Силикон для имплантируемых медицинских устройств: требования к материалам, ISO 10993-6 и долгосрочная биосовместимость

Имплантируемые медицинские устройства представляют собой сферу применения с самыми высокими ставками во всем производстве силикона. Когда силиконовый компонент имплантируется в тело человека — будь то на дни, месяцы или десятилетия — каждое решение о свойствах материала, принятое во время разработки, становится обязательством по обеспечению безопасности пациента, которое невозможно отменить или изменить без хирургической процедуры.

Нормативные и технические требования к имплантируемому силикону соответственно более строгие, чем к любому другому применению медицинского силикона. Оценка биосовместимости, необходимая для имплантата длительного действия, на порядок обширнее, чем для медицинского изделия короткого контакта. Стандарты чистоты материалов более строгие. Производственный контроль стал более строгим. Требования к документации для подачи в регулирующие органы более полные. А последствия неправильного решения — хроническое воспаление, отказ устройства, ревизионная операция, вред пациенту — более серьезны.

Однако имплантируемый силикон также является одним из наиболее клинически ценных материалов в медицине. Уникальное сочетание биологической инертности, долгосрочной стабильности в организме, механической гибкости и способности к стерилизации силикона сделало его предпочтительным материалом для изоляции электродов кардиостимулятора, компонентов кохлеарных имплантатов, шунтов при гидроцефалии, имплантатов полового члена, протезов яичек, замены суставов пальцев и сотен других имплантируемых изделий, где ни один альтернативный материал не работает так же хорошо.

В этом руководстве представлена ​​полная техническая и нормативная база для имплантируемого силикона, охватывающая критические различия между силиконом медицинского назначения и силиконом для имплантатов, полный путь оценки биосовместимости имплантатов по стандарту ISO 10993, вопросы долгосрочной стабильности и разложения, нормативные акты FDA и ЕС по MDR, а также конкретные производственные требования, которые отличают производство имплантата от стандартного производства медицинского силикона.

Часть 1: Медицинский силикон против силикона для имплантатов — критическое различие

Единственным наиболее важным понятием в спецификации имплантируемого силикона является различие между силиконом медицинского назначения и силиконом для имплантатов . Эти термины широко используются в отрасли, и путаница между ними привела к серьезным нормативным и клиническим проблемам.

Что на самом деле означает «медицинский уровень»

«Медицинский силикон» не имеет юридического определения. Это коммерческое обозначение, используемое производителями силиконовых компаундов для обозначения того, что состав:

• Произведено в контролируемых условиях

• Протестирован на базовую биосовместимость (обычно класс VI USP и цитотоксичность по ISO 10993-5).

• Соответствует требованиям FDA 21 CFR 177.2600 по химическому составу.

• Предназначен для использования в медицинских приборах.

Силикон медицинского класса подходит для неимплантируемых изделий, контактирующих с пациентами — катетеров, дренажных трубок, дыхательных контуров, компонентов внутривенного вливания. Этого недостаточно для имплантируемых приложений.

Что требуется для имплантатов

Силикон для имплантатов имеет более высокие требования и дополнительно требует:

Поставщики соединений для имплантатов

Небольшое количество производителей силиконовых компаундов производят составы, специально одобренные для имплантации. Наиболее широко используемые семейства силиконовых компаундов для имплантатов включают:

• Компаунды Dow SILASTIC™, пригодные для имплантатов (например, SILASTIC MDX4-4210, SILASTIC Q7-4840) — исторический золотой стандарт для имплантируемого силикона.

• Соединения Momentive (ранее GE) для имплантатов

• Серия Wacker ELASTOSIL®, подходящая для имплантатов

• NuSil Technology (Avantor) — специальные составы для имплантатов, включая фторсиликон и материалы для имплантатов высокой консистенции.

Критический момент: обозначение класса имплантата относится к конкретному составу соединения , а не к силикону в целом. Производитель устройства не может просто использовать любой силикон, отвержденный платиной, и претендовать на статус имплантата. Соединение должно быть из утвержденной линейки продуктов для имплантатов с полным пакетом данных о биосовместимости.

Часть 2. Полная оценка биосовместимости имплантируемых устройств по стандарту ISO 10993.

ISO 10993-1:2018 (Биологическая оценка медицинских изделий. Часть 1. Оценка и тестирование в рамках процесса управления рисками) обеспечивает основу для оценки биосовместимости. Для долгосрочных имплантируемых устройств эта основа требует самой тщательной оценки в стандарте.

Классификация продолжительности контакта

Большинство имплантируемых силиконовых устройств относятся к категории долгосрочных (> 30 дней) — самой требовательной классификации.

Требуемые конечные точки ISO 10993 для имплантируемого силикона длительного действия

ISO 10993-6 — Испытание на имплантацию

ISO 10993-6 (Испытания на местные эффекты после имплантации) является окончательным тестом на биосовместимость имплантируемых материалов. Он оценивает реакцию местной ткани на материал, имплантированный в живую ткань, — наиболее прямой показатель того, как организм реагирует на имплантат.

Тестовый дизайн:

• Исследуемый материал (образцы силикона) и отрицательный контроль (полиэтилен высокой плотности или его эквивалент) имплантируют подкожно и/или внутримышечно кроликам или крысам.

• Периоды имплантации: 1 неделя, 4 недели, 12 недель, 26 недель (продолжительность зависит от предполагаемой продолжительности имплантации)

• В каждый момент времени животных умерщвляют, а места имплантатов гистологически исследуют.

• Срезы тканей окрашивают (H&E, трихром Массона) и оценивают по:

  • Полиморфно-ядерные клетки (острое воспаление)

  • Лимфоциты (хроническое воспаление)

  • Плазматические клетки

  • Макрофаги

  • Гигантские клетки (реакция на инородное тело)

  • Некроз

  • Фиброз (толщина капсулы)

Система баллов: каждый клеточный ответ оценивается по шкале от 0 до 4 (0 = нет, 4 = тяжелая). Оценка тестируемого материала сравнивается с оценкой отрицательного контроля. Разница (показатель реактивности) определяет классификацию биологического ответа:

Что ISO 10993-6 говорит о силиконе: Хорошо изготовленный силикон, отверждаемый платиной, предназначенный для имплантатов, постоянно достигает нереактивных или слабореактивных показателей при тестировании ISO 10993-6. Реакция инородного тела на силикон характеризуется образованием тонкой фиброзной капсулы (обычно 50–200 мкм) с минимальным воспалительным инфильтратом — хорошо переносимый ответ, который не ухудшает функцию устройства в большинстве случаев.

ISO 10993-13 — Продукты разложения

ISO 10993-13 (Идентификация и количественная оценка продуктов разложения полимерных медицинских изделий) требует характеристики продуктов, которые образуются, когда имплантированный силикон разлагается в организме с течением времени.

Механизмы деградации силикона in vivo:

Ключевой вывод стандарта ISO 10993-13 для силикона: силикон, отверждаемый платиной, является одним из наиболее стабильных известных полимерных материалов для имплантатов. Скорость разложения in vivo чрезвычайно низка — первичные продукты разложения (силоксаны с низкой молекулярной массой, силанолы) присутствуют в очень низких концентрациях и тщательно изучались на предмет токсичности. Для большинства применений имплантируемого силикона риск деградации невелик и может быть решен путем обзора литературы, а не новых исследований деградации in vivo.

Исключение — имплантаты из силиконового геля. Грудные имплантаты из силиконового геля представляют собой особый случай, когда растекание геля (миграция силоксанов с низкой молекулярной массой через оболочку эластомера) тщательно изучалось и регулировалось. FDA требует специальных характеристик растекания геля для грудных имплантатов, которые не требуются для других типов силиконовых имплантатов.

Часть 3: Долгосрочная стабильность in vivo — что происходит с силиконом в организме

Понимание долгосрочного поведения силикона в организме имеет важное значение для разработки имплантата и для общения с регулирующими органами, которые будут тщательно изучать ваши данные о биосовместимости.

Фиброзная капсула – нормальная и аномальная реакция

Реакцией организма на любой имплантированный инородный материал является инкапсуляция — образование капсулы из фиброзной ткани вокруг имплантата. Для силиконовых имплантатов:

Нормальное формирование капсулы (допустимо):

• Тонкая фиброзная капсула: 50–300 мкм.

• Минимальный воспалительный инфильтрат

• Организованные коллагеновые волокна

• Нет кальцификации

• Отсутствие скопления гигантских клеток за пределами непосредственной поверхности имплантата

Это ожидаемая реакция на силикон, предназначенный для имплантатов, и она не ухудшает функционирование устройства в большинстве случаев.

Капсулярная контрактура (патологическая — грудные имплантаты):

• Толстая, сморщенная фиброзная капсула: >1 мм.

• Значительная инфильтрация миофибробластов.

• Сокращение капсулы искажает форму имплантата и вызывает боль.

• Контрактура III–IV степени по Бейкеру требует хирургического вмешательства.

• Частота: 10–20% для гладких имплантатов; 1–5% для текстурированных имплантатов старше 10 лет.

Капсулярная контрактура в первую очередь беспокоит грудные имплантаты, а не большинство других типов силиконовых имплантатов. В случае трубчатых имплантатов (шунтов, электродов) капсула формируется вокруг трубки и не вызывает контрактуры, поскольку трубка сохраняет свою форму.

Долговременная механическая стабильность

Механические свойства силикона in vivo удивительно стабильны. Опубликованные данные по извлеченным имплантатам (кардиостимуляторам, шунтам при гидроцефалии, имплантатам полового члена) показывают:

Усталостный срок службы — важнейшая долгосрочная механическая проблема: для имплантатов, подвергающихся циклической механической нагрузке — кардиостимуляторов (>35 миллионов циклов сгибания в год при частоте сердечных сокращений 70 ударов в минуту), имплантатов полового члена (циклы надувания/сдувания), компонентов замены суставов — усталостное разрушение является основным видом долговременного механического разрушения. Усталостная долговечность должна быть подтверждена ускоренными циклическими испытаниями в условиях наихудшей нагрузки.

Кальцификация

Кальцификация (отложение минералов фосфата кальция в силиконе или на нем) происходит в некоторых силиконовых имплантатах длительного использования, в частности:

• Грудные имплантаты из силиконового геля (кальцификация капсулы, а не самого силикона)

• Створки сердечного клапана (клапаны с силиконовым покрытием)

• Силикон-гидрогелевые контактные линзы (поверхностная кальцификация)

Для большинства твердых силиконовых имплантатов (шунтов, электродов, протезов) кальцификация не является серьезной клинической проблемой в сроки < 20 лет. В тех случаях, когда кальцификация является проблемой, модификация поверхности (плазменная обработка, гидрофильное покрытие) может уменьшить тенденцию к кальцификации.

Часть 4. Применение имплантируемого силикона. Спецификация по типу устройства

Шунт при гидроцефалии

Шунты при гидроцефалии отводят избыток спинномозговой жидкости (СМЖ) из желудочков головного мозга в брюшную полость (шунт VP), плевральную полость (шунт VA) или правое предсердие (шунт VA). Силиконовая трубка должна:

Особое внимание — совместимость с СМЖ: СМЖ представляет собой жидкость с низким содержанием белка и электролитов при температуре тела. Силиконовые шунтирующие трубки не должны выделять экстрагируемые вещества, которые изменяют состав спинномозговой жидкости или вызывают раздражение мозговых оболочек. ЦНС — самая чувствительная ткань в организме: даже незначительное химическое раздражение может вызвать менингит или энцефалит. Обязателен состав имплантационного качества с наименьшим доступным профилем экстрагируемых веществ.

Изоляция выводов кардиостимулятора

Провода кардиостимулятора имплантируются в сердце и должны функционировать в течение 10–15 лет (срок службы батареи генератора кардиостимулятора). Силиконовая изоляция главного проводника должна:

Проблема усталости: при частоте сердечных сокращений в состоянии покоя 70 ударов в минуту электрод кардиостимулятора совершает 36 792 000 циклов сгибания в год. За 15-летний срок службы устройства это примерно 550 000 000 циклов. Проверка усталостной долговечности требует ускоренных циклических испытаний — обычно при частоте 3–5 Гц в соляной ванне при температуре 37 °C — с контролем непрерывности электрической цепи для обнаружения повреждения изоляции.

Силикон и полиуретан для электродов кардиостимулятора. В первых электродах кардиостимулятора использовалась исключительно силиконовая изоляция. В современных поводках используется силикон, полиуретан или совместная экструзия обоих материалов. Преимущества силикона: превосходная долговременная биостабильность, низкая тромбогенность, простота хирургического вмешательства. Преимущества полиуретана: более тонкая стенка (меньший диаметр вывода), более высокая стойкость к истиранию. Выбор зависит от конструкции электрода и клинического применения.

Держатель электродной матрицы кохлеарного имплантата

Электродная решетка кохлеарного имплантата вводится в барабанную лестницу улитки — это одна из самых деликатных хирургических процедур в медицине. Силиконовый носитель должен:

Протезы полового члена и яичек

Силиконовые протезы для лечения эректильной дисфункции и замены яичек являются одними из самых давно известных применений имплантируемого силикона — клинические данные охватывают более 40 лет.

Надувной протез полового члена (ИПП):

• Силиконовые цилиндры (имплантированные в кавернозные тела): Шор А 25–40; имплантатного качества

• Силиконовый резервуар (имплантируется в предпузырное пространство): Шор А 20–35; давление разрыва ≥ 300 смH₂O

• Силиконовая помпа (имплантируется в мошонку): Шор А 30–45; Усталостная долговечность в циклах инфляции более 50 000

• Полная долгосрочная оценка биосовместимости имплантатов по стандарту ISO 10993.

Протез яичка:

• Твердый силиконовый гель или эластомерная оболочка: твердость по Шору А 15–30 (соответствует естественной консистенции яичек)

• Соединение, подходящее для имплантатов; ISO 10993-6 нереактивный

• Варианты текстуры поверхности: гладкая или микротекстурированная.

Замена сустава пальца (имплантат Swanson)

Гибкий имплантат сустава пальца Swanson представляет собой цельный силиконовый шарнир, который заменяет пястно-фаланговый или проксимальный межфаланговый сустав у пациентов с ревматоидным артритом. Это одно из наиболее механически сложных применений силиконовых имплантатов:

Перелом имплантата — основной вид разрушения: перелом имплантатов Swanson в месте соединения шарнира и ножки под действием циклической нагрузки. Сообщается о частоте переломов 20–60% в возрасте 5–10 лет. Титановые втулки (втулки, расположенные над штоком в месте шарнирного соединения) значительно снижают вероятность разрушения за счет распределения напряжения по большей силиконовой площади.

Часть 5. Нормативно-правовое регулирование имплантируемых силиконовых устройств

США — Пути FDA

Устройства класса III (PMA — предварительное одобрение): Имплантируемые силиконовые устройства, которые поддерживают жизнь человека, представляют потенциальный необоснованный риск или по существу не эквивалентны основному устройству, требуют PMA — наиболее строгого подхода FDA.

Примеры, требующие PMA:

• Грудные имплантаты из силиконового геля

• Кохлеарные имплантаты

• Надувные протезы полового члена

• Сердечные электроды с силиконовой изоляцией (некоторые)

ПМА требует:

• Полное доклиническое тестирование (полная долгосрочная оценка имплантата по ISO 10993)

• Данные клинических испытаний (IDE — Исключение для исследовательских устройств)

• Проверка системы качества производства (инспекция объекта FDA)

• Пострегистрационные исследования (PAS) — постоянное клиническое наблюдение.

Устройства класса II (510(k) — предпродажное уведомление): имплантируемые силиконовые устройства, которые по существу эквивалентны легально продаваемым основным устройствам, могут соответствовать требованиям 510(k).

Примеры, подпадающие под действие 510(k):

• Шунты при гидроцефалии

• Имплантаты суставов пальцев (типа Swanson)

• Протезы яичка

• Силиконовые дренажные имплантаты (глаукома)

510(k) для имплантируемых устройств по-прежнему требует:

• Полные данные о долгосрочной биосовместимости согласно ISO 10993.

• Стендовое тестирование, демонстрирующее существенную эквивалентность предикату

• Проверка стерилизации

• Проверка срока годности

• Соответствие маркировке

Европейский Союз — Пути MDR ЕС

Согласно EU MDR 2017/745 имплантируемые устройства классифицируются как:

Требования ЕС по MDR класса III:

• Оценка соответствия уполномоченным органом

• Клиническая оценка в соответствии со статьей 61 ЕС MDR — клинические данные эквивалентных устройств или собственного клинического исследования.

• План PMCF (Постмаркетинговое клиническое наблюдение)

• Краткое описание безопасности и клинических характеристик (SSCP) — общедоступно.

• Регистрация UDI (уникальная идентификация устройства)

Требование ЕС о клинических данных MDR является наиболее значительным отличием от MDD: в соответствии со старой Директивой о медицинских устройствах (MDD) клинические данные по имплантатам часто могли быть основаны на обзоре литературы об эквивалентных устройствах. В рамках ЕС MDR планка клинической эквивалентности намного выше — должна быть продемонстрирована техническая, биологическая и клиническая эквивалентность. Для многих имплантируемых силиконовых устройств это требует сбора новых клинических данных.

Часть 6: Экстрагируемые и выщелачиваемые вещества для имплантируемого силикона — контекст in vivo

Почему Implant E&L отличается от других приложений

Для имплантируемых устройств экстрагируемые и вымываемые вещества имеют принципиально иной профиль воздействия, чем для неимплантируемых устройств:

• Отсутствие разбавления: вымываемые вещества из имплантата высвобождаются непосредственно в окружающую среду тканей — в непосредственной близости от имплантата нет разбавления потоком крови или биологическими жидкостями.

• Хроническое воздействие: имплантат постоянно выделяет выщелачиваемые вещества в течение всего срока службы имплантата — лет или десятилетий.

• Местная концентрация: местные концентрации вымываемых веществ в тканях могут быть значительно выше, чем системные концентрации.

• Отсутствие метаболизма первого прохождения: вещества, вымываемые из мест имплантации, достигают системного кровообращения без метаболизма первого прохождения в печени (в отличие от перорального воздействия).

Схема оценки выщелачиваемых имплантатов

Для имплантируемых силиконовых устройств оценка вымываемых веществ проводится в три этапа:

Этап 1: Исчерпывающее исследование экстракции. Извлеките образцы силикона в преувеличенных условиях (агрессивные растворители, повышенная температура, длительное время), чтобы охарактеризовать полный профиль экстрагируемых веществ. Для силикона, пригодного для имплантатов, ключевые экстрагируемые вещества, представляющие интерес:

Этап 2: Оценка токсикологического риска (TRA) Для каждого экстрагируемого вещества, указанного выше AET, проведите TRA в соответствии с ISO 10993-17. Для имплантируемых устройств ТТС ниже, чем для неимплантируемых — 0,15 мкг/день для негенотоксичных соединений (в 10 раз ниже, чем ТТС 1,5 мкг/день для неимплантируемых устройств) из-за хронического местного воздействия.

AETimplant=0,15 мкг/деньСуточная скорость высвобождения (мг/день) × Фактор безопасностиИмплантат AET =Суточная скорость высвобождения (мг/день) × Фактор безопасности0,15 мкг /в день

Этап 3: Подтверждение in vivo. Тестирование на имплантацию по ISO 10993-6 обеспечивает in vivo подтверждение того, что профиль экстрагируемых веществ не вызывает неприемлемой местной реакции тканей. Гистологическая оценка через 26 недель отражает совокупный эффект всех вымываемых веществ, выделившихся в период имплантации.

Часть 7. Производственные требования к силиконовым компонентам для имплантатов

Производство силикона для имплантатов требует контроля, выходящего за рамки стандартного производства медицинского оборудования. Следующие требования специфичны для имплантируемых приложений.

Требования к чистым помещениям

Требования к качеству поверхности

Поверхности имплантатов должны соответствовать строгим требованиям к чистоте и отделке:

Чистота твердых частиц: поверхности имплантатов не должны содержать твердых частиц, которые могут вызвать реакцию на инородные тела. Пределы содержания твердых частиц для имплантируемых устройств значительно более строгие, чем для неимплантируемых устройств — обычно ≤ 1 частица > 25 мкм на устройство для имплантатов класса III.

Шероховатость поверхности: гладкие поверхности имплантата (Ra ≤ 0,8 мкм для большинства применений) минимизируют травмирование тканей во время имплантации и уменьшают образование фиброзной капсулы. Для носителей кохлеарного имплантата требуется Ra ≤ 0,2 мкм.

Визуальный осмотр: 100% визуальный осмотр под увеличением (обычно 10-кратная лупа) на наличие дефектов поверхности — включений, пустот, поверхностных трещин, засветов или загрязнений. Автоматизированные системы технического зрения используются для компонентов имплантатов большого объема.

Отслеживание партии и контроль изменений

Для имплантируемых устройств требования к отслеживанию партий и контролю изменений являются наиболее строгими в производстве медицинского оборудования:

Отслеживание партии: полная отслеживаемость от готового имплантата до партии сырья, включая партию силиконового компаунда, партию платинового катализатора, партию наполнителя и любые партии красителей или добавок. Эта прослеживаемость должна поддерживаться в течение всего срока службы имплантата (потенциально более 20 лет) плюс необходимый период послепродажного наблюдения.

Контроль изменений. Любые изменения в рецептуре силиконового соединения, поставщике сырья, производственном процессе или методе стерилизации требуют:

• Официальная документация по контролю изменений

• Оценка риска влияния изменения на биосовместимость, производительность и безопасность.

• Повторное тестирование, как того требует оценка риска (возможно, включая новые исследования по внедрению ISO 10993-6)

• Уведомление или подача нормативного документа (дополнение PMA для устройств класса III; 510(k) для существенных изменений в устройствах класса II)

Полное руководство по квалификации поставщиков и требованиям к контролю изменений для производителей медицинского силикона см.: Как выбрать надежного производителя медицинского силикона в Китае

Проверка стерилизации имплантируемых устройств

Имплантируемые устройства должны поставляться стерильными с сертификатом SAL 10-610-6. Требования к выбору и валидации метода стерилизации:

Остаточные количества EtO для имплантатов. Остаточный предел EtO для имплантируемых устройств составляет 0,1 мг/устройство — такой же, как предел для вдыхания, и в 20 раз строже, чем предел для неимплантируемых и неингаляционных устройств. Требуется длительная аэрация (обычно 14–30 дней при комнатной температуре).

Полное руководство по выбору и проверке метода стерилизации см.: Методы стерилизации медицинских силиконовых изделий: сравнение автоклава, EtO, гамма-излучения и электронного луча

Часть 8. Квалификация поставщика силикона для имплантатов

Квалификация поставщика силикона для производства имплантируемых устройств является наиболее строгим процессом квалификации поставщика при закупках медицинского оборудования. Следующая структура охватывает ключевые элементы, выходящие за рамки стандартной квалификации поставщика медицинского оборудования.

Требования к документации, специфичные для имплантатов

• Обозначение соединения, пригодного для имплантации — письменное подтверждение от производителя соединения о том, что конкретное соединение предназначено для использования в имплантатах.

• Пакет данных о биосовместимости производителя соединения — полные данные по ISO 10993 для соединения (а не только класс VI USP).

• Отчет об испытаниях на имплантацию по стандарту ISO 10993-6 — для конкретного соединения, через 26 недель.

• Исследование деградации по ISO 10993-13 — характеристика продуктов деградации in vitro и in vivo.

• Оценка токсикологического риска по ISO 10993-17 — TRA для всех идентифицированных экстрагируемых веществ выше AET имплантата

• История уведомлений об изменении соединений — любые изменения в составе соединений за последние 10 лет.

• Данные о согласованности между партиями — извлекаемые данные как минимум из 5 последовательных производственных партий.

• Данные о долгосрочной стабильности — данные об ускоренном старении или данные о старении соединения в режиме реального времени.

Направления аудита для поставщиков имплантатов

В дополнение к стандартным элементам аудита медицинского оборудования аудиты поставщиков имплантатов должны конкретно учитывать:

Разделение соединений: соединения, пригодные для имплантатов, должны быть физически отделены от соединений, не пригодных для имплантатов: отдельное хранение, отдельное погрузочно-разгрузочное оборудование, отдельные производственные линии или утвержденные процедуры замены. Перекрестное загрязнение материала, пригодного для имплантатов, материалом, не пригодным для имплантатов, является критическим нарушением качества.

Квалификация чистых помещений: проверьте сертификацию чистых помещений класса 7 по ISO с непрерывным мониторингом частиц. Для производства имплантатов запросите данные о количестве частиц за последние 12 месяцев, а не только самый последний отчет.

Квалификация персонала. Персонал, занимающийся производством имплантатов, должен пройти документально подтвержденное обучение, соответствующее требованиям, предъявляемым к имплантатам, а не только общее обучение производству медицинского оборудования.

Записи контроля изменений: запросите журнал контроля изменений за последние 5 лет. Любые нераскрытые изменения в составе, процессе или поставщике являются важным результатом аудита для квалификации имплантата.

Полный протокол удаленного аудита, включая этапы проверки конкретного имплантата, см.: Как провести удаленный аудит завода китайского производителя медицинского силикона

Возможности медицинского силикона для имплантатов Chensheng

Компания Jinan Chensheng Medical Technology Co., Ltd. производит силиконовые компоненты для имплантатов для мировых компаний-производителей медицинского оборудования, разрабатывающих имплантируемые устройства. Наши производственные мощности по производству имплантатов соответствуют самым высоким стандартам качества на нашем предприятии.

Ассортимент продукции для имплантатов:

Наш стандарт производства имплантатов:

• Силиконовый компаунд, отверждаемый платиной, предназначенный для имплантатов (Dow SILASTIC или эквивалент, одобренный для имплантатов)

• Чистые помещения класса 7 по ISO — специальные зоны для производства имплантатов

• Система управления качеством ISO 13485 с процедурами, специфичными для имплантатов.

• Полный пакет документации по биосовместимости ISO 10993.

• Полная прослеживаемость партии до сырья

• Стерилизация EtO и гамма-излучением доступна через сертифицированные контрактные стерилизаторы.

→ Обсудите требования к силикону для вашего имплантируемого устройства → Запросите нашу документацию по биосовместимости имплантата → Отправьте чертеж компонента имплантата на рассмотрение DFM

Часто задаваемые вопросы (FAQ)

Вопрос 1. В чем разница между силиконом медицинского назначения и силиконом для имплантатов и могу ли я использовать силикон медицинского назначения для краткосрочного имплантата?

Ответ: Силикон медицинского класса соответствует основным требованиям биосовместимости (класс VI USP, цитотоксичность ISO 10993-5, FDA 21 CFR 177.2600) и подходит для неимплантируемых применений, контактирующих с пациентами. Для силикона, предназначенного для имплантации, дополнительно требуются испытания при имплантации по ISO 10993-6, долгосрочная оценка системной токсичности (ISO 10993-11 хроническая), оценка генотоксичности и канцерогенности (ISO 10993-3), характеристика продуктов разложения (ISO 10993-13) и полная оценка токсикологического риска (ISO 10993-17). Для любого имплантируемого применения, даже для краткосрочных имплантатов (<30 дней), требуются соединения, подходящие для имплантатов, и соответствующие данные о биосовместимости. Использование медицинского силикона для имплантации без полной оценки имплантата по стандарту ISO 10993 является нарушением нормативных требований, которое будет выявлено в ходе проверки FDA или уполномоченного органа.

Вопрос 2. Сколько времени занимает полная оценка биосовместимости имплантата длительного действия по стандарту ISO 10993?

Ответ: Полная оценка биосовместимости имплантируемого силиконового устройства длительного действия по стандарту ISO 10993 обычно занимает 12–24 месяца от начала исследования до окончательного отчета. Самым продолжительным индивидуальным исследованием является исследование хронической системной токсичности (ISO 10993-11) — обычно это 12-месячное исследование повторного введения дозы на грызунах. Исследование имплантации ISO 10993-6 через 26 недель добавляет 6 месяцев. Исследования генотоксичности (тест Эймса, лимфома мышей, хромосомные аберрации) занимают 3–4 месяца. Оценку канцерогенности часто можно выполнить путем обзора литературы, а не с помощью нового двухлетнего биоанализа, который в противном случае добавил бы еще два года. Для разработчиков устройств временной график биосовместимости часто является решающим фактором при разработке имплантатов — его следует начинать как можно раньше, в идеале с использованием конечного состава и производственного процесса, чтобы избежать повторных испытаний.

Вопрос 3: Могу ли я использовать существующие опубликованные данные о биосовместимости силиконовых соединений, пригодных для имплантатов, вместо проведения новых исследований?

Ответ: Да. Для хорошо изученных составов, пригодных для имплантатов (Dow SILASTIC, серия NuSil, пригодных для имплантатов), существует обширная опубликованная и запатентованная информация о биосовместимости. FDA и EU MDR разрешают использовать существующие данные посредством формальной оценки биосовместимости, которая определяет, применимы ли существующие данные к вашему конкретному устройству. Ключевые требования к использованию существующих данных: (1) данные должны относиться к одному и тому же составу соединения, а не к аналогичному соединению; (2) производственный процесс должен быть таким же или явно эквивалентным; (3) метод стерилизации должен быть одинаковым; (4) продолжительность контакта и тип ткани должны быть такими же или более требовательными, чем ваше применение. На практике большинство оценок биосовместимости силикона, предназначенного для имплантатов, сочетают существующие данные на уровне соединений с тестированием конкретного устройства (в частности, имплантацией по ISO 10993-6 на готовое, стерилизованное устройство).

Вопрос 4: Какова текущая позиция FDA в отношении грудных имплантатов из силиконового геля и влияет ли она на одобрение других силиконовых имплантатов?

Ответ: Текущая позиция FDA в отношении грудных имплантатов из силиконового геля (обновленное руководство 2021 г.) требует: предупреждения «черного ящика» о рисках, включая BIA-ALCL (анапластическая крупноклеточная лимфома, связанная с грудным имплантатом) и заболевание грудных имплантатов; контрольный список решений пациента; рекомендации по МРТ-скринингу; и пострегистрационные исследования. Эти требования специфичны для грудных имплантатов и не влияют напрямую на оценку FDA других типов силиконовых имплантатов. Однако разногласия по поводу грудных имплантатов усилили проверку FDA всех заявок на силиконовые имплантаты: рецензенты с большей вероятностью запросят дополнительные данные о долгосрочной безопасности, обязательства по послепродажному надзору и маркировку пациентов для любых заявок на силиконовые имплантаты. Разработчикам устройств следует ожидать более тщательной проверки FDA и соответствующим образом планировать свои пакеты клинических и доклинических данных.

Вопрос 5: Каковы требования ЕС MDR к клиническим данным для нового силиконового имплантата?

Ответ: В соответствии со статьей 61 ЕС MDR для имплантируемых устройств класса III требуются клинические данные: (1) клинического исследования самого устройства; или (2) клинические данные эквивалентного устройства, если эквивалентность продемонстрирована по техническим, биологическим и клиническим основаниям с достаточной детализацией, чтобы оправдать заявление об эквивалентности. Стандарт ЕС эквивалентности MDR значительно более строгий, чем предыдущий стандарт MDD — «эквивалент» теперь требует того же назначения, тех же принципов проектирования, тех же материалов, контактирующих с теми же тканями, и аналогичных клинических характеристик. Для большинства новых конструкций силиконовых имплантатов сложно продемонстрировать эквивалентность существующему устройству, поэтому практическим путем становится новое клиническое исследование. Мнение SCENIHR (Научного комитета по возникающим и вновь выявленным рискам для здоровья) о безопасности силикона обеспечивает научную основу для аргумента о биологической эквивалентности силиконовых имплантатов с использованием признанных соединений, пригодных для имплантатов.

Вопрос 6: Как указать правильную твердость по Шору А для имплантируемого силиконового компонента?

A: Выбор имплантируемого силикона по Шору следует тем же принципам, что и для неимплантируемых применений — баланс гибкости, механической целостности и функциональных требований — но с дополнительными ограничениями: (1) соединение должно быть доступно в соответствии с классом имплантации и целевой твердостью; (2) данные о биосовместимости должны охватывать удельную твердость (разные степени твердости одного и того же семейства соединений могут иметь разные уровни наполнителей и, следовательно, разные профили экстрагируемых веществ); (3) для применений с циклической механической нагрузкой твердость должна быть проверена на усталостную долговечность при целевой твердости. Для большинства имплантатов мягких тканей (протезов, шунтов) практический диапазон — А 25–55 по Шору. Для механически нагруженных имплантатов (протезы суставов, электроды кардиостимулятора) типичен показатель по Шору А 55–70. Для сверхмягких применений (протезы яичка, держатели кохлеарных имплантатов) используется Шор А 5–30. Ознакомьтесь с нашим полным руководством по выбору Shore A: Объяснение твердости силикона по Шору A: как выбрать правильный твердомер для вашего медицинского применения

Вопрос 7: Какой послепродажный надзор требуется для имплантируемых силиконовых устройств?

Ответ: Требования послепродажного надзора (PMS) для имплантируемых силиконовых устройств являются наиболее обширными в регулировании медицинских устройств. В соответствии с FDA PMA обычно требуются пострегистрационные исследования (PAS) — постоянное клиническое наблюдение за имплантированными пациентами через определенные промежутки времени (1 год, 3 года, 5 лет, 10 лет) для мониторинга долгосрочной безопасности и эффективности. В рамках ЕС MDR план постмаркетингового клинического наблюдения (PMCF) является обязательным для всех имплантатов класса III, при этом ежегодные отчеты PMCF представляются в уполномоченный орган. В частности, в отношении силиконовых имплантатов ПМС должен отслеживать: частоту и причины ревизии/эксплантации; нежелательные явления (капсулярная контрактура, перелом имплантата, миграция, инфекция); долгосрочные сигналы биосовместимости (неожиданные тканевые реакции, системные эффекты); и производительность устройства с течением времени. Данные PMS возвращаются в файл клинической оценки и управления рисками, который необходимо обновлять не реже одного раза в год для устройств класса III.

Похожие статьи:

• Платиновый или пероксидный силикон: что лучше для вашего применения?

• Класс VI USP, ISO 10993 и FDA 21 CFR 177.2600: какая сертификация вам действительно нужна?

• Методы стерилизации медицинских силиконовых изделий: сравнение автоклава, EtO, гамма-излучения и электронного луча

• Объяснение твердости силикона по Шору A: как выбрать правильный твердомер для вашего медицинского применения

• Экструзия медицинского силикона, литье под давлением или компрессионное формование: какой процесс подходит для вашего компонента?

• Силиконовые трубки для фармацевтического производства: экстрагируемые вещества, выщелачиваемые вещества и соответствие нормативным требованиям

• Как провести удаленный аудит завода китайского производителя медицинского силикона

• Как выбрать надежного производителя медицинского силикона в Китае