (USP luokka VI, ISO 10993-5 sytotoksisuus, FDA 21 CFR 177.2600), joka sopii ei-implantoitaviin potilaskosketuksiin. Implanttilaatuinen silikoni vaatii lisäksi ISO 10993-6 -istutustestauksen, pitkäaikaisen systeemisen toksisuuden arvioinnin (ISO 10993-11 krooninen), genotoksisuuden ja karsinogeenisuuden arvioinnin (ISO 10993-3), hajoamistuotteiden karakterisoinnin (ISO 10993-13) ja täydellisen toksikologisen riskin arvioinnin ISO-17 (ISO-109). Kaikkiin implantoitaviin sovelluksiin – jopa lyhytaikaisiin implantteihin (< 30 päivää) – vaaditaan implanttilaatuinen yhdiste ja vastaavat bioyhteensopivuustiedot. Lääketieteellisen silikonin käyttö implantoitavassa sovelluksessa ilman täydellistä ISO 10993 -implanttiarviointia on säännösten mukainen poikkeama, joka tunnistetaan FDA:n tai ilmoitetun laitoksen katsauksessa.

Kysymys 2: Kuinka kauan kestää täydellisen ISO 10993 -standardin mukaisen biologisen yhteensopivuuden arviointi pitkän aikavälin implantille?

V: Täydellinen ISO 10993 -standardin mukainen biologisen yhteensopivuuden arviointi pitkäaikaiselle implantoitavalle silikonilaitteelle kestää yleensä 12–24 kuukautta tutkimuksen aloittamisesta loppuraporttiin. Pisin yksittäinen tutkimus on kroonisen systeemisen toksisuuden tutkimus (ISO 10993-11) – tyypillisesti 12 kuukauden mittainen toistuvan annoksen tutkimus jyrsijöillä. ISO 10993-6 -istutustutkimus 26 viikon kohdalla lisää kuusi kuukautta. Genotoksisuustutkimukset (Ames-testi, hiiren lymfooma, kromosomipoikkeavuus) kestävät 3–4 kuukautta. Karsinogeenisuuden arviointia voidaan usein käsitellä kirjallisuuskatsauksella eikä uudella 2 vuoden biotestillä, joka muuten lisäisi 2+ vuotta. Laitekehittäjille bioyhteensopivuuden aikajana on usein kriittinen polku implanttien kehityksessä – se tulisi aloittaa mahdollisimman varhaisessa vaiheessa, mieluiten käyttämällä lopullista yhdistettä ja valmistusprosessia uudelleentestauksen välttämiseksi.

Q3: Voinko käyttää olemassa olevia julkaistuja bioyhteensopivuustietoja implanttilaatuisille silikoniyhdisteille uusien tutkimusten suorittamisen sijaan?

V: Kyllä – hyvin karakterisoiduista implanttilaatuisista yhdisteistä (Dow SILASTIC, NuSil implanttilaatuiset sarjat) on olemassa laajaa julkaistua ja patentoitua bioyhteensopivuustietoa. Sekä FDA että EU MDR sallivat olemassa olevien tietojen käytön muodollisen bioyhteensopivuusarvioinnin kautta, joka arvioi, soveltuvatko olemassa olevat tiedot tiettyyn laitteeseen. Tärkeimmät vaatimukset olemassa olevien tietojen käyttämiselle: (1) tietojen on koskettava samaa yhdisteformulaatiota – ei samanlaista yhdistettä; 2) valmistusprosessin on oltava sama tai todistettavasti vastaava; (3) sterilointimenetelmän on oltava sama; (4) kosketuksen keston ja kudostyypin on oltava sama tai vaativampi kuin hakemuksesi. Käytännössä useimmat implanttilaatuisen silikonin bioyhteensopivuuden arvioinnit yhdistävät olemassa olevat yhdistetason tiedot laitekohtaisiin testauksiin (erityisesti ISO 10993-6 -istutus valmiiseen, steriloituun laitteeseen).

Kysymys 4: Mikä on FDA:n nykyinen kanta silikonigeeli-rintaimplanttien suhteen, ja vaikuttaako se muihin silikoni-implanttien hyväksyntöihin?

V: FDA:n nykyinen kanta silikonigeeli-rintaimplantteihin (päivitetty 2021 ohje) edellyttää: mustan laatikon varoitusta riskeistä, mukaan lukien BIA-ALCL (rintaimplanttiin liittyvä anaplastinen suurisoluinen lymfooma) ja rintaimplanttisairaus; potilaan päätösten tarkistuslista; MRI-seulontasuositukset; ja hyväksynnän jälkeiset tutkimukset. Nämä vaatimukset koskevat rintaimplantteja, eivätkä ne vaikuta suoraan FDA:n arvioon muista silikoni-implanttityypeistä. Rintaimplanttikiista on kuitenkin lisännyt FDA:n kaikkien silikoni-implanttitoimitusten tarkastelua – arvioijat pyytävät todennäköisemmin lisää pitkän aikavälin turvallisuustietoja, markkinoille saattamisen jälkeisiä valvontasitoumuksia ja potilasmerkintöjä kaikista silikoni-implanttitoimituksista. Laitekehittäjien tulee ennakoida tiukempia FDA-tarkastuksia ja suunnitella kliiniset ja prekliiniset tietopaketinsa sen mukaisesti.

Q5: Mitkä ovat EU:n MDR-vaatimukset kliinisille tiedoille uutta silikoni-implanttia varten?

V: EU:n MDR:n artiklan 61 mukaan luokan III implantoitavat laitteet edellyttävät kliinisiä tietoja: (1) itse laitteen kliinisestä tutkimuksesta; tai (2) kliiniset tiedot vastaavasta laitteesta, jos vastaavuus on osoitettu teknisistä, biologisista ja kliinisistä syistä riittävän yksityiskohtaisesti vastaavuusväitteen perustelemiseksi. EU:n MDR-ekvivalenssistandardi on huomattavasti tiukempi kuin edellinen MDD-standardi – 'vastaava' edellyttää nyt samaa käyttötarkoitusta, samoja suunnitteluperiaatteita, samoja materiaaleja kosketuksissa samojen kudosten kanssa ja samanlaista kliinistä suorituskykyä. Useimmissa uusissa silikoni-implanttimalleissa vastaavuuden osoittaminen olemassa olevan laitteen kanssa on vaikeaa, mikä tekee uudesta kliinisestä tutkimuksesta käytännön polun. SCENIHR (Scientific Committee on Emerging and Newly Identified Health Risks) silikoniturvallisuutta koskeva lausunto tarjoaa tieteellisen perustan silikoni-implanttien biologisen vastaavuuden väitteelle, jossa käytetään vakiintuneita implanttilaatuisia yhdisteitä.

Q6: Kuinka määritän oikean Shore A -kovuuden implantoitavalle silikonikomponentille?

V: Shore Implantoitavan silikonin valinta noudattaa samoja periaatteita kuin ei-istutettavissa sovelluksissa – joustavuuden, mekaanisen eheyden ja toiminnallisten vaatimusten tasapaino – mutta lisärajoituksin: (1) yhdisteen on oltava saatavilla implanttilaatuisena tavoitekovuuden mukaisesti; (2) biologista yhteensopivuutta koskevien tietojen on katettava tietty kovuus (saman yhdisteperheen eri kovuusluokilla voi olla erilaiset täyteainetasot ja siten erilaiset uutettavien aineiden profiilit); (3) sovelluksissa, joissa on syklistä mekaanista kuormitusta, kovuus on validoitava väsymisiän suhteen tavoitekovuudella. Useimmille pehmytkudosimplanteille (proteesit, shuntit) Shore A 25–55 on käytännöllinen valikoima. Mekaanisesti kuormitetuille implanteille (nivelleikkaukset, sydämentahdistimen johdot) Shore A 55–70 on tyypillinen. Ultrapehmeissä sovelluksissa (kivesproteesit, sisäkorvaistuttimet) käytetään Shore A 5–30. Katso täydellinen Shore A -valintaoppaamme: Silicone Shore A -kovuus selitetty: Kuinka valita oikea kestomittari lääketieteelliseen käyttöön

Q7: Mitä markkinoille saattamisen jälkeistä valvontaa vaaditaan implantoitaville silikonilaitteille?

V: Implantoitavien silikonilaitteiden markkinoille saattamisen jälkeiset valvontavaatimukset (PMS) ovat kattavimmat lääkinnällisten laitteiden sääntelyssä. FDA PMA:n mukaan vaaditaan tyypillisesti hyväksynnän jälkeisiä tutkimuksia (PAS) – implantoitujen potilaiden jatkuvaa kliinistä seurantaa määrätyin väliajoin (1 vuosi, 3 vuotta, 5 vuotta, 10 vuotta) pitkän aikavälin turvallisuuden ja suorituskyvyn seuraamiseksi. EU:n MDR:n mukaan markkinoiden jälkeinen kliininen seurantasuunnitelma (PMCF) on pakollinen kaikille luokan III implanteille, ja ilmoitetulle laitokselle toimitetaan vuosittaiset PMCF-raportit. Erityisesti silikoni-implanttien kohdalla PMS:n tulisi seurata: tarkistus-/selvitystiheyttä ja syitä; haittatapahtumat (kapselin kontraktuuri, implantin murtuma, migraatio, infektio); pitkän aikavälin bioyhteensopivuussignaalit (odottamattomat kudosreaktiot, systeemiset vaikutukset); ja laitteen suorituskykyä ajan mittaan. PMS-tiedot palautetaan kliiniseen arviointi- ja riskienhallintatiedostoon, joka on päivitettävä vähintään kerran vuodessa luokan III laitteiden osalta.

Aiheeseen liittyviä artikkeleita:

• Platinakovetettu vs. peroksidikovettuva silikoni: kumpi sopii paremmin sovellukseesi?

• USP Class VI, ISO 10993 ja FDA 21 CFR 177.2600: Minkä sertifikaatin todella tarvitset?

• Lääketieteellisten silikonituotteiden sterilointimenetelmät: Autoklaavi, EtO, Gamma ja E-Beam verrattuna

• Silicone Shore A -kovuus selitetty: Kuinka valita oikea kestomittari lääketieteelliseen käyttöön

• Lääketieteellinen silikoniekstruusio vs. ruiskupuristus vs. puristusmuovaus: mikä prosessi sopii komponentillesi?

• Silikoniletkut lääkkeiden valmistukseen: Uutettavat aineet, Uutettavat aineet ja säännöstenmukaisuus

• Kiinalaisen lääketieteellisen silikonin valmistajan tehdastarkastuksen etätarkastus

• Kuinka valita luotettava lääketieteellisen silikonin valmistaja Kiinasta