Silikon za medicinske pripomočke za vsaditev: zahteve glede materialov, ISO 10993-6 in dolgoročna biokompatibilnost

Medicinski pripomočki za vsaditev predstavljajo najbolj zahtevno uporabo v celotni proizvodnji silikona. Ko je silikonska komponenta vsajena v človeško telo – bodisi za dneve, mesece ali desetletja – vsaka odločitev o lastnini materiala, sprejeta med razvojem, postane zaveza varnosti pacienta, ki je ni mogoče odpoklicati ali spremeniti brez kirurškega posega.

Regulativne in tehnične zahteve za implantabilni silikon so temu primerno zahtevnejše kot za katero koli drugo uporabo medicinskega silikona. Ocena biokompatibilnosti, ki je potrebna za dolgoročni vsadek, je za red velikosti obsežnejša kot za kratkotrajni medicinski pripomoček. Standardi čistosti materiala so strožji. Nadzor proizvodnje je strožji. Zahteve glede dokumentacije za regulativno predložitev so obsežnejše. In posledice napačnega delovanja – kronično vnetje, okvara naprave, revizijska operacija, poškodbe pacienta – so hujše.

Silikon za vsaditev pa je tudi eden klinično najbolj dragocenih materialov v medicini. Silikonska edinstvena kombinacija biološke inertnosti, dolgoročne stabilnosti v telesu, mehanske prožnosti in možnosti sterilizacije je naredila material izbire za izolacijo elektrode srčnega spodbujevalnika, komponente kohlearnega vsadka, hidrocefalne šante, penilne vsadke, proteze testisov, nadomestke prstnih sklepov in na stotine drugih aplikacij za vsaditev, kjer noben alternativni material prav tako ne deluje.

Ta priročnik zagotavlja celoten tehnični in regulativni okvir za silikon za vsaditev – zajema kritične razlike med silikonom za medicinsko kakovost in silikonom za vsadke, celotno pot ocenjevanja biokompatibilnosti vsadkov po ISO 10993, vidike dolgoročne stabilnosti in razgradnje, regulativne poti FDA in EU za MDR ter posebne proizvodne zahteve, ki razlikujejo proizvodnjo za vsadke od standardne proizvodnje medicinskega silikona.

1. del: Silikon za medicinsko uporabo v primerjavi s silikonom za vsadke – kritična razlika

Najpomembnejši koncept v specifikaciji silikona za vsaditev je razlika med silikonom medicinske kakovosti in silikonom za vsadke . Ti izrazi se v industriji uporabljajo ohlapno - in zmeda med njimi je povzročila resne regulativne in klinične težave.

Kaj dejansko pomeni 'medicinski razred'.

'Silikon medicinske kakovosti' ni zakonsko opredeljen izraz. To je komercialna oznaka, ki jo uporabljajo proizvajalci silikonskih spojin za označevanje, da spojina:

• Proizvedeno v kontroliranih pogojih

• Preizkušena osnovna biokompatibilnost (običajno USP razred VI in citotoksičnost ISO 10993-5)

• Ustreza zahtevam FDA 21 CFR 177.2600 glede kemične sestave

• Namenjen je uporabi v aplikacijah medicinskih pripomočkov

Silikon medicinske kakovosti je primeren za aplikacije v stiku z bolniki, ki jih ni mogoče vsaditi – katetri, drenažne cevi, dihalni krogi, IV komponente. Ne zadostuje za aplikacije za vsaditev.

Kaj zahteva 'razred vsadka'.

Silikon za vsadek je višja specifikacija, ki dodatno zahteva:

Dobavitelji spojin za vsadke

Majhno število proizvajalcev silikonskih spojin proizvaja spojine, posebej potrjene za aplikacije za vsaditev. Najpogosteje uporabljene družine silikonskih spojin za vsadke vključujejo:

• Zmesi Dow SILASTIC™ za implantate (npr. SILASTIC MDX4-4210, SILASTIC Q7-4840) — zgodovinski zlati standard za implantabilni silikon

• Spojine za vsadke Momentive (prej GE).

• Wacker ELASTOSIL® serija vsadkov

• NuSil Technology (Avantor) – posebne spojine za vsadke, vključno s fluorosilikonom in visoko konsistenco vsadkov

Kritična točka: Oznaka razreda vsadka velja za specifično formulacijo spojine – ne za silikon na splošno. Proizvajalec naprave ne more preprosto uporabiti katerega koli s platino utrjenega silikona in zahtevati statusa vsadka. Spojina mora biti iz validirane linije izdelkov za vsadke s celotnim paketom podatkov o biokompatibilnosti.

2. del: Popolna ocena biokompatibilnosti ISO 10993 za naprave za vsaditev

ISO 10993-1:2018 (Biološko vrednotenje medicinskih pripomočkov – 1. del: Ocenjevanje in testiranje v procesu obvladovanja tveganja) zagotavlja okvir za vrednotenje biokompatibilnosti. Za naprave za dolgotrajno vsaditev ta okvir zahteva najobsežnejšo oceno v standardu.

Razvrstitev trajanja stika

Večina silikonskih naprav za vsaditev spada v kategorijo dolgotrajnih (> 30 dni) — najzahtevnejša klasifikacija.

Zahtevane končne točke ISO 10993 za dolgotrajni implantabilni silikon

ISO 10993-6 – Test implantacije

ISO 10993-6 (Preskusi lokalnih učinkov po implantaciji) je dokončni test biokompatibilnosti implantatov. Ocenjuje odziv lokalnega tkiva na material, vsajen v živo tkivo – najbolj neposredno merilo, kako se telo odziva na vsadek.

Oblikovanje testa:

• Testni material (vzorci silikona) in negativna kontrola (polietilen visoke gostote ali enakovredno) se subkutano in/ali intramuskularno implantira kuncem ali podganam.

• Obdobja vsaditve: 1 teden, 4 tedne, 12 tednov, 26 tednov (trajanje je odvisno od predvidenega trajanja vsadka)

• Ob vsaki časovni točki so živali žrtvovane in mesta vsadkov histološko pregledana

• Odseki tkiva se obarvajo (H&E, Massonov trikrom) in ocenijo za:

  • Polimorfonuklearne celice (akutno vnetje)

  • Limfociti (kronično vnetje)

  • Plazemske celice

  • Makrofagi

  • Orjaške celice (odziv na tujek)

  • Nekroza

  • Fibroza (debelina kapsule)

Sistem točkovanja: Vsak celični odziv se ocenjuje z 0–4 (0 = nič, 4 = hudo). Rezultat preskusnega materiala se primerja z rezultatom negativne kontrole. Razlika (rezultat reaktivnosti) določa razvrstitev biološkega odziva:

Kaj ISO 10993-6 razkriva o silikonu: dobro izdelan silikon za vsadke, utrjen s platino, dosledno dosega nereaktivne ali rahlo reaktivne rezultate pri testiranju ISO 10993-6. Za odziv tujka na silikon je značilna tanka vlaknasta kapsula (običajno 50–200 μm) z minimalnim vnetnim infiltratom – odziv, ki ga dobro prenašajo in pri večini aplikacij ne poslabša delovanja naprave.

ISO 10993-13 — Produkti razgradnje

ISO 10993-13 (Identifikacija in kvantifikacija produktov razgradnje iz polimernih medicinskih pripomočkov) zahteva karakterizacijo produktov, ki nastanejo, ko se implantirani silikon sčasoma razgradi v telesu.

Mehanizmi razgradnje silikona in vivo:

Ključna ugotovitev iz standarda ISO 10993-13 za silikon: s platino utrjen silikon je med najstabilnejšimi znanimi polimernimi materiali za vsadke. Stopnje razgradnje in vivo so izjemno nizke — primarni razgradni produkti (siloksani z nizko MW, silanoli) so prisotni v zelo nizkih koncentracijah in so bili obsežno ocenjeni glede toksičnosti. Pri večini silikonskih aplikacij za vsaditev je tveganje razgradnje majhno in ga je mogoče obravnavati s pregledom literature in ne z novimi študijami razgradnje in vivo.

Izjema — vsadki iz silikonskega gela: prsni vsadki iz silikonskega gela predstavljajo poseben primer, pri katerem je bil bleed gela (migracija siloksanov z nizko MW skozi ovoj iz elastomera) obsežno raziskan in reguliran. FDA zahteva posebno karakterizacijo krvavitve gela za prsne vsadke, ki ni potrebna za druge vrste silikonskih vsadkov.

3. del: Dolgoročna stabilnost in vivo – Kaj se zgodi s silikonom v telesu

Razumevanje dolgoročnega obnašanja silikona v telesu je bistvenega pomena za načrtovanje vsadka in za komunikacijo z regulatornimi pregledovalci, ki bodo natančno pregledali vaše podatke o biokompatibilnosti.

Fibrozna kapsula – normalen in nenormalen odziv

Odziv telesa na kakršen koli vsajen tujek je inkapsulacija – tvorba vlaknaste tkivne kapsule okoli implantata. Za silikonske vsadke:

Normalna tvorba kapsul (sprejemljivo):

• Tanka vlaknasta kapsula: 50–300 μm

• Minimalni vnetni infiltrat

• Organizirana kolagenska vlakna

• Brez kalcifikacije

• Ni kopičenja velikanskih celic onkraj neposredne površine vsadka

To je pričakovan odziv na silikon za vsadke in pri večini aplikacij ne poslabša delovanja naprave.

Kapsularna kontraktura (patološka - prsni vsadki):

• Debela, skrčena vlaknasta kapsula: >1 mm

• Pomembna infiltracija miofibroblastov

• Krčenje kapsule popači obliko implantata in povzroči bolečino

• Kontraktura III–IV stopnje po Bakerju zahteva kirurško revizijo

• Incidenca: 10–20 % za gladke vsadke; 1–5 % za teksturirane vsadke nad 10 let

Kapsularna kontraktura je predvsem zaskrbljujoča pri prsnih vsadkih – ne pri večini drugih vrst silikonskih vsadkov. Pri tubularnih vsadkih (šunti, odvodi) se kapsula oblikuje okoli cevke in ne povzroči kontrakture, ker cevka ohrani svojo obliko.

Dolgotrajna mehanska stabilnost

Mehanske lastnosti silikona in vivo so izjemno stabilne. Objavljeni podatki o pridobljenih vsadkih (vodniki srčnega spodbujevalnika, hidrocefalni šantovi, penilni vsadki) kažejo:

Utrujena življenjska doba — kritična dolgoročna mehanska skrb: Pri vsadkih, ki so podvrženi ciklični mehanski obremenitvi — elektrode srčnega spodbujevalnika (>35 milijonov fleksijskih ciklov/leto pri srčnem utripu 70 utripov na minuto), penilni vsadki (cikli napihovanja/praznjenja), nadomestne komponente sklepov — je odpoved zaradi utrujenosti primarni način dolgotrajne mehanske okvare. Življenjsko dobo proti utrujenosti je treba potrditi s pospešenim cikličnim preskušanjem v pogojih najslabše obremenitve.

Kalcifikacija

Kalcifikacija (odlaganje mineralov kalcijevega fosfata v ali na silikon) se pojavi pri nekaterih dolgotrajnih silikonskih vsadkih, zlasti:

• Prsni vsadki iz silikonskega gela (kalcifikacija kapsule - ne samega silikona)

• Lopute srčnih zaklopk (s silikonom prevlečene zaklopke)

• Silikonsko hidrogelne kontaktne leče (površinska kalcifikacija)

Pri večini trdnih silikonskih vsadkov (šanti, elektrode, proteze) kalcifikacija ni pomembna klinična skrb v časovnih okvirih < 20 let. Pri aplikacijah, kjer je kalcifikacija zaskrbljujoča, lahko površinska modifikacija (plazemska obdelava, hidrofilna prevleka) zmanjša nagnjenost kalcifikacije.

4. del: Silikonske aplikacije za vsaditev — specifikacija glede na vrsto naprave

Hidrocefalus Shunt Tubing

Hidrocefalusni šant odvaja odvečno cerebrospinalno tekočino (CSF) iz možganskih prekatov v peritonealno votlino (VP šant), plevralno votlino (VA šant) ali desni atrij (VA šant). Silikonska cev mora:

Posebna pozornost — združljivost cerebrospinalne tekočine: cerebrospinalna tekočina je tekočina z nizko vsebnostjo beljakovin in elektrolitov pri telesni temperaturi. Silikonska povezovalna cevka ne sme sproščati izvlečnih snovi, ki spremenijo sestavo cerebrospinalne tekočine ali povzročijo draženje meningea. Osrednje živčevje je najbolj občutljivo tkivo v telesu - že manjše kemično draženje lahko povzroči meningitis ali encefalitis. Obvezna je zmes za vsadek z najnižjim razpoložljivim profilom izvlečkov.

Izolacija elektrode srčnega spodbujevalnika

Vodniki srčnega spodbujevalnika so vsajeni v srce in morajo delovati 10–15 let (življenjska doba baterije generatorja srčnega spodbujevalnika). Silikonska izolacija na vodniku mora:

Izziv utrujenosti: pri srčnem utripu v mirovanju 70 utripov na minuto opravi elektroda srčnega spodbujevalnika 36.792.000 upogibnih ciklov na leto. V 15-letni življenjski dobi naprave je to približno 550.000.000 ciklov. Validacija življenjske dobe zaradi utrujenosti zahteva pospešeno ciklično testiranje - običajno pri 3–5 Hz v slani kopeli pri 37 °C - s spremljanjem električne kontinuitete za odkrivanje okvare izolacije.

Silikon v primerjavi s poliuretanom za elektrode srčnega spodbujevalnika: Prve elektrode srčnega spodbujevalnika so uporabljale izključno silikonsko izolacijo. Sodobni kabli uporabljajo bodisi silikon, poliuretan ali koekstruzijo obeh. Prednosti silikona: vrhunska dolgotrajna biostabilnost, manjša trombogenost, lažje kirurško rokovanje. Prednosti poliuretana: tanjša stena (manjši premer žice), večja odpornost proti obrabi. Izbira je odvisna od zasnove elektrode in klinične uporabe.

Nosilec niza elektrod za polžev vsadek

Niz elektrod za polžev vsadek se vstavi v scala tympani polža – eden najbolj občutljivih kirurških posegov v medicini. Silikonski nosilec mora:

Proteze penisa in testisa

Silikonske proteze za erektilno disfunkcijo in zamenjavo testisov so med najdlje uveljavljenimi silikonskimi aplikacijami za vsaditev – s kliničnimi podatki, ki zajemajo več kot 40 let.

Napihljiva penilna proteza (IPP):

• Silikonski cilindri (implantirani v kavernozna telesa): Shore A 25–40; implant-grade

• Silikonski rezervoar (implantiran v prevezikalni prostor): Shore A 20–35; porušitveni tlak ≥ 300 cmH₂O

• Silikonska črpalka (implantirana v skrotum): Shore A 30–45; 50.000+ ciklov napihovanja proti utrujenosti

• Popolna ocena dolgoročne biokompatibilnosti vsadka ISO 10993

Testikularna proteza:

• Trden silikonski gel ali ovoj iz elastomera: Shore A 15–30 (ujema se z naravno konsistenco testisov)

• Spojina za vsadek; ISO 10993-6 nereaktiven

• Možnosti teksture površine: gladka ali mikroteksturirana

Zamenjava prstnega sklepa (Swansonov vsadek)

Fleksibilni vsadek prstnega sklepa Swanson je enodelni silikonski tečaj, ki nadomešča metakarpofalangealni ali proksimalni interfalangealni sklep pri bolnikih z revmatoidnim artritisom. Je ena mehansko najzahtevnejših aplikacij silikonskih vsadkov:

Zlom vsadka — primarni način okvare: Zlom vsadka Swanson na stičišču tečaja in stebla pod ciklično obremenitvijo. Poročali so o 20–60 % stopnjah zlomov po 5–10 letih. Obrobe iz titana (oglavki, nameščeni čez steblo na spoju tečajev) znatno zmanjšajo stopnjo zlomov s porazdelitvijo napetosti na večjo površino silikona.

5. del: Regulativne poti za silikonske pripomočke za vsaditev

Združene države – Poti FDA

Naprave razreda III (PMA – odobritev pred trženjem): silikonske naprave za vsaditev, ki podpirajo ali vzdržujejo človeško življenje, predstavljajo potencialno nerazumno tveganje ali niso v bistvu enakovredne predikatnim napravam, zahtevajo PMA – najstrožjo pot FDA.

Primeri, ki zahtevajo PMA:

• Prsni vsadki iz silikonskega gela

• Polževi vsadki

• Napihljive penilne proteze

• S silikonom izolirani srčni elektrodi (nekateri)

PMA zahteva:

• Popolno predklinično testiranje (popolna dolgoročna ocena vsadka ISO 10993)

• Podatki o kliničnem preskušanju (IDE – izjema za raziskovalne naprave)

• Inšpekcija sistema kakovosti proizvodnje (inšpekcija FDA)

• Študije po odobritvi (PAS) — stalno klinično spremljanje

Naprave razreda II (510(k) – obvestilo o predprodaji): Silikonske naprave za vsaditev, ki so v bistvu enakovredne predhodnim napravam, ki se zakonito tržijo, so lahko upravičene do 510(k).

Primeri, ki izpolnjujejo pogoje za 510(k):

• Hidrocefalusni šant

• Implantati prstnih sklepov (tipa Swanson)

• Testikularne proteze

• Silikonski drenažni vsadki (glavkom)

510(k) za naprave za vsaditev še vedno zahteva:

• Popolni podatki o dolgoročni biokompatibilnosti ISO 10993

• Standardno testiranje, ki dokazuje bistveno enakovrednost predikatu

• Validacija sterilizacije

• Validacija roka uporabnosti

• Skladnost označevanja

Evropska unija – EU MDR Pathways

V skladu z EU MDR 2017/745 so naprave za vsaditev razvrščene kot:

Zahteve EU za MDR razreda III:

• Ugotavljanje skladnosti s strani priglašenega organa

• Klinična ocena po členu 61 EU MDR — klinični podatki iz enakovrednih pripomočkov ali lastne klinične preiskave

• Načrt PMCF (Post-Market Clinical Follow-up).

• Povzetek varnosti in klinične učinkovitosti (SSCP) – javno dostopen

• UDI (enotna identifikacija naprave) registracija

Zahteva EU o kliničnih podatkih o MDR je najpomembnejša sprememba glede na MDD: v skladu s staro Direktivo o medicinskih pripomočkih (MDD) so lahko klinični podatki za vsadke pogosto temeljili na pregledu literature o enakovrednih pripomočkih. V skladu z EU MDR je merilo za klinično enakovrednost veliko višje – dokazati je treba tehnično, biološko in klinično enakovrednost. Za številne silikonske pripomočke za vsaditev to zahteva novo zbiranje kliničnih podatkov.

6. del: Izvlečki in izlužki za implantabilni silikon – kontekst in vivo

Zakaj je implantat E&L drugačen od drugih aplikacij

Pri napravah za vsaditev imajo izvlečne in izločljive bistveno drugačen profil izpostavljenosti kot pri nevsadljivih aplikacijah:

• Brez redčenja: izcedne snovi iz vsadka se sproščajo neposredno v okolje lokalnega tkiva – v neposredni bližini vsadka ni redčenja zaradi pretoka krvi ali telesnih tekočin.

• Kronična izpostavljenost: vsadek ves čas trajanja vsadka – leta ali desetletja – neprekinjeno sprošča izločljive snovi

• Lokalna koncentracija: Lokalne tkivne koncentracije izlužil so lahko znatno višje od sistemskih koncentracij

• Brez presnove prvega prehoda: izcedne snovi, absorbirane z mest vsadka, dosežejo sistemski krvni obtok brez presnove prvega prehoda v jetrih (za razliko od oralne izpostavljenosti)

Ogrodje za ocenjevanje izlužil vsadkov

Pri silikonskih pripomočkih za vsaditev vrednotenje izlužkov sledi tristopenjskemu pristopu:

Faza 1: Izčrpna ekstrakcijska študija Ekstrahirajte vzorce silikona v pretiranih pogojih (agresivna topila, povišana temperatura, podaljšan čas), da označite celoten profil ekstrahiranih snovi. Za silikon za vsadke so zanimivi ključni izvlečki:

Faza 2: Ocena toksikološkega tveganja (TRA) Za vsako ekstrakcijo, identificirano nad AET, izvedite TRA v skladu z ISO 10993-17. Pri napravah za vsaditev je TTC nižji kot pri aplikacijah, ki jih ni mogoče vsaditi – 0,15 μg/dan za negenotoksične spojine (10 × nižji od 1,5 μg/dan pri napravah, ki jih ni mogoče vsaditi) zaradi kronične lokalne izpostavljenosti.

AETimplant = 0,15 μg/dan dnevna stopnja sproščanja (mg/dan) × varnostni faktor AET implantat = dnevna stopnja sproščanja (mg/dan) × varnostni faktor 0,15 μg /dan

Faza 3: Potrditev in vivo Implantacijsko testiranje ISO 10993-6 zagotavlja in vivo potrditev, da profil ekstrahiranih snovi ne povzroča nesprejemljivega odziva lokalnega tkiva. Histološko točkovanje po 26 tednih odraža kumulativni učinek vseh izlužkov, sproščenih med obdobjem implantacije.

7. del: Proizvodne zahteve za silikonske komponente za vsadek

Proizvodnja silikona za vsadke zahteva nadzor, ki presega standardno proizvodnjo medicinskih pripomočkov. Naslednje zahteve so specifične za aplikacije za vsaditev.

Zahteve za čisti prostor

Zahteve glede kakovosti površine

Površine vsadkov morajo izpolnjevati stroge zahteve glede čistoče in končne obdelave:

Čistost delcev: na površinah vsadka ne sme biti delcev, ki bi lahko povzročili reakcije na tujke. Omejitve delcev za naprave za vsaditev so znatno strožje kot za naprave, ki jih ni mogoče vsaditi – običajno ≤ 1 delec > 25 μm na napravo za vsadke razreda III.

Površinska hrapavost: Gladke površine vsadkov (Ra ≤ 0,8 μm za večino aplikacij) zmanjšajo poškodbe tkiva med vsaditvijo in zmanjšajo tvorbo fibrozne kapsule. Za nosilce polževega vsadka je zahtevan Ra ≤ 0,2 μm.

Vizualni pregled: 100-odstotni vizualni pregled pod povečavo (običajno 10× lupa) za površinske napake — vključke, praznine, površinske razpoke, blisk ali kontaminacijo. Sistemi avtomatskega vida se uporabljajo za komponente vsadkov velike količine.

Sledljivost serije in nadzor sprememb

Pri napravah za vsaditev so zahteve glede sledljivosti serije in nadzora sprememb najstrožje pri proizvodnji medicinskih pripomočkov:

Sledljivost serije: popolna sledljivost od končnega vsadka do serije surovin — vključno s serijo silikonske spojine, serijo platinastega katalizatorja, serijo polnila in vsemi serijami barvil ali dodatkov. To sledljivost je treba vzdrževati skozi celotno življenjsko dobo vsadka (po možnosti 20+ let) in zahtevano obdobje nadzora po dajanju na trg.

Nadzor sprememb: Vsaka sprememba formulacije silikonske spojine, dobavitelja surovin, proizvodnega procesa ali metode sterilizacije zahteva:

• Uradna dokumentacija o nadzoru sprememb

• Ocena tveganja vpliva spremembe na biokompatibilnost, delovanje in varnost

• Ponovno testiranje, kot zahteva ocena tveganja (morda vključuje nove študije implantacije ISO 10993-6)

• Upravno obvestilo ali predložitev (dodatek PMA za naprave razreda III; 510(k) za pomembne spremembe naprav razreda II)

Za popoln vodnik o kvalifikacijah dobaviteljev in zahtevah za nadzor sprememb za proizvajalce medicinskega silikona glejte: Kako izbrati zanesljivega proizvajalca medicinskega silikona na Kitajskem

Validacija sterilizacije za pripomočke za vsaditev

Naprave za vsaditev morajo biti dobavljene sterilne s SAL 10−610−6. Zahteve glede izbire metode sterilizacije in validacije:

Ostanki EtO za vsadke: Mejna vrednost ostankov EtO za pripomočke za vsaditev je 0,1 mg/napravo — enako kot omejitev za vdihavanje in 20-krat strožja od omejitve za naprave, ki jih ni mogoče vsaditi in ki niso za vdihavanje. Potrebno je daljše prezračevanje (običajno 14–30 dni pri sobni temperaturi).

Za popoln vodnik za izbiro in validacijo metode sterilizacije glejte: Sterilizacijske metode za medicinske silikonske izdelke: primerjava z avtoklavom, EtO, gama in E-žarkom

Del 8: Usposobljenost dobavitelja za silikon za vsadek

Kvalificiranje dobavitelja silikona za proizvodnjo naprav za vsaditev je najstrožji postopek kvalifikacije dobavitelja pri nabavi medicinskih pripomočkov. Naslednji okvir zajema ključne elemente, ki presegajo standardno kvalifikacijo dobavitelja medicinskih pripomočkov.

Zahteve glede dokumentacije, specifične za razred vsadkov

• Oznaka spojine za vsadek — pisna potrditev proizvajalca spojine, da je določena spojina namenjena uporabi za vsaditev

• Paket podatkov o biokompatibilnosti proizvajalca spojine — polni podatki ISO 10993 za spojino (ne le USP razred VI)

• Poročilo o preskusu implantacije ISO 10993-6 — za določeno spojino, na 26-tedenski časovni točki

• Študija razgradnje ISO 10993-13 – karakterizacija produktov razgradnje in vitro in in vivo

• Ocena toksikološkega tveganja ISO 10993-17 – TRA za vse identificirane izvlečke nad implantatom AET

• Zgodovina obvestil o spremembi spojine — vse spremembe formulacije spojine v zadnjih 10 letih

• Podatki o skladnosti med serijami — podatki o izločljivih delih iz najmanj 5 zaporednih proizvodnih serij

• Podatki o dolgoročni stabilnosti — podatki o pospešenem staranju ali staranju v realnem času za spojino

Področja presoje za dobavitelje kakovosti vsadkov

Poleg standardnih elementov presoje medicinskih pripomočkov morajo presoje dobaviteljev za vsadke posebej obravnavati:

Ločevanje spojine: spojina za vsadek mora biti fizično ločena od spojine, ki ni za vsadek – ločeno skladiščenje, ločena oprema za rokovanje, ločene proizvodne linije ali potrjeni postopki prehoda. Navzkrižna kontaminacija zmesi za vsadke z materialom, ki ni za vsadke, je kritična napaka v kakovosti.

Kvalifikacija čistih prostorov: preverite certifikat ISO razreda 7 za čiste prostore z nenehnim spremljanjem delcev. Za proizvodnjo vsadkov zahtevajte podatke o številu delcev iz zadnjih 12 mesecev – ne le najnovejšega poročila.

Usposobljenost osebja: Osebje za proizvodnjo vsadkov mora imeti dokumentirano usposabljanje, specifično za zahteve za vsadke – ne le splošnega usposabljanja za proizvodnjo medicinskih pripomočkov.

Zapisi nadzora sprememb: Zahtevajte dnevnik nadzora sprememb za zadnjih 5 let. Vse nerazkrite spremembe spojine, postopka ali dobavitelja so pomembna revizijska ugotovitev za kvalifikacijo razreda vsadka.

Za celoten protokol oddaljene revizije, vključno s koraki preverjanja, specifičnimi za vsadek, glejte: Kako izvesti tovarniško revizijo kitajskega proizvajalca medicinskega silikona na daljavo

Zmogljivosti silikona za medicinske vsadke Chensheng

Jinan Chensheng Medical Technology Co., Ltd. proizvaja silikonske komponente za vsadke za globalna podjetja za medicinske pripomočke, ki razvijajo naprave za vsaditev. Naše zmogljivosti za proizvodnjo vsadkov delujejo v skladu z najvišjimi standardi kakovosti v našem obratu.

Paleta izdelkov za vsadke:

Naš proizvodni standard za vsadke:

• Platinum utrjena silikonska spojina za vsadek (Dow SILASTIC ali enakovredna validirana kakovost za vsadek)

• Čisti prostor ISO razreda 7 — namenski proizvodni prostori za vsadke

• Sistem vodenja kakovosti ISO 13485 s postopki, specifičnimi za vsadke

• Celoten paket dokumentacije o biokompatibilnosti ISO 10993

• Popolna sledljivost serije do surovin

• Sterilizacija EtO in gama na voljo prek kvalificiranih pogodbenih sterilizatorjev

→ Pogovorite se o zahtevah glede silikona vaše naprave za vsaditev→ Zahtevajte našo dokumentacijo o biološki združljivosti razreda vsadka→ Predložite risbo svoje komponente vsadka v pregled DFM

Pogosto zastavljena vprašanja (FAQ)

V1: Kakšna je razlika med medicinskim silikonom in silikonom za vsadke in ali lahko uporabim medicinski silikon za kratkotrajni vsadek?

O: Silikon medicinske kakovosti izpolnjuje osnovne zahteve glede biokompatibilnosti (razred VI po USP, citotoksičnost ISO 10993-5, FDA 21 CFR 177.2600), primeren za uporabo v stiku z bolniki brez vsaditve. Silikon za vsadke poleg tega zahteva testiranje implantacije po ISO 10993-6, oceno dolgotrajne sistemske toksičnosti (ISO 10993-11 kronična), oceno genotoksičnosti in rakotvornosti (ISO 10993-3), karakterizacijo produkta razgradnje (ISO 10993-13) in popolno oceno toksikološkega tveganja (ISO 10993-17). Za vsako uporabo za vsaditev – tudi kratkotrajne vsadke (< 30 dni) – so potrebni spojina za vsadek in ustrezni podatki o biokompatibilnosti. Uporaba medicinskega silikona za aplikacijo za vsaditev brez popolne ocene vsadka ISO 10993 je regulativna neskladnost, ki bo ugotovljena pri pregledu FDA ali priglašenega organa.

V2: Kako dolgo traja popolna ocena biokompatibilnosti ISO 10993 za dolgoročni vsadek?

O: Popolna ocena biokompatibilnosti ISO 10993 za dolgoročno vsadljivo silikonsko napravo običajno traja 12–24 mesecev od začetka študije do končnega poročila. Najdaljša posamezna študija je študija kronične sistemske toksičnosti (ISO 10993-11) – običajno 12-mesečna študija ponavljajočih se odmerkov pri glodavcih. Študija implantacije ISO 10993-6 pri 26 tednih doda 6 mesecev. Študije genotoksičnosti (Amesov test, mišji limfom, kromosomske aberacije) trajajo 3–4 mesece. Oceno rakotvornosti je pogosto mogoče obravnavati s pregledom literature in ne z novim 2-letnim biološkim testom, ki bi sicer dodal 2+ leti. Za razvijalce naprav je časovni načrt biokompatibilnosti pogosto kritična pot pri razvoju vsadka – začeti ga je treba čim prej, najbolje z uporabo končne spojine in proizvodnega procesa, da se izognemo ponovnemu testiranju.

V3: Ali lahko namesto izvajanja novih študij uporabim obstoječe objavljene podatke o biokompatibilnosti za silikonske spojine za vsadke?

O: Da — za dobro opredeljene spojine za vsadke (Dow SILASTIC, serija NuSil za vsadke) obstajajo obsežni objavljeni in zaščiteni podatki o biokompatibilnosti. FDA in EU MDR dovoljujeta uporabo obstoječih podatkov s formalno oceno biokompatibilnosti, ki oceni, ali so obstoječi podatki uporabni za vašo specifično napravo. Ključne zahteve za uporabo obstoječih podatkov: (1) podatki morajo biti za isto formulacijo spojine – ne za podobno spojino; (2) proizvodni postopek mora biti enak ali dokazljivo enakovreden; (3) metoda sterilizacije mora biti enaka; (4) trajanje stika in vrsta tkiva morata biti enaka ali bolj zahtevna kot vaša prijava. V praksi večina ocen biokompatibilnosti silikona za vsadke združuje obstoječe podatke na ravni spojin s testiranjem, specifičnim za napravo (zlasti implantacija ISO 10993-6 na končni, sterilizirani napravi).

V4: Kakšno je trenutno stališče FDA o prsnih vsadkih iz silikonskega gela in ali to vpliva na druge odobritve silikonskih vsadkov?

O: Trenutno stališče FDA o prsnih vsadkih iz silikonskega gela (posodobljene smernice 2021) zahteva: opozorilo črne skrinjice o tveganjih, vključno z BIA-ALCL (z prsnim vsadkom povezan anaplastični velikocelični limfom) in boleznijo prsnega vsadka; kontrolni seznam bolnikovih odločitev; Priporočila za preglede MRI; in študije po odobritvi. Te zahteve so specifične za prsne vsadke in ne vplivajo neposredno na oceno drugih vrst silikonskih vsadkov s strani FDA. Vendar pa je polemika o prsnih vsadkih povečala nadzor FDA nad vsemi predložitvami silikonskih vsadkov – pregledovalci bodo bolj verjetno zahtevali dodatne dolgoročne podatke o varnosti, zaveze glede nadzora po dajanju na trg in označevanje bolnikov za kakršno koli predložitev silikonskih vsadkov. Razvijalci naprav bi morali predvideti strožji pregled FDA in ustrezno načrtovati svoje pakete kliničnih in predkliničnih podatkov.

V5: Kakšne so zahteve EU za MDR glede kliničnih podatkov za nov silikonski vsadek?

O: V skladu s členom 61 EU MDR pripomočki za vsaditev razreda III zahtevajo klinične podatke iz: (1) klinične raziskave samega pripomočka; ali (2) kliničnih podatkov iz enakovrednega pripomočka, kjer je enakovrednost dokazana na tehničnih, bioloških in kliničnih temeljih z dovolj podrobnostmi, da upraviči trditev o enakovrednosti. Standard EU za enakovrednost MDR je znatno strožji od prejšnjega standarda MDR — 'enakovrednost' zdaj zahteva enak predvideni namen, enaka načela oblikovanja, enake materiale v stiku z istimi tkivi in ​​podobno klinično učinkovitost. Za večino novih modelov silikonskih vsadkov je dokazovanje enakovrednosti obstoječi napravi težko, zaradi česar je nova klinična preiskava praktična pot. Mnenje SCENIHR (Znanstveni odbor za nastajajoča in na novo ugotovljena zdravstvena tveganja) o varnosti silikona zagotavlja znanstveno osnovo za argument o biološki enakovrednosti silikonskih vsadkov, ki uporabljajo uveljavljene spojine za vsadke.

V6: Kako določim pravilno trdoto Shore A za silikonsko komponento za vsaditev?

O: Shore. Izbira silikona za vsaditev sledi enakim načelom kot pri aplikacijah, ki se ne vsadijo – ravnotežje med prožnostjo, mehansko celovitostjo in funkcionalnimi zahtevami – vendar z dodatnimi omejitvami: (1) spojina mora biti na voljo v označbi razreda vsadka pri ciljni trdoti; (2) podatki o biokompatibilnosti morajo zajemati specifično trdoto (različne stopnje trdote iste družine spojin imajo lahko različne ravni polnila in zato različne profile ekstrahiranja); (3) za aplikacije s ciklično mehansko obremenitvijo je treba trdoto validirati za življenjsko dobo ob utrujenosti pri ciljni trdoti. Za večino vsadkov mehkih tkiv (proteze, šanti) je praktičen obseg Shore A 25–55. Za mehansko obremenjene vsadke (zamenjave sklepov, elektrode srčnega spodbujevalnika) je tipičen Shore A 55–70. Za ultra mehke aplikacije (testikularne proteze, nosilci polževega vsadka) se uporablja Shore A 5–30. Oglejte si naš celoten vodnik za izbiro Shore A: Razlaga silikonske trdote po Shore A: Kako izbrati pravi durometer za vašo medicinsko uporabo

V7: Kakšen nadzor po dajanju na trg je potreben za silikonske naprave za vsaditev?

O: Zahteve po trženju (PMS) za silikonske pripomočke za vsaditev so najobsežnejše v zakonodaji o medicinskih pripomočkih. V skladu s FDA PMA so običajno potrebne študije po odobritvi (PAS) — stalno klinično spremljanje bolnikov z implantacijo v določenih intervalih (1 leto, 3 leta, 5 let, 10 let) za spremljanje dolgoročne varnosti in učinkovitosti. V skladu z EU MDR je načrt kliničnega spremljanja po dajanju na trg (PMCF) obvezen za vse vsadke razreda III, letna poročila o PMCF pa se predložijo priglašenemu organu. Posebej za silikonske vsadke mora PMS spremljati: stopnje revizij/eksplantacij in razloge; neželeni dogodki (kapsularna kontraktura, zlom implantata, migracija, okužba); dolgoročni signali biokompatibilnosti (nepričakovane tkivne reakcije, sistemski učinki); in zmogljivost naprave skozi čas. Podatki PMS se vračajo v datoteko o kliničnem vrednotenju in obvladovanju tveganja, ki jo je treba posodobiti vsaj enkrat letno za naprave razreda III.

Sorodni članki:

• Silikon utrjen s platino v primerjavi s silikonom utrjenim s peroksidom: kateri je boljši za vašo uporabo?

• USP razred VI, ISO 10993 in FDA 21 CFR 177.2600: kateri certifikat dejansko potrebujete?

• Sterilizacijske metode za medicinske silikonske izdelke: primerjava z avtoklavom, EtO, gama in E-žarkom

• Razlaga silikonske trdote po Shore A: Kako izbrati pravi durometer za vašo medicinsko uporabo

• Ekstrudiranje medicinskega silikona v primerjavi z brizganjem v primerjavi s kompresijskim vlivanjem: kateri postopek je pravi za vašo komponento?

• Silikonske cevi za farmacevtsko proizvodnjo: snovi za ekstrakcijo, izlužke in skladnost s predpisi

• Kako izvesti tovarniško revizijo kitajskega proizvajalca medicinskega silikona na daljavo

• Kako izbrati zanesljivega proizvajalca medicinskega silikona na Kitajskem