Фармацевтикалық өндіріске арналған силикон түтіктері: экстракциялар, еріткіштер және нормативтік талаптарға сәйкестік

Силикон түтіктері - бұл фармацевтикалық өндірісте таңдаулы сұйықтықты тасымалдау материалы - әлемдегі барлық дерлік биоөңдеу қондырғыларында, стерильді толтыру сызығында және дәрі-дәрмек құрастыру кешенінде бар. Оның химиялық инерттілігі, термиялық тұрақтылығы, бумен зарарсыздандырылуы және төмен экстракцияланатын профиль комбинациясы оны дәрілік өніммен жанасатын әрбір материал қатаң сипатталуы және оның қауіпсіздігін көрсетуі қажет дәрілік өндірістің талаптарына ерекше сәйкес келеді.

Дегенмен, фармацевтикалық силикон түтіктері саладағы ең күрделі сатып алу шешімдерінің бірі болып табылады. USP <665>, ICH Q3C/Q3D, EU GMP 1-қосымшасы және FDA 21 CFR 211 бөлімін қамтитын дәрі-дәрмекпен жанасатын материалдарды реттейтін нормативтік база егжей-тегжейлі, дамып келе жатқан және жиі түсініспейтін. Фармацевтикалық қолданбаларға арналған силикон түтіктерінің біліктілігін растау үшін қажет экстракцияланатын және шайылатын заттардың (E&L) сынағы медициналық құрылғыларға қажетті биоүйлесімділік сынағына қарағанда көбірек талап етіледі. Ал жеткіліксіз біліктіліктің салдары — дәрі-дәрмекпен ластану, топтаманы қабылдамау, реттеуші әрекет немесе пациентке зиян келтіру — ауыр.

Бұл нұсқаулық фармацевтикалық инженерлерге, сапаны қамтамасыз ету бойынша мамандарға және сатып алу менеджерлеріне фармацевтикалық өндіріс қолданбалары үшін силикон түтіктерін анықтау, біліктілік беру және алу үшін толық техникалық және нормативтік базаны береді.

1-бөлім: Неліктен фармацевтикалық қолданбалар медициналық құрылғылар стандарттарынан көбірек талап етеді

Фармацевтикалық инженерлер түсінуі керек бірінші нәрсе - медициналық құрылғы сертификаттары - USP VI класс, ISO 10993-5, FDA 21 CFR 177.2600 - қажет, бірақ фармацевтикалық өндіріс қолданбалары үшін жеткіліксіз.

Негізгі айырмашылық

Неліктен USP VI класы фармацевтикалық қолдану үшін жеткіліксіз?

USP VI класы - биологиялық қауіпсіздік сынағы — ол белгілі экстракция жағдайында материалдың жануарларда жедел биологиялық реакцияларды тудыратынын бағалайды. Ол орындамайды:

• Белгілі бір химиялық экстракцияланатын заттарды анықтау немесе олардың мөлшерін анықтау

• Фармацевтикалық процесс жағдайында экстракцияланатын заттарды бағалау (жоғары температура, агрессивті еріткіштер, ұзақ байланыс уақыттары)

• Экстрактивті заттардың дәрілік өнімнің тұрақтылығына немесе тиімділігіне әсерін бағалау

• Элементтік қоспалар мен қалдық еріткіштерге арналған ICH Q3C/Q3D талаптарына жауап беріңіз

USP VI сыныбының сынауынан өткен силикон түтігі әлі де сезімтал биологиялық заттарды бұзатын, дәрілік заттардың тотығуын катализдейтін немесе ICH Q3D рұқсат етілген тәуліктік әсер ету (PDE) шектерінен асатын элементтік қоспаларды (платина, қалайы) енгізетін экстракцияланатын заттарды шығаруы мүмкін.

Фармацевтикалық дәрі-дәрмекпен жанасатын материалдардың дұрыс стандарты USP <665> — Фармацевтикалық өндірісте қолданылатын пластикалық компоненттер мен жүйелер — бұл фармацевтикалық өндіріс қолданбалары үшін арнайы әзірленген тәуекелге негізделген құрылымды қамтамасыз етеді.

2-бөлім: Шығарылатын және шайылатын заттардың негізі — Негізгі ұғымдар

Анықтамалар

Экстракцияланатын заттар: экстракцияның жоғары жағдайында материалдан бөлінуі мүмкін химиялық қосылыстар (агрессивті еріткіш, жоғары температура, ұзартылған уақыт). Экстракцияланатын заттарды зерттеу материалдың ең нашар химиялық профилін сипаттайды — олар кез келген процесс жағдайында әлеуетті сілтіленуі мүмкін қосылыстар әлемін білдіреді.

Шайылатын заттар: қалыпты процесс жағдайында (нақты еріткіш, нақты температура, нақты байланыс уақыты) материалдан дәрілік өнімге шын мәнінде ауысатын химиялық қосылыстар. Шайылатын заттар экстракцияланатын заттардың жиыны болып табылады — тек экстракцияланатын заттар профилінде бар қосылыстар сілтіленетін заттарға айналуы мүмкін.

E&L қатынасы:

Сірінді заттар⊆СыртылатындарСерітілетіндер⊆Сыртылатындар

Материалды сипаттау үшін алдымен экстракцияланатын заттарды зерттеу жүргізіледі. Содан кейін сілтісіздендіруге болатын заттардың зерттеулері процесс жағдайында және қандай концентрацияларда экстрактивті заттардың нақты көшетінін растайды.

Тәуекелге негізделген E&L құрылымы

Фармацевтикалық өндіріс материалдарының E&L біліктілігінің салалық стандартты негізі мыналармен анықталады:

• BPOG (BioPhorum Operations Group) Extractables Protocol — бір реттік биоөңдеу жүйелері үшін ең көп қолданылатын салалық стандарт.

• USP <665> — Фармацевтикалық өндірісте қолданылатын пластикалық компоненттер мен жүйелер (2025 жылдың желтоқсанынан бастап күшіне енеді)

• USP <1665> - Пластикалық компоненттер туралы ақпараттық тарау - тәуекелді бағалау және тестілеу бойынша нұсқаулық

• ICH Q3C — Қалдық еріткіштер — органикалық экстракцияланатын заттарға арналған шектеулер

• ICH Q3D — Элементтік қоспалар — экстракцияланатын металдарға арналған шектеулер (соның ішінде платинамен өңделген силиконнан платинаны)

• ISO 10993-18 - Медициналық бұйымдар материалдарының химиялық сипаттамасы

Төрт сатылы E&L біліктілік процесі

1-кезең: Материалдық тәуекелді бағалау

Кез келген сынақты өткізбес бұрын, силикон түтігін қолданудың қауіп деңгейін бағалаңыз:

Тәуекелдігі жоғары қолданбалар кеңірек E&L сипаттамасын және төменгі қабылдау шегін талап етеді.

2-кезең: Экстрактивті заттарды зерттеу

Силиконды түтік үлгілерін экстракциялауды экстракцияланатын өнімділікті арттыруға арналған шамадан тыс жағдайларда жүргізіңіз:

• Еріткіштер: су, 50% этанол/су, изопропанол, гексан (полярлы және полярсыз экстракцияланатын заттарды қамтиды)

• Температура: жоғары (әдетте 40°C немесе 70°C — қалыпты процесс температурасынан жоғары)

• Ұзақтығы: ұзартылған (әдетте 24–72 сағат — қалыпты процесс контактісінен ұзағырақ)

• Бетінің көлеміне қатынасы: ұлғайтылған (процесс шарттарынан жоғары)

Аналитикалық әдістер:

• GC-MS (газ хроматографиясы-масс-спектрометрия) — ұшпа және жартылай ұшпа органикалық заттар

• LC-MS/MS (сұйық хроматография-тандем масс-спектрометрия) — ұшпа органикалық заттар

• ICP-MS (индуктивті байланысқан плазма-масса спектрометриясы) — элементтік қоспалар (платина, қалайы, кремний)

• TOC (жалпы органикалық көміртек) — жалпы органикалық экстракцияланатын заттардың скринингі

• УК/виз спектроскопиясы — хош иісті қосылыстардың скринингі

3-кезең: Токсикологиялық тәуекелді бағалау (TRA)

Аналитикалық бағалау шегінен (AET) жоғары анықталған әрбір экстракцияланатын зат үшін токсикологиялық тәуекелді бағалауды жүргізіңіз:

AET=TTC×Дене салмағыТәуліктік доза×Қауіпсіздік факторыAET=Тәуліктік доза×Қауіпсіздік факторыTTC×Дене салмағы

ICH M7 нұсқаулығы бойынша генотоксикалық емес қосылыстар (Крамер I класы) үшін TTC (Токсикологиялық алаңдаушылық шегі) әдетте 1,5 мкг/тәу.

TRA бағалайды:

• Әрбір анықталған қосылыстың белгілі уыттылық деректері бар ма

• Дәрілік өнімдегі күтілетін шайылатын концентрация ТТК немесе қосылысқа тән PDE-ден асатыны ма

• Кез келген анықталған қосылыс белгілі генотоксин болып табылады ма (ICH M7 бойынша арнайы өңдеуді қажет етеді)

4-кезең: шайылатын заттарды растауды зерттеу

Дәрілік өнімдегі шайылатын деңгейлердің ТРА-да белгіленген шектен төмен екенін растау үшін нақты технологиялық жағдайларда (нақты еріткіш, нақты температура, нақты жанасу уақыты, беттің нақты ауданына қатынасы) экстракцияны жүргізіңіз.

3-бөлім: Платина - Платинамен өңделген силикондағы маңызды элементтік қоспа

Платинамен өңделген силикон фармацевтикалық өндіріске арналған жалғыз қолайлы қосылыс болып табылады — пероксидпен өңделген силикон фармацевтикалық сұйықтық жолдарымен үйлеспейтін органикалық жанама өнімдерді (ацетофенон, бензой қышқылы) шығарады. Дегенмен, платинамен өңделген силикон өзінің элементтік қоспасын қарастырады: қалдық платина катализаторы.

ICH Q3D платина шектеулері

ICH Q3D (Элементтік қоспаларға арналған нұсқаулық) дәрілік өнімдердегі элементтік қоспалар үшін рұқсат етілген тәуліктік әсер ету (PDE) шектерін белгілейді. Платина ретінде жіктеледі 2В класының элементі (шартты тәуекел):

Силикон түтіктерінен алынатын платина

Платинамен өңделген силикондағы платина катализаторы дайын қосылыста өте төмен деңгейде болады (әдетте жалпы платина 5–20 ppm). Экстракцияланатын, демек, дәрілік өнімдерге әлеуетті сілтіленуі мүмкін фракция одан да төмен, әдетте диапазонында . сулы экстракциялық ортада 0,01-0,1 ppb қалыпты процесс жағдайында

Көптеген фармацевтикалық қолданбалар үшін жақсы өндірілген платинамен өңделген силикон түтіктерінен алынған платина шаймалары ICH Q3D PDE шектеулерінен әлдеқайда төмен. Дегенмен, бұл құбырдың әрбір нақты дәрежесі мен технологиялық күйі үшін ICP-MS талдауымен расталуы керек, әсіресе:

• Парентеральды дәрілік препараттар (төменгі PDE: 10 мкг/тәу)

• Ингаляциялық дәрілік заттар (өте төмен PDE: 1 мкг/тәу)

• Жоғары температуралық қолданбалар (121°C CIP платина алу мүмкіндігін арттырады)

• Ұзақ байланыс уақыты қолданбалары (> 24 сағат үздіксіз байланыс)

Силикон түтіктерін жеткізушіден не сұрау керек

Фармацевтикалық қолданбалар үшін келесі платинаға қатысты құжаттаманы сұраңыз:

• ICP-MS платина суда және 50% этанолда 40°C, 24 сағатта алынатын деректер

• ICP-MS платина процесс температурасында (егер >40°C болса) алынатын деректер

• Қосылыстағы жалпы платина мөлшері (ppm) — құрама сертификаттан

• Платина катализаторының түрі (Карстедт катализаторы немесе баламасы) — токсикологиялық анықтама үшін

• Қалай негізіндегі катализатордың немесе айқас байланыстырғыштың жоқтығын растау (қалайы - PDE төменірек 2А класының элементі)

Медициналық силиконға арналған биоүйлесімділік және химиялық сәйкестік сертификаттары бойынша толық нұсқаулықты қараңыз: USP Class VI, ISO 10993 және FDA 21 CFR 177.2600: Сізге шын мәнінде қандай сертификат қажет?

4-бөлім: USP <665> — Фармацевтикалық өндіріс материалдарының жаңа стандарты

USP <665> (фармацевтикалық өндірісте қолданылатын пластикалық компоненттер мен жүйелер) фармацевтикалық өндіріс материалдарына арналған бұрынғы USP <661> негізін ауыстырып, 2025 жылдың желтоқсанында ресми болды. Оның талаптарын түсіну осы күннен кейін силикон түтіктеріне сәйкес келетін кез келген фармацевтикалық өндіруші үшін өте маңызды.

USP <665> Негізгі талаптар

Қолдану аясы: USP <665> дәрілік өнімдермен, дәрілік заттармен немесе қосалқы заттармен байланысатын фармацевтикалық өндіріс жабдығында қолданылатын пластикалық және эластомерлік компоненттерге (соның ішінде силикон түтіктеріне) қатысты.

Тәуекелге негізделген тәсіл: USP <665> тәуекелге негізделген біліктілік шеңберін пайдаланады — талап етілетін сынақ көлемі қолдану қаупі деңгейіне байланысты (байланыстағы зат, ұзақтығы, температурасы, дәрілік препаратты енгізу жолы).

Шығарылатын заттарды сынауға қойылатын талаптар:

• Сулы экстракция (рН 3, рН 7, рН 10) 40°C, 24 сағат

• Органикалық экстракция (50% этанол, изопропанол) 40°C, 24 сағат

• Аналитикалық әдістер: GC-MS, LC-MS/MS, ICP-MS

• Есеп беру шегі: AET жоғарыда анықталған барлық қосылыстар хабарлануы керек

Токсикологиялық тәуекелді бағалау: AET жоғарыда анықталған барлық экстрагирленген заттар үшін қажет. TRA әрбір қосылысты ТТК (генотоксикалық емес үшін 1,5 мкг/тәу) немесе қосылыстардың спецификалық уыттылығы туралы деректерге сәйкес бағалауы керек.

Өзгерістерді бақылау: Материалдың құрамына, өндіріс процесіне немесе жеткізушіге кез келген өзгеріс USP <665> бойынша қайта біліктілікті қажет етеді.

USP <665> және алдыңғы USP <661>

USP <661>-тен USP <665>-ге көшу фармацевтикалық материалдың біліктілігінің қатаңдығын айтарлықтай арттыруды білдіреді. USP <661> сәйкестік деректері бар силикон түтіктерін жеткізушілер ағымдағы стандартқа сәйкес келмейді.

5-бөлім: Дәрілік заттар өндірісіндегі силикон түтіктеріне арналған GMP талаптары

FDA 21 CFR 211 бөлімі — Ағымдағы жақсы өндірістік тәжірибе

FDA cGMP ережелеріне сәйкес (21 CFR Part 211), дәрілік заттарды өндіруде қолданылатын жабдық:

21 CFR 211.65 - Жабдық конструкциясы: 'Жабдық құрамдас бөліктермен, технологиялық материалдармен немесе дәрілік өнімдермен жанасатын беттер дәрілік өнімнің қауіпсіздігін, сәйкестігін, беріктігін, сапасын немесе тазалығын ресми немесе басқа белгіленген талаптардан тыс өзгертетіндей реактивті, қоспалар немесе сіңіргіш болмайтындай етіп жасалуы керек.'

Бұл ереже силикон түтіктерін таңдауды тікелей реттейді. Түтік реактивті емес (препаратпен химиялық реакция жоқ), қоспасыз (шығарылатын заттар рұқсат етілген шектен жоғары) және сіңірілмейтін (берілетін концентрацияны төмендететін дәрілік адсорбция жоқ) болуы керек.

21 CFR 211.67 — Жабдықты тазалау және техникалық қызмет көрсету: Дәрі өндірісінде қолданылатын силикон түтіктері тазартылатын және зарарсыздандырылатын болуы керек. Бір рет қолданылатын түтіктер үшін (әр топтамадан кейін ауыстырылады) тазалауды тексеру қажет емес. Көп қолданылатын түтіктер үшін FDA нұсқаулығы бойынша тазалаудың валидациясы алдыңғы топтаманың қалдықтары қолайлы деңгейге дейін азайғанын көрсетуі керек.

ЕО GMP 1 қосымшасы (2022 жылғы редакция) — Стерильді дәрілік заттарды өндіру

ЕО GMP 1-қосымшасының 2022 жылғы редакциясы силикон түтіктерін таңдауға тікелей әсер ететін стерильді препараттар өндірісінде қолданылатын материалдарға маңызды жаңа талаптарды енгізді:

4.36-бөлім (Бір рет қолданылатын жүйелер): 'Бір рет қолданылатын жүйелер олардың мақсаты бойынша жарамды болуы керек. Біліктілік құрамына ... материалдардың өнімнің сапасына теріс әсер етпейтінін көрсету үшін алынатын және шайылатын заттардың зерттеулері кіруі керек.'

8.123-бөлім (Түтіктер және қосылымдар): Стерильді өндірісте қолданылатын түтіктер химиялық үйлесімділікке, экстракцияланатын заттарға және тұтастыққа сәйкес болуы керек. Сұйықтық жолының маңызды қосылымдары үшін тұтастық сынағы (қысымды ұстау немесе вакуумдық ыдырау) қажет.

ICH Q10 — Фармацевтикалық сапа жүйесі

ICH Q10 фармацевтикалық өндірушілерден маңызды материалдарға, соның ішінде дәрі өндірісінде қолданылатын силикон түтіктеріне арналған құжатталған жеткізуші біліктілік бағдарламасын сақтауды талап етеді. Негізгі талаптар:

• Тәуекелді бағалау негізінде жеткізушінің біліктілігі

• Жеткізушімен құжатталған сапа келісімі

• Материалға немесе технологиялық өзгерістерге арналған хабарландыру талаптарын өзгерту

• Тәуекелге негізделген кезеңді қайта біліктілік

Жеткізушінің сенімді біліктілік бағдарламасын құру және силикон түтіктерін жеткізушілердің қашықтан зауыттық аудитін жүргізу бойынша нұсқаулықты қараңыз: Қытайлық медициналық силикон өндірушісінің қашықтан зауыттық аудитін қалай жүргізуге болады

6-бөлім: Бір реттік биоөңдеу — ең жылдам дамып келе жатқан фармацевтикалық силиконды қолдану

Бір реттік биоөңдеу дегеніміз не

Бір рет қолданылатын биоөңдеу жүйелері (бір рет қолданылатын биоөңдеу жүйелері деп те аталады) бір рет пайдаланылатын және тасталатын пластик және силикон компоненттерін пайдаланады - ондаған жылдар бойы фармацевтикалық өндірісте басым болған тот баспайтын болаттан жасалған ыдыстарды, шыны бағандарды және қайта пайдалануға болатын түтіктерді ауыстырады.

Бір реттік жүйеге көшу келесі себептерге байланысты болды:

• Тазалау валидациясын жою — бір рет қолданылатын құрамдас бөліктер алдын ала зарарсыздандырылады және пайдаланғаннан кейін жойылады, бұл партиялар арасындағы тазалау валидациясы қажеттілігін жояды.

• Айқас ластану қаупі төмендеді — өнімдер немесе партиялар арасында тасымалданбайды

• Жылдам ауысу — партиялар арасында тазалау, зарарсыздандыру немесе қайта біліктілік жоқ

• Төменгі капитал құны — шағын және клиникалық өндіріске арналған CIP/SIP жүйелеріне инвестиция қажет емес

• Икемділік — бір рет қолданылатын жүйелерді әртүрлі өнімдер үшін қондырғыны өзгертусіз қайта конфигурациялауға болады

Бір реттік биоөңдеудегі силикон түтіктері

Силикон түтігі бір рет қолданылатын биоөңдеу жүйелеріндегі сұйықтықты тасымалдаудың негізгі материалы болып табылады. Негізгі қолданбалар:

Бір реттік биоөңдеу түтіктеріне арналған гамма стерилизациясы

Бір рет қолданылатын биоөңдеу түтіктері әдетте жеткізіледі гамма-сәулелену арқылы алдын ала зарарсыздандырылған түрде — бір рет қолданылатын жүйелер үшін қолайлы зарарсыздандыру әдісі, себебі:

• Химиялық қалдықтар жоқ (EtO-дан айырмашылығы)

• Жабық қаптамамен үйлесімді (EtO және автоклавтан айырмашылығы)

• Толық құрастырылған бір реттік жүйе үшін расталған (құбыр + қосқыштар + сөмкелер)

• Тұрақты, қайталанатын зарарсыздандыру дозасы

Биоөңдеу үшін силиконға гамма-стерилизация әсерлері:

• Стандартты доза: 25–50 кГр

• Аздап қатаю (2–5 Shore A бірлігі) — әдетте биоөңдеу қолданбалары үшін қолайлы

• Экстракцияланатын заттардың сәулеленуден кейін бірден уақытша ұлғаюы — экстракцияланатын заттардың сынағы бос радикалдардың рекомбинациясына мүмкіндік беру үшін белгілі бір сәулеленуден кейінгі ұстау кезеңінен кейін (әдетте 2-4 апта) жүргізілуі керек.

• Стандартты дозаларда экстракцияланатын платина құрамында елеулі өзгерістер жоқ

Фармацевтикалық силикон түтіктері үшін зарарсыздандыру әдісін таңдау және валидациялау бойынша толық нұсқаулықты қараңыз: Медициналық силикон өнімдері үшін зарарсыздандыру әдістері: автоклав, EtO, гамма және электронды сәулемен салыстырғанда

Жасуша мәдениетінің медиа үйлесімділігі

Биореактор мен жасуша культурасын қолдану үшін силикон түтіктері аминқышқылдары, витаминдер, өсу факторлары, глюкоза және рН буферлері бар жасуша культурасымен үйлесімді болуы керек. Негізгі ойлар:

Жасушаның өміршеңдігіне әсері: силикон түтіктерінен алынатын заттар биореактор дақылдарындағы жасуша өміршеңдігі мен өнімділігіне әсер етуі мүмкін. Тіпті экстракцияланатын заттардың субцитотоксикалық концентрациясы жасушалардың өсуін тежейді немесе ақуыз экспрессиясын өзгертеді. Жасуша культурасының үйлесімділік сынағы — силикон түтіктерімен байланыста болған ортадағы өсіп келе жатқан жасушалар — биореакторды қолдану үшін қажет.

Өсу факторының адсорбциясы: Кейбір өсу факторлары (EGF, FGF, инсулин) силикон беттеріне адсорбцияланып, олардың ортадағы тиімді концентрациясын төмендетеді. Құрамында қымбат өсу факторлары бар медиа үшін адсорбция сынағы ұсынылады.

рН тұрақтылығы: силикон түтіктері рН ортасына әсер етпеуі керек. Жақсы өндірілген платинамен өңделген силикон бейтарап сулы ортаның рН деңгейіне аз әсер етеді. Қышқылдық немесе негіздік орта формулалары үшін рН тұрақтылығын тексеріңіз.

7-бөлім: CIP және SIP үшін силикон түтіктері — орнында тазалау және зарарсыздандыру

Көп мақсатты фармацевтикалық өндіріс жабдығы үшін силикон түтіктері қайталанатын орнында тазалау (CIP) және бумен алмастыру (SIP) циклдарына төтеп беруі керек.

CIP үйлесімділігі

CIP жүйелері әдетте мыналарды пайдаланады:

• Каустикалық жуу: 1–2% NaOH 60–80°C

• Қышқылды жуу: 0,5–1% фосфор қышқылы немесе 60–80°C азот қышқылы

• Санитизация: 70–80% этанол немесе 200 ppm персірке қышқылы

Платинамен өңделген силикон қалыпты концентрациялар мен температураларда стандартты CIP химиялық заттарымен үйлесімді. Дегенмен, CIP циклінің қайталануы, әсіресе жоғары температурада концентрлі каустикалық ерітінділермен бірге беттің жинақталған өзгерістерін тудыруы мүмкін. CIP үйлесімділігін растау:

• Нашар жағдайларда жеделдетілген CIP циклін (50–100 цикл) жүргізу

• CIP цикліне дейін және кейін экстракцияланатын заттарды өлшеу — CIP беттік тотығу қабатын жою арқылы экстракцияланатын заттарды көбейте алады

• CIP циклінен кейін өлшем тұрақтылығын тексеру (Shore A қаттылығы, ID/OD өлшемдері)

SIP үйлесімділігі

SIP стерилизациясы 121°C немесе 134°C буды пайдаланады. жиналған түтік жүйесі арқылы өтетін Платинамен өңделген силикон SIP-пен өте үйлесімді:

SIP валидациясы талабы: Фармацевтикалық өндірісте көп қолданылатын түтіктер үшін SIP валидациясы зарарсыздандыру циклінің түтік жүйесі бойынша SAL 10−610−6 деңгейіне жететінін, соның ішінде ең қиын жерлерді (өлі аяқтар, төмен ағынды аймақтар) көрсетуі керек. Биологиялық индикаторды орналастыру және будың ену картасын жасау қажет.

8-бөлім: Фармацевтикалық қолданбаларға арналған силикон түтіктерін таңдау нұсқаулығы

Қолдану-спецификация матрицасы

Силикон сыныбын таңдау: стандартты және өте төмен экстракцияланатын заттар

Барлық фармацевтикалық қолданбалар экстракцияланатын заттардың бірдей өнімділігін талап етпейді. Силикон дәрежесін қолдану қаупіне сәйкестендіріңіз:

Стандартты фармацевтикалық сорт:

• Стандартты сынақ жағдайларында USP <665> экстракциясына қойылатын талаптарға сәйкес келеді

• Қолайлы: буферді тасымалдау, CIP/SIP желілері, критикалық емес сұйықтық жолдары, биореактор қосылымдары

• Шығарылатын заттардың профилі: жеткізуші құжаттаған; TOC әдетте сулы экстракцияда < 5 ppm

Өте төмен экстракцияланатындар:

• Құрамындағы ұшпа силоксанды азайту үшін емдеуден кейінгі өңдеу

• Беттік экстракцияланатын заттарды кетіру үшін қосымша экстракция/жуу процесі

• Қолайлы: сұйықтықты толтыру жолдары, жоғары әсерлі дәрілік заттар, сезімтал биологиялық препараттар, ингаляциялық препараттарды өндіру

• Экстракцияланатын заттардың профилі: TOC әдетте сулы экстракцияда < 1 ppm; платина < 0,05 ppb

Кептірілген және алынған сорт:

• Қалдық төмен молекулалық силоксандарды ұшқындандыру үшін жоғары температурада (200°C, 4 сағат) қайталама кейінгі қатаю

• Беткеймен байланысқан экстрактивті заттарды кетіру үшін еріткіш экстракциясы

• Қолайлы: ең талап етілетін фармацевтикалық қолданбалар

• Шығарылатын заттардың профилі: қолжетімді ең төменгі; циклдік силоксандар үшін GC-MS тексерген (D4, D5, D6)

Фармацевтикалық сорғы және тасымалдау қолданбалары үшін Shore A қаттылығын таңдау бойынша нұсқаулықты қараңыз: Силикон жағалауының қаттылығы түсіндірілді: Медициналық қолдану үшін дұрыс дурометрді қалай таңдауға болады

9-бөлім: Фармацевтикалық силикон түтіктеріне арналған жеткізушінің біліктілігі

Фармацевтикалық өндіріс үшін силикон түтіктерін жеткізушінің біліктілігі медициналық құрылғы қолданбаларына қарағанда қатаңырақ. Келесі құрылым негізгі біліктілік элементтерін қамтиды.

Құжаттамаға қойылатын талаптар

Фармацевтикалық деңгейдегі силикон түтіктерін жеткізуші мыналарды қамтамасыз етуі керек:

1-деңгей: Негізгі материал құжаттамасы (барлық фармацевтикалық қолданбалар)

• Материал құрамы туралы мәлімдеме (CAS нөмірлері бар ингредиенттер тізімі)

• Платинамен өңделген қосылысты растау (пероксидпен емдеу жоқ, қалайы катализаторы жоқ)

• USP <665> экстрагирленген заттарды зерттеу есебі (немесе баламалы BPOG протоколы)

• ICP-MS элементтік қоспалар деректері (платина, қалайы және барлық ICH Q3D 1 және 2 класс элементтері)

• Талдау сертификаты (нақты өлшенген мәндері бар лот бойынша)

• ISO 13485 сертификаты (ағымдағы, ауқымы тексерілген)

• FDA Drug Master File (DMF) анықтамалық нөмірі (бар болса — барлық жеткізушілерде DMF жоқ)

2-деңгей: Жетілдірілген құжаттама (қауіпті қолданбалар — биологиялық препараттар, стерильді толтыру)

• Толық GC-MS және LC-MS/MS экстрагирленген сипаттамалар туралы есеп

• Анықталған экстрактивті заттар үшін токсикологиялық тәуекелді бағалау (TRA).

• Жасуша мәдениетінің үйлесімділік деректері (биореактор қолданбалары үшін)

• Гамма-сәулеленудің үйлесімділік деректері (бір рет қолданылатын жүйелер үшін)

• Сәулеленуден кейінгі экстракциялар деректері (2–4 апталық ұстау кезеңінен кейін өлшенген)

• Бөлшектердің тазалығы туралы деректер (ISO 7 класс таза бөлме өндірісін тексеру)

3-деңгей: процеске қатысты құжаттама (CIP/SIP, арнайы дәрілік контактілер)

• CIP циклінің ұзақ мерзімділігі туралы деректер (ең нашар жағдайда 100 цикл)

• SIP циклінің ұзақ мерзімділігі туралы деректер (121°C немесе 134°C кезінде 100 цикл)

• Дәрі-дәрмекке тән үйлесімділік деректері (белгілі қауіптілігі жоғары препараттар үшін)

• Бақылау тарихын өзгерту (соңғы 3 жылдағы құрамға, процеске немесе жеткізушіге кез келген өзгерістер)

Дәрі-дәрмектің негізгі файлы (DMF) - бұл не және ол неге маңызды

Дәрі -дәрмектің негізгі файлы (DMF) - бұл дәрілік заттарды өндіруде, өңдеуде, орауда және сақтауда қолданылатын қондырғылар, процестер немесе бұйымдар туралы толық ақпаратты беретін FDA-ға құпия жіберу. Силикон құбырларын жеткізушілер үшін IV типті DMF түтік материалының өзін жабады.

Неліктен DMF фармацевтикалық сатып алу үшін маңызды:

• Дәрі-дәрмек өнімдерін өндірушілер IND/NDA/ANDA ұсыныстарында жеткізушінің DMF-ге сілтеме жасай алады, бұл өздерінің нормативтік ұсыныстарына жеткізуші туралы құпия ақпаратты қосу қажеттілігін болдырмайды.

• FDA шолушылары DMF-ке тікелей қол жеткізе алады, бұл тексеру процесін оңтайландырады

• Белсенді DMF бар болуы жеткізушінің өз материалдары бойынша FDA-мен жұмыс істегенін көрсетеді - сапа көрсеткіші

DMF қалай тексеруге болады: FDA DMF нөмірлерін мына жерден тексеруге болады: accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/

Барлық силикон түтіктерін жеткізушілерде DMF жоқ, әсіресе кішірек өндірушілер. DMF жоқтығы дисквалификацияға ұшырамайды, бірақ жеткізуші нормативтік құжаттарға қосу үшін тікелей дәрілік өнім өндірушісіне баламалы техникалық ақпаратты ұсына алуы керек.

Фармацевтикалық қолданбаларға арналған жеткізушілер аудитінің негізгі бағыттары

Медициналық құрылғыны жеткізуші аудитінің стандартты элементтеріне (ISO 13485 тексеруі, таза бөлмені тексеру, қадағалануды көрсету) қосымша фармацевтикалық жеткізуші аудиті мыналарды ерекше қарастыруы керек:

• Құрамалардың өзгеруін бақылау: Жеткізуші тұтынушыларды силикон қосындысының құрамы, шикізат жеткізушілері немесе емдеу процесіндегі өзгерістер туралы қалай хабарлайды? Шығарылатын заттардың профиліне әсер ететін өзгерістер қайта біліктілікті қажет етеді.

• Топтан лотқа сәйкестік: қандай процесті басқару элементтері шығарылатын заттар профилінің өндіріс лоттары арасында сәйкестігін қамтамасыз етеді? Бірнеше лоттардан алынатын деректерді сұрау.

• Кептіруден кейінгі процесс: Жеткізуші ұшпа силоксанның құрамын азайту үшін кейінгі өңдеуді (жоғары температурада қайталама өңдеу) жүргізе ме? Емдеуден кейінгі параметрлер қандай?

• Жуу/экстракция процесі: Өте төмен экстракцияланатын сорттар үшін қандай жуу немесе экстракция процесі қолданылады? Валидация негізі қандай?

• Таза бөлмедегі бөлшектерді бақылау: фармацевтикалық деңгейдегі түтіктер үшін тек мерзімді нүктелік тексерулер ғана емес, құжатталған жазбалары бар бөлшектерді үздіксіз бақылау қажет.

Фармацевтикалық жеткізушінің біліктілігіне қатысты арнайы сұрақтарды қамтитын толық қашықтан тексеру хаттамасын қараңыз: Қытайлық медициналық силикон өндірушісінің қашықтан зауыттық аудитін қалай жүргізуге болады

Маңызды фармацевтикалық силикон компоненттері үшін жеткізу тізбегі тәуекелдерін басқару бойынша нұсқаулықты қараңыз: Медициналық силиконды жеткізу тізбегіндегі тәуекелдерді басқару: икемді ресурстар стратегиясын қалай құруға болады

10-бөлім: Фармацевтикалық қолданбаларға арналған силикон және балама түтік материалдары

Фармацевтикалық инженерлер кейде арнайы қолданбалар үшін балама түтік материалдарын - C-Flex, Tygon, Pharmed BPT немесе фторполимер құбырларын қарастырады. Сәйкестіктерді түсіну материалды таңдау шешімдері үшін өте маңызды.

Таңдау бойынша нұсқаулық:

• Стандартты биоөңдеу, CIP/SIP, перистальтикалық сорғы: платинамен өңделген силикон — ең жақсы жалпы баланс

• Органикалық еріткішпен байланыс (>50% органикалық): PTFE/FEP — концентратталған органикалық заттарда силикон ісінеді

• Өте төмен экстракцияланатын заттар, бу қажет емес: C-Flex немесе Pharmed BPT — кейбір органикалық ортадағы силиконға қарағанда төмен экстракцияланатын заттар

• Ең жоғары химиялық төзімділік, икемділік қажет емес: PTFE — бірақ перистальтикалық сорғыны пайдалану үшін жарамсыз

Chensheng медициналық фармацевтикалық дәрежедегі силикон түтіктері

Jinan Chensheng Medical Technology Co., Ltd компаниясы бүкіл әлем бойынша биоөңдеу қондырғыларына, фармацевтикалық өндірушілерге және бір реттік жүйе интеграторларына фармацевтикалық дәрежедегі платинамен өңделген силикон түтіктерін жеткізеді.

Біздің фармацевтикалық деңгейдегі өнім ассортименті:

Барлық фармацевтикалық өнімдерге арналған құжаттар:

• CAS нөмірлері бар материал құрамы туралы мәлімдеме

• USP <665> шығарылатын заттарды зерттеу есебі

• ICP-MS элементтік қоспалар деректері (ICH Q3D)

• Лот бойынша арнайы талдау сертификаты

• ISO 13485 сертификаты

• Хабарландыру міндеттемесін өзгерту (сапа келісімі)

→ Фармацевтикалық деңгейдегі силикон түтік үлгілерін сұраңыз → Біздің электронды және электронды құжаттаманың толық пакетін сұраңыз → биоөңдеу қолданбасына қойылатын талаптарды талқылаңыз

Жиі қойылатын сұрақтар (ЖҚС)

1-сұрақ: Экстракцияланатын және шайылатын заттардың арасындағы айырмашылық неде және фармацевтикалық қолдану үшін қайсысын сынауым керек?

A: Экстракцияланатын заттар - жоғарылатылған зертханалық жағдайларда шығарылатын қосылыстар — олар материалдың ең нашар химиялық профилін білдіреді. Шайылатын заттар – нақты процесс жағдайында сіздің дәрілік өніміңізге шын мәнінде ауысатын қосылыстар. Сізге екеуі де қажет: алдымен материалды сипаттау және ненің сілтіленуі мүмкін екенін анықтау үшін экстракцияланатын заттарды сынау, содан кейін нақты процесс жағдайында және қандай концентрацияларда сілтісіздендіретінін растау үшін шаймаларды сынау. Шығарылатын заттарды зерттеуді түтік жеткізушісі (немесе жеткізуші ұсынған үлгілерді пайдалана отырып) жүргізеді. Шайғыш заттарды зерттеуді сіз нақты дәрілік өніміңізді немесе нақты процесс жағдайларыңызда өкіл суррогатты пайдалана отырып жүргізесіз.

2-сұрақ: USP класс VI сәйкестігі силикон түтіктерінің фармацевтикалық өндіріске жарамды екенін білдіре ме?

A: Жоқ. USP VI класы жануарлардың өткір реакцияларын бағалайтын биологиялық қауіпсіздік сынағы — ол экстракцияланатын заттарды сипаттамайды, USP <665> талаптарына сәйкес келмейді және ICH Q3D элементтік қоспалар талаптарын қанағаттандырмайды. USP VI класы пациентпен байланысатын кез келген материал үшін қажетті база болып табылады, бірақ бұл фармацевтикалық өндіріс біліктілігі үшін жеткіліксіз. Фармацевтикалық қолданбалар үшін сізге USP <665> экстракцияланатын заттар деректері, ICH Q3D элементтік қоспалар деректері (әсіресе платинамен өңделген силикон үшін платина) және AET-тен жоғары анықталған экстракцияларға арналған токсикологиялық тәуекелді бағалау қажет.

3-сұрақ: Фармацевтикалық қолданба үшін аналитикалық бағалау шегін (AET) қалай анықтауға болады?

A: AET сіздің дәрілік өніміңіздің ең жоғары тәуліктік дозасы мен токсикологиялық алаңдаушылық шегіне (ТТК) негізделген. Геноуытты емес қосылыстар үшін ТТК ICH M7 үшін 1,5 мкг/тәу. AET есебі: AET=1,5 мкг/тәу Максималды тәуліктік доза (мл/тәу)×Экстракция коэффициентіAET=Ең жоғары тәуліктік доза (мл/тәу)×Экстракция коэффициенті мкг /тәулігіне 1,5 . Ең жоғары тәуліктік дозасы 1000 мл/тәу және экстракция коэффициенті 1 (ең нашар жағдайда) дәрілік препарат үшін AET 1,5 ppb болады. Осы концентрациядан жоғары анықталған кез келген экстрагирленген зат қосылысқа тән токсикологиялық бағалауды қажет етеді. Сіздің реттеуші мәселелер тобы немесе токсиколог сіздің нақты өніміңізге және енгізу жолына арналған AET есебін растауы керек.

4-сұрақ: Біз бір реттік жүйелерді пайдалана отырып, жаңа биореакторлар кешенін салып жатырмыз. GMP өндірісін бастамас бұрын жеткізушімізден қандай силикон түтік құжаттамасы қажет?

A: Бір рет қолданылатын силикон түтіктері бар GMP өндірісін бастамас бұрын, сізге қажет: (1) USP <665> экстракцияланатын заттардың арнайы түтік дәрежесі мен өлшемі үшін зерттеу есебі; (2) платинаны қоса, ICP-MS элементтік қоспалар туралы деректер; (3) Гамма стерилизациясының валидациясы туралы есеп (егер алдын ала зарарсыздандырылған түтік пайдаланылса); (4) Сәулеленуден кейінгі экстракцияланатын заттардың деректері (2-4 апталық ұстаудан кейін өлшенген); (5) Егер түтік жасуша культурасы ортасымен байланысса, жасуша культурасының үйлесімділігі туралы деректер; (6) Әрбір өндірістік партия үшін лот бойынша арнайы талдау сертификаты; (7) Сапа туралы келісімге қол қойылған өзгерістер туралы хабарландыру ережелері; (8) ISO 13485 сертификаты (ағымдағы, қолдану аясы тексерілген). Бұл құжаттама пакеті жабдықтың біліктілігін (IQ/OQ/PQ) және дәрілік өнімнің нормативтік құжаттарын ұсынады.

5-сұрақ: Платинамен өңделген силикон түтіктері ауыстыру алдында қанша CIP және SIP циклдарына төтеп бере алады?

A: Жақсы өндірілген платинамен қатайтылған силикон түтіктері ең аз қасиетінің өзгеруімен (< 5 Shore A бірлігі, созылу беріктігінің < 5% төмендеуі) 100–200 автоклав цикліне (121°C) төтеп бере алады. Стандартты күйдіргіші бар CIP циклдері үшін (70°C температурада 1–2% NaOH) 100+ циклге айтарлықтай деградациясыз қол жеткізуге болады. Дегенмен, ауыстыру аралығы сіздің арнайы CIP/SIP шарттарымен анықталуы керек және жалпы деректерден қабылданбайды, мерзімді сипаттағы тестілеу арқылы расталуы керек. Түтіктерді ауыстыру кестесін мыналарға негіздеңіз: (1) цикл саны; (2) бетінің өзгеруіне, жарылуына немесе жабысқақтығына мерзімді көзбен шолу; (3) сорғы сегменттерінде қысу қондырғысының жинақталуын анықтау үшін мерзімді өлшемді өлшеу; (4) ұзартылған циклден кейін экстракцияланатын заттардың кез келген ұлғаюын анықтау үшін мерзімді экстракцияланатын заттарды сынау.

6-сұрақ: Мен биореактор қосылымдары мен толтыру сұйықтығының жолы үшін бірдей силикон түтік сипаттамасын пайдалана аламын ба?

A: Әдетте емес. Биореактор қосылымдары мен толтыру сұйықтығы жолдары әртүрлі тәуекел профиліне ие, сондықтан алынатын заттарға әртүрлі талаптар. Толтыратын сұйықтық жолдары пациент басқаратын контейнерлерге құймас бұрын, оның толық концентрациясында соңғы дәрілік өніммен байланысады — бұл бүкіл өндіріс процесіндегі ең қауіпті контакт. Өте төмен экстракцияланатын силикон (соңғы қатайтылған, TOC < 1 ppm) толтыру үшін қажет. Биореактор қосылымдары жасуша культурасының ортасымен (соңғы дәрілік өнім емес) байланысады және стандартты фармацевтикалық силиконды (TOC < 5 ppm) пайдалана алады. Екеуі үшін бірдей спецификацияны пайдалану жоғарырақ толтыру стандартына сәйкес келсе, техникалық мүмкін болады, бірақ ол тәуекелі төмен қолданбаларға қажетсіз шығындарды қосады.

7-сұрақ: Біздің препараттың құрамында 30% этанол бар. Платинамен өңделген силикон үйлесімді ме?

A: Платинамен өңделген силикон этанол/су қоспаларымен орташа үйлесімділікке ие. 30% этанолда силикон шамалы ісінуді (әдетте 2–5% көлемді ұлғайту) және тек сулы байланыспен салыстырғанда экстракцияланатын заттардың сәйкес аздап жоғарылауын бастан кешіреді. Көптеген қолданбалар үшін 30% этанол жанасуы платинамен өңделген силиконмен қолайлы, бірақ сізге: (1) 30% этанол формуласымен 24 сағаттық жанасудан бұрын және одан кейін ID және OD өлшеу арқылы өлшем тұрақтылығын тексеру; (2) экстракцияланатын заттардың рұқсат етілген шектерде сақталуын растау үшін нақты құрамда (тек су емес) экстракцияланатын заттарды сынау; (3) түтік перистальтикалық сорғыда пайдаланылса, шамалы ісіну сорғы сегментінің жұмысына әсер ететінін бағалаңыз. 70% жоғары этанол концентрациясы үшін фторполимер түтіктерін (PTFE/FEP) қарастырыңыз – силиконның ісінуі айтарлықтай болады және өлшемдік дәлдік пен экстракцияланатын заттардың профиліне әсер етуі мүмкін.

Қатысты мақалалар:

• Платинамен өңделген және пероксидпен өңделген силикон: қолданбаңыз үшін қайсысы жақсы?

• USP Class VI, ISO 10993 және FDA 21 CFR 177.2600: Сізге шын мәнінде қандай сертификат қажет?

• Медициналық силикон өнімдері үшін зарарсыздандыру әдістері: автоклав, EtO, гамма және электронды сәулемен салыстырғанда

• Силикон жағалауының қаттылығы түсіндірілді: Медициналық қолдану үшін дұрыс дурометрді қалай таңдауға болады

• Инфузиялық және IV терапия құрылғыларына арналған силикон компоненттері: сәйкестік талаптары және жеткізушіні таңдау

• Қытайлық медициналық силикон өндірушісінің қашықтан зауыттық аудитін қалай жүргізуге болады

• Медициналық силиконды жеткізу тізбегіндегі тәуекелдерді басқару: икемді ресурстар стратегиясын қалай құруға болады

• Қытайда сенімді медициналық силикон өндірушісін қалай таңдауға болады