Węże silikonowe do produkcji farmaceutycznej: substancje ekstrahujące, wymywalne i zgodność z przepisami

Rurki silikonowe to preferowany materiał do przenoszenia płynów w produkcji farmaceutycznej – obecny w praktycznie każdym zakładzie bioprzetwarzania, sterylnej linii napełniania i zestawie formuł leków na świecie. Połączenie obojętności chemicznej, stabilności termicznej, sterylizacji parą wodną i niskiego poziomu substancji ekstrahowalnych sprawia, że ​​jest on wyjątkowo dostosowany do wymagań produkcji leków, gdzie każdy materiał stykający się z produktem leczniczym musi zostać rygorystycznie scharakteryzowany i wykazany jego bezpieczeństwo.

Jednak farmaceutyczne rurki silikonowe to jedna z najbardziej złożonych technicznie decyzji dotyczących zamówień w branży. Ramy regulacyjne regulujące materiały mające kontakt z lekami – obejmujące USP <665>, ICH Q3C/Q3D, załącznik 1 UE GMP i FDA 21 CFR część 211 – są szczegółowe, ewoluują i często źle rozumiane. Badania ekstrakcji i wymywalności (E&L) wymagane do zakwalifikowania rurek silikonowych do zastosowań farmaceutycznych są bardziej wymagające niż badania biokompatybilności wymagane w przypadku wyrobów medycznych. Konsekwencje nieodpowiednich kwalifikacji – zanieczyszczenie leku, odrzucenie partii, działania regulacyjne lub szkoda pacjenta – są poważne.

Ten przewodnik zapewnia inżynierom farmaceutycznym, specjalistom ds. zapewnienia jakości i kierownikom ds. zaopatrzenia kompletne ramy techniczne i regulacyjne umożliwiające określanie, kwalifikowanie i pozyskiwanie rur silikonowych do zastosowań w produkcji farmaceutycznej.

Część 1: Dlaczego zastosowania farmaceutyczne wymagają więcej niż standardy dotyczące wyrobów medycznych

Pierwszą rzeczą, którą inżynierowie farmaceutyczni muszą zrozumieć, jest to, że certyfikaty wyrobów medycznych — USP klasa VI, ISO 10993-5, FDA 21 CFR 177.2600 — są konieczne, ale niewystarczające w przypadku zastosowań w produkcji farmaceutycznej.

Podstawowa różnica

Dlaczego klasa VI USP nie wystarczy do zastosowań farmaceutycznych

USP Class VI to test bezpieczeństwa biologicznego — ocenia, czy materiał powoduje ostre reakcje biologiczne u zwierząt w określonych warunkach ekstrakcji. Nie:

• Zidentyfikować lub określić ilościowo określone substancje ekstrahowane chemicznie

• Ocena substancji ekstrahowalnych w warunkach procesu farmaceutycznego (wysoka temperatura, agresywne rozpuszczalniki, długi czas kontaktu)

• Ocenić wpływ substancji ekstrahowalnych na stabilność lub skuteczność produktu leczniczego

• Spełniają wymagania ICH Q3C/Q3D dotyczące zanieczyszczeń elementarnych i pozostałości rozpuszczalników

Rurki silikonowe, które pomyślnie przejdą testy USP klasy VI, mogą nadal uwalniać substancje ekstrahujące, które degradują wrażliwe substancje biologiczne, katalizują utlenianie leków lub wprowadzają zanieczyszczenia pierwiastkowe (platyna, cyna) powyżej dozwolonych limitów dziennego narażenia (PDE) ICH Q3D.

Prawidłowym standardem dla materiałów farmaceutycznych mających kontakt z lekami jest USP <665> — Komponenty i systemy z tworzyw sztucznych stosowane w produkcji farmaceutycznej — który zapewnia ramy oparte na ryzyku, zaprojektowane specjalnie do zastosowań w produkcji farmaceutycznej.

Część 2: Ramy obiektów ekstrahowanych i wymywanych — podstawowe pojęcia

Definicje

Ekstrahowalne: Związki chemiczne, które mogą zostać uwolnione z materiału w nadmiernych warunkach ekstrakcji (agresywny rozpuszczalnik, podwyższona temperatura, wydłużony czas). Badania substancji ekstrahowalnych charakteryzują najgorszy profil chemiczny materiału — reprezentują one cały zakres związków, które mogą potencjalnie wymywać w dowolnych warunkach procesu.

Substancje wymywalne: Związki chemiczne, które faktycznie migrują z materiału do produktu leczniczego w normalnych warunkach procesu (rzeczywisty rozpuszczalnik, rzeczywista temperatura, rzeczywisty czas kontaktu). Substancje wymywalne stanowią podzbiór substancji ulegających ekstrakcji — tylko związki obecne w profilu substancji ulegających ekstrakcji mogą stać się substancjami wymywalnymi.

Relacja E&L:

Substancje wymywalne ⊆ Substancje ekstrahowane Substancje wymywalne ⊆ Substancje ekstrahowane

W pierwszej kolejności przeprowadza się badania substancji ekstrahowalnych w celu scharakteryzowania materiału. Badania substancji wymywalnych potwierdzają następnie, które substancje ekstrahowalne faktycznie migrują w warunkach procesu i w jakich stężeniach.

Ramy E&L oparte na ryzyku

Standardowe ramy kwalifikacji E&L farmaceutycznych materiałów do produkcji są zdefiniowane przez:

• Protokół BPOG (BioPhorum Operations Group) Extractables Protocol — najczęściej stosowany standard branżowy dla jednorazowych systemów bioprocesu

• USP <665> — Komponenty i systemy z tworzyw sztucznych stosowane w produkcji farmaceutycznej (obowiązuje od grudnia 2025 r.)

• USP <1665> — Rozdział informacyjny dotyczący komponentów z tworzyw sztucznych — wytyczne dotyczące oceny ryzyka i testowania

• ICH Q3C — Pozostałości rozpuszczalników — limity dla substancji organicznych ulegających ekstrakcji

• ICH Q3D — Zanieczyszczenia pierwiastkowe — limity dla substancji ekstrahowalnych metalami (w tym platyny z silikonu utwardzanego platyną)

• ISO 10993-18 – Charakterystyka chemiczna materiałów na wyroby medyczne

Czterostopniowy proces kwalifikacji E&L

Etap 1: Ocena ryzyka istotnego

Przed przeprowadzeniem jakichkolwiek testów należy ocenić poziom ryzyka związanego z zastosowaniem rurki silikonowej:

Zastosowania wyższego ryzyka wymagają szerszej charakterystyki E&L i niższych progów akceptacji.

Etap 2: Badanie substancji ekstrahowalnych

Przeprowadzić ekstrakcję próbek rurek silikonowych w nadmiernych warunkach, mających na celu maksymalizację wydajności ekstrakcji:

• Rozpuszczalniki: Woda, 50% etanol/woda, izopropanol, heksan (obejmuje substancje ekstrahowalne polarne i niepolarne)

• Temperatura: Podwyższona (zwykle 40°C lub 70°C — powyżej normalnej temperatury procesu)

• Czas trwania: wydłużony (zwykle 24–72 godziny — dłużej niż normalny kontakt procesowy)

• Stosunek pola powierzchni do objętości: Przesadzony (wyższy niż warunki procesu)

Metody analityczne:

• GC-MS (chromatografia gazowa-spektrometria mas) — lotne i półlotne substancje organiczne

• LC-MS/MS (chromatografia cieczowa-tandemowa spektrometria mas) — nielotne substancje organiczne

• ICP-MS (spektrometria mas ze sprzężoną plazmą indukcyjnie sprzężoną) — zanieczyszczenia elementarne (platyna, cyna, krzem)

• TOC (całkowity węgiel organiczny) — przesiewanie całkowitej zawartości organicznych substancji ekstrahowalnych

• Spektroskopia UV/Vis – badanie przesiewowe związków aromatycznych

Etap 3: Ocena ryzyka toksykologicznego (TRA)

Dla każdej substancji ekstrahowalnej zidentyfikowanej powyżej progu oceny analitycznej (AET) należy przeprowadzić ocenę ryzyka toksykologicznego:

AET=TTC×masa ciała dawka dzienna×współczynnik bezpieczeństwa AET=dawka dzienna×współczynnik bezpieczeństwaTTC×masa ciała

Gdzie TTC (próg zagrożenia toksykologicznego) wynosi zazwyczaj 1,5 μg/dzień dla związków niegenotoksycznych (klasa Cramera I) zgodnie z wytycznymi ICH M7.

TRA ocenia:

• Czy każdy zidentyfikowany związek ma znane dane dotyczące toksyczności

• Czy oczekiwane stężenie wymywalne w produkcie leczniczym przekracza TTC lub PDE specyficzne dla związku

• Czy jakikolwiek zidentyfikowany związek jest znaną genotoksyną (wymaga specjalnego traktowania zgodnie z ICH M7)

Etap 4: Badanie potwierdzające wymywalność

Przeprowadzić ekstrakcję w rzeczywistych warunkach procesu (rzeczywisty rozpuszczalnik, rzeczywista temperatura, rzeczywisty czas kontaktu, rzeczywisty stosunek powierzchni do objętości), aby potwierdzić, że poziomy wymywalne w produkcie leczniczym są poniżej limitów ustalonych w TRA.

Część 3: Platyna — krytyczne zanieczyszczenie pierwiastkowe w silikonie utwardzanym platyną

Silikon utwardzany platyną jest jedynym związkiem dopuszczalnym do zastosowań w produkcji farmaceutycznej — silikon utwardzany nadtlenkiem uwalnia organiczne produkty uboczne (acetofenon, kwas benzoesowy), które są niezgodne ze ścieżkami płynów farmaceutycznych. Jednakże silikon utwardzany platyną uwzględnia własne zanieczyszczenia elementarne: pozostałości katalizatora platynowego.

Limity platyny ICH Q3D

ICH Q3D (Wytyczne dotyczące zanieczyszczeń pierwiastkowych) ustanawia limity dopuszczalnego dziennego narażenia (PDE) na zanieczyszczenia pierwiastkowe w produktach leczniczych. Platyna zaliczana jest do pierwiastka klasy 2B (ryzyko warunkowe):

Platyna ekstrahowana z rurek silikonowych

Katalizator platynowy w silikonie utwardzonym platyną występuje w bardzo małych ilościach w gotowym związku (zazwyczaj 5–20 ppm całkowitej platyny). Frakcja podlegająca ekstrakcji – a zatem potencjalnie wymywana do produktów leczniczych – jest jeszcze niższa, zazwyczaj mieści się w zakresie 0,01–0,1 ppb w wodnych ośrodkach ekstrakcyjnych w normalnych warunkach procesu.

W przypadku większości zastosowań farmaceutycznych zawartość platyny wymywanej z dobrze wyprodukowanych rurek silikonowych utwardzonych platyną jest znacznie niższa od limitów ICH Q3D PDE. Należy to jednak potwierdzić analizą ICP-MS dla każdego konkretnego gatunku rur i warunków procesu — w szczególności dla:

• Produkty lecznicze podawane pozajelitowo (dolne PDE: 10 μg/dzień)

• Produkty lecznicze do inhalacji (bardzo niskie PDE: 1 μg/dzień)

• Zastosowania wysokotemperaturowe (CIP w temperaturze 121°C zwiększa ekstrakcję platyny)

• Aplikacje z długim czasem kontaktu (>24 godziny ciągłego kontaktu)

Czego można wymagać od dostawcy węży silikonowych

W przypadku zastosowań farmaceutycznych należy poprosić o następującą dokumentację dotyczącą platyny:

• Dane dotyczące ekstrakcji platyny ICP-MS w wodzie i 50% etanolu w temperaturze 40°C, 24 godziny

• Dane ekstrahowane platyną ICP-MS w temperaturze procesu (jeśli > 40°C)

• Całkowita zawartość platyny w związku (ppm) – z certyfikatu związku

• Typ katalizatora platynowego (katalizator Karstedta lub jego odpowiednik) – w celach toksykologicznych

• Potwierdzenie braku katalizatora lub środka sieciującego na bazie cyny (cyna jest pierwiastkiem klasy 2A o niższym PDE)

Pełny przewodnik po certyfikatach biokompatybilności i zgodności chemicznej silikonu medycznego można znaleźć na stronie: USP klasa VI, ISO 10993 i FDA 21 CFR 177.2600: Jakiego certyfikatu naprawdę potrzebujesz?

Część 4: USP <665> — Nowy standard dla farmaceutycznych materiałów produkcyjnych

USP <665> (komponenty i systemy z tworzyw sztucznych stosowane w produkcji farmaceutycznej) stał się oficjalny w grudniu 2025 r., zastępując poprzednie ramy USP <661> dotyczące farmaceutycznych materiałów do produkcji. Zrozumienie jego wymagań jest niezbędne dla każdego producenta produktów farmaceutycznych, który będzie kwalifikował rurki silikonowe po tej dacie.

Kluczowe wymagania USP <665>

Zakres: USP <665> dotyczy elementów z tworzyw sztucznych i elastomerów (w tym rurek silikonowych) stosowanych w sprzęcie do produkcji farmaceutycznej, który ma kontakt z produktami leczniczymi, substancjami leczniczymi lub substancjami pomocniczymi.

Podejście oparte na ryzyku: USP <665> wykorzystuje ramy kwalifikacji oparte na ryzyku — zakres wymaganych testów zależy od poziomu ryzyka zastosowania (substancja kontaktowa, czas trwania, temperatura, droga podania produktu leczniczego).

Wymagania dotyczące testowania substancji ekstrahowalnych:

• Ekstrakcja wodna (pH 3, pH 7, pH 10) w temperaturze 40°C, 24 godziny

• Ekstrakcja organiczna (50% etanol, izopropanol) w temperaturze 40°C, 24 godziny

• Metody analityczne: GC-MS, LC-MS/MS, ICP-MS

• Próg zgłaszania: Należy zgłosić wszystkie związki zidentyfikowane powyżej AET

Ocena ryzyka toksykologicznego: Wymagana w przypadku wszystkich substancji ekstrahowalnych zidentyfikowanych powyżej AET. TRA musi ocenić każdy związek pod względem TTC (1,5 μg/dzień w przypadku niegenotoksyczności) lub danych dotyczących toksyczności specyficznej dla związku.

Kontrola zmian: Wszelkie zmiany w składzie materiału, procesie produkcyjnym lub dostawcy wymagają ponownej kwalifikacji w ramach USP <665>.

USP <665> w porównaniu z poprzednim USP <661>

Przejście z USP <661> na USP <665> oznacza znaczny wzrost rygorystyczności kwalifikacji materiałów farmaceutycznych. Dostawcy rurek silikonowych, którzy posiadają jedynie dane dotyczące zgodności z USP <661>, nie spełniają obecnych standardów.

Część 5: Wymagania GMP dotyczące rurek silikonowych w produkcji leków

FDA 21 CFR Część 211 – Aktualna dobra praktyka produkcyjna

Zgodnie z przepisami FDA cGMP (21 CFR część 211) sprzęt używany do produkcji leków musi:

21 CFR 211.65 – Konstrukcja sprzętu: „Sprzęt należy konstruować w taki sposób, aby powierzchnie stykające się z komponentami, materiałami stosowanymi w procesie lub produktami leczniczymi nie były reaktywne, addytywne ani absorpcyjne, co mogłoby zmienić bezpieczeństwo, tożsamość, siłę, jakość lub czystość produktu leczniczego w stopniu wykraczającym poza oficjalne lub inne ustalone wymagania”.

Przepis ten bezpośrednio reguluje wybór rurek silikonowych. Należy wykazać, że rurka jest niereaktywna (brak reakcji chemicznej z lekiem), nieaddytywna (brak substancji ekstrahowalnych powyżej dopuszczalnych limitów) i nieabsorpcyjna (brak adsorpcji leku zmniejszającej dostarczane stężenie).

21 CFR 211.67 – Czyszczenie i konserwacja sprzętu: Rury silikonowe stosowane w produkcji leków muszą nadawać się do czyszczenia i sterylizacji. W przypadku rurek jednorazowego użytku (wymienianych po każdej partii) walidacja czyszczenia nie jest wymagana. W przypadku rurek wielokrotnego użytku walidacja czyszczenia zgodnie z wytycznymi FDA musi wykazać, że pozostałości z poprzedniej partii zostały zredukowane do akceptowalnego poziomu.

Załącznik 1 GMP UE (wersja 2022) – Produkcja sterylnych produktów leczniczych

Wersja 2022 Załącznika 1 GMP UE wprowadziła istotne nowe wymagania dotyczące materiałów stosowanych w produkcji sterylnych leków, bezpośrednio wpływające na wybór rurek silikonowych:

Sekcja 4.36 (Systemy jednorazowego użytku): „Systemy jednorazowego użytku powinny być kwalifikowane pod kątem ich zamierzonego zastosowania. Kwalifikacja powinna obejmować… badania substancji ulegających ekstrakcji i wymywaniu w celu wykazania, że ​​materiały nie wpływają niekorzystnie na jakość produktu.”

Sekcja 8.123 (Przewody i złącza): Przewody stosowane w sterylnej produkcji muszą spełniać wymogi zgodności chemicznej, ekstrakcji i integralności. W przypadku krytycznych połączeń ścieżki płynu wymagane jest sprawdzenie integralności (utrzymanie ciśnienia lub zanik próżni).

ICH Q10 — Farmaceutyczny System Jakości

ICH Q10 wymaga, aby producenci produktów farmaceutycznych utrzymywali udokumentowany program kwalifikacji dostawców materiałów krytycznych – w tym rurek silikonowych stosowanych w produkcji leków. Kluczowe wymagania:

• Kwalifikacja dostawcy na podstawie oceny ryzyka

• Udokumentowana umowa jakościowa z dostawcą

• Wymagania dotyczące powiadamiania o zmianach w przypadku zmian materiałowych lub procesowych

• Okresowe przekwalifikowanie w oparciu o ryzyko

Wskazówki dotyczące tworzenia solidnego programu kwalifikacji dostawców i przeprowadzania zdalnych audytów fabrycznych dostawców rurek silikonowych można znaleźć w: Jak przeprowadzić zdalny audyt fabryki chińskiego producenta silikonu medycznego

Część 6: Bioprzetwarzanie jednorazowego użytku — najszybciej rozwijające się zastosowanie silikonu farmaceutycznego

Co oznacza jednorazowe bioprzetwarzanie

Jednorazowe systemy bioprocesu (zwane także jednorazowymi systemami bioprocesu) wykorzystują plastikowe i silikonowe komponenty, które są używane raz i wyrzucane – zastępując naczynia ze stali nierdzewnej, szklane kolumny i rurki wielokrotnego użytku, które od dziesięcioleci dominowały w produkcji farmaceutycznej.

Do przejścia na systemy jednorazowego użytku przyczyniły się:

• Eliminacja walidacji czyszczenia — elementy jednorazowego użytku są wstępnie sterylizowane i wyrzucane po użyciu, co eliminuje potrzebę walidacji czyszczenia pomiędzy partiami

• Mniejsze ryzyko zanieczyszczenia krzyżowego — brak przenoszenia produktów lub partii

• Szybsza zmiana — bez czyszczenia, sterylizacji i ponownej kwalifikacji pomiędzy partiami

• Niższy koszt kapitału — brak inwestycji w systemy CIP/SIP do produkcji na małą skalę i do zastosowań klinicznych

• Elastyczność — systemy jednorazowego użytku można rekonfigurować dla różnych produktów bez modyfikacji obiektu

Rurki silikonowe w bioprzetwarzaniu jednorazowego użytku

Rurki silikonowe są głównym materiałem do przenoszenia płynów w jednorazowych systemach bioprocesu. Kluczowe zastosowania:

Sterylizacja promieniami gamma jednorazowych rurek do bioprocesu

Jednorazowe rurki do bioprocesu są zazwyczaj dostarczane wstępnie wysterylizowane promieniowaniem gamma — jest to preferowana metoda sterylizacji w przypadku systemów jednorazowego użytku, ponieważ:

• Brak pozostałości chemicznych (w przeciwieństwie do EtO)

• Kompatybilny z zamkniętymi opakowaniami (w przeciwieństwie do EtO i autoklawu)

• Zatwierdzony dla kompletnego, zmontowanego systemu jednorazowego użytku (przewody + złącza + torby)

• Stała, powtarzalna dawka sterylizacji

Wpływ sterylizacji gamma na silikon do bioprzetwarzania:

• Dawka standardowa: 25–50 kGy

• Nieznaczne utwardzenie (2–5 jednostek Shore’a A) – zazwyczaj akceptowalne w zastosowaniach związanych z bioprzetwarzaniem

• Przejściowy wzrost zawartości substancji ekstrahowalnych bezpośrednio po napromieniowaniu — badanie substancji ekstrahowalnych należy przeprowadzić po określonym okresie zatrzymania po napromienianiu (zwykle 2–4 tygodnie), aby umożliwić rekombinację wolnych rodników

• Brak znaczących zmian w zawartości platyny ekstrahowalnej w standardowych dawkach

Pełny przewodnik dotyczący wyboru i walidacji metody sterylizacji farmaceutycznych rurek silikonowych można znaleźć w: Metody sterylizacji medycznych produktów silikonowych: porównanie w autoklawie, EtO, Gamma i E-Beam

Zgodność pożywek do hodowli komórkowych

W przypadku zastosowań w bioreaktorach i hodowlach komórkowych rurki silikonowe muszą być kompatybilne z pożywkami do hodowli komórkowych, które zawierają aminokwasy, witaminy, czynniki wzrostu, glukozę i bufory pH. Kluczowe kwestie:

Wpływ na żywotność komórek: Substancje ekstrahowane z rurek silikonowych mogą wpływać na żywotność i produktywność komórek w hodowlach bioreaktorów. Nawet subcytotoksyczne stężenia substancji ekstrahowalnych mogą hamować wzrost komórek lub zmieniać ekspresję białek. Testowanie kompatybilności hodowli komórkowych — hodowanie komórek w pożywce, która miała kontakt z rurką silikonową — jest wymagane w przypadku zastosowań w bioreaktorach.

Adsorpcja czynników wzrostu: Niektóre czynniki wzrostu (EGF, FGF, insulina) adsorbują się na powierzchniach silikonowych, zmniejszając ich efektywne stężenie w pożywce. W przypadku pożywek zawierających drogie czynniki wzrostu zalecane jest badanie adsorpcji.

Stabilność pH: Rury silikonowe nie powinny wpływać na pH mediów. Dobrze wyprodukowany silikon utwardzony platyną ma minimalny wpływ na pH obojętnych mediów wodnych. Sprawdź stabilność pH dla preparatów kwaśnych lub zasadowych.

Część 7: Rurki silikonowe do procesów CIP i SIP — czyszczenie i sterylizacja na miejscu

W przypadku wielofunkcyjnego sprzętu do produkcji wyrobów farmaceutycznych przewody silikonowe muszą wytrzymywać wielokrotne czyszczenia na miejscu (CIP) i czyszczenia parą na miejscu (SIP) . cykle

Kompatybilność z CIP

Systemy CIP zazwyczaj wykorzystują:

• Mycie żrące: 1–2% NaOH w temperaturze 60–80°C

• Płukanie kwasem: 0,5–1% kwas fosforowy lub kwas azotowy w temperaturze 60–80°C

• Odkażanie: 70–80% etanolu lub 200 ppm kwasu nadoctowego

Silikon utwardzany platyną jest kompatybilny ze standardowymi chemikaliami CIP w normalnych stężeniach i temperaturach. Jednakże powtarzające się cykle CIP mogą powodować skumulowane zmiany na powierzchni – szczególnie w przypadku stężonych roztworów zasadowych w podwyższonych temperaturach. Sprawdź zgodność CIP poprzez:

• Przeprowadzenie przyspieszonych cykli CIP (50–100 cykli) w najgorszych warunkach

• Pomiar substancji ekstrahowalnych przed i po cyklu CIP — CIP może zwiększyć ilość substancji ekstrahowalnych poprzez usunięcie powierzchniowej warstwy utleniającej

• Weryfikacja stabilności wymiarowej po cyklu CIP (twardość Shore'a A, pomiary ID/OD)

Kompatybilność z SIP

Sterylizacja SIP wykorzystuje parę o temperaturze 121°C lub 134°C przepływającą przez zmontowany system rurek. Silikon utwardzany platyną jest wysoce kompatybilny z SIP:

Wymóg walidacji SIP: W przypadku rurek wielokrotnego użytku w produkcji farmaceutycznej walidacja SIP musi wykazać, że cykl sterylizacji osiąga SAL 10-610-6 w całym systemie rurek - łącznie z najbardziej wymagającymi lokalizacjami (martwe odcinki, strefy niskiego przepływu). Wymagane jest umieszczenie wskaźników biologicznych i mapowanie penetracji pary.

Część 8: Poradnik dotyczący wyboru rurek silikonowych do zastosowań farmaceutycznych

Macierz zastosowania do specyfikacji

Wybór gatunku silikonu: standardowy lub bardzo nisko ekstrahowalny

Nie wszystkie zastosowania farmaceutyczne wymagają tej samej wydajności substancji ekstrahowalnych. Dopasuj gatunek silikonu do ryzyka zastosowania:

Standardowa klasa farmaceutyczna:

• Spełnia wymagania dotyczące ekstrakcji USP <665> w standardowych warunkach testowych

• Nadaje się do: transferu buforu, linii CIP/SIP, niekrytycznych ścieżek płynów, połączeń bioreaktorów

• Profil substancji ekstrahowalnych: udokumentowany przez dostawcę; TOC zazwyczaj < 5 ppm w ekstrakcji wodnej

Gatunek o bardzo niskiej ekstrakcji:

• Obróbka po utwardzeniu w celu zmniejszenia zawartości lotnych siloksanów

• Dodatkowy proces ekstrakcji/mycia w celu usunięcia substancji ekstrahowalnych z powierzchni

• Nadaje się do: ścieżek płynów wypełniających, kontaktu z lekami o dużej sile, wrażliwych leków biologicznych, produkcji leków wziewnych

• Profil substancji ekstrahowalnych: TOC zazwyczaj < 1 ppm w ekstrakcji wodnej; platyna < 0,05 ppb

Gatunek utwardzany i ekstrahowany:

• Drugie utwardzanie w podwyższonej temperaturze (200°C, 4 godziny) w celu odparowania pozostałości siloksanów o niskiej masie cząsteczkowej

• Ekstrakcja rozpuszczalnikowa w celu usunięcia substancji ekstrahowalnych związanych z powierzchnią

• Nadaje się do: najbardziej wymagających zastosowań farmaceutycznych

• Profil substancji ekstrahowalnych: najniższy dostępny; zweryfikowana metodą GC-MS dla cyklicznych siloksanów (D4, D5, D6)

Wskazówki dotyczące doboru twardości Shore’a A dla zastosowań związanych z pompami farmaceutycznymi i transferem można znaleźć w: Wyjaśnienie twardości silikonu Shore’a A: jak wybrać odpowiedni twardośćomierz do swojego zastosowania medycznego

Część 9: Kwalifikacja dostawcy farmaceutycznych rurek silikonowych

Kwalifikacja dostawcy rurek silikonowych do produkcji farmaceutycznej jest bardziej rygorystyczna niż w przypadku zastosowań w urządzeniach medycznych. Poniższe ramy obejmują kluczowe elementy kwalifikacji.

Wymagania dotyczące dokumentacji

Dostawca rurek silikonowych klasy farmaceutycznej musi zapewnić:

Poziom 1: Podstawowa dokumentacja materiałowa (wszystkie zastosowania farmaceutyczne)

• Oświadczenie o składzie materiału (lista składników z numerami CAS)

• Potwierdzenie związku utwardzanego platyną (bez utwardzania nadtlenkiem, bez katalizatora cynowego)

• Raport z badania USP <665> dotyczący ekstraktów (lub równoważny protokół BPOG)

• Dane dotyczące zanieczyszczeń pierwiastkowych ICP-MS (platyna, cyna i wszystkie pierwiastki ICH Q3D klasy 1 i 2)

• Certyfikat analizy (specyficzny dla partii, z faktycznie zmierzonymi wartościami)

• Certyfikat ISO 13485 (aktualny, zweryfikowany zakresowo)

• Numer referencyjny FDA Drug Master File (DMF) (jeśli jest dostępny – nie wszyscy dostawcy posiadają DMF)

Poziom 2: Ulepszona dokumentacja (zastosowania wysokiego ryzyka – produkty biologiczne, sterylne wykończenie wypełnienia)

• Pełny raport charakterystyki substancji ekstrahowalnych GC-MS i LC-MS/MS

• Ocena ryzyka toksykologicznego (TRA) dla zidentyfikowanych substancji ekstrahowalnych

• Dane dotyczące kompatybilności hodowli komórkowych (do zastosowań w bioreaktorach)

• Dane dotyczące zgodności z promieniowaniem gamma (dla systemów jednorazowego użytku)

• Dane dotyczące substancji ekstrahowalnych po napromienianiu (mierzone po 2–4 tygodniach utrzymywania)

• Dane dotyczące czystości cząstek stałych (weryfikacja produkcji pomieszczeń czystych ISO klasy 7)

Poziom 3: Dokumentacja specyficzna dla procesu (CIP/SIP, konkretny kontakt z lekiem)

• Dane dotyczące trwałości cykli CIP (100 cykli w najgorszych warunkach)

• Dane dotyczące trwałości cykli SIP (100 cykli w temperaturze 121°C lub 134°C)

• Dane dotyczące zgodności leku (dla znanych leków wysokiego ryzyka)

• Historia kontroli zmian (wszelkie zmiany w związku, procesie lub dostawcy w ciągu ostatnich 3 lat)

Główny plik leku (DMF) — co to jest i dlaczego jest ważny

Dokument główny leku (DMF) to poufne zgłoszenie do FDA, które zawiera szczegółowe informacje na temat obiektów, procesów lub artykułów używanych do produkcji, przetwarzania, pakowania i przechowywania produktów leczniczych. W przypadku dostawców rurek silikonowych DMF typu IV pokrywa sam materiał rurek.

Dlaczego DMF ma znaczenie dla zamówień farmaceutycznych:

• Producenci produktów leczniczych mogą odwoływać się do DMF dostawcy w swoich zgłoszeniach IND/NDA/ANDA – unikając konieczności uwzględniania poufnych informacji o dostawcy we własnych zgłoszeniach regulacyjnych

• Recenzenci FDA mają bezpośredni dostęp do DMF, co usprawnia proces recenzji

• Istnienie aktywnego DMF pokazuje, że dostawca nawiązał współpracę z FDA w sprawie swojego materiału – jest to wskaźnik jakości

Jak zweryfikować DMF: Numery FDA DMF można zweryfikować na stronie: accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/

Nie wszyscy dostawcy rurek silikonowych mają DMF – szczególnie mniejsi producenci. Brak DMF nie jest dyskwalifikujący, ale dostawca musi być w stanie dostarczyć równoważne informacje techniczne bezpośrednio producentowi produktu leczniczego w celu uwzględnienia ich w zgłoszeniach regulacyjnych.

Obszary zainteresowania audytu dostawców w zakresie zastosowań farmaceutycznych

Oprócz standardowych elementów audytu dostawców wyrobów medycznych (weryfikacja ISO 13485, inspekcja pomieszczeń czystych, demonstracja identyfikowalności) audyty dostawców produktów farmaceutycznych powinny w szczególności uwzględniać:

• Kontrola zmian mieszanki: W jaki sposób dostawca powiadamia klientów o zmianach w składzie związku silikonowego, dostawcach surowców lub procesie utwardzania? Zmiany wpływające na profil wyodrębnianych elementów wymagają ponownej kwalifikacji.

• Spójność między partiami: Jakie kontrole procesu zapewniają spójność profilu substancji ekstrahowalnych w poszczególnych partiach produkcyjnych? Zażądaj wyodrębnionych danych z wielu partii.

• Proces utwardzania końcowego: Czy dostawca przeprowadza utwardzanie końcowe (wtórne utwardzanie w podwyższonej temperaturze) w celu zmniejszenia zawartości lotnych siloksanów? Jakie są parametry po utwardzeniu?

• Proces mycia/ekstrakcji: Jaki proces mycia lub ekstrakcji stosuje się w przypadku gatunków o bardzo niskiej ekstrakcji? Jaka jest podstawa walidacji?

• Monitorowanie cząstek w pomieszczeniu czystym: w przypadku rurek klasy farmaceutycznej wymagane jest ciągłe monitorowanie cząstek na podstawie udokumentowanych zapisów – a nie tylko okresowe kontrole wyrywkowe.

Pełny protokół zdalnego audytu, zawierający szczegółowe pytania dotyczące kwalifikacji dostawcy produktów farmaceutycznych, można znaleźć w: Jak przeprowadzić zdalny audyt fabryki chińskiego producenta silikonu medycznego

Wytyczne dotyczące zarządzania ryzykiem w łańcuchu dostaw dla krytycznych farmaceutycznych komponentów silikonowych można znaleźć w: Zarządzanie ryzykiem w łańcuchu dostaw silikonu medycznego: jak zbudować odporną strategię zaopatrzenia

Część 10: Silikon a alternatywne materiały na przewody do zastosowań farmaceutycznych

Inżynierowie farmacji czasami rozważają alternatywne materiały rurek — C-Flex, Tygon, Pharmed BPT lub rurki fluoropolimerowe — do określonych zastosowań. Zrozumienie kompromisów jest niezbędne przy podejmowaniu decyzji dotyczących wyboru materiałów.

Wskazówki dotyczące wyboru:

• Standardowe przetwarzanie biologiczne, CIP/SIP, pompa perystaltyczna: silikon utwardzany platyną — najlepsza ogólna równowaga

• Kontakt z rozpuszczalnikiem organicznym (>50% organicznym): PTFE/FEP — silikon pęcznieje w stężonych substancjach organicznych

• Bardzo niska zawartość substancji ekstrahowalnych, nie wymaga pary: C-Flex lub Pharmed BPT — w niektórych środowiskach organicznych niższa zawartość substancji ekstrahowalnych niż silikon

• Najwyższa odporność chemiczna, nie jest wymagana elastyczność: PTFE – ale nie nadaje się do stosowania w pompach perystaltycznych

Medyczne rurki silikonowe klasy farmaceutycznej Chensheng

Jinan Chensheng Medical Technology Co., Ltd. dostarcza farmaceutyczne rurki silikonowe utwardzane platyną do zakładów bioprzetwarzania, producentów farmaceutycznych i integratorów systemów jednorazowego użytku na całym świecie.

Nasz asortyment produktów farmaceutycznych:

Dokumentacja dostarczana dla wszystkich produktów o jakości farmaceutycznej:

• Oświadczenie o składzie materiału z numerami CAS

• Raport z badania USP <665> dotyczący substancji ekstrahowalnych

• Dane dotyczące zanieczyszczeń elementarnych ICP-MS (ICH Q3D)

• Certyfikat analizy dla konkretnej partii

• Certyfikat ISO 13485

• Zobowiązanie do powiadomienia o zmianie (Umowa o jakości)

→ Poproś o próbki rurek silikonowych klasy farmaceutycznej → Poproś o nasz pełny pakiet dokumentacji E&L → Omów wymagania dotyczące aplikacji do bioprzetwarzania

Często zadawane pytania (FAQ)

P1: Jaka jest różnica między substancjami ekstrahowalnymi i wymywalnymi i który z nich muszę przetestować pod kątem mojego zastosowania farmaceutycznego?

Odp.: Substancje ekstrahowalne to związki uwalniane w nadmiernych warunkach laboratoryjnych — reprezentują najgorszy profil chemiczny materiału. Wymywalne to związki, które faktycznie migrują do produktu leczniczego w rzeczywistych warunkach procesu. Potrzebne są jedno i drugie: najpierw badanie substancji ekstrahowalnych, aby scharakteryzować materiał i określić, co może potencjalnie ulegać wymyciu, a następnie badanie substancji ekstrahowalnych, aby potwierdzić, co faktycznie ulega wymyciu w określonych warunkach procesu i w jakich stężeniach. Badanie substancji ekstrahowalnych przeprowadza dostawca rurek (lub Ty, korzystając z próbek dostarczonych przez dostawcę). Badanie wymywalności przeprowadzasz przy użyciu rzeczywistego produktu leczniczego lub reprezentatywnego substytutu w rzeczywistych warunkach procesu.

P2: Czy zgodność z USP klasy VI oznacza, że ​​rurki silikonowe nadają się do produkcji farmaceutycznej?

O: Nie. USP klasa VI to biologiczny test bezpieczeństwa, który ocenia ostre reakcje zwierząt — nie charakteryzuje substancji ekstrahowalnych, nie spełnia wymagań USP <665> i nie spełnia wymagań ICH Q3D dotyczących zanieczyszczeń elementarnych. Klasa VI USP jest niezbędną podstawą dla wszelkich materiałów mających kontakt z pacjentem, ale nie jest wystarczająca do kwalifikacji w zakresie produkcji farmaceutycznej. Do zastosowań farmaceutycznych potrzebne są dane dotyczące substancji ekstrahowalnych USP <665>, dane ICH Q3D dotyczące zanieczyszczeń pierwiastkowych (w szczególności platyna w przypadku silikonu utwardzanego platyną) oraz ocena ryzyka toksykologicznego dla zidentyfikowanych substancji ekstrahowalnych powyżej AET.

P3: Jak określić próg oceny analitycznej (AET) dla mojego zastosowania farmaceutycznego?

Odp.: AET oblicza się na podstawie maksymalnej dziennej dawki leku i progu zagrożenia toksykologicznego (TTC). W przypadku związków niegenotoksycznych TTC wynosi 1,5 μg/dzień na ICH M7. Obliczenie AET: AET = 1,5 μg/dzień Maksymalna dawka dzienna (ml/dzień) × współczynnik ekstrakcji AET = maksymalna dawka dzienna (ml/dzień) × współczynnik ekstrakcji 1,5 μg /dziennie . W przypadku produktu leczniczego o maksymalnej dawce dziennej wynoszącej 1000 ml/dzień i współczynniku ekstrakcji wynoszącym 1 (najgorszy przypadek), AET wyniesie 1,5 ppb. Wszelkie substancje ekstrahowalne zidentyfikowane powyżej tego stężenia wymagają oceny toksykologicznej specyficznej dla danego związku. Zespół ds. regulacji prawnych lub toksykolog powinien potwierdzić obliczenie AET dla konkretnego produktu i drogi podania.

Pytanie 4: Budujemy nowy zestaw bioreaktorów przy użyciu systemów jednorazowego użytku. Jakiej dokumentacji dotyczącej rurek silikonowych potrzebujemy od naszego dostawcy przed rozpoczęciem produkcji GMP?

Odp.: Przed rozpoczęciem produkcji jednorazowych rurek silikonowych zgodnie z GMP potrzebne są: (1) raport z badań substancji ekstrahowalnych USP <665> dla określonego gatunku i rozmiaru rurek; (2) Dane dotyczące zanieczyszczeń pierwiastkowych ICP-MS, w tym platyny; (3) Raport z walidacji sterylizacji promieniami gamma (w przypadku stosowania wstępnie wysterylizowanych rurek); (4) Dane dotyczące ekstrakcji po napromienianiu (mierzone po 2–4 tygodniach przechowywania); (5) Dane dotyczące kompatybilności hodowli komórkowych, jeśli rurka styka się z pożywką do hodowli komórek; (6) Certyfikat analizy specyficzny dla partii dla każdej partii produkcyjnej; (7) Podpisana Umowa Jakości zawierająca postanowienia dotyczące powiadamiania o zmianach; (8) Certyfikat ISO 13485 (aktualny, zweryfikowany zakresowo). Ten pakiet dokumentacji wspiera kwalifikację sprzętu (IQ/OQ/PQ) i złożenie wniosku do organów regulacyjnych dotyczących produktu leczniczego.

P5: Ile cykli CIP i SIP wytrzymuje rurka silikonowa utwardzana platyną przed wymianą?

Odp.: Dobrze wyprodukowane rurki silikonowe utwardzane platyną wytrzymują 100–200 cykli w autoklawie (121°C) przy minimalnej zmianie właściwości (< 5 jednostek Shore'a A, < 5% zmniejszenia wytrzymałości na rozciąganie). W przypadku cykli CIP ze standardową zasadą (1–2% NaOH w temperaturze 70°C) można osiągnąć ponad 100 cykli bez znaczącej degradacji. Jednakże częstotliwość wymiany powinna być określona na podstawie konkretnych warunków CIP/SIP i potwierdzona okresowymi testami właściwości – a nie na podstawie danych ogólnych. Ustal harmonogram wymiany rurek w oparciu o: (1) liczbę cykli; (2) okresowa kontrola wzrokowa pod kątem zmian powierzchni, pęknięć lub kleistości; (3) okresowy pomiar wymiarów w celu wykrycia nagromadzenia się zestawu sprężającego w segmentach pompy; (4) okresowe badania substancji ekstrahowalnych w celu wykrycia jakiegokolwiek wzrostu ilości substancji ekstrahowalnych po dłuższym cyklu.

P6: Czy mogę zastosować tę samą specyfikację rurki silikonowej zarówno do połączeń bioreaktora, jak i do ścieżki płynu do napełniania i wykończenia?

O: Nie zazwyczaj. Połączenia bioreaktora i ścieżki płynu do zakończenia napełniania mają różne profile ryzyka, a zatem różne wymagania dotyczące substancji ekstrahowalnych. Ścieżki płynu do napełniania mają kontakt z końcowym produktem leczniczym w jego pełnym stężeniu bezpośrednio przed napełnieniem pojemników podawanych pacjentowi — jest to kontakt o najwyższym ryzyku w całym procesie produkcyjnym. Do zastosowań wypełniających i wykończeniowych wymagany jest silikon o bardzo niskiej ekstrakcji (po utwardzeniu, TOC < 1 ppm). Połączenia bioreaktora stykają się z pożywką do hodowli komórek (nie z końcowym produktem leczniczym) i mogą wykorzystywać standardowy silikon farmaceutyczny (TOC < 5 ppm). Stosowanie tej samej specyfikacji w obu przypadkach jest technicznie możliwe, jeśli kwalifikujesz się do wyższego standardu wypełnienia i wykończenia, ale zwiększa to niepotrzebne koszty w zastosowaniach o niższym ryzyku.

P7: Nasz produkt leczniczy zawiera 30% etanolu. Czy silikon utwardzany platyną jest kompatybilny?

Odp.: Silikon utwardzany platyną ma umiarkowaną kompatybilność z mieszaninami etanolu i wody. Przy 30% etanolu silikon ulega niewielkiemu pęcznieniu (zwykle wzrost objętości o 2–5%) i odpowiadający mu niewielki wzrost zawartości substancji ekstrahowalnych w porównaniu z kontaktem wyłącznie wodnym. W większości zastosowań dopuszczalny jest kontakt z 30% etanolem w przypadku silikonu utwardzanego platyną, ale należy: (1) sprawdzić stabilność wymiarową poprzez pomiar ID i OD przed i po 24-godzinnym kontakcie z preparatem zawierającym 30% etanol; (2) przeprowadzić badania substancji ekstrahowalnych w rzeczywistym składzie (nie tylko w wodzie), aby potwierdzić, że substancje ekstrahowalne mieszczą się w akceptowalnych granicach; (3) ocenić, czy niewielkie spęcznienie wpływa na działanie segmentu pompy, jeśli rurka jest używana w pompie perystaltycznej. W przypadku stężeń etanolu powyżej 70% należy rozważyć rurki z fluoropolimeru (PTFE/FEP) — ​​pęcznienie silikonu staje się znaczne i może wpływać na precyzję wymiarową i profil substancji ekstrahowalnych.

Powiązane artykuły:

• Silikon utwardzany platyną a silikon utwardzany nadtlenkiem: który jest lepszy do Twojego zastosowania?

• USP klasa VI, ISO 10993 i FDA 21 CFR 177.2600: Jakiego certyfikatu naprawdę potrzebujesz?

• Metody sterylizacji medycznych produktów silikonowych: porównanie w autoklawie, EtO, Gamma i E-Beam

• Wyjaśnienie twardości silikonu Shore’a A: jak wybrać odpowiedni twardośćomierz do swojego zastosowania medycznego

• Elementy silikonowe do urządzeń do infuzji i terapii dożylnej: wymagania dotyczące zgodności i wybór dostawcy

• Jak przeprowadzić zdalny audyt fabryki chińskiego producenta silikonu medycznego

• Zarządzanie ryzykiem w łańcuchu dostaw silikonu medycznego: jak zbudować odporną strategię zaopatrzenia

• Jak wybrać niezawodnego producenta silikonu medycznego w Chinach