Silikonslanger for farmasøytisk produksjon: ekstraherbare materialer, utvaskbare materialer og overholdelse av forskrifter

Silikonslanger er det foretrukne væskeoverføringsmaterialet i farmasøytisk produksjon – tilstede i praktisk talt alle bioprosesseringsanlegg, steril fyllingslinje og medikamentformuleringspakke i verden. Kombinasjonen av kjemisk treghet, termisk stabilitet, dampsteriliserbarhet og lav uttrekkbar profil gjør den unikt egnet til kravene til legemiddelproduksjon, der hvert materiale som kommer i kontakt med et legemiddelprodukt må karakteriseres nøye og dets sikkerhet demonstreres.

Likevel er farmasøytiske silikonrør en av de mest teknisk komplekse anskaffelsesbeslutningene i bransjen. Det regulatoriske rammeverket for stoffkontaktmateriale – som strekker seg over USP <665>, ICH Q3C/Q3D, EU GMP Annex 1 og FDA 21 CFR Part 211 – er detaljert, utvikler seg og misforstås ofte. De ekstraherbare og utlutbare (E&L)-testingene som kreves for å kvalifisere silikonslanger for farmasøytiske applikasjoner er mer krevende enn biokompatibilitetstesten som kreves for medisinsk utstyr. Og konsekvensene av utilstrekkelig kvalifisering – medikamentkontaminering, batchavvisning, regulatoriske tiltak eller pasientskade – er alvorlige.

Denne veiledningen gir farmasøytiske ingeniører, fagfolk innen kvalitetssikring og innkjøpsledere det komplette tekniske og regulatoriske rammeverket for spesifikasjon, kvalifisering og innkjøp av silikonslanger for farmasøytisk produksjon.

Del 1: Hvorfor farmasøytiske applikasjoner krever mer enn standarder for medisinsk utstyr

Det første farmasøytiske ingeniører må forstå er at sertifiseringer for medisinsk utstyr – USP klasse VI, ISO 10993-5, FDA 21 CFR 177.2600 – er nødvendig, men ikke tilstrekkelig for farmasøytisk produksjon.

Den grunnleggende forskjellen

Hvorfor USP klasse VI ikke er nok for farmasøytisk bruk

USP Klasse VI er en biologisk sikkerhetstest – den evaluerer om et materiale forårsaker akutte biologiske reaksjoner hos dyr ved definerte utvinningsforhold. Det gjør ikke:

• Identifiser eller kvantifiser spesifikke kjemiske ekstraherbare stoffer

• Evaluer ekstraherbare materialer ved farmasøytiske prosessforhold (høy temperatur, aggressive løsemidler, lange kontakttider)

• Vurder virkningen av ekstraherbare stoffer på legemiddelproduktets stabilitet eller effektivitet

• Oppfyll kravene til ICH Q3C/Q3D for elementære urenheter og gjenværende løsningsmidler

En silikonslange som består USP klasse VI-testing kan fortsatt frigjøre ekstraherbare stoffer som bryter ned et sensitivt biologisk materiale, katalyserer medikamentoksidasjon eller introduserer elementære urenheter (platina, tinn) over grensene for ICH Q3D tillatt daglig eksponering (PDE).

Den riktige standarden for farmasøytiske legemiddelkontaktmaterialer er USP <665> – Plastic Components and Systems Used in Pharmaceutical Manufacturing – som gir et risikobasert rammeverk spesielt utviklet for farmasøytiske produksjonsapplikasjoner.

Del 2: Rammeverket for ekstraherbare og utlutbare materialer – kjernekonsepter

Definisjoner

Ekstraherbare stoffer: Kjemiske forbindelser som kan frigjøres fra et materiale under overdrevne ekstraksjonsforhold (aggressivt løsemiddel, forhøyet temperatur, lengre tid). Studier av ekstraherbare materialer karakteriserer den verste kjemiske profilen til et materiale - de representerer universet av forbindelser som potensielt kan lekke ut under alle prosessforhold.

Utlutbare: Kjemiske forbindelser som faktisk migrerer fra et materiale inn i legemiddelproduktet under normale prosessforhold (faktisk løsemiddel, faktisk temperatur, faktisk kontakttid). Utvaskbare stoffer er en undergruppe av ekstraherbare stoffer - bare forbindelser som er tilstede i den ekstraherbare profilen kan bli utlutbare.

E&L-forholdet:

Leachables⊆ExtractablesLeachables⊆Extractables

Studier av ekstraherbare materialer utføres først for å karakterisere materialet. Utlutbare stoffer bekrefter deretter hvilke ekstraherbare stoffer som faktisk migrerer under prosessforhold og i hvilke konsentrasjoner.

Det risikobaserte E&L-rammeverket

Bransjestandardrammeverket for E&L-kvalifisering av farmasøytiske produksjonsmaterialer er definert av:

• BPOG (BioPhorum Operations Group) Extractables Protocol — den mest brukte industristandarden for bioprosesseringssystemer for engangsbruk

• USP <665> — Plastkomponenter og -systemer brukt i farmasøytisk produksjon (gjelder desember 2025)

• USP <1665> — Informasjonskapittel om plastkomponenter — veiledning om risikovurdering og testing

• ICH Q3C — Residual solvents — grenser for organisk ekstraherbare stoffer

• ICH Q3D — Elementære urenheter — grenser for ekstraherbare metaller (inkludert platina fra platinaherdet silikon)

• ISO 10993-18 — Kjemisk karakterisering av materialer for medisinsk utstyr

Fire-trinns E&L-kvalifiseringsprosess

Trinn 1: Vurdering av vesentlig risiko

Før du utfører noen testing, vurder risikonivået for påføringen av silikonslange:

Søknader med høyere risiko krever mer omfattende E&L-karakterisering og lavere akseptterskler.

Trinn 2: Studie av ekstraherbare materialer

Utfør ekstraksjon av prøver av silikonrør under overdrevne forhold designet for å maksimere ekstraherbart utbytte:

• Løsemidler: Vann, 50 % etanol/vann, isopropanol, heksan (dekker polare og ikke-polare ekstraherbare materialer)

• Temperatur: Forhøyet (vanligvis 40°C eller 70°C – over normal prosesstemperatur)

• Varighet: Forlenget (vanligvis 24–72 timer – lengre enn normal prosesskontakt)

• Forholdet mellom overflateareal og volum: Overdrevet (høyere enn prosessforhold)

Analytiske metoder:

• GC-MS (gasskromatografi-massespektrometri) - flyktige og semi-flyktige organiske stoffer

• LC-MS/MS (væskekromatografi-tandem massespektrometri) - ikke-flyktige organiske stoffer

• ICP-MS (induktivt koblet plasma-massespektrometri) - elementære urenheter (platina, tinn, silisium)

• TOC (total organic carbon) — screening av totalt organisk ekstraherbart materiale

• UV/Vis-spektroskopi — screening av aromatiske forbindelser

Trinn 3: Toksikologisk risikovurdering (TRA)

For hver ekstraherbar identifisert over analytisk evalueringsterskel (AET), utfør en toksikologisk risikovurdering:

AET=TTC×KroppsvektDaglig Dose×SikkerhetsfaktorAET=Daglig Dose×SikkerhetsfaktorTTC×Kroppsvekt

Der TTC (Threshold of Toxicological Concern) typisk er 1,5 μg/dag for ikke-gentoksiske forbindelser (Cramer Class I) i henhold til ICH M7-veiledningen.

TRA vurderer:

• Hvorvidt hver identifisert forbindelse har kjente toksisitetsdata

• Hvorvidt den forventede utvaskbare konsentrasjonen i legemiddelproduktet overstiger TTC eller forbindelsesspesifikk PDE

• Hvorvidt en identifisert forbindelse er et kjent genotoksin (krever spesiell behandling i henhold til ICH M7)

Trinn 4: Utvaskbare bekreftelsesstudie

Utfør ekstraksjon under faktiske prosessforhold (faktisk løsningsmiddel, faktisk temperatur, faktisk kontakttid, faktisk overflateareal til volumforhold) for å bekrefte at utvaskbare nivåer i legemiddelproduktet er under grensene fastsatt i TRA.

Del 3: Platina — Den kritiske elementære urenheten i platinaherdet silikon

Platinaherdet silikon er den eneste akseptable forbindelsen for farmasøytisk produksjon - peroksidherdet silikon frigjør organiske biprodukter (acetofenon, benzosyre) som er uforenlige med farmasøytiske væskebaner. Imidlertid introduserer platinaherdet silikon sin egen elementære urenhetsbetraktning: gjenværende platinakatalysator.

ICH Q3D Platinum-grenser

ICH Q3D (Guideline for Elemental Impurities) etablerer grenser for tillatt daglig eksponering (PDE) for elementære urenheter i legemiddelprodukter. Platina er klassifisert som et klasse 2B-element (betinget risiko):

Platina ekstraherbare materialer fra silikonrør

Platinakatalysatoren i platinaherdet silikon er tilstede i svært lave nivåer i den ferdige forbindelsen (typisk 5–20 ppm totalt platina). Fraksjonen som er ekstraherbar - og derfor potensielt utvaskbar til medikamentprodukter - er enda lavere, typisk i området 0,01–0,1 ppb i vandige ekstraksjonsmedier under normale prosessforhold.

For de fleste farmasøytiske bruksområder er platina utvaskbare materialer fra velproduserte platinaherdede silikonrør godt under ICH Q3D PDE-grensene. Dette må imidlertid bekreftes ved ICP-MS-analyse for hver spesifikke slangekvalitet og prosesstilstand - spesielt for:

• Parenterale legemidler (lavere PDE: 10 μg/dag)

• Inhalasjonsmedikamenter (svært lav PDE: 1 μg/dag)

• Høytemperaturapplikasjoner (CIP ved 121°C øker platinaekstraherbarheten)

• Søknader med lang kontakttid (>24 timer kontinuerlig kontakt)

Hva du kan be om fra din silikonslangeleverandør

For farmasøytiske applikasjoner, be om følgende platinaspesifikke dokumentasjon:

• ICP-MS platina ekstraherbare data i vann og 50 % etanol ved 40 °C, 24 timer

• ICP-MS platina ekstraherbare data ved prosesstemperatur (hvis >40 °C)

• Totalt platinainnhold i forbindelsen (ppm) - fra sammensatt sertifikat

• Platinakatalysatortype (Karstedts katalysator eller tilsvarende) — for toksikologisk referanse

• Bekreftelse på at ingen tinnbasert katalysator eller tverrbinder er tilstede (tinn er et klasse 2A-element med lavere PDE)

For en fullstendig veiledning til biokompatibilitet og kjemisk samsvarssertifiseringer for medisinsk silikon, se: USP klasse VI, ISO 10993 og FDA 21 CFR 177.2600: Hvilken sertifisering trenger du egentlig?

Del 4: USP <665> — Den nye standarden for farmasøytiske produksjonsmaterialer

USP <665> (Plastic Components and Systems Used in Pharmaceutical Manufacturing) ble offisiell i desember 2025, og erstattet det tidligere USP <661>-rammeverket for farmasøytiske produksjonsmaterialer. Å forstå kravene er avgjørende for enhver farmasøytisk produsent som kvalifiserer silikonslanger etter denne datoen.

USP <665> Nøkkelkrav

Omfang: USP <665> gjelder for plast- og elastomerkomponenter (inkludert silikonslanger) som brukes i farmasøytisk produksjonsutstyr som kommer i kontakt med legemiddelprodukter, legemiddelstoffer eller hjelpestoffer.

Risikobasert tilnærming: USP <665> bruker et risikobasert kvalifikasjonsrammeverk – omfanget av testing som kreves avhenger av risikonivået på applikasjonen (kontaktstoff, varighet, temperatur, administreringsvei for legemiddelet).

Testkrav for uttrekkbare materialer:

• Vannekstraksjon (pH 3, pH 7, pH 10) ved 40°C, 24 timer

• Organisk ekstraksjon (50 % etanol, isopropanol) ved 40°C, 24 timer

• Analysemetoder: GC-MS, LC-MS/MS, ICP-MS

• Rapporteringsterskel: Alle forbindelser identifisert over AET må rapporteres

Toksikologisk risikovurdering: Påkrevd for alle ekstraherbare stoffer identifisert over AET. TRA må evaluere hver forbindelse mot TTC (1,5 μg/dag for ikke-gentoksiske) eller forbindelsesspesifikke toksisitetsdata.

Endringskontroll: Enhver endring i materialsammensetningen, produksjonsprosessen eller leverandøren krever omkvalifisering under USP <665>.

USP <665> vs. forrige USP <661>

Overgangen fra USP <661> til USP <665> representerer en betydelig økning i strengheten til kvalifisering av farmasøytisk materiale. Leverandører av silikonrør som kun har USP <661> samsvarsdata, oppfyller ikke gjeldende standard.

Del 5: GMP-krav for silikonslanger i legemiddelproduksjon

FDA 21 CFR del 211 — Gjeldende god produksjonspraksis

I henhold til FDAs cGMP-forskrifter (21 CFR Part 211), må utstyr som brukes i legemiddelproduksjon:

21 CFR 211.65 — Utstyrskonstruksjon: «Utstyret skal konstrueres slik at overflater som kommer i kontakt med komponenter, materialer i prosess eller medikamentprodukter ikke skal være reaktive, additive eller absorberende for å endre sikkerheten, identiteten, styrken, kvaliteten eller renheten til legemiddelproduktet utover de offisielle eller andre etablerte kravene.»

Denne forskriften regulerer direkte valg av silikonrør. Slangen må demonstreres å være ikke-reaktiv (ingen kjemisk reaksjon med legemidlet), ikke-additiv (ingen ekstraherbare stoffer over akseptable grenser) og ikke-absorberende (ingen medikamentadsorpsjon som reduserer levert konsentrasjon).

21 CFR 211.67 — Rengjøring og vedlikehold av utstyr: Silikonslanger som brukes i legemiddelproduksjon må være rengjørbare og steriliserbare. For engangsslanger (skiftes ut etter hver batch), er det ikke nødvendig med rengjøringsvalidering. For flerbruksrør må rengjøringsvalidering i henhold til FDA-veiledning vise at rester fra forrige batch er redusert til akseptable nivåer.

EU GMP Annex 1 (2022 revisjon) – Produksjon av sterile legemidler

2022-revisjonen av EU GMP Annex 1 introduserte betydelige nye krav til materialer som brukes i sterile legemidler, som direkte påvirker valg av silikonslanger:

Seksjon 4.36 (Engangssystemer): 'Engangssystemer bør være kvalifisert for den tiltenkte bruken. Kvalifikasjonen bør inkludere... studier av ekstraherbare og utvaskbare stoffer for å vise at materialene ikke påvirker kvaliteten på produktet negativt.'

Seksjon 8.123 (Slanger og koblinger): Slanger som brukes i steril produksjon må være kvalifisert for kjemisk kompatibilitet, ekstraherbare materialer og integritet. Integritetstesting (trykkhold eller vakuumforfall) er nødvendig for kritiske væskebaneforbindelser.

ICH Q10 — Farmasøytisk kvalitetssystem

ICH Q10 krever at farmasøytiske produsenter opprettholder et dokumentert leverandørkvalifiseringsprogram for kritiske materialer – inkludert silikonslanger som brukes i legemiddelproduksjon. Nøkkelkrav:

• Leverandørkvalifisering basert på risikovurdering

• Dokumentert kvalitetsavtale med leverandør

• Endre varslingskrav for material- eller prosessendringer

• Periodisk re-kvalifisering basert på risiko

For veiledning om å bygge et robust leverandørkvalifiseringsprogram og utføre eksterne fabrikkrevisjoner av silikonrørleverandører, se: Hvordan utføre en ekstern fabrikkrevisjon av en kinesisk medisinsk silikonprodusent

Del 6: Bioprosessering for engangsbruk — den raskest voksende farmasøytiske silikonapplikasjonen

Hva engangsbioprosessering betyr

Bioprosesseringssystemer for engangsbruk (også kalt engangsbioprosesseringssystemer) bruker plast- og silikonkomponenter som brukes én gang og kasseres - som erstatter de rustfrie stålbeholderne, glasskolonnene og gjenbrukbare rørene som dominerte farmasøytisk produksjon i flere tiår.

Overgangen til engangssystemer har vært drevet av:

• Eliminering av rengjøringsvalidering — engangskomponenter er forhåndssterilisert og kassert etter bruk, noe som eliminerer behovet for rengjøringsvalidering mellom batcher

• Redusert krysskontamineringsrisiko — ingen overføring mellom produkter eller batcher

• Raskere overgang — ingen rengjøring, sterilisering eller re-kvalifisering mellom batch

• Lavere kapitalkostnad — ingen investering i CIP/SIP-systemer for småskala og klinisk produksjon

• Fleksibilitet — engangssystemer kan rekonfigureres for forskjellige produkter uten modifikasjoner av anlegget

Silikonslange i engangsbioprosessering

Silikonrør er det primære væskeoverføringsmaterialet i bioprosesseringssystemer for engangsbruk. Nøkkelapplikasjoner:

Gamma-sterilisering for bioprosesseringsrør for engangsbruk

Bioprosesseringsrør for engangsbruk leveres vanligvis forhåndssterilisert ved gammabestråling – den foretrukne steriliseringsmetoden for engangssystemer fordi:

• Ingen kjemiske rester (i motsetning til EtO)

• Kompatibel med forseglet emballasje (i motsetning til EtO og autoklav)

• Validert for det komplette sammensatte engangssystemet (rør + koblinger + poser)

• Konsekvent, reproduserbar steriliseringsdose

Gammasteriliseringseffekter på silikon for bioprosessering:

• Standard dose: 25–50 kGy

• Lett herding (2–5 Shore A-enheter) - vanligvis akseptabelt for bioprosesseringsapplikasjoner

• Forbigående økning av ekstraherbare stoffer umiddelbart etter bestråling - testing av ekstraherbare stoffer bør utføres etter en definert oppholdsperiode etter bestråling (vanligvis 2–4 uker) for å tillate frie radikaler rekombinasjon

• Ingen signifikant endring i platina ekstraherbare ved standarddoser

For en fullstendig veiledning for valg og validering av steriliseringsmetode for farmasøytiske silikonslanger, se: Steriliseringsmetoder for medisinske silikonprodukter: Autoklav, EtO, Gamma og E-Beam sammenlignet

Cellekulturmediekompatibilitet

For bioreaktor- og cellekulturapplikasjoner må silikonslanger være kompatible med cellekulturmedier - som inneholder aminosyrer, vitaminer, vekstfaktorer, glukose og pH-buffere. Viktige hensyn:

Påvirkning av cellelevedyktighet: Ekstraherbare materialer fra silikonslanger kan påvirke cellelevedyktighet og produktivitet i bioreaktorkulturer. Selv sub-cytotoksiske konsentrasjoner av ekstraherbare stoffer kan hemme cellevekst eller endre proteinekspresjon. Cellekulturkompatibilitetstesting - dyrking av celler i medier som har vært i kontakt med silikonslangen - er nødvendig for bioreaktorapplikasjoner.

Adsorpsjon av vekstfaktor: Noen vekstfaktorer (EGF, FGF, insulin) adsorberes på silikonoverflater, og reduserer deres effektive konsentrasjon i media. For medier som inneholder dyre vekstfaktorer anbefales adsorpsjonstesting.

pH-stabilitet: Silikonslanger skal ikke påvirke mediets pH. Godt produsert platinaherdet silikon har minimal innvirkning på pH i nøytrale vandige medier. Bekreft pH-stabiliteten for sure eller basiske medieformuleringer.

Del 7: Silikonslange for CIP og SIP — Rengjøring og sterilisering på plass

For multi-bruk farmasøytisk produksjonsutstyr, må silikonslanger tåle gjentatte Clean-In-Place (CIP) og Steam-In-Place (SIP) sykluser.

CIP-kompatibilitet

CIP-systemer bruker vanligvis:

• Kaustisk vask: 1–2 % NaOH ved 60–80°C

• Syrevask: 0,5–1 % fosforsyre eller salpetersyre ved 60–80 °C

• Sanering: 70–80 % etanol eller 200 ppm pereddiksyre

Platinaherdet silikon er kompatibelt med standard CIP-kjemikalier ved normale konsentrasjoner og temperaturer. Gjentatt CIP-sykling kan imidlertid forårsake kumulative overflateendringer - spesielt med konsentrerte kaustiske løsninger ved høye temperaturer. Valider CIP-kompatibilitet ved å:

• Gjennomføre akselerert CIP-sykling (50–100 sykluser) under verste forhold

• Måling av ekstraherbare materialer før og etter CIP-sykling - CIP kan øke ekstraherbare materialer ved å fjerne overflateoksidasjonslag

• Verifisering av dimensjonsstabilitet etter CIP-sykling (Shore A-hardhet, ID/OD-målinger)

SIP-kompatibilitet

SIP-sterilisering bruker damp ved 121°C eller 134°C som strømmer gjennom det sammensatte rørsystemet. Platinaherdet silikon er svært kompatibel med SIP:

Krav til SIP-validering: For flerbruksslanger i farmasøytisk produksjon, må SIP-validering vise at steriliseringssyklusen oppnår SAL 10−610−6 i hele slangesystemet – inkludert de mest utfordrende stedene (døde ben, lavstrømssoner). Biologisk indikatorplassering og kartlegging av dampinntrengning er nødvendig.

Del 8: Veiledning for valg av silikonslange for farmasøytiske applikasjoner

Søknad-til-spesifikasjonsmatrise

Silikonkvalitetsutvalg: Standard vs. Ultra-Low Extractables

Ikke alle farmasøytiske applikasjoner krever samme ytelse for ekstraherbare materialer. Tilpass silikonkvaliteten til påføringsrisikoen:

Standard farmasøytisk karakter:

• Oppfyller USP <665> ekstraherbare krav ved standard testforhold

• Egnet for: bufferoverføring, CIP/SIP-linjer, ikke-kritiske væskebaner, bioreaktorforbindelser

• Uttrekkbare profil: dokumentert av leverandør; TOC typisk < 5 ppm i vandig ekstraksjon

Ultralav uttrekkbar karakter:

• Etterbehandling for å redusere innholdet av flyktig siloksan

• Ytterligere ekstraksjons-/vaskeprosess for å fjerne uttrekkbare overflater

• Egnet for: fyll-finish væskebaner, høypotens medikamentkontakt, sensitive biologiske stoffer, inhalasjonsmedisinproduksjon

• Profil for ekstraherbare stoffer: TOC typisk < 1 ppm i vandig ekstraksjon; platina < 0,05 ppb

Etterherdet og ekstrahert kvalitet:

• Sekundær etterherding ved forhøyet temperatur (200 °C, 4 timer) for å fordampe gjenværende siloksaner med lav molekylvekt

• Løsemiddelekstraksjon for å fjerne overflatebundne ekstraherbare stoffer

• Egnet for: mest krevende farmasøytiske bruksområder

• Uttrekksprofil: lavest tilgjengelig; verifisert av GC-MS for sykliske siloksaner (D4, D5, D6)

For veiledning om Shore A-hardhetsvalg for farmasøytiske pumper og overføringsapplikasjoner, se: Silikon Shore En hardhet forklart: Hvordan velge riktig durometer for medisinsk bruk

Del 9: Leverandørkvalifisering for farmasøytiske silikonslanger

Å kvalifisere en leverandør av silikonrør for farmasøytisk produksjon er strengere enn for medisinsk utstyr. Følgende rammeverk dekker de viktigste kvalifikasjonselementene.

Dokumentasjonskrav

En leverandør av silikonrør av farmasøytisk kvalitet må gi:

Nivå 1: Grunnleggende materialedokumentasjon (alle farmasøytiske applikasjoner)

• Materialsammensetningserklæring (ingrediensliste med CAS-nummer)

• Bekreftelse av platinaherdet forbindelse (ingen peroksidherding, ingen tinnkatalysator)

• USP <665> ekstraherbare studierapport (eller tilsvarende BPOG-protokoll)

• ICP-MS elementære urenheter data (platina, tinn og alle ICH Q3D klasse 1 og 2 elementer)

• Analysesertifikat (partispesifikk, med faktiske målte verdier)

• ISO 13485-sertifikat (gjeldende, omfangsverifisert)

• FDA Drug Master File (DMF) referansenummer (hvis tilgjengelig – ikke alle leverandører har DMFer)

Nivå 2: Forbedret dokumentasjon (applikasjoner med høy risiko – biologiske preparater, steril fyll-finish)

• Full GC-MS og LC-MS/MS ekstraherbare karakteriseringsrapport

• Toksikologisk risikovurdering (TRA) for identifiserte ekstraherbare stoffer

• Cellekulturkompatibilitetsdata (for bioreaktorapplikasjoner)

• Gammabestrålingskompatibilitetsdata (for engangssystemer)

• Uttrekkbare data etter bestråling (målt etter 2–4 ukers holdeperiode)

• Partikkelrenshetsdata (verifisering av produksjon av renrom i ISO klasse 7)

Nivå 3: Prosessspesifikk dokumentasjon (CIP/SIP, spesifikk legemiddelkontakt)

• CIP-syklus-holdbarhetsdata (100 sykluser i verste fall)

• SIP-syklus-holdbarhetsdata (100 sykluser ved 121°C eller 134°C)

• Legemiddelspesifikke kompatibilitetsdata (for kjente høyrisikomedisiner)

• Endringskontrollhistorikk (enhver endring i forbindelse, prosess eller leverandør de siste 3 årene)

The Drug Master File (DMF) - Hva det er og hvorfor det betyr noe

En Drug Master File (DMF) er en konfidensiell innsending til FDA som gir detaljert informasjon om fasiliteter, prosesser eller artikler som brukes i produksjon, prosessering, pakking og lagring av legemiddelprodukter. For leverandører av silikonrør dekker en Type IV DMF selve rørmaterialet.

Hvorfor en DMF er viktig for farmasøytisk anskaffelse:

• Produsenter av legemiddelprodukter kan referere til leverandørens DMF i sine IND/NDA/ANDA-innleveringer – og unngår behovet for å inkludere konfidensiell leverandørinformasjon i sine egne regulatoriske innsendinger

• FDA-anmeldere kan få direkte tilgang til DMF, noe som effektiviserer gjennomgangsprosessen

• Eksistensen av en aktiv DMF viser at leverandøren har engasjert seg med FDA om materialet deres - en kvalitetsindikator

Slik bekrefter du en DMF: FDA DMF-numre kan verifiseres på: accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/

Ikke alle leverandører av silikonrør har DMF - spesielt mindre produsenter. Fraværet av en DMF er ikke diskvalifiserende, men leverandøren må kunne gi tilsvarende teknisk informasjon direkte til legemiddelprodusenten for inkludering i regulatoriske innsendinger.

Leverandørrevisjonsfokusområder for farmasøytiske applikasjoner

I tillegg til standard revisjonselementer for medisinsk utstyrsleverandør (ISO 13485-verifisering, renromsinspeksjon, sporbarhetsdemonstrasjon), bør revisjoner av farmasøytiske leverandører spesifikt ta for seg:

• Sammensatte endringskontroll: Hvordan varsler leverandøren kundene om endringer i silikonblandingsformuleringen, råvareleverandørene eller herdeprosessen? Endringer som påvirker profilen for uttrekkbare materialer krever ny kvalifisering.

• Lot-to-lot-konsistens: Hvilke prosesskontroller sikrer at profilen for ekstraherbare materialer er konsistent mellom produksjonspartiene? Be om uttrekkbare data fra flere partier.

• Etterherdingsprosess: Utfører leverandøren etterherding (sekundær herding ved forhøyet temperatur) for å redusere innholdet av flyktig siloksan? Hva er parametrene for etterbehandling?

• Vaske-/ekstraksjonsprosess: Hvilken vaske- eller ekstraksjonsprosess brukes for ultralave uttrekkbare kvaliteter? Hva er valideringsgrunnlaget?

• Renromspartikkelovervåking: For slanger av farmasøytisk kvalitet kreves kontinuerlig partikkelovervåking med dokumenterte registreringer – ikke bare periodiske stikkprøver.

For en fullstendig ekstern revisjonsprotokoll inkludert spesifikke spørsmål for kvalifisering av legemiddelleverandører, se: Hvordan utføre en ekstern fabrikkrevisjon av en kinesisk medisinsk silikonprodusent

For veiledning om risikostyring i forsyningskjeden for kritiske farmasøytiske silikonkomponenter, se: Risikostyring for medisinsk silikonforsyningskjede: Hvordan bygge en robust innkjøpsstrategi

Del 10: Silikon vs. alternative slangematerialer for farmasøytiske applikasjoner

Farmasøytiske ingeniører vurderer noen ganger alternative rørmaterialer - C-Flex, Tygon, Pharmed BPT eller fluorpolymerrør - for spesifikke bruksområder. Å forstå avveiningene er avgjørende for valg av material.

Utvalgsveiledning:

• Standard bioprosessering, CIP/SIP, peristaltisk pumpe: Platinaherdet silikon — beste totalbalanse

• Organisk løsemiddelkontakt (>50 % organisk): PTFE/FEP — silikon sveller i konsentrerte organiske stoffer

• Ultralavt uttrekkbart materiale, ingen damp nødvendig: C-Flex eller Pharmed BPT - lavere uttrekkbare enn silikon i enkelte organiske medier

• Høyeste kjemikaliebestandighet, ingen fleksibilitet nødvendig: PTFE - men ikke egnet for bruk av peristaltisk pumpe

Chensheng Medical Pharmaceutical-Grade Silikonslange

Jinan Chensheng Medical Technology Co., Ltd. leverer platinaherdet silikonrør av farmasøytisk kvalitet til bioprosesseringsanlegg, farmasøytiske produsenter og engangssystemintegratorer globalt.

Vårt produktsortiment av farmasøytisk kvalitet:

Dokumentasjon gitt for alle farmasøytiske produkter:

• Materialsammensetningserklæring med CAS-nummer

• USP <665> ekstraherbare studierapport

• ICP-MS elementære urenheter data (ICH Q3D)

• Lot-spesifikt analysesertifikat

• ISO 13485 sertifikat

• Endre varslingsforpliktelse (kvalitetsavtale)

→ Be om prøver av silikonrør av farmasøytisk kvalitet → Be om vår fullstendige E&L-dokumentasjonspakke → Diskuter kravene til bioprosesseringsapplikasjonen din

Ofte stilte spørsmål (FAQ)

Q1: Hva er forskjellen mellom ekstraherbare og utlutbare materialer, og hvilken må jeg teste for min farmasøytiske applikasjon?

A: Ekstraherbare stoffer er forbindelser som frigjøres under overdrevne laboratorieforhold - de representerer den verste kjemiske profilen til materialet. Leachables er forbindelser som faktisk migrerer inn i stoffet ditt under reelle prosessforhold. Du trenger begge deler: testing av ekstraherbare materialer først for å karakterisere materialet og identifisere hva som potensielt kan lekke ut, deretter testing av utlutbare materialer for å bekrefte hva som faktisk lekker ut under dine spesifikke prosessforhold og ved hvilke konsentrasjoner. Studien av ekstraherbare materialer utføres av slangeleverandøren (eller av at du bruker prøver levert av leverandøren). Utlekkingsstudien utføres ved at du bruker ditt faktiske legemiddelprodukt eller et representativt surrogat under dine faktiske prosessforhold.

Spørsmål 2: Betyr samsvar med USP Klasse VI at silikonslanger er kvalifisert for farmasøytisk produksjon?

A: Nei. USP Klasse VI er en biologisk sikkerhetstest som evaluerer akutte dyrereaksjoner – den karakteriserer ikke ekstraherbare stoffer, oppfyller ikke USP <665>-kravene og tilfredsstiller ikke ICH Q3D-kravene til elementære urenheter. USP klasse VI er en nødvendig grunnlinje for ethvert pasientkontaktmateriale, men det er ikke tilstrekkelig for farmasøytisk produksjonskvalifisering. For farmasøytiske applikasjoner trenger du USP <665> ekstraherbare data, ICH Q3D elementære urenheter data (spesielt platina for platinaherdet silikon), og en toksikologisk risikovurdering for identifiserte ekstraherbare materialer over AET.

Q3: Hvordan bestemmer jeg analytisk evalueringsterskel (AET) for min farmasøytiske søknad?

A: AET beregnes basert på den maksimale daglige dosen av stoffet ditt og terskelen for toksikologisk bekymring (TTC). For ikke-gentoksiske forbindelser er TTC 1,5 μg/dag per ICH M7. AET-beregningen: AET=1,5 μg/dag Maksimal daglig dose (mL/dag)×ekstraksjonsforholdAET=maksimal daglig dose (mL/dag)×ekstraksjonsforhold1,5 μg /dag . For et legemiddelprodukt med en maksimal daglig dose på 1000 ml/dag og et ekstraksjonsforhold på 1 (verste tilfelle), vil AET være 1,5 ppb. Enhver ekstraherbar identifisert over denne konsentrasjonen krever en forbindelsesspesifikk toksikologisk vurdering. Ditt regulatoriske team eller en toksikolog bør bekrefte AET-beregningen for ditt spesifikke produkt og administrasjonsvei.

Spørsmål 4: Vi bygger en ny bioreaktorsuite med engangssystemer. Hvilken dokumentasjon for silikonrør trenger vi fra leverandøren vår før vi starter GMP-produksjon?

A: Før du starter GMP-produksjon med engangs silikonslanger, trenger du: (1) USP <665> ekstraherbare studierapport for den spesifikke slangekvaliteten og -størrelsen; (2) ICP-MS elementære urenheter data inkludert platina; (3) Gammasteriliseringsvalideringsrapport (hvis du bruker forhåndssteriliserte slanger); (4) Uttrekkbare data etter bestråling (målt etter 2–4 ukers hold); (5) Cellekulturkompatibilitetsdata hvis slangen kommer i kontakt med cellekulturmedier; (6) Partispesifikt analysesertifikat for hvert produksjonsparti; (7) Signert kvalitetsavtale med bestemmelser om endringsvarsel; (8) ISO 13485-sertifikat (gjeldende, omfang-verifisert). Denne dokumentasjonspakken støtter utstyrskvalifiseringen din (IQ/OQ/PQ) og innsendingen av legemiddelproduktet.

Spørsmål 5: Hvor mange CIP- og SIP-sykluser tåler platinaherdet silikonrør før utskifting?

A: Godt produsert platina-herdet silikonrør tåler 100–200 autoklavsykluser (121°C) med minimal egenskapsendring (< 5 Shore A-enheter, < 5 % reduksjon av strekkstyrke). For CIP-sykluser med standard kaustisk (1–2 % NaOH ved 70 °C), kan 100+ sykluser oppnås uten betydelig nedbrytning. Utskiftingsintervallet bør imidlertid bestemmes av dine spesifikke CIP/SIP-forhold og valideres ved periodisk egenskapstesting – ikke antatt fra generiske data. Etabler en tidsplan for utskifting av slanger basert på: (1) syklustelling; (2) periodisk visuell inspeksjon for overflateendringer, sprekker eller klebrighet; (3) periodisk dimensjonsmåling for å detektere kompresjonssettakkumulering i pumpesegmenter; (4) periodisk testing av ekstraherbare stoffer for å oppdage enhver økning i ekstraherbare stoffer etter langvarig sykling.

Spørsmål 6: Kan jeg bruke den samme spesifikasjonen for silikonslanger for både bioreaktortilkoblingene og påfyllingsvæskebanen?

A: Ikke typisk. Bioreaktorforbindelser og fyllingsvæskebaner har ulike risikoprofiler og derfor ulike krav til ekstraherbare materialer. Fyll-finish-væskebaner kommer i kontakt med det endelige legemiddelproduktet i sin fulle konsentrasjon umiddelbart før de fylles i pasientadministrerte beholdere – dette er den høyeste risikokontakten i hele produksjonsprosessen. Ultralavt uttrekkbart silikon (etterherdet, TOC < 1 ppm) er nødvendig for påføringer med fyll-finish. Bioreaktorforbindelser kommer i kontakt med cellekulturmedier (ikke det endelige legemiddelproduktet) og kan bruke standard silikon av farmasøytisk kvalitet (TOC < 5 ppm). Å bruke samme spesifikasjon for begge er teknisk mulig hvis du kvalifiserer til den høyere fyllingsstandarden, men det tilfører unødvendige kostnader til applikasjoner med lavere risiko.

Spørsmål 7: Medikamentproduktet vårt inneholder 30 % etanol. Er platinaherdet silikon kompatibelt?

A: Platinaherdet silikon har moderat kompatibilitet med etanol/vannblandinger. Ved 30 % etanol opplever silikon mindre hevelse (typisk 2–5 % volumøkning) og en tilsvarende liten økning i ekstraherbare materialer sammenlignet med kun vannkontakt. For de fleste bruksområder er 30 % etanolkontakt akseptabelt med platinaherdet silikon, men du bør: (1) verifisere dimensjonsstabilitet ved å måle ID og OD før og etter 24-timers kontakt med 30 % etanolformuleringen; (2) foreta testing av ekstraherbare stoffer i din faktiske formulering (ikke bare vann) for å bekrefte at ekstraherbare stoffer holder seg innenfor akseptable grenser; (3) vurdere om den lette hevelsen påvirker pumpesegmentytelsen hvis slangen brukes i en peristaltisk pumpe. For etanolkonsentrasjoner over 70 %, vurder fluorpolymerslanger (PTFE/FEP) - silikonsvelling blir betydelig og kan påvirke dimensjonspresisjon og uttrekkbare profiler.

Relaterte artikler:

• Platina-herdet vs. peroksid-herdet silikon: Hva er best for ditt bruk?

• USP klasse VI, ISO 10993 og FDA 21 CFR 177.2600: Hvilken sertifisering trenger du egentlig?

• Steriliseringsmetoder for medisinske silikonprodukter: Autoklav, EtO, Gamma og E-Beam sammenlignet

• Silikon Shore En hardhet forklart: Hvordan velge riktig durometer for medisinsk bruk

• Silikonkomponenter for infusjons- og IV-behandlingsenheter: samsvarskrav og leverandørvalg

• Hvordan utføre en ekstern fabrikkrevisjon av en kinesisk medisinsk silikonprodusent

• Risikostyring for medisinsk silikonforsyningskjede: Hvordan bygge en robust innkjøpsstrategi

• Hvordan velge en pålitelig medisinsk silikonprodusent i Kina