סיליקון למכשירים רפואיים מושתלים: דרישות חומר, ISO 10993-6 ותאימות ביולוגית ארוכת טווח

מכשור רפואי מושתל מייצג את היישום בעל ההימור הגבוה ביותר בכל ייצור הסיליקון. כאשר מרכיב סיליקון מושתל בגוף האדם - בין אם במשך ימים, חודשים או עשרות שנים - כל החלטה על רכוש מהותי המתקבלת במהלך הפיתוח הופכת להתחייבות לבטיחות המטופל שלא ניתן להיזכר או לשנות ללא הליך כירורגי.

הדרישות הרגולטוריות והטכניות עבור סיליקון מושתל תובעניות יותר מאשר עבור כל יישום סיליקון רפואי אחר. הערכת התאימות הביולוגית הנדרשת עבור השתלה ארוכת טווח היא בסדר גודל נרחב יותר מאשר עבור מכשיר רפואי למגע קצר. תקני טוהר החומר מחמירים יותר. בקרות הייצור קפדניות יותר. דרישות התיעוד להגשת הרגולציה הן מקיפות יותר. וההשלכות של הטעות - דלקת כרונית, כשל במכשיר, ניתוח תיקון, פגיעה בחולה - חמורות יותר.

עם זאת סיליקון להשתלה הוא גם אחד החומרים בעלי הערך הקליני ביותר ברפואה. השילוב הייחודי של סיליקון של אינרטיות ביולוגית, יציבות ארוכת טווח בגוף, גמישות מכנית ויכולת עיקור הפכו אותו לחומר המועדף עבור בידוד עופרת קוצבי לב, רכיבי שתלי שבלול, shunts הידרוצפלוס, שתלי פין, תותבות אשכים, החלפות מפרקי אצבעות, ומאות חומרים חלופיים אחרים שבהם לא מבצעים יישומים חלופיים.

מדריך זה מספק את המסגרת הטכנית והרגולטורית המלאה לסיליקון מושתל - המכסה את ההבדלים הקריטיים בין סיליקון בדרגה רפואית לשתל, את מסלול הערכת התאימות הביולוגית ISO 10993 המלא עבור שתלים, שיקולי יציבות והשפלה לטווח ארוך, מסלולים רגולטוריים של ה-FDA וה-EU MDR, והדרישות הספציפיות של ייצור השתלים המבדילים מהייצור הרפואי של השתלים. ייצור.

חלק 1: סיליקון בדרגה רפואית לעומת שתל - הבחנה קריטית

התפיסה החשובה ביותר במפרט סיליקון מושתל הוא ההבחנה בין רפואית לשתלים . ברמה סיליקון מונחים אלה נמצאים בשימוש רופף בתעשייה - והבלבול ביניהם הוביל לבעיות רגולטוריות וקליניות חמורות.

מה המשמעות של 'דרגה רפואית' בעצם

'סיליקון ברמה רפואית' אינו מונח המוגדר בחוק. זהו ייעוד מסחרי המשמש את יצרני תרכובות סיליקון כדי לציין כי תרכובת:

• יוצר בתנאים מבוקרים

• נבדק עבור תאימות ביולוגית בסיסית (בדרך כלל ציטוטוקסיות USP Class VI ו-ISO 10993-5)

• עומד בדרישות ההרכב הכימי של FDA 21 CFR 177.2600

• מיועד לשימוש ביישומי מכשור רפואי

סיליקון בדרגה רפואית מתאים שאינם מושתלים במגע עם מטופל - צנתרים, צינורות ניקוז, מעגלי נשימה, רכיבי IV. ליישומים זה לא מספיק עבור יישומים הניתנים להשתלה.

מה דורש 'שתלים בדרגה'.

סיליקון בדרגת שתל הוא מפרט גבוה יותר הדורש בנוסף:

ספקי התרכובות בדרגת השתלים

מספר קטן של יצרני תרכובות סיליקון מייצרים תרכובות מאומתות במיוחד עבור יישומים הניתנים להשתלה. משפחות תרכובות הסיליקון בדרגת שתלים הנפוצות ביותר כוללות:

• תרכובות בדרגת שתלים של Dow SILASTIC™ (למשל, SILASTIC MDX4-4210, SILASTIC Q7-4840) - תקן הזהב ההיסטורי לסיליקון מושתל

• תרכובות מומנטטיביות (לשעבר GE) בדרגת שתלים

• סדרת השתלים של Wacker ELASTOSIL®

• NuSil Technology (Avantor) - תרכובות מיוחדות בדרגת שתלים, כולל פלואורסיליקון ודרגות שתלים בעלי עקביות גבוהה

נקודה קריטית: ייעוד רמת השתל חל על הניסוח הספציפי של התרכובת - לא על סיליקון באופן כללי. יצרן מכשיר אינו יכול פשוט להשתמש בכל סיליקון מרפא פלטינה ולטעון למעמד של שתל. התרכובת חייבת להיות מקו מוצרים מאומת בדרגת שתלים עם חבילת נתוני התאימות הביולוגית המלאה.

חלק 2: הערכת התאימות הביולוגית המלאה של ISO 10993 עבור התקנים מושתלים

ISO 10993-1:2018 (הערכה ביולוגית של מכשור רפואי - חלק 1: הערכה ובדיקה בתהליך ניהול סיכונים) מספק את המסגרת להערכת תאימות ביולוגית. עבור מכשירים הניתנים להשתלה לטווח ארוך, מסגרת זו דורשת את ההערכה המקיפה ביותר בתקן.

סיווג משך יצירת קשר

רוב מכשירי הסיליקון הניתנים להשתלה נכנסים לקטגוריה לטווח ארוך (> 30 יום) - הסיווג התובעני ביותר.

דרושים נקודות קצה ISO 10993 עבור סיליקון מושתל לטווח ארוך

ISO 10993-6 - מבחן ההשתלה

ISO 10993-6 (בדיקות לאפקטים מקומיים לאחר השתלה) הוא המבחן הסופי להתאמה ביולוגית ניתנת להשתלה. הוא מעריך את תגובת הרקמה המקומית לחומר שהושתל ברקמה חיה - המדד הישיר ביותר לאופן שבו הגוף מגיב לשתל.

עיצוב מבחן:

• חומר בדיקה (דגימות סיליקון) ובקרה שלילית (פוליאתילן בצפיפות גבוהה או שווה ערך) מושתלים תת עורית ו/או תוך שרירית בארנבות או חולדות

• תקופות ההשתלה: שבוע, 4 שבועות, 12 שבועות, 26 שבועות (משך הזמן תלוי במהלך ההשתלה המיועד)

• בכל נקודת זמן, בעלי חיים מוקרבים ואתרי השתלה נבדקים היסטולוגית

• חלקי הרקמות מוכתמים (H&E, הטריכרום של מאסון) ומקבלים ניקוד עבור:

  • תאים פולימורפונוקלאריים (דלקת חריפה)

  • לימפוציטים (דלקת כרונית)

  • תאי פלזמה

  • מקרופאגים

  • תאים ענקיים (תגובת גוף זר)

  • נֶמֶק

  • פיברוזיס (עובי הקפסולה)

מערכת ניקוד: כל תגובה סלולרית מקבלת ציון 0-4 (0 = אין, 4 = חמור). ציון חומר הבדיקה מושווה לציון הבקרה השלילי. ההבדל (ציון התגובתיות) קובע את סיווג התגובה הביולוגית:

מה ש-ISO 10993-6 חושף על סיליקון: סיליקון מיוצר היטב בדרגת שתל פלטינה משיג בעקביות ציונים שאינם מגיבים או מעט תגובתיים בבדיקות ISO 10993-6. תגובת הגוף הזר לסיליקון מאופיינת בקפסולה סיבית דקה (בדרך כלל 50-200 מיקרומטר) עם חדירת דלקת מינימלית - תגובה נסבלת היטב שאינה פוגעת בתפקוד המכשיר ברוב היישומים.

ISO 10993-13 - מוצרי השפלה

תקן ISO 10993-13 (זיהוי וכימות של תוצרי פירוק ממכשירים רפואיים פולימריים) מחייב אפיון של המוצרים הנוצרים כאשר הסיליקון המושתל מתפרק בגוף עם הזמן.

מנגנוני פירוק סיליקון in vivo:

הממצא העיקרי מ-ISO 10993-13 לסיליקון: סיליקון מרפא פלטינום הוא בין חומרי השתלים הפולימריים היציבים ביותר הידועים. שיעורי הפירוק in vivo הם נמוכים ביותר - תוצרי הפירוק העיקריים (סילוקסנים בעלי MW נמוך, סילנולים) נמצאים בריכוזים נמוכים מאוד ונבדקו בהרחבה לגבי רעילות. עבור רוב יישומי הסיליקון הניתנים להשתלה, סיכון הפירוק נמוך וניתן לטפל בו על ידי סקירת ספרות ולא מחקרי פירוק חדשים in vivo.

יוצא מן הכלל - שתלי סיליקון ג'ל: שתלי סיליקון ג'ל לחזה מייצגים מקרה מיוחד שבו דימום ג'ל (הגירה של סילוקסאנים בעלי MW נמוך דרך מעטפת האלסטומר) נחקר ומווסת בהרחבה. ה-FDA דורש אפיון דימום ג'ל ספציפי עבור שתלי חזה שאינו נדרש עבור סוגי שתלי סיליקון אחרים.

חלק 3: יציבות In Vivo ארוכת טווח - מה קורה לסיליקון בגוף

הבנת ההתנהגות ארוכת הטווח של סיליקון בגוף חיונית לתכנון השתלים ולתקשורת עם סוקרים רגולטוריים שיבדקו את נתוני התאימות הביולוגית שלך.

הקפסולה הסיבית - תגובה נורמלית וחריגה

תגובת הגוף לכל חומר זר שהושתל היא אנקפסולציה - יצירת קפסולת רקמה סיבית סביב השתל. עבור שתלי סיליקון:

היווצרות כמוסה תקינה (מקובלת):

• קפסולה סיבית דקה: 50-300 מיקרומטר

• חדירת דלקת מינימלית

• סיבי קולגן מאורגנים

• אין הסתיידות

• אין הצטברות תאים ענקיים מעבר למשטח השתל המיידי

זוהי התגובה הצפויה לסיליקון בדרגת שתל ואינה פוגעת בתפקוד המכשיר עבור רוב היישומים.

התכווצות קפסולה (פתולוגית - שתלים בחזה):

• קפסולה סיבית עבה ומכווצת: >1 מ'מ

• חדירת מיופיברובלסט משמעותית

• התכווצות הקפסולה מעוותת את צורת השתל וגורמת לכאב

• התכווצות בדרגה III-IV של בייקר דורשת תיקון ניתוחי

• שכיחות: 10-20% עבור שתלים חלקים; 1-5% עבור שתלים בעלי מרקם מעל 10 שנים

התכווצות קפסולה היא בעיקר דאגה עבור שתלי חזה - לא עבור רוב סוגי שתלי הסיליקון האחרים. עבור שתלים צינוריים (shunts, לידים), הקפסולה נוצרת סביב הצינור ואינה גורמת להתכווצות מכיוון שהצינור שומר על צורתו.

יציבות מכנית לטווח ארוך

התכונות המכניות של הסיליקון in vivo יציבות להפליא. נתונים שפורסמו מהשתלים שאוחזרו (מובילי קוצב לב, shunts הידרוצפלוס, שתלי פין) מראים:

חיי עייפות - החשש המכאני הקריטי לטווח ארוך: עבור שתלים הכפופים לעומס מכני מחזורי - מובילי קוצב לב (מעל 35 מיליון מחזורי כיפוף לשנה בקצב לב 70 פעימות לדקה), שתלי פין (מחזורי ניפוח/פירוק), רכיבי החלפת מפרקים - כשל עייפות הוא מצב הכשל המכני העיקרי לטווח ארוך. יש לאמת את חיי העייפות על ידי בדיקות מחזוריות מואצות בתנאי העמסה הגרועים ביותר.

הִסתַיְדוּת

הסתיידות (השקעת מינרלים של סידן פוספט בסיליקון או על גביו) מתרחשת בכמה שתלי סיליקון ארוכי טווח, במיוחד:

• שתלי סיליקון ג'ל בחזה (הסתיידות של הקפסולה - לא הסיליקון עצמו)

• עלוני שסתום לב (שסתומים מצופים בסיליקון)

• עדשות מגע מסיליקון הידרוג'ל (הסתיידות פני השטח)

עבור רוב שתלי הסיליקון המוצקים (שאנטים, מובילים, תותבות), הסתיידות אינה מהווה דאגה קלינית משמעותית בטווחי זמן של פחות מ-20 שנה. עבור יישומים שבהם הסתיידות היא דאגה, שינוי פני השטח (טיפול בפלזמה, ציפוי הידרופילי) יכול להפחית את הנטייה להסתיידות.

חלק 4: יישומי סיליקון מושתלים - מפרט לפי סוג מכשיר

Hydrocephalus Shunt Tubing

שאנטים הידרוצפלוס מנקזים עודף נוזל מוחי (CSF) מחדרי המוח לחלל הצפק (VP shunt), חלל פלאורלי (VA shunt) או אטריום ימני (VA shunt). צינור הסיליקון חייב:

שיקול מיוחד - תאימות CSF: CSF הוא נוזל דל חלבון ודל אלקטרוליט בטמפרטורת הגוף. אסור לצינורות shunt מסיליקון לשחרר חומרים שניתנים לחילוץ שמשנים את הרכב CSF או גורמים לגירוי קרום המוח. מערכת העצבים המרכזית היא הרקמה הרגישה ביותר בגוף - אפילו גירוי כימי קל עלול לגרום לדלקת קרום המוח או דלקת המוח. תרכובת בדרגת שתלים עם פרופיל הניתנים למיצוי הנמוך ביותר הזמין היא חובה.

בידוד עופרת קוצב לב

מובילי קוצב לב מושתלים בלב וחייבים לתפקד במשך 10-15 שנים (חיי הסוללה של מחולל הקוצב). בידוד הסיליקון על המוליך המוביל חייב:

אתגר העייפות: בדופק מנוחה של 70 פעימות לדקה, מוביל קוצב עובר 36,792,000 מחזורי כיפוף בשנה. במהלך חיי מכשיר של 15 שנים, מדובר בכ-550,000,000 מחזורים. אימות חיי העייפות דורש בדיקה מחזורית מואצת - בדרך כלל ב-3-5 הרץ באמבט מלח ב-37 מעלות צלזיוס - עם ניטור המשכיות חשמלית כדי לזהות כשל בבידוד.

סיליקון לעומת פוליאוריטן עבור מוביל קוצבי לב: מוביל קוצב מוקדם השתמש בידוד סיליקון באופן בלעדי. לידים מודרניים משתמשים בסיליקון, בפוליאוריתן או בשחול משותף של שניהם. יתרונות הסיליקון: יציבות ביולוגית מעולה לטווח ארוך, פקקת נמוכה יותר, טיפול כירורגי קל יותר. יתרונות הפוליאוריתן: דופן דקה יותר (קוטר עופרת קטן יותר), עמידות גבוהה יותר בפני שחיקה. הבחירה תלויה בתכנון לידים וביישום הקליני.

נשא מערך אלקטרודה של שתל שבלול

מערך האלקטרודות של שתל השבלול מוחדר לתוך ה-scala tympani של השבלול - אחד ההליכים הכירורגיים העדינים ביותר ברפואה. מנשא הסיליקון חייב:

תותבות פין ואשכים

תותבות סיליקון לתפקוד לקוי של זיקפה והחלפת אשכים הם בין יישומי הסיליקון הניתנים להשתלה הוותיקים ביותר - עם נתונים קליניים שנפרשים על פני 40+ שנים.

תותבת הפין מתנפחת (IPP):

• גלילי סיליקון (מושתלים ב-corpora cavernosa): חוף A 25–40; בדרגת שתל

• מאגר סיליקון (מושתל בחלל פרה-ווזאלי): חוף A 20–35; לחץ פרץ ≥ 300 cmH₂O

• משאבת סיליקון (מושתלת בשק האשכים): Shore A 30–45; 50,000+ חיי עייפות במחזור ניפוח

• הערכת תאימות ביולוגית של שתלים לטווח ארוך ISO 10993

תותבת אשכים:

• ג'ל סיליקון מוצק או מעטפת אלסטומר: Shore A 15-30 (תואם לעקביות האשכים הטבעית)

• תרכובת בדרגת שתל; ISO 10993-6 אינו מגיב

• אפשרויות מרקם פני השטח: חלק או מיקרו מרקם

החלפת מפרק אצבע (שתל סוונסון)

שתל מפרק האצבע הגמיש של Swanson הוא ציר סיליקון מחלק אחד המחליף את המפרק המטה-קרפופלנגאלי או הפרוקסימלי הבין-פלנגאלי בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית. זהו אחד מיישומי השתלת הסיליקון התובעניים ביותר מבחינה מכנית:

שבר שתל - מצב הכשל העיקרי: סוונסון משתיל שבר בצומת ציר-גבעול תחת עומס מחזורי. שיעורי שברים של 20-60% דווחו לאחר 5-10 שנים. לולאות טיטניום (שרוולים הממוקמים על הגבעול בצומת הציר) מפחיתות באופן משמעותי את שיעורי השברים על ידי חלוקת הלחץ על שטח סיליקון גדול יותר.

חלק 5: מסלולי רגולציה עבור התקני סיליקון מושתלים

ארצות הברית - FDA Pathways

התקני Class III (PMA - Premarket Approval): התקני סיליקון ניתנים להשתלה התומכים או מקיימים חיי אדם, מהווים סיכון בלתי סביר פוטנציאלי, או אינם שוות ערך מהותית למכשיר פרדיקט דורשים PMA - מסלול ה-FDA המחמיר ביותר.

דוגמאות הדורשות PMA:

• שתלי סיליקון ג'ל לחזה

• שתלי שבלול

• תותבות הפין מתנפחות

• מובילי לב מבודדים סיליקון (חלקם)

PMA דורש:

• בדיקה פרה-קלינית מלאה (הערכה מלאה של שתלים ארוכי טווח ISO 10993)

• נתוני ניסויים קליניים (IDE - פטור ממכשיר חקירות)

• בדיקת מערכת איכות הייצור (בדיקת מתקן ה-FDA)

• מחקרים לאחר אישור (PAS) - מעקב קליני מתמשך

התקני Class II (510(k) - הודעה מוקדמת לשוק): התקני סיליקון ניתנים להשתלה, ששווי ערך מהותיים להתקן פרדיקט משווק חוקי, עשויים להיות זכאים ל-510(k).

דוגמאות המתאימות ל-510(k):

• shunts הידרוצפלוס

• שתלי מפרק אצבע (סוג סוונסון)

• תותבות אשכים

• שתלי ניקוז סיליקון (גלאוקומה)

510(k) עבור מכשירים הניתנים להשתלה עדיין דורש:

• נתוני תאימות ביולוגית לטווח ארוך ISO 10993

• בדיקת ספסל המדגימה שוויון משמעותי לפרדיקט

• אימות עיקור

• אימות חיי מדף

• תאימות לתיוג

האיחוד האירופי - EU MDR Pathways

לפי EU MDR 2017/745, מכשירים הניתנים להשתלה מסווגים כ:

דרישות MDR Class III של האיחוד האירופי:

• הערכת התאמה על ידי גוף נודע

• הערכה קלינית לפי סעיף 61 של האיחוד האירופי MDR - נתונים קליניים ממכשירים מקבילים או מחקר קליני משלו

• תוכנית PMCF (פוסט-שוק קליני מעקב).

• סיכום של בטיחות וביצועים קליניים (SSCP) - זמין לציבור

• רישום UDI (זיהוי מכשיר ייחודי).

הדרישה לנתונים קליניים של MDR של האיחוד האירופי היא השינוי המשמעותי ביותר מ-MDD: לפי ההנחיה הישנה של מכשירים רפואיים (MDD), נתונים קליניים עבור שתלים יכולים להתבסס לעתים קרובות על סקירת ספרות של מכשירים מקבילים. לפי MDR של האיחוד האירופי, רף השוויון הקליני גבוה בהרבה - יש להוכיח שוויון טכני, ביולוגי וקליני. עבור מכשירי סיליקון רבים הניתנים להשתלה, הדבר מצריך איסוף נתונים קליניים חדש.

חלק 6: חומרי מיצוי וניתנים לחילוץ עבור סיליקון מושתל - ההקשר In Vivo

מדוע השתלת E&L שונה מיישומים אחרים

עבור התקנים ניתנים להשתלה, לחומר הניתנים לחילוץ ולחומרים הניתנים להשתלה יש פרופיל חשיפה שונה מהותית מאשר ליישומים שאינם ניתנים להשתלה:

• אין דילול: חומרים ניתנים לדליפה משתל משתחררים ישירות לסביבת הרקמה המקומית - אין דילול על ידי זרימת דם או נוזלי גוף בסביבה הקרובה של השתל

• חשיפה כרונית: השתל משחרר חומרים ניתנים לדליפה ברציפות במשך כל משך ההשתלה - שנים או עשורים

• ריכוז מקומי: ריכוזי רקמה מקומיים של חומרים ניתנים למחיקה עשויים להיות גבוהים משמעותית מריכוזים מערכתיים

• אין חילוף חומרים במעבר ראשון: חומרים ניתנים לדליפה הנספגים מאתרי השתלה מגיעים למחזור הדם הסיסטמי ללא חילוף חומרים במעבר ראשון בכבד (בניגוד לחשיפה דרך הפה)

מסגרת ההערכה של חומרי השתל ניתנים להערכת השתל

עבור מכשירי סיליקון הניתנים להשתלה, הערכת חומרים ניתנים לשטיפה מתבצעת בגישה תלת-שלבית:

שלב 1: מחקר מיצוי ממצה חלץ דגימות סיליקון בתנאים מוגזמים (ממיסים אגרסיביים, טמפרטורה מוגברת, זמן ממושך) כדי לאפיין את פרופיל החומרים הניתנים למיצוי המלא. עבור סיליקון בדרגת שתלים, חומרי מיצוי מרכזיים בעלי עניין:

שלב 2: הערכת סיכונים טוקסיקולוגית (TRA) עבור כל ניתן לחילוץ שזוהה מעל ה-AET, ערוך TRA לפי ISO 10993-17. עבור התקנים מושתלים, ה-TTC נמוך יותר מאשר עבור יישומים שאינם מושתלים - 0.15 מיקרוגרם ליום עבור תרכובות לא גנוטוקסיות (10× נמוך מה-TTC של 1.5 מיקרוגרם ליום עבור מכשירים שאינם מושתלים) עקב החשיפה המקומית הכרונית.

AETimplant=0.15 מיקרוגרם/יום קצב שחרור יומי (מ'ג/יום) × גורם בטיחותAET שתל = קצב שחרור יומי (מ'ג/יום) × גורם בטיחות 0.15 מיקרוגרם /יום

שלב 3: אישור In vivo בדיקת השתלות ISO 10993-6 מספקת אישור in vivo שפרופיל הניתנים לחילוץ אינו גורם לתגובת רקמות מקומית בלתי מקובלת. הציון ההיסטולוגי לאחר 26 שבועות משקף את ההשפעה המצטברת של כל חומרי השטיפה המשתחררים במהלך תקופת ההשתלה.

חלק 7: דרישות ייצור עבור רכיבי סיליקון בדרגת שתלים

ייצור סיליקון בדרגת שתלים דורש בקרות שחורגות מהייצור הסטנדרטי של מכשור רפואי. הדרישות הבאות הן ספציפיות ליישומים הניתנים להשתלה.

דרישות חדר נקי

דרישות איכות פני השטח

משטחי השתלים חייבים לעמוד בדרישות ניקיון וגימור מחמירות:

ניקיון חלקיקים: משטחי השתל חייבים להיות נקיים מחלקיקים שעלולים לגרום לתגובות של גוף זר. מגבלות החלקיקים עבור התקנים מושתלים מחמירות משמעותית מאשר עבור התקנים שאינם מושתלים - בדרך כלל ≤ 1 חלקיק > 25μm לכל התקן עבור שתלים מסוג III.

חספוס פני השטח: משטחי שתלים חלקים (Ra ≤ 0.8μm עבור רוב היישומים) ממזערים טראומה לרקמות במהלך ההשתלה ומפחיתים היווצרות כמוסות סיבית. עבור נשאי שתל שבלול, נדרש Ra ≤ 0.2μm.

בדיקה חזותית: 100% בדיקה חזותית בהגדלה (בדרך כלל 10× זכוכית מגדלת) עבור פגמים פני השטח - תכלילים, חללים, סדקים פני השטח, הבזק או זיהום. מערכות ראייה אוטומטיות משמשות לרכיבי שתלים בנפח גבוה.

מעקב אחר לוט ובקרת שינויים

עבור מכשירים ניתנים להשתלה, דרישות מעקב ובקרת שינויים הן המחמירות ביותר בייצור מכשור רפואי:

מעקב אחר חלקים: עקיבות מלאה מהשתל מוגמר לחלקת חומרי גלם - כולל חלקת תרכובת סיליקון, חלקת זרז פלטינה, חלקת מילוי וכל חלקי צבע או תוספים. יש לשמור על עקיבות זו למשך כל חיי השתל (אפשרי 20+ שנה) בתוספת תקופת המעקב הנדרשת לאחר השוק.

בקרת שינויים: כל שינוי בניסוח תרכובת הסיליקון, ספק חומרי הגלם, תהליך הייצור או שיטת העיקור מחייב:

• תיעוד בקרת שינויים פורמליים

• הערכת סיכונים של השפעת השינוי על תאימות ביולוגית, ביצועים ובטיחות

• בדיקה חוזרת כנדרש בהערכת הסיכונים (אפשר לכלול מחקרי השתלה חדשים של ISO 10993-6)

• הודעה או הגשה רגולטורית (תוספת PMA עבור התקני Class III; 510(k) עבור שינויים משמעותיים בהתקני Class II)

למדריך מלא להסמכת ספק ודרישות בקרת שינויים עבור יצרני סיליקון רפואי, ראה: כיצד לבחור יצרן סיליקון רפואי אמין בסין

אימות עיקור עבור התקנים מושתלים

התקנים הניתנים להשתלה חייבים להיות מסופקים סטריליים עם SAL 10-610-6. דרישות בחירת שיטת עיקור ואימות:

שאריות EtO לשתלים: מגבלת שארית ה-EtO למכשירים מושתלים היא 0.1 מ'ג/מכשיר - זהה למגבלת השאיפה וחמירה פי 20 מהגבול למכשירים שאינם ניתנים להשתלה, ללא שאיפה. נדרש אוורור ממושך (בדרך כלל 14-30 ימים בטמפרטורת החדר).

למדריך מלא לבחירת שיטת עיקור ואימות, ראה: שיטות עיקור למוצרי סיליקון רפואיים: השוואה בין אוטוקלאב, EtO, Gamma ו-E-Beam

חלק 8: הסמכת ספק לסיליקון בדרגת שתלים

הסמכת ספק סיליקון לייצור מכשירים מושתלים היא תהליך הסמכת הספקים הקפדני ביותר ברכש מכשור רפואי. המסגרת הבאה מכסה את מרכיבי המפתח מעבר להסמכת ספק מכשור רפואי סטנדרטי.

דרישות תיעוד ספציפיות לדרגת השתלים

• ייעוד תרכובת בדרגת שתל - אישור בכתב מיצרן התרכובת שהתרכובת הספציפית מיועדת לשימוש להשתלה

• חבילת נתוני התאימות הביולוגית של יצרן התרכובות - נתוני ISO 10993 מלאים עבור התרכובת (לא רק USP Class VI)

• דוח בדיקת השתלות ISO 10993-6 - עבור התרכובת הספציפית, בנקודת זמן של 26 שבועות

• מחקר פירוק ISO 10993-13 - אפיון של תוצרי פירוק חוץ גופית ו-in vivo

• הערכת סיכונים טוקסיקולוגית ISO 10993-17 - TRA עבור כל חומרי החילוץ שזוהו מעל השתל AET

• היסטוריית הודעות על שינויים מורכבים - כל שינוי בניסוח התרכובת ב-10 השנים האחרונות

• נתוני עקביות בין לוט למגרש - נתונים שניתנים לחילוץ מ-5 מגרשי ייצור רצופים לפחות

• נתוני יציבות ארוכי טווח - נתוני הזדקנות מואצים או הזדקנות בזמן אמת עבור התרכובת

ביקורת אזורי מיקוד עבור ספקים בדרגת שתלים

בנוסף לרכיבי ביקורת סטנדרטיים של מכשור רפואי, ביקורת ספקים בדרגת שתלים חייבת להתייחס ספציפית:

הפרדת תרכובות: תרכובת בדרגת שתל חייבת להיות מופרדת פיזית מתרכובת שאינה בדרגת שתל - אחסון נפרד, ציוד טיפול נפרד, קווי ייצור נפרדים או נהלי החלפה מאושרים. זיהום צולב של תרכובת בדרגת שתל עם חומר שאינו בדרגת שתל הוא כשל איכות קריטי.

הסמכה לחדר נקי: ודא הסמכת חדר נקי מסוג ISO Class 7 עם ניטור חלקיקים מתמשך. עבור ייצור בדרגת שתלים, בקש נתוני ספירת חלקיקים מ-12 החודשים האחרונים - לא רק הדוח האחרון.

הסמכת כוח אדם: אנשי ייצור בדרגת שתלים חייבים להיות בעלי הכשרה מתועדת ספציפית לדרישות בדרגת שתלים - לא רק הכשרה כללית לייצור מכשור רפואי.

רשומות בקרת שינויים: בקש את יומן בקרת השינויים עבור 5 השנים האחרונות. כל שינוי שלא נחשף בתרכובת, בתהליך או בספק הם ממצא ביקורת עיקרי להסמכה בדרגת שתלים.

לפרוטוקול ביקורת מרחוק מלא, כולל שלבי אימות ספציפיים לשתל, ראה: כיצד לערוך ביקורת מרחוק במפעל של יצרן סיליקון רפואי סיני

יכולות סיליקון בדרגת שתל רפואי צ'נשנג

Jinan Chensheng Medical Technology Co., Ltd מייצרת רכיבי סיליקון בדרגת שתלים עבור חברות מכשור רפואי גלובליות המפתחות מכשירים מושתלים. יכולת הייצור שלנו בדרגת השתלים פועלת תחת תקני האיכות הגבוהים ביותר במתקן שלנו.

מגוון מוצרים בדרגת שתלים:

תקן הייצור שלנו בדרגת שתלים:

• תרכובת סיליקון מרופדת בפלטינה בדרגת שתל (Dow SILASTIC או בדרגת שתל מאומת שווה ערך)

• חדר נקי ISO Class 7 - אזורי ייצור ייעודיים בדרגת שתלים

• מערכת ניהול איכות ISO 13485 עם נהלים ספציפיים לשתל

• חבילת תיעוד מלאה של תאימות ביולוגית ISO 10993

• עקיבות מלאה לחומר גלם

• עיקור EtO וגמא זמין באמצעות מעקרים מוסמכים בחוזה

← דון בדרישות הסיליקון של המכשיר המושתל שלך ← בקש את תיעוד התאימות הביולוגית שלנו בדרגת שתלים ← שלח את ציור רכיב השתל שלך לבדיקת DFM

שאלות נפוצות (שאלות נפוצות)

ש1: מה ההבדל בין סיליקון בדרגה רפואית לשתל, והאם אוכל להשתמש בסיליקון בדרגה רפואית להשתלה לטווח קצר?

ת: סיליקון ברמה רפואית עומד בדרישות תאימות ביולוגיות בסיסיות (USP Class VI, ציטוטוקסיות ISO 10993-5, FDA 21 CFR 177.2600) מתאים ליישומים שאינם מושתלים במגע עם מטופל. סיליקון בדרגת שתלים מחייב בנוסף בדיקת השתלות ISO 10993-6, הערכת רעילות מערכתית ארוכת טווח (ISO 10993-11 כרונית), הערכת גנוטוקסיות וקרצינוגניות (ISO 10993-3), אפיון תוצר פירוק (ISO 10993-13 הערכת סיכון טוקסיקולוגית מלאה (ISO 10993-13 13) והערכת סיכון טוקסיקולוגית מלאה. עבור כל יישום שניתן להשתלה - אפילו שתלים לטווח קצר (<30 יום) - נדרשים תרכובת בדרגת שתלים ונתוני התאימות הביולוגית המתאימים. שימוש בסיליקון בדרגה רפואית ליישום שניתן להשתלה ללא הערכת שתלים מלאה של ISO 10993 הוא אי ציות לרגולציה שתזוהה בסקירת ה-FDA או ה-Noified Body.

ש 2: כמה זמן נמשכת הערכת תאימות ביולוגית מלאה של ISO 10993 עבור השתלה ארוכת טווח?

ת: הערכת תאימות ביולוגית מלאה ISO 10993 עבור מכשיר סיליקון מושתל לטווח ארוך נמשכת בדרך כלל 12-24 חודשים מתחילת המחקר ועד לדוח הסופי. המחקר הפרטני הארוך ביותר הוא מחקר הרעילות המערכתית הכרונית (ISO 10993-11) - בדרך כלל מחקר של 12 חודשים במינון חוזר במכרסמים. מחקר השתלת ISO 10993-6 לאחר 26 שבועות מוסיף 6 חודשים. מחקרי גנוטוקסיות (בדיקת איימס, לימפומה של עכבר, סטיית כרומוזומים) נמשכים 3-4 חודשים. לעתים קרובות ניתן להתייחס להערכת קרצינוגניות על ידי סקירת ספרות ולא בדיקה ביולוגית חדשה של שנתיים, שאחרת תוסיף שנתיים+. עבור מפתחי מכשירים, ציר הזמן של התאימות הביולוגית הוא לעתים קרובות הנתיב הקריטי בפיתוח השתלים - יש להתחיל אותו מוקדם ככל האפשר, באופן אידיאלי באמצעות התרכובת הסופית ותהליך הייצור כדי להימנע מבדיקה חוזרת.

ש 3: האם אני יכול להשתמש בנתוני תאימות ביולוגית קיימים שפורסמו עבור תרכובות סיליקון בדרגת שתלים במקום לערוך מחקרים חדשים?

ת: כן - עבור תרכובות בדרגת שתלים מאופיינים היטב (Dow SILASTIC, סדרת NuSil בדרגת שתלים), קיימים נתוני תאימות ביולוגית נרחבים שפורסמו וקנייניים. ה-FDA וה-EU MDR מאפשרים שניהם שימוש בנתונים קיימים באמצעות הערכת תאימות ביולוגית רשמית שמעריכה אם הנתונים הקיימים ישימים למכשיר הספציפי שלך. הדרישות העיקריות לשימוש בנתונים קיימים: (1) הנתונים חייבים להיות עבור אותה ניסוח תרכובת - לא תרכובת דומה; (2) תהליך הייצור חייב להיות זהה או שווה ערך להוכחה; (3) שיטת העיקור חייבת להיות זהה; (4) משך המגע וסוג הרקמה חייבים להיות זהים או תובעניים יותר מהיישום שלך. בפועל, רוב הערכות התאימות הביולוגית של סיליקון בדרגת שתלים משלבות נתונים קיימים ברמת התרכובת עם בדיקות ספציפיות למכשיר (במיוחד השתלת ISO 10993-6 על המכשיר המוגמר והמעוקר).

שאלה 4: מהי העמדה הנוכחית של ה-FDA לגבי שתלי סיליקון ג'ל בחזה, והאם זה משפיע על אישורי שתלי סיליקון אחרים?

ת: העמדה הנוכחית של ה-FDA לגבי שתלי סיליקון ג'ל בחזה (הנחיה מעודכנת לשנת 2021) דורשת: אזהרת קופסה שחורה לגבי סיכונים כולל BIA-ALCL (לימפומה אנפלסטית של תאים גדולים הקשורים לשתלים בשד) ומחלות שתלים בחזה; רשימת החלטות למטופל; המלצות לבדיקת MRI; ומחקרים לאחר אישור. דרישות אלו הן ספציפיות להשתלות חזה ואינן משפיעות ישירות על הערכת ה-FDA לגבי סוגי שתלי סיליקון אחרים. עם זאת, מחלוקת השתלות השד הגבירה את הבדיקה של ה-FDA בכל הגשת שתלי סיליקון - סביר יותר שהבודקים יבקשו נתוני בטיחות נוספים לטווח ארוך, התחייבויות מעקב לאחר שוק, ותווית מטופלים עבור כל הגשת שתלי סיליקון. מפתחי מכשירים צריכים לצפות לסקירה קפדנית יותר של ה-FDA ולתכנן את חבילות הנתונים הקליניים והפרה-קליניים שלהם בהתאם.

ש 5: מהן דרישות ה-MDR של האיחוד האירופי לנתונים קליניים עבור שתל סיליקון חדש?

ת: על פי סעיף 61 של האיחוד האירופי MDR, מכשירים מושתלים מסוג III דורשים נתונים קליניים מ: (1) בדיקה קלינית של המכשיר עצמו; או (2) נתונים קליניים ממכשיר שווה ערך, שבו הוכחה שקילות על רקע טכני, ביולוגי וקליני עם פירוט מספיק כדי להצדיק את טענת השקילות. תקן ה-MDR של האיחוד האירופי מחמיר משמעותית מתקן ה-MDD הקודם - 'מקביל' דורש כעת את אותה מטרה המיועדת, אותם עקרונות עיצוב, אותם חומרים במגע עם אותן רקמות וביצועים קליניים דומים. עבור רוב העיצובים החדשים של שתלי סיליקון, קשה להוכיח שוויון למכשיר קיים, מה שהופך חקירה קלינית חדשה לדרך המעשית. חוות הדעת של SCENIHR (הוועדה המדעית לסיכונים בריאותיים מתעוררים וזוהים לאחרונה) בנושא בטיחות סיליקון מספקת את הבסיס המדעי לטיעון השקילות הביולוגית עבור שתלי סיליקון באמצעות תרכובות מבוססות בדרגת שתלים.

ש6: כיצד אוכל לציין את הקשיות הנכונה של Shore A עבור רכיב סיליקון מושתל?

ת: חוף בחירה עבור סיליקון מושתל עוקבת אחר אותם עקרונות כמו עבור יישומים שאינם מושתלים - איזון של גמישות, שלמות מכנית ודרישות פונקציונליות - אך עם אילוצים נוספים: (1) התרכובת חייבת להיות זמינה בייעוד בדרגת שתל בקשיות המטרה; (2) נתוני התאימות הביולוגית חייבים לכסות את הקשיות הספציפית (דרגות קשיות שונות מאותה משפחת תרכובות עשויות להיות בעלות רמות מילוי שונות ולכן פרופילים ניתנים למיצוי שונים); (3) עבור יישומים עם עומס מכני מחזורי, יש לאמת את הקשיות עבור חיי עייפות בקשיות היעד. עבור רוב שתלי הרקמות הרכות (תותבות, shunts), Shore A 25-55 הוא הטווח המעשי. עבור שתלים טעונים מכני (החלפות מפרקים, מובילי קוצב לב), Shore A 55–70 אופייני. עבור יישומים רכים במיוחד (תותבות אשכים, נשאות שתלים שבלול), משתמשים ב- Shore A 5-30. ראה את מדריך הבחירה המלא שלנו בשור א': סיליקון שור א הסבר קשיות: כיצד לבחור את הדוחות המתאים עבור היישום הרפואי שלך

ש7: איזה מעקב לאחר שיווק נדרש עבור מכשירי סיליקון הניתנים להשתלה?

ת: דרישות מעקב אחרי שוק (PMS) עבור מכשירי סיליקון מושתלים הן הנרחבות ביותר ברגולציה של מכשור רפואי. על פי ה-FDA PMA, נדרשים בדרך כלל מחקרים לאחר אישור (PAS) - מעקב קליני מתמשך של חולים מושתלים במרווחי זמן מוגדרים (שנה, 3 שנים, 5 שנים, 10 שנים) כדי לנטר את הבטיחות והביצועים לטווח ארוך. על פי MDR של האיחוד האירופי, תוכנית מעקב קליני לאחר שוק (PMCF) היא חובה עבור כל השתלים מסוג III, עם דוחות PMCF שנתיים המוגשים לגוף המודיע. עבור שתלי סיליקון באופן ספציפי, PMS צריך לפקח על: שיעורי תיקון/הרחבה וסיבות; תופעות לוואי (התכווצות קפסולה, שבר שתל, הגירה, זיהום); אותות ביולוגית ארוכי טווח (תגובות רקמות בלתי צפויות, השפעות מערכתיות); וביצועי המכשיר לאורך זמן. נתוני PMS מוזנים בחזרה לקובץ ההערכה הקלינית וניהול הסיכונים, אשר חייב להתעדכן לפחות מדי שנה עבור מכשירים מסוג III.

מאמרים קשורים:

• סיליקון מרפא פלטינום לעומת סיליקון מרפא פרוקסיד: מה עדיף עבור היישום שלך?

• USP Class VI, ISO 10993 ו-FDA 21 CFR 177.2600: איזו הסמכה אתה באמת צריך?

• שיטות עיקור למוצרי סיליקון רפואיים: השוואה בין אוטוקלאב, EtO, Gamma ו-E-Beam

• סיליקון שור א הסבר קשיות: כיצד לבחור את הדוחות המתאים עבור היישום הרפואי שלך

• שחול סיליקון רפואי לעומת הזרקה מול דפוס דחיסה: איזה תהליך מתאים לרכיב שלך?

• צינורות סיליקון לייצור תרופות: חומרי מיצוי, ניתנים לחילוץ ותאימות לתקנות

• כיצד לערוך ביקורת מרחוק במפעל של יצרן סיליקון רפואי סיני

• כיצד לבחור יצרן סיליקון רפואי אמין בסין