צינורות סיליקון לייצור תרופות: חומרי מיצוי, ניתנים לחילוץ ותאימות לתקנות

צינורות סיליקון הם החומר המועדף על העברת הנוזלים בייצור התרופות - קיים כמעט בכל מתקן עיבוד ביולוגי, קו גימור סטרילי וחבילת ניסוח תרופות בעולם. השילוב של אינרטיות כימית, יציבות תרמית, יכולת עיקור בקיטור ופרופיל מיצוי נמוך הופך אותו למתאים באופן ייחודי לדרישות של ייצור תרופות, שבו כל חומר במגע עם מוצר תרופתי חייב להיות מאופיינ בקפדנות ולהוכיח את בטיחותו.

עם זאת, צינורות סיליקון פרמצבטיים הם אחת מהחלטות הרכש המורכבות ביותר מבחינה טכנית בתעשייה. המסגרת הרגולטורית המסדירה חומרים למגע עם תרופות - המשתרעת על USP <665>, ICH Q3C/Q3D, EU GMP Annex 1, ו-FDA 21 CFR Part 211 - מפורטת, מתפתחת, ולעתים קרובות אינה מובנת כהלכה. בדיקת החומרים הניתנים לחילוץ והחליפה (E&L) הנדרשת כדי להכשיר צינורות סיליקון ליישומים פרמצבטיים תובענית יותר מבדיקת התאימות הביולוגית הנדרשת עבור מכשירים רפואיים. וההשלכות של הסמכה לא מספקת - זיהום תרופות, דחיית אצווה, פעולה רגולטורית או פגיעה בחולה - הן חמורות.

מדריך זה נותן למהנדסי תרופות, אנשי מקצוע בתחום אבטחת האיכות ומנהלי רכש את המסגרת הטכנית והרגולטורית המלאה לציון, הסמכה ומקור של צינורות סיליקון עבור יישומי ייצור תרופות.

חלק 1: מדוע יישומים פרמצבטיים דורשים יותר מתקני מכשור רפואי

הדבר הראשון שמהנדסי תרופות חייבים להבין הוא שאישורי מכשור רפואי - USP Class VI, ISO 10993-5, FDA 21 CFR 177.2600 - נחוצים אך אינם מספיקים ליישומי ייצור תרופות.

ההבדל היסודי

מדוע USP Class VI אינו מספיק לשימוש פרמצבטי

USP Class VI הוא מבחן בטיחות ביולוגי - הוא מעריך אם חומר גורם לתגובות ביולוגיות חריפות בבעלי חיים בתנאי מיצוי מוגדרים. זה לא:

• זהה או כימת חומרים כימיים ספציפיים שניתנים למיצוי

• הערכת חומרי מיצוי בתנאי תהליך פרמצבטי (טמפרטורה גבוהה, ממיסים אגרסיביים, זמני מגע ארוכים)

• הערכת ההשפעה של חומרי מיצוי על יציבות או יעילות המוצר של התרופה

• עמוד בדרישות של ICH Q3C/Q3D עבור זיהומים יסודיים ושאריות ממסים

צינורית סיליקון שעוברת בדיקות USP Class VI עשויה עדיין לשחרר חומרים ניתנים למיצוי שמפרקים חומר ביולוגי רגיש, מזרזים חמצון של תרופה, או מכניסים זיהומים יסודיים (פלטינה, פח) מעל למגבלות החשיפה היומית המותרת של ICH Q3D (PDE).

התקן הנכון לחומרי מגע עם תרופות הוא USP <665> - רכיבי פלסטיק ומערכות המשמשות בייצור פרמצבטי - המספק מסגרת מבוססת סיכונים שתוכננה במיוחד עבור יישומי ייצור תרופות.

חלק 2: מסגרת חומרי החילוץ והחומרים הניתנים לחילוץ - מושגי ליבה

הגדרות

חומרי מיצוי: תרכובות כימיות הניתנות לשחרור מחומר בתנאי מיצוי מוגזמים (ממס אגרסיבי, טמפרטורה גבוהה, זמן ממושך). מחקרים ניתנים לחילוץ מאפיינים את הפרופיל הכימי במקרה הגרוע ביותר של חומר - הם מייצגים את היקום של תרכובות שעלולות לדלוף בכל תנאי תהליך.

ניתנים למחצה: תרכובות כימיות הנודדות למעשה מחומר לתוך המוצר התרופתי בתנאי תהליך רגילים (ממס בפועל, טמפרטורה בפועל, זמן מגע בפועל). חומרים ניתנים לחילוץ הם תת-קבוצה של חומרים ניתנים לחילוץ - רק תרכובות הקיימות בפרופיל הניתנים לחילוץ יכולות להפוך לניתנות לחילוץ.

הקשר E&L:

Leachables⊆ExtractablesLeachables⊆Stractables

מחקרי חילוץ נערכים תחילה כדי לאפיין את החומר. לאחר מכן מחקרים ניתנים למיצוי מאשרים אילו חומרים ניתנים למיצוי באמת נודדים בתנאי תהליך ובאילו ריכוזים.

מסגרת E&L מבוססת סיכונים

המסגרת הסטנדרטית בתעשייה להסמכת E&L של חומרי ייצור תרופות מוגדרת על ידי:

• BPOG (BioPhorum Operations Group) Extractables Protocol - תקן התעשייה הנפוץ ביותר עבור מערכות עיבוד ביולוגי חד-פעמי

• USP <665> - רכיבי פלסטיק ומערכות המשמשות בייצור תרופות (תקף בדצמבר 2025)

• USP <1665> - פרק מידע על רכיבי פלסטיק - הנחיות לגבי הערכת סיכונים ובדיקות

• ICH Q3C - Residual Solvents - מגבלות עבור חומרים אורגניים שניתנים למיצוי

• ICH Q3D - זיהומים אלמנטריים - מגבלות עבור חומרי מיצוי ממתכת (כולל פלטינה מסיליקון שנרפא בפלטינה)

• ISO 10993-18 - אפיון כימי של חומרי מכשור רפואי

תהליך ההסמכה של ארבעת השלבים E&L

שלב 1: הערכת סיכונים מהותיים

לפני ביצוע בדיקה כלשהי, העריכו את רמת הסיכון של יישום צינורות הסיליקון:

יישומים בסיכון גבוה יותר דורשים אפיון E&L נרחב יותר וספי קבלה נמוכים יותר.

שלב 2: מחקר מיצוי

בצע מיצוי של דגימות צינורות סיליקון בתנאים מוגזמים שנועדו למקסם את התפוקה הניתנת לחילוץ:

• ממסים: מים, 50% אתנול/מים, איזופרופנול, הקסאן (מכסה חומרים קוטביים ולא קוטביים שניתנים לחילוץ)

• טמפרטורה: מוגברת (בדרך כלל 40 מעלות צלזיוס או 70 מעלות צלזיוס - מעל טמפרטורת התהליך הרגילה)

• משך זמן: ממושך (בדרך כלל 24-72 שעות - ארוך יותר ממגע תהליך רגיל)

• יחס שטח פנים לנפח: מוגזם (גבוה מתנאי התהליך)

שיטות אנליטיות:

• GC-MS (כרומטוגרפיית גז-ספקטרומטריית מסה) - חומרים אורגניים נדיפים וחצי נדיפים

• LC-MS/MS (כרומטוגרפיה נוזלית-ספקטרומטריית מסה טנדמית) - חומרים אורגניים לא נדיפים

• ICP-MS (ספקטרומטריית מסה פלזמה בשילוב אינדוקטיבי) - זיהומים יסודיים (פלטינה, בדיל, סיליקון)

• TOC (כולל פחמן אורגני) - סינון כולל של חומרי מיצוי אורגניים

• ספקטרוסקופיה UV/Vis - בדיקת תרכובות ארומטיות

שלב 3: הערכת סיכונים טוקסיקולוגית (TRA)

עבור כל מיצוי מזוהה מעל סף ההערכה האנליטית (AET), ערוך הערכת סיכונים טוקסיקולוגית:

AET=TTC×משקל גוף מינון יומי×גורם בטיחותAET=מינון יומי×גורם בטיחותTTC×משקל גוף

כאשר TTC (סף של דאגה טוקסיקולוגית) הוא בדרך כלל 1.5 מיקרוגרם ליום עבור תרכובות לא גנוטוקסיות (Cramer Class I) לפי הנחיית ICH M7.

ה-TRA מעריך:

• האם לכל תרכובת מזוהה יש נתוני רעילות ידועים

• האם הריכוז הצפוי לדליפה במוצר התרופה חורג מה-TTC או PDE ספציפי לתרכובת

• האם תרכובת מזוהה כלשהי היא גנטוקסין ידוע (דורש טיפול מיוחד לפי ICH M7)

שלב 4: מחקר אישור חומרי הרחקה

בצע מיצוי בתנאי תהליך בפועל (ממס בפועל, טמפרטורה בפועל, זמן מגע בפועל, יחס שטח פנים לנפח בפועל) כדי לאשר שרמות הניתנות לדליפה במוצר התרופה מתחת לגבולות שנקבעו ב-TRA.

חלק 3: פלטינה - הטומאה היסודית הקריטית בסיליקון מרפא פלטינה

סיליקון מרפא פלטינום הוא התרכובת היחידה המקובלת לייצור תרופות - סיליקון מרפא פרוקסיד משחרר תוצרי לוואי אורגניים (אצטופנון, חומצה בנזואית) שאינם תואמים לנתיבי נוזלים פרמצבטיים. עם זאת, סיליקון מרפא פלטינה מציג את שיקול הטומאה היסודי שלו: זרז פלטינה שיורי.

ICH Q3D Platinum Limits

ICH Q3D (קו מנחה עבור זיהומים אלמנטריים) קובע מגבלות חשיפה יומית מותרת (PDE) עבור זיהומים אלמנטריים במוצרי תרופה. פלטינה מסווגת כרכיב Class 2B (סיכון מותנה):

חומרי מיצוי פלטינה מצינורות סיליקון

זרז הפלטינה בסיליקון מעובד בפלטינה קיים ברמות נמוכות מאוד בתרכובת המוגמרת (בדרך כלל 5-20 ppm סך פלטינה). החלק הניתן לחילוץ - ולכן פוטנציאלי לשטיפה למוצרי תרופה - נמוך אף יותר, בדרך כלל בטווח של 0.01-0.1 ppb במדיית מיצוי מימית בתנאי תהליך רגילים.

עבור רוב היישומים הפרמצבטיים, חומרי פלטינה הניתנים לשטיפה מצינורות סיליקון מיוצרים היטב בפלטינה נמצאים הרבה מתחת לגבולות ICH Q3D PDE. עם זאת, יש לאשר זאת על ידי ניתוח ICP-MS עבור כל דרגת צינור ומצב תהליך ספציפי - במיוחד עבור:

• מוצרי תרופות פרנטרליים (PDE נמוך יותר: 10 מיקרוגרם ליום)

• מוצרי תרופות לאינהלציה (PDE נמוך מאוד: 1 מיקרוגרם ליום)

• יישומים בטמפרטורה גבוהה (CIP ב-121 מעלות צלזיוס מגביר את יכולת מיצוי הפלטינה)

• יישומים של זמן מגע ארוך (>24 שעות מגע רציף)

מה לבקש מספק צינורות הסיליקון שלך

עבור יישומים פרמצבטיים, בקש את התיעוד הבא ספציפי לפלטינה:

• ICP-MS פלטינה ניתנים לחילוץ נתונים במים ו-50% אתנול ב-40 מעלות צלזיוס, 24 שעות

• נתונים ניתנים לחילוץ ICP-MS פלטינה בטמפרטורת תהליך (אם מעל 40 מעלות צלזיוס)

• סך תכולת הפלטינה בתרכובת (ppm) - מתעודת תרכובת

• סוג זרז פלטינה (הזרז של קרסטדט או שווה ערך) - להתייחסות טוקסיקולוגית

• אישור שאין זרז או קרוסלינקר על בסיס פח (פח הוא אלמנט Class 2A עם PDE נמוך יותר)

למדריך מלא לאישורי תאימות ביולוגית ותאימות כימית לסיליקון רפואי, ראה: USP Class VI, ISO 10993 ו-FDA 21 CFR 177.2600: איזו הסמכה אתה באמת צריך?

חלק 4: USP <665> - התקן החדש לחומרי ייצור תרופות

USP <665> (רכיבי פלסטיק ומערכות המשמשות בייצור פרמצבטי) הפך לרשמי בדצמבר 2025, והחליפה את המסגרת הקודמת USP <661> עבור חומרי ייצור תרופות. הבנת הדרישות שלו חיונית עבור כל יצרן תרופות העומד בדרישות צינורות סיליקון לאחר תאריך זה.

USP <665> דרישות מפתח

היקף: USP <665> חל על רכיבי פלסטיק ואלסטומרים (כולל צינורות סיליקון) המשמשים בציוד לייצור תרופות המתקשר עם מוצרי תרופה, חומרי תרופה או חומרי עזר.

גישה מבוססת סיכונים: USP <665> משתמש במסגרת הסמכה מבוססת סיכונים - מידת הבדיקה הנדרשת תלויה ברמת הסיכון ליישום (חומר מגע, משך זמן, טמפרטורה, מסלול מתן של המוצר התרופה).

דרישות בדיקת חומרי חילוץ:

• מיצוי מימי (pH 3, pH 7, pH 10) ב-40°C, 24 שעות

• מיצוי אורגני (50% אתנול, איזופרופנול) ב-40 מעלות צלזיוס, 24 שעות

• שיטות אנליטיות: GC-MS, LC-MS/MS, ICP-MS

• סף דיווח: יש לדווח על כל התרכובות שזוהו מעל ל-AET

הערכת סיכון טוקסיקולוגית: נדרשת עבור כל החומרים הניתנים לחילוץ שזוהו מעל ה-AET. ה-TRA חייב להעריך כל תרכובת כנגד TTC (1.5 מיקרוגרם ליום עבור לא-גנוטוקס) או נתוני רעילות ספציפיים לתרכובת.

בקרת שינויים: כל שינוי בהרכב החומר, תהליך הייצור או הספק דורש הסמכה מחדש תחת USP <665>.

USP <665> לעומת USP הקודם <661>

המעבר מ-USP <661> ל-USP <665> מייצג עלייה משמעותית בהקפדה על ההסמכה של חומרים פרמצבטיים. ספקי צינורות סיליקון שיש להם רק נתוני תאימות USP <661> אינם עומדים בתקן הנוכחי.

חלק 5: דרישות GMP עבור צינורות סיליקון בייצור תרופות

FDA 21 CFR Part 211 — נוהלי ייצור טובים נוכחיים

על פי תקנות ה-FDA cGMP (21 CFR Part 211), ציוד המשמש בייצור תרופות חייב:

21 CFR 211.65 - בניית ציוד: 'ציוד ייבנה כך שמשטחים שמגעים עם רכיבים, חומרים בתהליך, או מוצרי תרופה לא יהיו תגובתיים, תוספים או סופגים כדי לשנות את הבטיחות, הזהות, החוזק, האיכות או הטוהר של מוצר התרופה מעבר לדרישות הרשמיות או האחרות שנקבעו.'

תקנה זו מסדירה ישירות את בחירת צינורות סיליקון. יש להוכיח שהצינור אינו מגיב (ללא תגובה כימית עם התרופה), אינו תוסף (ללא חומרי מיצוי מעל הגבולות המקובלים), ואינו סופג (ללא ספיחה של תרופה המפחיתה את הריכוז הנמסר).

21 CFR 211.67 - ניקוי ותחזוקה של ציוד: צינורות סיליקון המשמשים בייצור תרופות חייבים להיות ניתנים לניקוי ועיקור. עבור צינורות חד-פעמיים (מוחלפים לאחר כל אצווה), לא נדרש אימות ניקוי. עבור צינורות רב שימושיים, אימות הניקוי לפי הנחיות ה-FDA חייב להוכיח שהשאריות מהאצווה הקודמת מצטמצמות לרמות מקובלות.

נספח 1 של האיחוד האירופי GMP (עדכון 2022) - ייצור של מוצרים רפואיים סטריליים

התיקון לשנת 2022 של נספח GMP 1 של האיחוד האירופי הציג דרישות חדשות משמעותיות לחומרים המשמשים בייצור תרופות סטריליות, המשפיעות ישירות על בחירת צינורות סיליקון:

סעיף 4.36 (מערכות חד-פעמיות): 'מערכות חד-שימושיות צריכות להיות מוסמכות לשימושן המיועד. ההסמכה צריכה לכלול... מחקרים ניתנים לחילוץ ו-leachables כדי להוכיח שהחומרים אינם משפיעים לרעה על איכות המוצר.'

סעיף 8.123 (צינורות וחיבורים): צינורות המשמשים בייצור סטרילי חייבים להיות מתאימים לתאימות כימית, ניתנים לחילוץ ושלמות. בדיקת תקינות (החזקה בלחץ או דעיכה בוואקום) נדרשת עבור חיבורי נתיב נוזל קריטי.

ICH Q10 - מערכת איכות פרמצבטית

ICH Q10 דורש מיצרני התרופות לשמור על תוכנית הסמכת ספקים מתועדת לחומרים קריטיים - כולל צינורות סיליקון המשמשים בייצור תרופות. דרישות עיקריות:

• הסמכת ספק על סמך הערכת סיכונים

• הסכם איכות מתועד עם הספק

• שנה דרישות הודעה לגבי שינויים בחומר או בתהליך

• הסמכה מחדש תקופתית על בסיס סיכון

לקבלת הדרכה לגבי בניית תוכנית הסמכת ספקים חזקה וביצוע ביקורת מפעל מרחוק של ספקי צינורות סיליקון, ראה: כיצד לערוך ביקורת מרחוק במפעל של יצרן סיליקון רפואי סיני

חלק 6: עיבוד ביולוגי לשימוש חד פעמי - יישום הסיליקון הפרמצבטי הצומח ביותר

מה פירושו של עיבוד ביולוגי חד-פעמי

מערכות עיבוד ביולוגי לשימוש חד פעמי (הנקראות גם מערכות עיבוד ביולוגי חד פעמיות) משתמשות ברכיבי פלסטיק וסיליקון המשמשים פעם אחת ומושלכים - מחליפים את כלי הנירוסטה, עמודי הזכוכית והצינורות הניתנים לשימוש חוזר ששלטו בייצור התרופות במשך עשרות שנים.

המעבר למערכות חד פעמיות הונע על ידי:

• ביטול אימות ניקוי - רכיבים חד פעמיים עוברים עיקור מראש ומושלכים לאחר השימוש, ומבטל את הצורך באימות ניקוי בין אצוות

• סיכון מופחת לזיהום צולב - אין העברה בין מוצרים או אצוות

• החלפה מהירה יותר - אין ניקוי, עיקור או הסמכה מחדש בין אצוות

• עלות הון נמוכה יותר - אין השקעה במערכות CIP/SIP לייצור בקנה מידה קטן וקליני

• גמישות - ניתן להגדיר מחדש מערכות חד פעמיות עבור מוצרים שונים ללא שינוי במתקן

צינורות סיליקון בעיבוד ביולוגי חד-פעמי

צינורות סיליקון הם החומר העיקרי להעברת נוזלים במערכות ביו-עיבוד חד-פעמיות. יישומי מפתח:

עיקור גמא עבור צינורות ביו-עיבוד חד-פעמיים

צינורות עיבוד ביולוגי לשימוש חד פעמי מסופקים בדרך כלל מעוקרים מראש על ידי קרינת גמא - שיטת העיקור המועדפת עבור מערכות חד פעמיות מכיוון:

• ללא שאריות כימיות (בניגוד ל-EtO)

• תואם לאריזה אטומה (בניגוד ל-EtO וחיטוי)

• מאומת עבור המערכת החד פעמית המורכבת המלאה (צינורות + מחברים + שקיות)

• מינון עיקור עקבי וניתן לשחזור

השפעות עיקור גמא על סיליקון לעיבוד ביולוגי:

• מינון סטנדרטי: 25-50 ק'ג

• התקשות קלה (2-5 יחידות Shore A) - מקובל בדרך כלל עבור יישומי עיבוד ביולוגי

• עלייה חולפת בחומרים שניתנים למיצוי מיד לאחר הקרנה - יש לבצע בדיקת חומרים שניתנים למיצוי לאחר תקופת החזקה מוגדרת לאחר ההקרנה (בדרך כלל 2-4 שבועות) כדי לאפשר ריקומבינציה של רדיקלים חופשיים

• אין שינוי משמעותי בחומרי מיצוי פלטינה במינונים סטנדרטיים

למדריך מלא לבחירת שיטת עיקור ואימות עבור צינורות סיליקון פרמצבטיים, ראה: שיטות עיקור למוצרי סיליקון רפואיים: השוואה בין אוטוקלאב, EtO, Gamma ו-E-Beam

תאימות מדיה לתרבות תאים

עבור יישומי ביו-ריאקטור ותרביות תאים, צינורות סיליקון חייבים להיות תואמים למדית תרבית תאים - המכילה חומצות אמינו, ויטמינים, גורמי גדילה, גלוקוז ומאגרי pH. שיקולים מרכזיים:

השפעת כדאיות התא: חומרי מיצוי מצינורות סיליקון יכולים להשפיע על הכדאיות והפרודוקטיביות של התא בתרביות ביוריאקטור. אפילו ריכוזים תת-ציטוטוסיים של חומרים שניתנים למיצוי יכולים לעכב את צמיחת התאים או לשנות את ביטוי החלבון. בדיקת תאימות לתרבית תאים - גידול תאים במדיה שהיו במגע עם צינורות הסיליקון - נדרשת עבור יישומי ביו-ריאקטור.

ספיחה של גורמי גדילה: חלק מגורמי הגדילה (EGF, FGF, אינסולין) נספגים על משטחי סיליקון, ומפחיתים את הריכוז האפקטיבי שלהם במדיה. עבור מדיה המכילה גורמי גדילה יקרים, מומלצת בדיקת ספיחה.

יציבות pH: צינורות סיליקון לא אמורים להשפיע על pH של המדיה. לסיליקון מיוצר היטב בפלטינה יש השפעה מינימלית על ה-pH של מדיה מימית ניטרלית. ודא את יציבות ה-pH עבור פורמולציות של מדיה חומצית או בסיסית.

חלק 7: צינורות סיליקון עבור CIP ו-SIP - ניקוי ועיקור במקום

עבור ציוד לייצור פרמצבטי רב שימושי, צינורות סיליקון חייבים לעמוד במחזורים חוזרים ונשנים של Clean-In-Place (CIP) ו- Steam-In-Place (SIP) .

תאימות CIP

מערכות CIP משתמשות בדרך כלל ב:

• שטיפה קאוסטית: 1-2% NaOH ב-60-80 מעלות צלזיוס

• שטיפת חומצה: 0.5-1% חומצה זרחתית או חומצה חנקתית ב-60-80 מעלות צלזיוס

• חיטוי: 70-80% אתנול או 200 ppm חומצה פראצטית

סיליקון מרפא פלטינה תואם לכימיקלים סטנדרטיים של CIP בריכוזים וטמפרטורות רגילות. עם זאת, רכיבה חוזרת על אופניים של CIP יכולה לגרום לשינויים מצטברים פני השטח - במיוחד עם פתרונות קאוסטיים מרוכזים בטמפרטורות גבוהות. אמת את תאימות CIP על ידי:

• ביצוע רכיבת CIP מואצת (50-100 מחזורים) בתנאים הגרועים ביותר

• מדידת חומרים ניתנים למיצוי לפני ואחרי רכיבת CIP - CIP יכול להגדיל את הניתנים לחילוץ על ידי הסרת שכבת חמצון פני השטח

• אימות יציבות מימד לאחר רכיבת CIP (קשיות Shore A, מדידות ID/OD)

תאימות SIP

עיקור SIP משתמש בקיטור ב-121°C או 134°C הזורם דרך מערכת הצינורות המורכבת. סיליקון מרפא פלטינה תואם מאוד ל-SIP:

דרישת אימות SIP: עבור צינורות רב שימושיים בייצור תרופות, אימות SIP חייב להוכיח שמחזור העיקור משיג SAL 10-610-6 בכל מערכת הצינורות - כולל המיקומים המאתגרים ביותר (רגליים מתות, אזורי זרימה נמוכה). נדרש מיקום אינדיקטור ביולוגי ומיפוי חדירת קיטור.

חלק 8: מדריך לבחירת צינורות סיליקון ליישומים פרמצבטיים

מטריצת יישום למפרט

מבחר דרגת סיליקון: חומרי חילוץ סטנדרטיים לעומת נמוכים במיוחד

לא כל היישומים הפרמצבטיים דורשים את אותם ביצועים לחילוץ. התאם את דרגת הסיליקון לסיכון היישום:

דרגת תרופות סטנדרטית:

• עומד בדרישות USP <665> הניתנים לחילוץ בתנאי בדיקה סטנדרטיים

• מתאים ל: העברת חוצץ, קווי CIP/SIP, נתיבי נוזלים לא קריטיים, חיבורי ביו-ריאקטור

• פרופיל ניתנים לחילוץ: מתועד על ידי הספק; TOC בדרך כלל < 5 ppm במיצוי מימי

דרגת מיצוי נמוכה במיוחד:

• טיפול לאחר ריפוי להפחתת תכולת סילוקסן נדיף

• תהליך מיצוי/כביסה נוסף להסרת חומרי מיצוי משטח

• מתאים ל: נתיבי נוזל מילוי, מגע עם תרופות בעוצמה גבוהה, תרופות ביולוגיות רגישות, ייצור תרופות לאינהלציה

• פרופיל חומרי מיצוי: TOC בדרך כלל < 1 ppm במיצוי מימי; פלטינה < 0.05 ppb

כיתה לאחר ריפוי וחילוץ:

• לאחר ריפוי משני בטמפרטורה גבוהה (200 מעלות צלזיוס, 4 שעות) כדי לנידף שאריות סילוקסנים בעלי משקל מולקולרי נמוך

• מיצוי ממס להסרת חומרי מיצוי הקשורים לשטח

• מתאים ל: יישומי התרופות התובעניים ביותר

• פרופיל מיצוי: הנמוך ביותר הזמין; מאומת על ידי GC-MS עבור סילוקסנים מחזוריים (D4, D5, D6)

להכוונה לגבי בחירת קשיות Shore A עבור יישומי משאבה והעברת תרופות, ראה: סיליקון שור א הסבר קשיות: כיצד לבחור את הדוחות המתאים עבור היישום הרפואי שלך

חלק 9: הסמכת ספק עבור צינורות סיליקון פרמצבטיים

הסמכה של ספק צינורות סיליקון לייצור תרופות היא קפדנית יותר מאשר עבור יישומי מכשור רפואי. המסגרת הבאה מכסה את מרכיבי ההסמכה העיקריים.

דרישות תיעוד

ספק צינורות סיליקון בדרגה פרמצבטית חייב לספק:

שכבה 1: תיעוד חומר בסיסי (כל היישומים הפרמצבטיים)

• הצהרת הרכב החומר (רשימת מרכיבים עם מספרי CAS)

• אישור של תרכובת שנרפאה בפלטינה (ללא ריפוי מי חמצן, ללא זרז פח)

• USP <665> דוח מחקר ניתנים לחילוץ (או פרוטוקול BPOG מקביל)

• נתוני זיהומים יסודיים של ICP-MS (פלטינה, פח וכל האלמנטים של ICH Q3D Class 1 ו-2)

• תעודת ניתוח (ספציפית לחלק, עם ערכים נמדדים בפועל)

• תעודת ISO 13485 (נוכחית, מאומתת בהיקף)

• מספר סימוכין של FDA Drug Master File (DMF) (אם זמין - לא לכל הספקים יש DMFs)

שכבה 2: תיעוד משופר (יישומים בסיכון גבוה - תרופות ביולוגיות, גימור מילוי סטרילי)

• דוח אפיון מלא של GC-MS ו-LC-MS/MS ניתנים לחילוץ

• הערכת סיכונים טוקסיקולוגית (TRA) עבור חומרי מיצוי שזוהו

• נתוני תאימות לתרבית תאים (עבור יישומי ביו-ריאקטור)

• נתוני תאימות לקרינת גמא (עבור מערכות חד פעמיות)

• נתונים שניתנים לחילוץ לאחר הקרנה (נמדדו לאחר תקופת החזקה של 2-4 שבועות)

• נתוני ניקיון חלקיקים (אימות ייצור חדר נקי מסוג ISO Class 7)

שכבה 3: תיעוד ספציפי לתהליך (CIP/SIP, מגע ספציפי עם תרופה)

• נתוני עמידות מחזור CIP (100 מחזורים בתנאים הגרועים ביותר)

• נתוני עמידות מחזור SIP (100 מחזורים ב-121°C או 134°C)

• נתוני תאימות ספציפיים לתרופה (עבור תרופות ידועות בסיכון גבוה)

• היסטוריית בקרת שינויים (כל שינוי במתחם, בתהליך או בספק ב-3 השנים האחרונות)

קובץ ה-Drug Master (DMF) - מה זה ולמה זה חשוב

A Drug Master File (DMF) הוא הגשה סודית ל-FDA המספקת מידע מפורט על מתקנים, תהליכים או מאמרים המשמשים בייצור, עיבוד, אריזה ואחסון של מוצרי תרופות. עבור ספקי צינורות סיליקון, DMF מסוג IV מכסה את חומר הצינור עצמו.

מדוע DMF חשוב עבור רכש תרופות:

• יצרני מוצרי תרופות יכולים להתייחס ל-DMF של הספק בהגשות IND/NDA/ANDA שלהם - תוך הימנעות מהצורך לכלול מידע ספק סודי בהגשות הרגולטוריות שלהם.

• סוקרי ה-FDA יכולים לגשת ישירות ל-DMF, מה שמייעל את תהליך הבדיקה

• קיומו של DMF פעיל מוכיח שהספק התקשר עם ה-FDA על החומר שלהם - אינדיקטור איכות

כיצד לאמת DMF: ניתן לאמת מספרי DMF של ה-FDA בכתובת: accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/

לא לכל ספקי צינורות הסיליקון יש DMFs - במיוחד יצרנים קטנים יותר. היעדר DMF אינו פוסל, אך הספק חייב להיות מסוגל לספק מידע טכני שווה ערך ישירות ליצרן מוצר התרופה לצורך הכללה בהגשות רגולטוריות.

תחומי מיקוד של ביקורת ספקים ליישומים פרמצבטיים

בנוסף לרכיבי הביקורת הסטנדרטיים של ספקי המכשור הרפואי (אימות ISO 13485, בדיקת חדר נקי, הדגמת עקיבות), ביקורות של ספקי תרופות צריכות להתייחס ספציפית:

• בקרת שינוי תרכובות: כיצד מודיע הספק ללקוחות על שינויים בניסוח תרכובת סיליקון, ספקי חומרי גלם או תהליך ריפוי? שינויים המשפיעים על פרופיל הניתנים לחילוץ דורשים הסמכה מחדש.

• עקביות בין מנה לחלקה: אילו בקרות תהליך מבטיחות שפרופיל הניתנים לחילוץ הוא עקבי בין חלקי הייצור? בקש נתונים ניתנים לחילוץ ממספר מגרשים.

• תהליך לאחר ריפוי: האם הספק מבצע לאחר ריפוי (ריפוי משני בטמפרטורה גבוהה) כדי להפחית את תכולת הסילוקסן הנדיף? מהם הפרמטרים שלאחר הריפוי?

• תהליך כביסה/מיצוי: עבור ציונים נמוכים במיוחד לחילוץ, באיזה תהליך כביסה או מיצוי משתמשים? מהו בסיס האימות?

• ניטור חלקיקים בחדר נקי: עבור צינורות בדרגת תרופות, נדרש ניטור חלקיקים רציף עם רשומות מתועדות - לא רק בדיקות נקודתיות תקופתיות.

לפרוטוקול ביקורת מרחוק מלא הכולל שאלות ספציפיות להסמכת ספקי תרופות, ראה: כיצד לערוך ביקורת מרחוק במפעל של יצרן סיליקון רפואי סיני

להדרכה על ניהול סיכונים בשרשרת האספקה ​​עבור רכיבי סיליקון פרמצבטיים קריטיים, ראה: ניהול סיכונים בשרשרת אספקת סיליקון רפואי: כיצד לבנות אסטרטגיית מקורות עמידה

חלק 10: סיליקון לעומת חומרי צינורות חלופיים ליישומים פרמצבטיים

מהנדסי תרופות שוקלים לפעמים חומרי צינורות חלופיים - C-Flex, Tygon, Pharmed BPT או צינורות פלואורופולימר - ליישומים ספציפיים. הבנת הפשרות חיונית להחלטות בחירת חומר.

הנחיות לבחירה:

• עיבוד ביולוגי סטנדרטי, CIP/SIP, משאבה פריסטלטית: סיליקון מרפא פלטינום - האיזון הכולל הטוב ביותר

• מגע עם ממס אורגני (>50% אורגני): PTFE/FEP - סיליקון מתנפח בחומרים אורגניים מרוכזים

• חומרי מיצוי נמוכים במיוחד, ללא צורך בקיטור: C-Flex או Pharmed BPT - כמות ניתנת לחילוץ נמוכה יותר מסיליקון בכמה מדיה אורגנית

• העמידות הכימית הגבוהה ביותר, אין צורך בגמישות: PTFE - אך לא מתאים לשימוש במשאבה פריסטלטית

צ'נסנג צינורות סיליקון בדרגה פרמצבטית רפואית

Jinan Chensheng Medical Technology Co., Ltd. מספקת צינורות סיליקון בדרגת פלטינה מרפאים למתקני עיבוד ביולוגי, יצרני תרופות ומשלבי מערכות חד-פעמיים ברחבי העולם.

מגוון המוצרים שלנו בדרגת תרופות:

תיעוד מסופק עבור כל המוצרים בדרגת תרופות:

• הצהרת הרכב החומר עם מספרי CAS

• USP <665> דוח מחקר ניתנים לחילוץ

• נתוני זיהומים יסודיים של ICP-MS (ICH Q3D)

• תעודת ניתוח ספציפית למגרש

• תעודת ISO 13485

• שינוי התחייבות להודעה (הסכם איכות)

← בקש דגימות צינורות סיליקון בדרגה פרמצבטית ← בקש את חבילת התיעוד המלאה שלנו ← דון בדרישות היישום לעיבוד ביולוגי שלך

שאלות נפוצות (שאלות נפוצות)

שאלה 1: מה ההבדל בין חומרי מיצוי לניתנים למחצה, ואיזה מהם עליי לבדוק עבור היישום הפרמצבטי שלי?

ת: חומרי מיצוי הם תרכובות המשתחררות בתנאי מעבדה מוגזמים - הם מייצגים את הפרופיל הכימי במקרה הגרוע ביותר של החומר. חומרים ניתנים למחצה הם תרכובות שלמעשה נודדות למוצר התרופתי שלך בתנאי תהליך אמיתיים. אתה צריך את שניהם: תחילה בדיקת חומרים ניתנים למיצוי כדי לאפיין את החומר ולזהות מה עלול לדלוף, ולאחר מכן בדיקת חומרי חילוץ כדי לאשר מה באמת דולף בתנאי התהליך הספציפיים שלך ובאילו ריכוזים. מחקר הניתנים לחילוץ מבוצע על ידי ספק הצינורות (או על ידך באמצעות דגימות שסופקו מהספק). מחקר ה-leachables מבוצע על ידך באמצעות מוצר התרופה בפועל שלך או פונדקאית מייצגת בתנאי התהליך שלך בפועל.

ש2: האם תאימות USP Class VI פירושה שצינורות סיליקון מתאימים לייצור תרופות?

ת: לא. USP Class VI היא בדיקת בטיחות ביולוגית שמעריכה תגובות חריפות של בעלי חיים - היא אינה מאפיינת חומרים שניתנים לחילוץ, אינה עומדת בדרישות USP <665> ואינה עומדת בדרישות ICH Q3D לטמאות יסוד. USP Class VI הוא קו בסיס הכרחי עבור כל חומר למגע עם מטופל, אך הוא אינו מספיק להסמכה לייצור תרופות. עבור יישומים פרמצבטיים, אתה זקוק לנתוני USP <665> הניתנים לחילוץ, נתוני ICH Q3D זיהומים אלמנטריים (במיוחד פלטינה עבור סיליקון מרפא פלטינה), והערכת סיכונים טוקסיקולוגית עבור חומרי מיצוי מזוהים מעל AET.

ש 3: כיצד אוכל לקבוע את סף ההערכה האנליטית (AET) עבור היישום התרופות שלי?

ת: ה-AET מחושב על סמך המינון היומי המרבי של המוצר התרופה שלך והסף של דאגה רעלנית (TTC). עבור תרכובות לא גנוטוקסיות, ה-TTC הוא 1.5 מיקרוגרם ליום לכל ICH M7. חישוב AET: AET=1.5 מיקרוגרם ליום מינון יומי מקסימלי (מ'ל ליום) × יחס מיצוי AET= מינון יומי מקסימלי (מ'ל ליום) × יחס מיצוי 1.5 מיקרוגרם /יום . עבור מוצר תרופתי עם מינון יומי מקסימלי של 1,000 מ'ל ליום ויחס מיצוי של 1 (המקרה הגרוע ביותר), ה-AET יהיה 1.5 ppb. כל בר מיצוי מזוהה מעל ריכוז זה דורש הערכה טוקסיקולוגית ספציפית לתרכובת. צוות הרגולציה שלך או טוקסיקולוג צריכים לאשר את חישוב ה-AET עבור המוצר הספציפי שלך ודרך הניהול.

ש 4: אנו בונים חבילת ביו-ריאקטורים חדשה באמצעות מערכות חד פעמיות. איזה תיעוד של צינורות סיליקון אנחנו צריכים מהספק שלנו לפני תחילת ייצור GMP?

ת: לפני תחילת ייצור GMP עם צינורות סיליקון לשימוש חד פעמי, אתה צריך: (1) דוח מחקר USP <665> ניתנים לחילוץ עבור דרגת וגודל הצינורות הספציפיים; (2) נתוני זיהומים יסודיים של ICP-MS כולל פלטינה; (3) דוח אימות עיקור גמא (אם משתמשים בצינורות מעוקרים מראש); (4) נתונים שניתנים לחילוץ לאחר הקרנה (נמדדו לאחר החזקה של 2-4 שבועות); (5) נתוני תאימות לתרבית תאים אם הצינור יוצר קשר עם אמצעי תרבית תאים; (6) תעודת ניתוח ספציפית למגרש לכל מגרש ייצור; (7) הסכם איכות חתום עם הוראות הודעה על שינוי; (8) תעודת ISO 13485 (נוכחית, מאומתת בהיקף). חבילת תיעוד זו תומכת בהסמכת הציוד שלך (IQ/OQ/PQ) ובהגשת רגולציה של מוצר התרופה שלך.

ש 5: כמה מחזורי CIP ו-SIP יכולים לעמוד בפני צינורות סיליקון מרופדים בפלטינה לפני החלפה?

ת: צינורות סיליקון מיוצרים היטב בפלטינה יכולים לעמוד ב-100-200 מחזורי חיטוי (121 מעלות צלזיוס) עם שינוי תכונה מינימלי (< 5 יחידות Shore A, < 5% הפחתת חוזק מתיחה). עבור מחזורי CIP עם קאוסטיקה סטנדרטית (1-2% NaOH ב-70 מעלות צלזיוס), 100+ מחזורים ניתנים להשגה ללא השפלה משמעותית. עם זאת, מרווח ההחלפה צריך להיקבע על פי תנאי ה-CIP/SIP הספציפיים שלך ולאמת על ידי בדיקות מאפיינים תקופתיות - לא מתוך נתונים גנריים. קבע לוח זמנים להחלפת צינורות המבוסס על: (1) ספירת מחזורים; (2) בדיקה ויזואלית תקופתית עבור שינויים פני השטח, סדקים או דביקות; (3) מדידה מימדית תקופתית לזיהוי הצטברות ערכת דחיסה במקטעי משאבה; (4) בדיקות תקופתיות של חומרי מיצוי כדי לזהות עלייה בכמות הניתנים לחילוץ לאחר רכיבה ממושכת על אופניים.

ש6: האם אני יכול להשתמש באותו מפרט צינורות סיליקון עבור חיבורי הביו-ריאקטור שלי וגם עבור נתיב נוזל המילוי שלי?

ת: לא בדרך כלל. לחיבורי ביוריאקטור ולנתיבי נוזל מילוי יש פרופילי סיכון שונים ולכן דרישות שונות לחילוץ. נתיבי נוזל מילוי-גימור יוצרים קשר עם המוצר התרופה הסופי בריכוזו המלא מיד לפני המילוי במיכלים שניתנו על ידי המטופל - זהו המגע בעל הסיכון הגבוה ביותר בכל תהליך הייצור. סיליקון נמוך במיוחד הניתן לחילוץ (אחרי ריפוי, TOC < 1 ppm) נדרש ליישומי גימור מילוי. חיבורי Bioreactor יוצרים קשר עם אמצעי תרבית תאים (לא המוצר התרופה הסופי) ויכולים להשתמש בסיליקון סטנדרטי בדרגת תרופות (TOC < 5 ppm). שימוש באותו מפרט עבור שניהם אפשרי מבחינה טכנית אם אתה זכאי לתקן גימור המילוי הגבוה יותר, אך הוא מוסיף עלות מיותרת ליישומים בסיכון נמוך יותר.

ש7: מוצר התרופה שלנו מכיל 30% אתנול. האם סיליקון מרפא פלטינה תואם?

ת: לסיליקון מרפא פלטינה יש תאימות מתונה לתערובות אתנול/מים. ב-30% אתנול, הסיליקון חווה נפיחות קלה (בדרך כלל עלייה של 2-5% בנפח) ועלייה קלה מקבילה בחומרים ניתנים למיצוי בהשוואה למגע מימי בלבד. עבור רוב היישומים, מגע של 30% אתנול מקובל עם סיליקון שנרפא בפלטינה, אך עליך: (1) לאמת את יציבות הממדים על ידי מדידת מזהה ו-OD לפני ואחרי מגע של 24 שעות עם תכשיר אתנול 30% שלך; (2) ערוך בדיקות ניתנים למיצוי בניסוח שלך בפועל (לא רק במים) כדי לאשר שהחומרים הניתנים למיצוי נשארים בגבולות המקובלים; (3) העריכו אם הנפיחות הקלה משפיעה על ביצועי מקטע המשאבה אם הצינור משמש במשאבה פריסטלטית. עבור ריכוזי אתנול מעל 70%, שקול צינורות פלואורפולימר (PTFE/FEP) - התנפחות הסיליקון הופכת משמעותית ועשויה להשפיע על דיוק הממדים ועל פרופיל הניתנים לחילוץ.

מאמרים קשורים:

• סיליקון מרפא פלטינום לעומת סיליקון מרפא פרוקסיד: מה עדיף עבור היישום שלך?

• USP Class VI, ISO 10993 ו-FDA 21 CFR 177.2600: איזו הסמכה אתה באמת צריך?

• שיטות עיקור למוצרי סיליקון רפואיים: השוואה בין אוטוקלאב, EtO, Gamma ו-E-Beam

• סיליקון שור א הסבר קשיות: כיצד לבחור את הדוחות המתאים עבור היישום הרפואי שלך

• רכיבי סיליקון עבור עירוי ומכשירי טיפול IV: דרישות תאימות ובחירת ספק

• כיצד לערוך ביקורת מרחוק במפעל של יצרן סיליקון רפואי סיני

• ניהול סיכונים בשרשרת אספקת סיליקון רפואי: כיצד לבנות אסטרטגיית מקורות עמידה

• כיצד לבחור יצרן סיליקון רפואי אמין בסין