Tubes en silicone pour la fabrication pharmaceutique : produits extractibles, lixiviables et conformité réglementaire

Les tubes en silicone sont le matériau de transfert de fluide de choix dans la fabrication pharmaceutique : ils sont présents dans pratiquement toutes les installations de bioprocédés, les lignes de remplissage-finition stériles et les suites de formulation de médicaments dans le monde. Sa combinaison d'inertie chimique, de stabilité thermique, de stérilisabilité à la vapeur et de faible profil extractible le rend particulièrement adapté aux exigences de la fabrication de médicaments, où chaque matériau en contact avec un produit médicamenteux doit être rigoureusement caractérisé et sa sécurité démontrée.

Pourtant, les tubes en silicone pharmaceutique constituent l’une des décisions d’approvisionnement les plus complexes techniquement du secteur. Le cadre réglementaire régissant les matériaux en contact avec les médicaments – couvrant l'USP <665>, l'ICH Q3C/Q3D, l'annexe 1 des BPF de l'UE et la FDA 21 CFR Part 211 – est détaillé, évolutif et souvent mal compris. Les tests de substances extractibles et lixiviables (E&L) requis pour qualifier les tubes en silicone pour les applications pharmaceutiques sont plus exigeants que les tests de biocompatibilité requis pour les dispositifs médicaux. Et les conséquences d’une qualification inadéquate – contamination des médicaments, rejet de lots, mesures réglementaires ou préjudice pour les patients – sont graves.

Ce guide fournit aux ingénieurs pharmaceutiques, aux professionnels de l'assurance qualité et aux responsables des achats le cadre technique et réglementaire complet pour la spécification, la qualification et l'approvisionnement en tubes en silicone pour les applications de fabrication pharmaceutique.

Partie 1 : Pourquoi les applications pharmaceutiques exigent plus que les normes relatives aux dispositifs médicaux

La première chose que les ingénieurs pharmaceutiques doivent comprendre est que les certifications de dispositifs médicaux (USP Classe VI, ISO 10993-5, FDA 21 CFR 177.2600) sont nécessaires mais pas suffisantes pour les applications de fabrication pharmaceutique.

La différence fondamentale

Pourquoi la classe VI USP n'est pas suffisante pour un usage pharmaceutique

USP Classe VI est un test de sécurité biologique : il évalue si un matériau provoque des réactions biologiques aiguës chez les animaux dans des conditions d'extraction définies. Ce n'est pas le cas :

• Identifier ou quantifier des extractibles chimiques spécifiques

• Évaluer les extractibles dans les conditions du procédé pharmaceutique (haute température, solvants agressifs, temps de contact longs)

• Évaluer l’impact des extractibles sur la stabilité ou l’efficacité du produit médicamenteux

• Répondre aux exigences de l'ICH Q3C/Q3D pour les impuretés élémentaires et les solvants résiduels

Un tube en silicone qui réussit les tests USP Classe VI peut toujours libérer des extractibles qui dégradent un produit biologique sensible, catalysent l'oxydation d'un médicament ou introduisent des impuretés élémentaires (platine, étain) au-dessus des limites d'exposition quotidienne autorisées (PDE) ICH Q3D.

La norme appropriée pour les matériaux pharmaceutiques en contact avec les médicaments est l'USP <665> — Composants et systèmes en plastique utilisés dans la fabrication pharmaceutique — qui fournit un cadre basé sur les risques spécifiquement conçu pour les applications de fabrication pharmaceutique.

Partie 2 : Le cadre des extractibles et des lixiviables — Concepts de base

Définitions

Extractibles : composés chimiques qui peuvent être libérés d'un matériau dans des conditions d'extraction exagérées (solvant agressif, température élevée, durée prolongée). Les études sur les matières extractibles caractérisent le pire profil chimique d'un matériau : elles représentent l'univers des composés susceptibles de s'infiltrer dans n'importe quelle condition de procédé.

Substances lixiviables : composés chimiques qui migrent réellement d'un matériau vers le produit médicamenteux dans des conditions normales de traitement (solvant réel, température réelle, temps de contact réel). Les lixiviables sont un sous-ensemble des extractibles : seuls les composés présents dans le profil des extractibles peuvent devenir lixiviables.

La relation E&L :

Lixiviables⊆ExtractablesLixiviables⊆Extractibles

Des études sur les extractibles sont menées dans un premier temps pour caractériser le matériau. Les études sur les substances lixiviables confirment ensuite quels substances extractibles migrent réellement dans les conditions du procédé et à quelles concentrations.

Le cadre E&L basé sur les risques

Le cadre standard de l’industrie pour la qualification E&L des matériaux de fabrication pharmaceutique est défini par :

• BPOG (BioPhorum Operations Group) Extractables Protocol — la norme industrielle la plus largement utilisée pour les systèmes de bioprocédés à usage unique

• USP <665> — Composants et systèmes en plastique utilisés dans la fabrication pharmaceutique (en vigueur en décembre 2025)

• USP <1665> — Chapitre d'information sur les composants en plastique — Lignes directrices sur l'évaluation des risques et les tests

• ICH Q3C — Solvants résiduels — limites pour les extractibles organiques

• ICH Q3D — Impuretés élémentaires — limites pour les métaux extractibles (y compris le platine à partir de silicone durci au platine)

• ISO 10993-18 — Caractérisation chimique des matériaux pour dispositifs médicaux

Le processus de qualification E&L en quatre étapes

Étape 1 : Évaluation des risques matériels

Avant d’effectuer tout test, évaluez le niveau de risque lié à l’application du tube en silicone :

Les applications à risque plus élevé nécessitent une caractérisation E&L plus approfondie et des seuils d’acceptation plus bas.

Étape 2 : Étude sur les extractibles

Effectuer l’extraction d’échantillons de tubes en silicone dans des conditions exagérées conçues pour maximiser le rendement extractible :

• Solvants : Eau, 50 % d'éthanol/eau, isopropanol, hexane (couvre les extractibles polaires et non polaires)

• Température : élevée (généralement 40 °C ou 70 °C – au-dessus de la température normale du processus)

• Durée :  prolongée (généralement de 24 à 72 heures – plus longue qu'un contact normal avec le processus)

• Rapport surface/volume : Exagéré (supérieur aux conditions du procédé)

Méthodes analytiques :

• GC-MS (chromatographie en phase gazeuse-spectrométrie de masse) — matières organiques volatiles et semi-volatiles

• LC-MS/MS (chromatographie liquide-spectrométrie de masse en tandem) — matières organiques non volatiles

• ICP-MS (spectrométrie de masse à plasma inductif) — impuretés élémentaires (platine, étain, silicium)

• COT (carbone organique total) — sélection des matières extractibles organiques totales

• Spectroscopie UV/Vis — criblage des composés aromatiques

Étape 3 : Évaluation des risques toxicologiques (EMR)

Pour chaque extractible identifié au-dessus du seuil d'évaluation analytique (AET), réaliser une évaluation des risques toxicologiques :

AET = TTC × poids corporel Dose quotidienne × facteur de sécurité AET = dose quotidienne × facteur de sécurité TTC × poids corporel

Où le TTC (seuil de préoccupation toxicologique) est généralement de 1,5 μg/jour pour les composés non génotoxiques (classe Cramer I) selon les directives ICH M7.

Le TRA évalue :

• Si chaque composé identifié possède des données de toxicité connues

• Si la concentration lixiviable attendue dans le produit médicamenteux dépasse le TTC ou la PDE spécifique au composé

• Si un composé identifié est une génotoxine connue (nécessite un traitement spécial selon ICH M7)

Étape 4 : Étude de confirmation des substances lixiviables

Effectuer l’extraction dans les conditions réelles du procédé (solvant réel, température réelle, temps de contact réel, rapport surface/volume réel) pour confirmer que les niveaux de lixiviation dans le produit médicamenteux sont inférieurs aux limites établies dans l’EMR.

Partie 3 : Platine — L'impureté élémentaire critique dans le silicone durci au platine

Le silicone durci au platine est le seul composé acceptable pour les applications de fabrication pharmaceutique : le silicone durci au peroxyde libère des sous-produits organiques (acétophénone, acide benzoïque) incompatibles avec les circuits des fluides pharmaceutiques. Cependant, le silicone durci au platine introduit sa propre impureté élémentaire : le catalyseur résiduel au platine.

Limites de platine ICH Q3D

ICH Q3D (Guideline for Elemental Impurities) établit les limites d'exposition quotidienne autorisée (PDE) pour les impuretés élémentaires dans les produits pharmaceutiques. Le platine est classé comme élément de classe 2B (risque conditionnel) :

Platine extractible à partir de tubes en silicone

Le catalyseur au platine contenu dans le silicone durci au platine est présent à de très faibles niveaux dans le composé fini (généralement 5 à 20 ppm de platine total). La fraction extractible – et donc potentiellement lixiviable dans les produits médicamenteux – est encore plus faible, généralement comprise entre 0,01 et 0,1 ppb dans des milieux d'extraction aqueux dans des conditions normales de traitement.

Pour la plupart des applications pharmaceutiques, les substances lixiviables au platine provenant de tubes en silicone durcis au platine bien fabriqués sont bien inférieures aux limites ICH Q3D PDE. Cependant, cela doit être confirmé par analyse ICP-MS pour chaque qualité de tube et condition de processus spécifiques, en particulier pour :

• Produits médicamenteux parentéraux (PDE inférieure : 10 μg/jour)

• Produits médicamenteux par inhalation (PDE très faible : 1 μg/jour)

• Applications à haute température (le CIP à 121°C augmente l'extractibilité du platine)

• Applications à long temps de contact (>24 heures de contact continu)

Que demander à votre fournisseur de tubes en silicone

Pour les applications pharmaceutiques, demandez la documentation suivante spécifique au platine :

• Données sur les extractibles de platine ICP-MS dans l'eau et l'éthanol à 50 % à 40 °C, 24 heures

• Données sur les extractibles de platine ICP-MS à température de procédé (si >40°C)

• Teneur totale en platine dans le composé (ppm) — d'après le certificat du composé

• Type de catalyseur au platine (catalyseur de Karstedt ou équivalent) — pour référence toxicologique

• Confirmation qu'aucun catalyseur ou agent de réticulation à base d'étain n'est présent (l'étain est un élément de classe 2A avec un PDE inférieur)

Pour un guide complet sur les certifications de biocompatibilité et de conformité chimique du silicone médical, voir : USP Classe VI, ISO 10993 et ​​FDA 21 CFR 177.2600 : de quelle certification avez-vous réellement besoin ?

Partie 4 : USP <665> — La nouvelle norme pour les matériaux de fabrication pharmaceutique

L'USP <665> (Plastic Components and Systems Used in Pharmaceutical Manufacturing) est devenu officiel en décembre 2025, remplaçant l'ancien cadre USP <661> pour les matériaux de fabrication pharmaceutique. Comprendre ses exigences est essentiel pour tout fabricant pharmaceutique qualifiant des tubes en silicone après cette date.

USP <665> Exigences clés

Champ d'application : USP <665> s'applique aux composants en plastique et en élastomère (y compris les tubes en silicone) utilisés dans les équipements de fabrication pharmaceutique qui entrent en contact avec des produits médicamenteux, des substances médicamenteuses ou des excipients.

Approche basée sur les risques : USP <665> utilise un cadre de qualification basé sur les risques — l'étendue des tests requis dépend du niveau de risque d'application (substance de contact, durée, température, voie d'administration du produit médicamenteux).

Exigences de test des extractibles :

• Extraction aqueuse (pH 3, pH 7, pH 10) à 40°C, 24 heures

• Extraction organique (50% éthanol, isopropanol) à 40°C, 24 heures

• Méthodes analytiques : GC-MS, LC-MS/MS, ICP-MS

• Seuil de déclaration : tous les composés identifiés au-dessus de l'AET doivent être déclarés

Évaluation des risques toxicologiques : obligatoire pour tous les extractibles identifiés au-dessus de l'AET. L'EMR doit évaluer chaque composé par rapport au TTC (1,5 μg/jour pour les produits non génotoxiques) ou aux données de toxicité spécifiques au composé.

Contrôle des modifications : toute modification apportée à la composition du matériau, au processus de fabrication ou au fournisseur nécessite une requalification selon l'USP <665>.

USP <665> par rapport à l'USP précédent <661>

La transition de l'USP <661> à l'USP <665> représente une augmentation significative de la rigueur de la qualification des matériaux pharmaceutiques. Les fournisseurs de tubes en silicone qui disposent uniquement de données de conformité USP <661> ne respectent pas la norme actuelle.

Partie 5 : Exigences BPF pour les tubes en silicone dans la fabrication de médicaments

FDA 21 CFR Part 211 — Bonnes pratiques de fabrication actuelles

Conformément aux réglementations cGMP de la FDA (21 CFR Part 211), l'équipement utilisé dans la fabrication de médicaments doit :

21 CFR 211.65 — Construction de l'équipement : 'L'équipement doit être construit de telle sorte que les surfaces qui entrent en contact avec les composants, les matériaux en cours de fabrication ou les produits pharmaceutiques ne soient pas réactives, additives ou absorbantes de manière à altérer la sécurité, l'identité, la résistance, la qualité ou la pureté du produit médicamenteux au-delà des exigences officielles ou autres exigences établies.'

Cette réglementation régit directement la sélection des tubes en silicone. Il doit être démontré que le tube est non réactif (pas de réaction chimique avec le médicament), non additif (pas d'extractibles au-dessus des limites acceptables) et non absorbant (pas d'adsorption du médicament réduisant la concentration délivrée).

21 CFR 211.67 — Nettoyage et entretien de l'équipement : les tubes en silicone utilisés dans la fabrication de médicaments doivent être nettoyables et stérilisables. Pour les tubes à usage unique (remplacés après chaque lot), la validation du nettoyage n'est pas requise. Pour les tubes multi-usages, la validation du nettoyage conformément aux directives de la FDA doit démontrer que les résidus du lot précédent sont réduits à des niveaux acceptables.

Annexe 1 des BPF de l'UE (révision 2022) — Fabrication de produits médicaux stériles

La révision de 2022 de l'annexe 1 des BPF de l'UE a introduit de nouvelles exigences importantes pour les matériaux utilisés dans la fabrication de médicaments stériles, affectant directement la sélection des tubes en silicone :

Section 4.36 (Systèmes à usage unique) : 'Les systèmes à usage unique doivent être qualifiés pour leur utilisation prévue. La qualification doit inclure... des études sur les extractibles et les lixiviables pour démontrer que les matériaux n'affectent pas négativement la qualité du produit.'

Section 8.123 (Tubes et connexions) : Les tubes utilisés dans la fabrication stérile doivent être qualifiés pour leur compatibilité chimique, leurs extractibles et leur intégrité. Des tests d'intégrité (maintien de la pression ou décroissance du vide) sont requis pour les connexions critiques des chemins de fluide.

ICH Q10 — Système de qualité pharmaceutique

ICH Q10 exige que les fabricants de produits pharmaceutiques maintiennent un programme documenté de qualification des fournisseurs pour les matériaux critiques, y compris les tubes en silicone utilisés dans la fabrication de médicaments. Exigences clés :

• Qualification des fournisseurs basée sur l'évaluation des risques

• Accord de qualité documenté avec le fournisseur

• Exigences de notification de modification pour les modifications de matériaux ou de processus

• Requalification périodique en fonction du risque

Pour obtenir des conseils sur la création d’un programme solide de qualification des fournisseurs et sur la réalisation d’audits d’usine à distance des fournisseurs de tubes en silicone, consultez : Comment effectuer un audit d'usine à distance d'un fabricant chinois de silicone médical

Partie 6 : Bioprocédés à usage unique – L'application du silicone pharmaceutique à la croissance la plus rapide

Ce que signifie le biotraitement à usage unique

Les systèmes de biotraitement à usage unique (également appelés systèmes de biotraitement jetables) utilisent des composants en plastique et en silicone qui sont utilisés une seule fois et jetés, remplaçant ainsi les récipients en acier inoxydable, les colonnes en verre et les tubes réutilisables qui ont dominé la fabrication pharmaceutique pendant des décennies.

Le passage aux systèmes à usage unique a été motivé par :

• Élimination de la validation du nettoyage — les composants à usage unique sont pré-stérilisés et jetés après utilisation, éliminant ainsi le besoin de validation du nettoyage entre les lots

• Risque de contamination croisée réduit  – pas de transfert entre les produits ou les lots

• Changement plus rapide  : pas de nettoyage, de stérilisation ou de requalification entre les lots

• Coût d'investissement réduit  : aucun investissement dans les systèmes CIP/SIP pour la fabrication clinique et à petite échelle

• Flexibilité — les systèmes à usage unique peuvent être reconfigurés pour différents produits sans modification des installations

Tubes en silicone dans les bioprocédés à usage unique

Les tubes en silicone sont le principal matériau de transfert de fluide dans les systèmes de bioprocédés à usage unique. Applications clés :

Stérilisation gamma pour les tubes de bioprocédés à usage unique

Les tubes de biotraitement à usage unique sont généralement fournis pré-stérilisés par irradiation gamma — la méthode de stérilisation préférée pour les systèmes à usage unique car :

• Aucun résidu chimique (contrairement à EtO)

• Compatible avec les emballages scellés (contrairement à l'EtO et à l'autoclave)

• Validé pour le système complet assemblé à usage unique (tuyaux + connecteurs + sacs)

• Dose de stérilisation constante et reproductible

Effets de stérilisation gamma sur le silicone pour les bioprocédés :

• Dose standard : 25 à 50 kGy

• Léger durcissement (2 à 5 unités Shore A) — généralement acceptable pour les applications de bioprocédés

• Augmentation transitoire des extractibles immédiatement après l'irradiation — les tests sur les extractibles doivent être effectués après une période d'attente définie après l'irradiation (généralement 2 à 4 semaines) pour permettre la recombinaison des radicaux libres.

• Aucun changement significatif dans les extractibles de platine aux doses standards

Pour un guide complet sur la sélection et la validation des méthodes de stérilisation pour les tubes en silicone pharmaceutique, voir : Méthodes de stérilisation pour les produits médicaux en silicone : comparaison entre autoclave, EtO, Gamma et E-Beam

Compatibilité des milieux de culture cellulaire

Pour les applications en bioréacteur et en culture cellulaire, les tubes en silicone doivent être compatibles avec les milieux de culture cellulaire, qui contiennent des acides aminés, des vitamines, des facteurs de croissance, du glucose et des tampons de pH. Considérations clés :

Impact sur la viabilité cellulaire : les éléments extractibles des tubes en silicone peuvent affecter la viabilité cellulaire et la productivité dans les cultures en bioréacteur. Même des concentrations sous-cytotoxiques d'extractibles peuvent inhiber la croissance cellulaire ou modifier l'expression des protéines. Des tests de compatibilité des cultures cellulaires (croissance de cellules dans un milieu ayant été en contact avec le tube en silicone) sont requis pour les applications en bioréacteur.

Adsorption des facteurs de croissance : Certains facteurs de croissance (EGF, FGF, insuline) s'adsorbent sur les surfaces en silicone, réduisant ainsi leur concentration efficace dans le support. Pour les milieux contenant des facteurs de croissance coûteux, des tests d'adsorption sont recommandés.

Stabilité du pH : les tubes en silicone ne doivent pas affecter le pH du milieu. Le silicone durci au platine bien fabriqué a un impact minimal sur le pH des milieux aqueux neutres. Vérifiez la stabilité du pH pour les formulations de milieux acides ou basiques.

Partie 7 : Tubes en silicone pour CIP et SIP — Nettoyage et stérilisation en place

Pour les équipements de fabrication pharmaceutique à usages multiples, les tubes en silicone doivent résister aux cycles répétés de nettoyage sur place (CIP) et de vapeur sur place (SIP) .

Compatibilité CIP

Les systèmes CIP utilisent généralement :

• Lavage caustique : 1 à 2 % de NaOH à 60 à 80 °C

• Lavage acide : 0,5 à 1 % d'acide phosphorique ou d'acide nitrique à 60 - 80 °C

• Désinfection : 70 à 80 % d'éthanol ou 200 ppm d'acide peracétique

Le silicone durci au platine est compatible avec les produits chimiques CIP standards à des concentrations et températures normales. Cependant, des cycles CIP répétés peuvent provoquer des modifications cumulatives de la surface, en particulier avec des solutions caustiques concentrées à des températures élevées. Validez la compatibilité CIP en :

• Réalisation de cycles CIP accélérés (50 à 100 cycles) dans les pires conditions

• Mesure des extractibles avant et après le cycle CIP — Le CIP peut augmenter les extractibles en éliminant la couche d'oxydation de surface

• Vérification de la stabilité dimensionnelle après cycle CIP (dureté Shore A, mesures ID/OD)

Compatibilité SIP

La stérilisation SIP utilise de la vapeur à 121°C ou 134°C circulant à travers le système de tubes assemblés. Le silicone durci au platine est hautement compatible avec SIP :

Exigence de validation SIP : pour les tubes multi-usages dans la fabrication pharmaceutique, la validation SIP doit démontrer que le cycle de stérilisation atteint SAL 10−610−6 dans tout le système de tubes, y compris les emplacements les plus difficiles (branches mortes, zones à faible débit). Le placement des indicateurs biologiques et la cartographie de la pénétration de la vapeur sont nécessaires.

Partie 8 : Guide de sélection des tubes en silicone pour les applications pharmaceutiques

Matrice application-spécification

Sélection des qualités de silicone : extractibles standard ou ultra-faibles

Toutes les applications pharmaceutiques ne nécessitent pas les mêmes performances extractibles. Adaptez la qualité du silicone au risque d’application :

Qualité pharmaceutique standard :

• Conforme aux exigences USP <665> en matière d'extractibles dans des conditions de test standard

• Convient pour : transfert de tampon, lignes CIP/SIP, chemins de fluides non critiques, connexions de bioréacteurs

• Profil des extractibles : documenté par le fournisseur ; COT généralement < 5 ppm en extraction aqueuse

Qualité extractible ultra faible :

• Traitement post-durcissement pour réduire la teneur en siloxane volatil

• Processus d'extraction/lavage supplémentaire pour éliminer les extractibles de surface

• Convient pour : les circuits de remplissage et de finition des fluides, le contact avec des médicaments à haute puissance, les produits biologiques sensibles, la fabrication de médicaments par inhalation

• Profil des extractibles : COT généralement < 1 ppm en extraction aqueuse ; platine < 0,05 ppb

Qualité post-durcie et extraite :

• Post-durcissement secondaire à température élevée (200°C, 4 heures) pour volatiliser les siloxanes résiduels de faible poids moléculaire

• Extraction par solvant pour éliminer les extractibles liés à la surface

• Convient pour : les applications pharmaceutiques les plus exigeantes

• Profil des extractibles : le plus bas disponible ; vérifié par GC-MS pour les siloxanes cycliques (D4, D5, D6)

Pour obtenir des conseils sur la sélection de la dureté Shore A pour les applications de pompes et de transfert pharmaceutiques, voir : Explication de la dureté Shore A du silicone : comment sélectionner le duromètre adapté à votre application médicale

Partie 9 : Qualification des fournisseurs pour les tubes en silicone pharmaceutique

La qualification d’un fournisseur de tubes en silicone pour la fabrication pharmaceutique est plus rigoureuse que pour les applications de dispositifs médicaux. Le cadre suivant couvre les éléments clés de la qualification.

Exigences en matière de documentation

Un fournisseur de tubes en silicone de qualité pharmaceutique doit fournir :

Niveau 1 : Documentation matérielle de base (toutes les applications pharmaceutiques)

• Déclaration sur la composition du matériau (liste des ingrédients avec numéros CAS)

• Confirmation du composé durci au platine (pas de durcissement au peroxyde, pas de catalyseur à l'étain)

• Rapport d'étude sur les extractibles USP <665> (ou protocole BPOG équivalent)

• Données sur les impuretés élémentaires ICP-MS (platine, étain et tous les éléments ICH Q3D classes 1 et 2)

• Certificat d'analyse (spécifique au lot, avec valeurs mesurées réelles)

• Certificat ISO 13485 (actuel, périmètre vérifié)

• Numéro de référence du FDA Drug Master File (DMF) (si disponible – tous les fournisseurs n'ont pas de DMF)

Niveau 2 : Documentation améliorée (applications à haut risque – produits biologiques, remplissage-finition stérile)

• Rapport complet de caractérisation des extractibles GC-MS et LC-MS/MS

• Évaluation des risques toxicologiques (EMR) pour les extractibles identifiés

• Données de compatibilité des cultures cellulaires (pour les applications en bioréacteur)

• Données de compatibilité avec l'irradiation gamma (pour les systèmes à usage unique)

• Données sur les extractibles post-irradiation (mesurées après une période de conservation de 2 à 4 semaines)

• Données de propreté des particules (vérification de fabrication en salle blanche ISO classe 7)

Niveau 3 : Documentation spécifique au processus (CIP/SIP, contact médicamenteux spécifique)

• Données de durabilité du cycle CIP (100 cycles dans les pires conditions)

• Données de durabilité du cycle SIP (100 cycles à 121°C ou 134°C)

• Données de compatibilité spécifiques aux médicaments (pour les médicaments connus à haut risque)

• Historique du contrôle des modifications (toute modification apportée au composé, au processus ou au fournisseur au cours des 3 dernières années)

Le Drug Master File (DMF) – Qu’est-ce que c’est et pourquoi c’est important

Un Drug Master File (DMF) est une soumission confidentielle à la FDA qui fournit des informations détaillées sur les installations, les processus ou les articles utilisés dans la fabrication, le traitement, l'emballage et le stockage des produits médicamenteux. Pour les fournisseurs de tubes en silicone, un DMF de type IV couvre le matériau du tube lui-même.

Pourquoi un DMF est important pour l’approvisionnement pharmaceutique :

• Les fabricants de produits pharmaceutiques peuvent faire référence au DMF du fournisseur dans leurs soumissions IND/NDA/ANDA, évitant ainsi d'avoir à inclure des informations confidentielles sur le fournisseur dans leurs propres soumissions réglementaires.

• Les examinateurs de la FDA peuvent accéder directement au DMF, rationalisant ainsi le processus d'examen.

• L'existence d'un DMF actif démontre que le fournisseur s'est engagé auprès de la FDA sur son matériau – un indicateur de qualité

Comment vérifier un DMF : les numéros FDA DMF peuvent être vérifiés sur : accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/

Tous les fournisseurs de tubes en silicone ne disposent pas de DMF, en particulier les petits fabricants. L'absence de DMF n'est pas disqualifiante, mais le fournisseur doit être en mesure de fournir des informations techniques équivalentes directement au fabricant du produit pharmaceutique pour inclusion dans les soumissions réglementaires.

Domaines d’intervention de l’audit des fournisseurs pour les applications pharmaceutiques

En plus des éléments standards d’audit des fournisseurs de dispositifs médicaux (vérification ISO 13485, inspection en salle blanche, démonstration de traçabilité), les audits des fournisseurs pharmaceutiques doivent spécifiquement aborder :

• Contrôle des changements de composés : Comment le fournisseur informe-t-il les clients des changements apportés à la formulation du composé silicone, aux fournisseurs de matières premières ou au processus de durcissement ? Les modifications qui affectent le profil des extractibles nécessitent une requalification.

• Cohérence d'un lot à l'autre : quels contrôles de processus garantissent que le profil des extractibles est cohérent entre les lots de production ? Demandez des données extractibles à partir de plusieurs lots.

• Processus de post-durcissement : le fournisseur effectue-t-il un post-durcissement (durcissement secondaire à température élevée) pour réduire la teneur en siloxane volatil ? Quels sont les paramètres de post-durcissement ?

• Processus de lavage/extraction : Pour les qualités à très faible teneur en extractibles, quel processus de lavage ou d'extraction est utilisé ? Quelle est la base de validation ?

• Surveillance des particules en salle blanche : pour les tubes de qualité pharmaceutique, une surveillance continue des particules avec des enregistrements documentés est requise, et pas seulement des contrôles ponctuels périodiques.

Pour un protocole complet d'audit à distance comprenant des questions spécifiques pour la qualification des fournisseurs pharmaceutiques, voir : Comment effectuer un audit d'usine à distance d'un fabricant chinois de silicone médical

Pour obtenir des conseils sur la gestion des risques liés à la chaîne d’approvisionnement pour les composants pharmaceutiques critiques en silicone, voir : Gestion des risques de la chaîne d'approvisionnement en silicone médical : comment élaborer une stratégie d'approvisionnement résiliente

Partie 10 : Silicone par rapport aux matériaux de tubes alternatifs pour les applications pharmaceutiques

Les ingénieurs pharmaceutiques envisagent parfois des matériaux de tubes alternatifs – tubes C-Flex, Tygon, Pharmed BPT ou fluoropolymère – pour des applications spécifiques. Comprendre les compromis est essentiel pour les décisions de sélection des matériaux.

Conseils de sélection :

• Bioprocédés standard, CIP/SIP, pompe péristaltique : silicone durci au platine – meilleur équilibre global

• Contact avec un solvant organique (> 50 % organique) : PTFE/FEP — le silicone gonfle dans les matières organiques concentrées

• Matières extractibles ultra faibles, aucune vapeur requise : C-Flex ou Pharmed BPT — matières extractibles inférieures à celles du silicone dans certains milieux organiques

• Résistance chimique la plus élevée, aucune flexibilité requise : PTFE — mais ne convient pas à l'utilisation de pompes péristaltiques

Tubes en silicone de qualité pharmaceutique Chensheng Medical

Jinan Chensheng Medical Technology Co., Ltd. fournit des tubes en silicone durci au platine de qualité pharmaceutique aux installations de biotraitement, aux fabricants de produits pharmaceutiques et aux intégrateurs de systèmes à usage unique du monde entier.

Notre gamme de produits de qualité pharmaceutique :

Documentation fournie pour tous les produits de qualité pharmaceutique :

• Déclaration de composition du matériau avec numéros CAS

• Rapport d'étude sur les extractibles USP <665>

• Données sur les impuretés élémentaires ICP-MS (ICH Q3D)

• Certificat d'analyse spécifique au lot

• Certificat ISO 13485

• Engagement de notification de modification (Accord Qualité)

→ Demandez des échantillons de tubes en silicone de qualité pharmaceutique → Demandez notre dossier complet de documentation E&L → Discutez de vos exigences en matière d'application de biotraitement

Foire aux questions (FAQ)

Q1 : Quelle est la différence entre les extractibles et les lixiviables, et lequel dois-je tester pour mon application pharmaceutique ?

R : Les extractibles sont des composés libérés dans des conditions de laboratoire exagérées ; ils représentent le pire profil chimique du matériau. Les substances lixiviables sont des composés qui migrent réellement dans votre produit médicamenteux dans des conditions réelles de traitement. Vous avez besoin des deux : des tests sur les extractibles d'abord pour caractériser le matériau et identifier ce qui pourrait potentiellement être lixivié, puis des tests sur les substances lixiviables pour confirmer ce qui est réellement lixivié dans vos conditions de processus spécifiques et à quelles concentrations. L'étude des extractibles est réalisée par le fournisseur de tubes (ou par vous à l'aide d'échantillons fournis par le fournisseur). L'étude des substances lixiviables est menée par vous en utilisant votre produit médicamenteux actuel ou un substitut représentatif dans vos conditions réelles de traitement.

Q2 : La conformité USP Classe VI signifie-t-elle que les tubes en silicone sont qualifiés pour la fabrication pharmaceutique ?

R : Non. L'USP Classe VI est un test de sécurité biologique qui évalue les réactions animales aiguës : il ne caractérise pas les substances extractibles, ne répond pas aux exigences de l'USP <665> et ne satisfait pas aux exigences d'impuretés élémentaires ICH Q3D. USP Classe VI est une référence nécessaire pour tout matériel en contact avec le patient, mais elle n'est pas suffisante pour la qualification de fabrication pharmaceutique. Pour les applications pharmaceutiques, vous avez besoin de données sur les extractibles USP <665>, de données sur les impuretés élémentaires ICH Q3D (en particulier le platine pour le silicone durci au platine) et d'une évaluation des risques toxicologiques pour les extractibles identifiés au-dessus de l'AET.

Q3 : Comment puis-je déterminer le seuil d'évaluation analytique (AET) pour mon application pharmaceutique ?

R : L'AET est calculée en fonction de la dose quotidienne maximale de votre produit médicamenteux et du seuil de préoccupation toxicologique (TTC). Pour les composés non génotoxiques, le TTC est de 1,5 μg/jour selon ICH M7. Le calcul de l'AET : AET=1,5 μg/jourDose quotidienne maximale (mL/jour)×Rapport d'extractionAET=Dose quotidienne maximale (mL/jour)×Rapport d'extraction1,5 μg /jour . Pour un produit médicamenteux avec une dose quotidienne maximale de 1 000 mL/jour et un taux d’extraction de 1 (pire des cas), l’AET serait de 1,5 ppb. Tout extractible identifié au-dessus de cette concentration nécessite une évaluation toxicologique spécifique au composé. Votre équipe des affaires réglementaires ou un toxicologue doit confirmer le calcul de l'AET pour votre produit spécifique et votre voie d'administration.

Q4 : Nous construisons une nouvelle suite de bioréacteurs utilisant des systèmes à usage unique. De quelle documentation sur les tubes en silicone avons-nous besoin de la part de notre fournisseur avant de commencer la fabrication GMP ?

R : Avant de commencer la fabrication BPF avec des tubes en silicone à usage unique, vous avez besoin de : (1) un rapport d'étude sur les extractibles USP <665> pour la qualité et la taille spécifiques du tube ; (2) Données sur les impuretés élémentaires ICP-MS, y compris le platine ; (3) Rapport de validation de stérilisation gamma (si vous utilisez des tubes pré-stérilisés) ; (4) Données sur les extractibles post-irradiation (mesurées après 2 à 4 semaines de maintien) ; (5) Données de compatibilité de culture cellulaire si le tube entre en contact avec le milieu de culture cellulaire ; (6) Certificat d'analyse spécifique au lot pour chaque lot de production ; (7) Accord de qualité signé avec des dispositions sur la notification des modifications ; (8) Certificat ISO 13485 (actuel, périmètre vérifié). Ce dossier de documentation prend en charge la qualification de votre équipement (IQ/OQ/PQ) et votre soumission réglementaire de produit pharmaceutique.

Q5 : À combien de cycles CIP et SIP les tubes en silicone durci au platine peuvent-ils résister avant d'être remplacés ?

R : Un tube en silicone durci au platine bien fabriqué peut résister à 100 à 200 cycles d'autoclave (121 °C) avec un changement de propriété minimal (< 5 unités Shore A, < 5 % de réduction de la résistance à la traction). Pour les cycles CIP avec une solution caustique standard (1 à 2 % de NaOH à 70 °C), plus de 100 cycles sont réalisables sans dégradation significative. Cependant, l'intervalle de remplacement doit être déterminé par vos conditions CIP/SIP spécifiques et validé par des tests de propriété périodiques – et non par des données génériques. Établir un calendrier de remplacement des tubes basé sur : (1) le nombre de cycles ; (2) une inspection visuelle périodique pour détecter les changements de surface, les fissures ou le caractère collant ; (3) mesure dimensionnelle périodique pour détecter l’accumulation de déformation rémanente dans les segments de pompe ; (4) des tests périodiques sur les extractibles pour détecter toute augmentation des extractibles après un cycle prolongé.

Q6 : Puis-je utiliser les mêmes spécifications de tubes en silicone pour mes connexions de bioréacteur et pour mon circuit de fluide de remplissage et de finition ?

R : Pas généralement. Les connexions des bioréacteurs et les chemins de fluide de remplissage-finition présentent des profils de risque différents et donc des exigences différentes en matière d'extractibles. Les circuits de remplissage et de finition entrent en contact avec le produit médicamenteux final à sa pleine concentration immédiatement avant de le remplir dans des récipients administrés au patient — il s'agit du contact le plus risqué dans l'ensemble du processus de fabrication. Un silicone à très faible extractibilité (post-durcissement, COT < 1 ppm) est requis pour les applications de remplissage-finition. Les connexions du bioréacteur entrent en contact avec les milieux de culture cellulaire (et non avec le produit médicamenteux final) et peuvent utiliser du silicone standard de qualité pharmaceutique (COT < 5 ppm). Utiliser la même spécification pour les deux est techniquement possible si vous êtes admissible à la norme de remplissage-finition la plus élevée, mais cela ajoute des coûts inutiles aux applications à faible risque.

Q7 : Notre produit médicamenteux contient 30 % d’éthanol. Le silicone durci au platine est-il compatible ?

R : Le silicone durci au platine a une compatibilité modérée avec les mélanges éthanol/eau. À 30 % d'éthanol, le silicone présente un gonflement mineur (généralement une augmentation de volume de 2 à 5 %) et une légère augmentation correspondante des extractibles par rapport au contact aqueux uniquement. Pour la plupart des applications, un contact à 30 % d'éthanol est acceptable avec du silicone durci au platine, mais vous devez : (1) vérifier la stabilité dimensionnelle en mesurant l'ID et la DO avant et après un contact de 24 heures avec votre formulation à 30 % d'éthanol ; (2) effectuer des tests sur les extractibles dans votre formulation réelle (pas seulement dans l'eau) pour confirmer que les extractibles restent dans des limites acceptables ; (3) évaluer si le léger gonflement affecte les performances du segment de pompe si le tube est utilisé dans une pompe péristaltique. Pour des concentrations d'éthanol supérieures à 70 %, envisagez des tubes en fluoropolymère (PTFE/FEP) : le gonflement du silicone devient important et peut affecter la précision dimensionnelle et le profil des extractibles.

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