Tubi in silicone per la produzione farmaceutica: estraibili, rilasciabili e conformità normativa

I tubi in silicone sono il materiale di trasferimento dei fluidi preferito nella produzione farmaceutica: sono presenti praticamente in ogni impianto di biotrattamento, linea di riempimento-finitura sterile e suite di formulazione di farmaci nel mondo. La sua combinazione di inerzia chimica, stabilità termica, sterilizzabilità a vapore e basso profilo di estraibili lo rende particolarmente adatto alle esigenze della produzione farmaceutica, dove ogni materiale a contatto con un prodotto farmaceutico deve essere rigorosamente caratterizzato e la sua sicurezza dimostrata.

Tuttavia, i tubi in silicone farmaceutico rappresentano una delle decisioni di approvvigionamento tecnicamente più complesse nel settore. Il quadro normativo che disciplina i materiali a contatto con i farmaci, che comprende USP <665>, ICH Q3C/Q3D, EU GMP Annex 1 e FDA 21 CFR Parte 211, è dettagliato, in evoluzione e spesso frainteso. I test su estraibili e rilasciabili (E&L) richiesti per qualificare i tubi in silicone per applicazioni farmaceutiche sono più impegnativi dei test di biocompatibilità richiesti per i dispositivi medici. E le conseguenze di una qualificazione inadeguata – contaminazione dei farmaci, rifiuto di lotti, azioni normative o danni ai pazienti – sono gravi.

Questa guida fornisce a ingegneri farmaceutici, professionisti del controllo qualità e responsabili degli approvvigionamenti il ​​quadro tecnico e normativo completo per specificare, qualificare e approvvigionare tubi in silicone per applicazioni di produzione farmaceutica.

Parte 1: Perché le applicazioni farmaceutiche richiedono più degli standard dei dispositivi medici

La prima cosa che gli ingegneri farmaceutici devono capire è che le certificazioni dei dispositivi medici – USP Classe VI, ISO 10993-5, FDA 21 CFR 177.2600 – sono necessarie ma non sufficienti per le applicazioni di produzione farmaceutica.

La differenza fondamentale

Perché la classe USP VI non è sufficiente per l'uso farmaceutico

USP Classe VI è un test di sicurezza biologica: valuta se un materiale provoca reazioni biologiche acute negli animali in condizioni di estrazione definite. Non:

• Identificare o quantificare specifici estraibili chimici

• Valutare gli estraibili in condizioni di processo farmaceutico (alta temperatura, solventi aggressivi, lunghi tempi di contatto)

• Valutare l'impatto degli estraibili sulla stabilità o sull'efficacia del prodotto farmaceutico

• Soddisfare i requisiti ICH Q3C/Q3D per impurità elementari e solventi residui

Un tubo in silicone che supera i test USP Classe VI può comunque rilasciare sostanze estraibili che degradano un materiale biologico sensibile, catalizzano l'ossidazione dei farmaci o introducono impurità elementari (platino, stagno) al di sopra dei limiti di esposizione giornaliera consentita (PDE) ICH Q3D.

Lo standard corretto per i materiali a contatto con i farmaci è USP <665> (Componenti e sistemi in plastica utilizzati nella produzione farmaceutica) che fornisce un quadro basato sul rischio progettato specificamente per le applicazioni di produzione farmaceutica.

Parte 2: Il framework Extractables e Leachables: concetti fondamentali

Definizioni

Estraibili: composti chimici che possono essere rilasciati da un materiale in condizioni di estrazione esagerate (solvente aggressivo, temperatura elevata, tempo prolungato). Gli studi sugli estraibili caratterizzano il profilo chimico del caso peggiore di un materiale: rappresentano l'universo dei composti che potrebbero potenzialmente lisciviare in qualsiasi condizione di processo.

Sostanze lisciviabili: composti chimici che migrano effettivamente da un materiale al prodotto farmaceutico in normali condizioni di processo (solvente effettivo, temperatura effettiva, tempo di contatto effettivo). Gli estraibili sono un sottoinsieme degli estraibili: solo i composti presenti nel profilo estraibili possono diventare lisciviabili.

Il rapporto E&L:

Leachables⊆ExtractablesLeachables⊆Extractables

Gli studi sugli estraibili vengono condotti innanzitutto per caratterizzare il materiale. Gli studi sulle sostanze lisciviabili confermano poi quali estraibili migrano effettivamente nelle condizioni di processo e a quali concentrazioni.

Il quadro E&L basato sul rischio

Il quadro standard di settore per la qualificazione E&L dei materiali di produzione farmaceutica è definito da:

• Protocollo BPOG (BioPhorum Operations Group) Extractables : lo standard industriale più utilizzato per i sistemi di bioprocessamento monouso

• USP <665> — Componenti e sistemi in plastica utilizzati nella produzione farmaceutica (in vigore da dicembre 2025)

• USP <1665> : capitolo informativo sui componenti in plastica: guida alla valutazione e ai test dei rischi

• ICH Q3C — Solventi residui — limiti per estraibili organici

• ICH Q3D — Impurezze elementari — limiti per i metalli estraibili (compreso il platino derivante dal silicone vulcanizzato al platino)

• ISO 10993-18 — Caratterizzazione chimica dei materiali dei dispositivi medici

Il processo di qualificazione E&L in quattro fasi

Fase 1: valutazione del rischio materiale

Prima di eseguire qualsiasi test, valutare il livello di rischio dell'applicazione del tubo in silicone:

Le applicazioni a rischio più elevato richiedono una caratterizzazione E&L più estesa e soglie di accettazione più basse.

Fase 2: Studio degli estraibili

Condurre l'estrazione dei campioni di tubi in silicone in condizioni esagerate progettate per massimizzare la resa estraibile:

• Solventi: acqua, etanolo/acqua al 50%, isopropanolo, esano (copre gli estraibili polari e non polari)

• Temperatura: elevata (tipicamente 40°C o 70°C — superiore alla normale temperatura di processo)

• Durata: estesa (tipicamente 24-72 ore, più lunga del normale contatto di processo)

• Rapporto area superficiale/volume: esagerato (superiore alle condizioni di processo)

Metodi analitici:

• GC-MS (gascromatografia-spettrometria di massa) — sostanze organiche volatili e semivolatili

• LC-MS/MS (cromatografia liquida-spettrometria di massa tandem) — sostanze organiche non volatili

• ICP-MS (spettrometria di massa al plasma accoppiato induttivamente) — impurità elementari (platino, stagno, silicio)

• TOC (carbonio organico totale): screening degli estraibili organici totali

• Spettroscopia UV/Vis – screening di composti aromatici

Fase 3: Valutazione del rischio tossicologico (TRA)

Per ciascun estraibile identificato al di sopra della Soglia di Valutazione Analitica (AET), condurre una valutazione del rischio tossicologico:

AET=TTC×Peso corporeoDose giornaliera×Fattore di sicurezzaAET=Dose giornaliera×Fattore di sicurezzaTTC×Peso corporeo

Dove il TTC (soglia di preoccupazione tossicologica) è tipicamente 1,5 μg/giorno per i composti non genotossici (Cramer Classe I) secondo la guida ICH M7.

La TRA valuta:

• Se ciascun composto identificato dispone di dati di tossicità noti

• Se la concentrazione rilasciabile prevista nel prodotto farmaceutico supera il TTC o la PDE specifica del composto

• Se un composto identificato è una genotossina nota (richiede un trattamento speciale secondo ICH M7)

Fase 4: studio di conferma delle sostanze rilasciabili

Condurre l'estrazione nelle condizioni di processo effettive (solvente effettivo, temperatura effettiva, tempo di contatto effettivo, rapporto area superficiale/volume effettivo) per confermare che i livelli rilasciabili nel prodotto farmaceutico siano inferiori ai limiti stabiliti nel TRA.

Parte 3: Platino: l'impurità elementare critica nel silicone vulcanizzato al platino

Il silicone vulcanizzato al platino è l'unico composto accettabile per le applicazioni di produzione farmaceutica: il silicone vulcanizzato al perossido rilascia sottoprodotti organici (acetofenone, acido benzoico) che sono incompatibili con i percorsi dei fluidi farmaceutici. Tuttavia, il silicone vulcanizzato al platino introduce la propria considerazione di impurità elementare: il catalizzatore residuo di platino.

Limiti platino ICH Q3D

ICH Q3D (Linee guida per le impurità elementari) stabilisce i limiti di esposizione giornaliera consentita (PDE) per le impurità elementari nei prodotti farmaceutici. Il Platino è classificato come elemento di Classe 2B (rischio condizionato):

Estraibili in platino da tubi in silicone

Il catalizzatore di platino nel silicone vulcanizzato al platino è presente a livelli molto bassi nel composto finito (tipicamente 5–20 ppm di platino totale). La frazione estraibile – e quindi potenzialmente lisciviabile nei prodotti farmaceutici – è ancora più bassa, tipicamente compresa tra 0,01 e 0,1 ppb in mezzi di estrazione acquosi in normali condizioni di processo.

Per la maggior parte delle applicazioni farmaceutiche, le sostanze rilasciabili del platino provenienti da tubi in silicone vulcanizzato al platino ben realizzati sono ben al di sotto dei limiti PDE ICH Q3D. Tuttavia, ciò deve essere confermato dall'analisi ICP-MS per ogni specifico grado di tubazione e condizione di processo, in particolare per:

• Prodotti farmaceutici per via parenterale (PDE inferiore: 10 μg/giorno)

• Prodotti farmaceutici per inalazione (PDE molto bassa: 1 μg/giorno)

• Applicazioni ad alta temperatura (il CIP a 121°C aumenta l'estraibilità del platino)

• Applicazioni con tempi di contatto lunghi (contatto continuo >24 ore)

Cosa richiedere al fornitore di tubi in silicone

Per applicazioni farmaceutiche, richiedere la seguente documentazione specifica per il platino:

• Dati ICP-MS sugli estraibili al platino in acqua e etanolo al 50% a 40°C, 24 ore

• Dati sugli estraibili al platino ICP-MS alla temperatura di processo (se >40°C)

• Contenuto totale di platino nel composto (ppm) — dal certificato del composto

• Tipo di catalizzatore al platino (catalizzatore di Karstedt o equivalente) — per riferimento tossicologico

• Conferma che non è presente alcun catalizzatore o reticolante a base di stagno (lo stagno è un elemento di Classe 2A con PDE inferiore)

Per una guida completa alle certificazioni di biocompatibilità e conformità chimica per il silicone medico, consultare: USP Classe VI, ISO 10993 e FDA 21 CFR 177.2600: di quale certificazione hai effettivamente bisogno?

Parte 4: USP <665>: il nuovo standard per i materiali di produzione farmaceutica

L'USP <665> (Componenti e sistemi in plastica utilizzati nella produzione farmaceutica) è diventato ufficiale nel dicembre 2025, sostituendo il precedente quadro USP <661> per i materiali di produzione farmaceutica. Comprenderne i requisiti è essenziale per qualsiasi produttore farmaceutico che possa qualificarsi per i tubi in silicone dopo questa data.

Requisiti chiave USP <665>

Ambito: USP <665> si applica ai componenti in plastica ed elastomeri (compresi i tubi in silicone) utilizzati nelle apparecchiature di produzione farmaceutica che entrano in contatto con prodotti farmaceutici, sostanze farmaceutiche o eccipienti.

Approccio basato sul rischio: USP <665> utilizza un quadro di qualificazione basato sul rischio: l'entità dei test richiesti dipende dal livello di rischio dell'applicazione (sostanza di contatto, durata, temperatura, via di somministrazione del prodotto farmaceutico).

Requisiti di test degli estraibili:

• Estrazione acquosa (pH 3, pH 7, pH 10) a 40°C, 24 ore

• Estrazione organica (etanolo al 50%, isopropanolo) a 40°C, 24 ore

• Metodi analitici: GC-MS, LC-MS/MS, ICP-MS

• Soglia di segnalazione: tutti i composti identificati al di sopra dell'AET devono essere segnalati

Valutazione del rischio tossicologico: richiesta per tutti gli estraibili identificati sopra l'AET. Il TRA deve valutare ciascun composto rispetto al TTC (1,5 μg/giorno per non genotossico) o ai dati di tossicità specifici del composto.

Controllo delle modifiche: qualsiasi modifica alla composizione del materiale, al processo di produzione o al fornitore richiede una riqualificazione secondo USP <665>.

USP <665> rispetto al precedente USP <661>

Il passaggio da USP <661> a USP <665> rappresenta un aumento significativo del rigore della qualificazione dei materiali farmaceutici. I fornitori di tubi in silicone che dispongono solo di dati di conformità USP <661> non soddisfano lo standard attuale.

Parte 5: Requisiti GMP per tubi in silicone nella produzione di farmaci

FDA 21 CFR Parte 211: buone pratiche di produzione attuali

Secondo le normative cGMP della FDA (21 CFR Parte 211), le apparecchiature utilizzate nella produzione di farmaci devono:

21 CFR 211.65 — Costruzione dell'attrezzatura: 'L'attrezzatura deve essere costruita in modo che le superfici a contatto con componenti, materiali in lavorazione o prodotti farmaceutici non siano reattive, additive o assorbenti in modo da alterare la sicurezza, l'identità, la forza, la qualità o la purezza del prodotto farmaceutico oltre i requisiti ufficiali o altri requisiti stabiliti.'

Questo regolamento regola direttamente la scelta dei tubi in silicone. È necessario dimostrare che il tubo non è reattivo (nessuna reazione chimica con il farmaco), non additivo (nessun estraibile oltre i limiti accettabili) e non assorbente (nessun adsorbimento del farmaco che riduca la concentrazione erogata).

21 CFR 211.67 — Pulizia e manutenzione delle apparecchiature: i tubi in silicone utilizzati nella produzione di farmaci devono essere pulibili e sterilizzabili. Per i tubi monouso (sostituiti dopo ogni lotto), non è richiesta la convalida della pulizia. Per i tubi multiuso, la convalida della pulizia secondo le linee guida FDA deve dimostrare che i residui del lotto precedente sono ridotti a livelli accettabili.

Allegato 1 delle GMP UE (revisione del 2022) — Produzione di medicinali sterili

La revisione del 2022 dell'Allegato 1 delle GMP dell'UE ha introdotto nuovi requisiti significativi per i materiali utilizzati nella produzione di farmaci sterili, influenzando direttamente la scelta dei tubi in silicone:

Sezione 4.36 (Sistemi monouso): 'I sistemi monouso dovrebbero essere qualificati per l'uso previsto. La qualificazione dovrebbe includere... studi su estraibili e rilasciabili per dimostrare che i materiali non influiscono negativamente sulla qualità del prodotto.'

Sezione 8.123 (Tubi e connessioni): i tubi utilizzati nella produzione sterile devono essere qualificati per compatibilità chimica, estraibili e integrità. Per le connessioni critiche del percorso del fluido sono necessari test di integrità (mantenimento della pressione o decadimento del vuoto).

ICH Q10 — Sistema di qualità farmaceutico

ICH Q10 richiede che i produttori farmaceutici mantengano un programma documentato di qualificazione dei fornitori per i materiali critici, compresi i tubi in silicone utilizzati nella produzione di farmaci. Requisiti chiave:

• Qualificazione dei fornitori in base alla valutazione del rischio

• Accordo di qualità documentato con il fornitore

• Requisiti di notifica delle modifiche per modifiche materiali o di processo

• Riqualificazione periodica in base al rischio

Per indicazioni sulla creazione di un solido programma di qualificazione dei fornitori e sulla conduzione di audit di fabbrica remoti dei fornitori di tubi in silicone, vedere: Come condurre un audit di fabbrica da remoto di un produttore cinese di silicone medico

Parte 6: Biotrattamento monouso: l'applicazione del silicone farmaceutico in più rapida crescita

Cosa significa biotrattamento monouso

I sistemi di biotrattamento monouso (chiamati anche sistemi di biotrattamento usa e getta) utilizzano componenti in plastica e silicone che vengono utilizzati una volta e poi scartati, sostituendo i recipienti in acciaio inossidabile, le colonne di vetro e i tubi riutilizzabili che hanno dominato la produzione farmaceutica per decenni.

Il passaggio ai sistemi monouso è stato guidato da:

• Eliminazione della convalida della pulizia : i componenti monouso vengono presterilizzati e scartati dopo l'uso, eliminando la necessità di convalida della pulizia tra un lotto e l'altro

• Rischio di contaminazione incrociata ridotto : nessun riporto tra prodotti o lotti

• Cambio più rapido : nessuna pulizia, sterilizzazione o riqualificazione tra i lotti

• Costo di capitale inferiore : nessun investimento in sistemi CIP/SIP per la produzione clinica e su piccola scala

• Flessibilità : i sistemi monouso possono essere riconfigurati per diversi prodotti senza modificare la struttura

Tubi in silicone nel biotrattamento monouso

I tubi in silicone sono il materiale principale per il trasferimento dei fluidi nei sistemi di biotrattamento monouso. Applicazioni chiave:

Sterilizzazione gamma per tubi di biotrattamento monouso

I tubi monouso per bioprocessi vengono generalmente forniti presterilizzati mediante irradiazione gamma , il metodo di sterilizzazione preferito per i sistemi monouso perché:

• Nessun residuo chimico (a differenza dell'EtO)

• Compatibile con imballaggi sigillati (a differenza di EtO e autoclave)

• Convalidato per il sistema monouso assemblato completo (tubo + connettori + sacche)

• Dose di sterilizzazione costante e riproducibile

Effetti della sterilizzazione gamma sul silicone per bioprocessi:

• Dose standard: 25–50 kGy

• Leggero indurimento (2–5 unità Shore A): generalmente accettabile per applicazioni di bioprocessing

• Aumento transitorio degli estraibili immediatamente dopo l'irradiazione: i test sugli estraibili devono essere condotti dopo un periodo di attesa post-irradiazione definito (tipicamente 2-4 settimane) per consentire la ricombinazione dei radicali liberi

• Nessun cambiamento significativo negli estraibili in platino a dosi standard

Per una guida completa alla selezione e alla convalida del metodo di sterilizzazione per i tubi in silicone farmaceutico, consultare: Metodi di sterilizzazione per prodotti medicali in silicone: autoclave, EtO, gamma ed E-Beam a confronto

Compatibilità dei terreni di coltura cellulare

Per le applicazioni nei bioreattori e nelle colture cellulari, i tubi in silicone devono essere compatibili con i terreni di coltura cellulare, che contengono aminoacidi, vitamine, fattori di crescita, glucosio e tamponi di pH. Considerazioni chiave:

Impatto sulla vitalità cellulare: gli estraibili dai tubi in silicone possono influenzare la vitalità cellulare e la produttività nelle colture di bioreattori. Anche concentrazioni sub-citotossiche di estraibili possono inibire la crescita cellulare o alterare l’espressione proteica. Per le applicazioni nei bioreattori sono necessari test di compatibilità delle colture cellulari, ovvero la coltivazione di cellule in mezzi che sono stati a contatto con il tubo in silicone.

Adsorbimento dei fattori di crescita: alcuni fattori di crescita (EGF, FGF, insulina) vengono adsorbiti sulle superfici siliconiche, riducendo la loro concentrazione effettiva nei mezzi. Per i terreni contenenti fattori di crescita costosi, si consiglia il test di adsorbimento.

Stabilità del pH: i tubi in silicone non dovrebbero influenzare il pH del mezzo. Il silicone polimerizzato al platino ben prodotto ha un impatto minimo sul pH dei mezzi acquosi neutri. Verificare la stabilità del pH per formulazioni di terreni acidi o basici.

Parte 7: Tubi in silicone per CIP e SIP: pulizia e sterilizzazione in loco

Per le apparecchiature di produzione farmaceutica multiuso, i tubi in silicone devono resistere a ripetuti cicli Clean-In-Place (CIP) e Steam-In-Place (SIP) .

Compatibilità CIP

I sistemi CIP in genere utilizzano:

• Lavaggio caustico: 1–2% NaOH a 60–80°C

• Lavaggio acido: 0,5–1% di acido fosforico o acido nitrico a 60–80°C

• Sanificazione: etanolo al 70–80% o acido peracetico 200 ppm

Il silicone vulcanizzato al platino è compatibile con i prodotti chimici CIP standard a concentrazioni e temperature normali. Tuttavia, cicli CIP ripetuti possono causare cambiamenti superficiali cumulativi, in particolare con soluzioni caustiche concentrate a temperature elevate. Convalidare la compatibilità CIP tramite:

• Esecuzione di cicli CIP accelerati (50-100 cicli) nelle condizioni peggiori

• Misurazione degli estraibili prima e dopo il ciclo CIP: il CIP può aumentare gli estraibili rimuovendo lo strato di ossidazione superficiale

• Verifica della stabilità dimensionale dopo il ciclo CIP (durezza Shore A, misurazioni ID/OD)

Compatibilità SIP

La sterilizzazione SIP utilizza vapore a 121°C o 134°C che scorre attraverso il sistema di tubi assemblato. Il silicone vulcanizzato al platino è altamente compatibile con SIP:

Requisito di convalida SIP: per i tubi multiuso nella produzione farmaceutica, la convalida SIP deve dimostrare che il ciclo di sterilizzazione raggiunge SAL 10−610−6 in tutto il sistema di tubi, comprese le posizioni più difficili (bracci morti, zone a basso flusso). Sono necessari il posizionamento dell'indicatore biologico e la mappatura della penetrazione del vapore.

Parte 8: Guida alla selezione dei tubi in silicone per applicazioni farmaceutiche

Matrice applicazione-specifica

Selezione del grado di silicone: estraibili standard o ultra-bassi

Non tutte le applicazioni farmaceutiche richiedono le stesse prestazioni degli estraibili. Abbina il grado di silicone al rischio dell'applicazione:

Grado farmaceutico standard:

• Soddisfa i requisiti USP <665> sugli estraibili in condizioni di test standard

• Adatto per: trasferimento di buffer, linee CIP/SIP, percorsi di fluidi non critici, collegamenti a bioreattori

• Profilo estraibili: documentato dal fornitore; TOC tipicamente < 5 ppm nell'estrazione acquosa

Grado di estraibilità ultrabasso:

• Trattamento post-polimerizzazione per ridurre il contenuto di silossani volatili

• Ulteriore processo di estrazione/lavaggio per rimuovere gli estraibili superficiali

• Adatto per: percorsi di fluidi di riempimento e finitura, contatto con farmaci ad alta potenza, prodotti biologici sensibili, produzione di farmaci per inalazione

• Profilo degli estraibili: TOC tipicamente < 1 ppm nell'estrazione acquosa; platino < 0,05 ppb

Grado post-polimerizzato ed estratto:

• Post-polimerizzazione secondaria a temperatura elevata (200°C, 4 ore) per volatilizzare i silossani residui a basso peso molecolare

• Estrazione con solvente per rimuovere gli estraibili legati alla superficie

• Adatto per: applicazioni farmaceutiche più esigenti

• Profilo estraibili: il più basso disponibile; verificato mediante GC-MS per silossani ciclici (D4, D5, D6)

Per indicazioni sulla selezione della durezza Shore A per pompe farmaceutiche e applicazioni di trasferimento, vedere: Spiegazione della durezza Shore A del silicone: come selezionare il durometro giusto per la tua applicazione medica

Parte 9: Qualificazione del fornitore di tubi in silicone farmaceutico

La qualificazione di un fornitore di tubi in silicone per la produzione farmaceutica è più rigorosa rispetto a quella per le applicazioni di dispositivi medici. Il seguente quadro copre gli elementi chiave della qualificazione.

Requisiti di documentazione

Un fornitore di tubi in silicone per uso farmaceutico deve fornire:

Livello 1: documentazione dei materiali di base (tutte le applicazioni farmaceutiche)

• Dichiarazione sulla composizione del materiale (elenco degli ingredienti con numeri CAS)

• Conferma del composto polimerizzato al platino (nessuna polimerizzazione con perossido, nessun catalizzatore di stagno)

• Rapporto sullo studio sugli estraibili USP <665> (o protocollo BPOG equivalente)

• Dati sulle impurità elementari ICP-MS (platino, stagno e tutti gli elementi ICH Q3D Classe 1 e 2)

• Certificato di analisi (specifico del lotto, con valori misurati effettivi)

• Certificato ISO 13485 (attuale, verificato dall'ambito)

• Numero di riferimento del Drug Master File (DMF) della FDA (se disponibile: non tutti i fornitori dispongono di DMF)

Livello 2: documentazione avanzata (applicazioni ad alto rischio: prodotti biologici, riempimento-finitura sterile)

• Report completo sulla caratterizzazione degli estraibili GC-MS e LC-MS/MS

• Valutazione del rischio tossicologico (TRA) per gli estraibili identificati

• Dati sulla compatibilità delle colture cellulari (per applicazioni nei bioreattori)

• Dati di compatibilità con irradiazione gamma (per sistemi monouso)

• Dati sugli estraibili post-irradiazione (misurati dopo un periodo di attesa di 2-4 settimane)

• Dati sulla pulizia del particolato (verifica della produzione in camera bianca ISO Classe 7)

Livello 3: documentazione specifica del processo (CIP/SIP, contatto specifico con il farmaco)

• Dati sulla durata del ciclo CIP (100 cicli nelle condizioni peggiori)

• Dati sulla durata del ciclo SIP (100 cicli a 121°C o 134°C)

• Dati di compatibilità farmaco-specifici (per farmaci noti ad alto rischio)

• Cronologia del controllo delle modifiche (qualsiasi modifica al composto, al processo o al fornitore negli ultimi 3 anni)

Il Drug Master File (DMF): cos'è e perché è importante

Un Drug Master File (DMF) è una presentazione riservata alla FDA che fornisce informazioni dettagliate su strutture, processi o articoli utilizzati nella produzione, lavorazione, confezionamento e stoccaggio di prodotti farmaceutici. Per i fornitori di tubi in silicone, un DMF di tipo IV copre il materiale del tubo stesso.

Perché un DMF è importante per gli appalti farmaceutici:

• I produttori di prodotti farmaceutici possono fare riferimento al DMF del fornitore nelle proprie comunicazioni IND/NDA/ANDA, evitando la necessità di includere informazioni riservate sul fornitore nelle proprie comunicazioni normative

• I revisori della FDA possono accedere direttamente al DMF, semplificando il processo di revisione

• L'esistenza di un DMF attivo dimostra che il fornitore si è impegnato con la FDA sul proprio materiale, un indicatore di qualità

Come verificare un DMF: i numeri DMF della FDA possono essere verificati su: accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/

Non tutti i fornitori di tubi in silicone dispongono di DMF, in particolare i produttori più piccoli. L'assenza di un DMF non è escludente, ma il fornitore deve essere in grado di fornire informazioni tecniche equivalenti direttamente al produttore del prodotto farmaceutico per l'inclusione nelle richieste normative.

Aree di interesse dell'audit dei fornitori per applicazioni farmaceutiche

Oltre agli elementi standard di audit dei fornitori di dispositivi medici (verifica ISO 13485, ispezione delle camere bianche, dimostrazione della tracciabilità), gli audit dei fornitori farmaceutici dovrebbero affrontare specificamente:

• Controllo delle modifiche del composto: in che modo il fornitore notifica ai clienti le modifiche alla formulazione del composto siliconico, ai fornitori di materie prime o al processo di polimerizzazione? Le modifiche che influiscono sul profilo degli estraibili richiedono una riqualificazione.

• Coerenza tra lotti: quali controlli di processo garantiscono che il profilo degli estraibili sia coerente tra i lotti di produzione? Richiedi dati estraibili da più lotti.

• Processo di post-polimerizzazione: il fornitore effettua la post-polimerizzazione (polimerizzazione secondaria a temperatura elevata) per ridurre il contenuto di silossano volatile? Quali sono i parametri della post-cura?

• Processo di lavaggio/estrazione: Per i gradi ultra-bassi di estraibili, quale processo di lavaggio o estrazione viene utilizzato? Qual è la base di convalida?

• Monitoraggio delle particelle nelle camere bianche: per i tubi di tipo farmaceutico è richiesto un monitoraggio continuo delle particelle con registrazioni documentate, non solo controlli periodici a campione.

Per un protocollo completo di audit remoto che include domande specifiche per la qualificazione dei fornitori farmaceutici, vedere: Come condurre un audit di fabbrica da remoto di un produttore cinese di silicone medico

Per indicazioni sulla gestione del rischio della catena di fornitura per componenti critici in silicone farmaceutico, consultare: Gestione del rischio nella catena di fornitura del silicone medico: come costruire una strategia di approvvigionamento resiliente

Parte 10: Silicone e materiali alternativi per tubi per applicazioni farmaceutiche

Gli ingegneri farmaceutici a volte prendono in considerazione materiali per tubi alternativi (C-Flex, Tygon, Pharmed BPT o tubi in fluoropolimero) per applicazioni specifiche. Comprendere i compromessi è essenziale per le decisioni sulla selezione dei materiali.

Guida alla selezione:

• Biotrattamento standard, CIP/SIP, pompa peristaltica: silicone vulcanizzato al platino: il miglior equilibrio complessivo

• Contatto con solventi organici (>50% organico): PTFE/FEP: il silicone si gonfia in sostanze organiche concentrate

• Bassissimi livelli di estraibili, non è necessario vapore: C-Flex o Pharmed BPT: livelli di estraibili inferiori rispetto al silicone in alcuni mezzi organici

• Massima resistenza chimica, nessuna flessibilità richiesta: PTFE, ma non adatto all'uso con pompe peristaltiche

Tubi in silicone di grado farmaceutico medico Chensheng

Jinan Chensheng Medical Technology Co., Ltd. fornisce tubi in silicone vulcanizzato al platino di grado farmaceutico a impianti di biotrattamento, produttori farmaceutici e integratori di sistemi monouso a livello globale.

La nostra gamma di prodotti di livello farmaceutico:

Documentazione fornita per tutti i prodotti di grado farmaceutico:

• Dichiarazione sulla composizione del materiale con numeri CAS

• Rapporto sullo studio sugli estraibili USP <665>

• Dati sulle impurità elementari ICP-MS (ICH Q3D)

• Certificato di analisi specifico del lotto

• Certificato ISO 13485

• Impegno di notifica di modifica (Accordo sulla qualità)

→ Richiedi campioni di tubi in silicone di grado farmaceutico→ Richiedi il nostro pacchetto completo di documentazione E&L→ Discuti i requisiti dell'applicazione di biotrattamento

Domande frequenti (FAQ)

D1: Qual è la differenza tra estraibili e rilasciabili e quale devo testare per la mia applicazione farmaceutica?

R: Gli estraibili sono composti rilasciati in condizioni di laboratorio esagerate: rappresentano il profilo chimico peggiore del materiale. Le sostanze rilasciabili sono composti che migrano effettivamente nel prodotto farmaceutico in condizioni di processo reali. Sono necessari entrambi: innanzitutto i test sugli estraibili per caratterizzare il materiale e identificare cosa potrebbe potenzialmente rilasciare, quindi i test sui solventi per confermare cosa effettivamente rilascia nelle condizioni di processo specifiche e a quali concentrazioni. Lo studio sugli estraibili viene condotto dal fornitore dei tubi (o da te utilizzando campioni forniti dal fornitore). Lo studio sulle sostanze rilasciabili viene condotto utilizzando il vostro prodotto farmaceutico reale o un surrogato rappresentativo nelle condizioni di processo effettive.

D2: La conformità USP Classe VI significa che i tubi in silicone sono qualificati per la produzione farmaceutica?

R: No. USP Classe VI è un test di sicurezza biologica che valuta le reazioni acute negli animali: non caratterizza gli estraibili, non soddisfa i requisiti USP <665> e non soddisfa i requisiti ICH Q3D relativi alle impurità elementari. La USP Classe VI è una base necessaria per qualsiasi materiale a contatto con il paziente, ma non è sufficiente per la qualificazione della produzione farmaceutica. Per le applicazioni farmaceutiche, sono necessari dati sugli estraibili USP <665>, dati sulle impurità elementari ICH Q3D (in particolare il platino per il silicone vulcanizzato al platino) e una valutazione del rischio tossicologico per gli estraibili identificati al di sopra dell'AET.

D3: Come posso determinare la soglia di valutazione analitica (AET) per la mia applicazione farmaceutica?

R: L'AET viene calcolato in base alla dose massima giornaliera del farmaco e alla soglia di preoccupazione tossicologica (TTC). Per i composti non genotossici, il TTC è di 1,5 μg/giorno per ICH M7. Calcolo dell'AET: AET=1,5 μg/giornoDose giornaliera massima (mL/giorno)×Rapporto di estrazioneAET=Dose giornaliera massima (mL/giorno)×Rapporto di estrazione 1,5 μg /giorno . Per un prodotto farmaceutico con una dose giornaliera massima di 1.000 ml/giorno e un rapporto di estrazione pari a 1 (caso peggiore), l'AET sarebbe di 1,5 ppb. Qualsiasi estraibile identificato al di sopra di questa concentrazione richiede una valutazione tossicologica specifica del composto. Il tuo team dedicato agli affari regolatori o un tossicologo dovrebbe confermare il calcolo dell'AET per il tuo prodotto specifico e per la via di somministrazione.

D4: Stiamo costruendo una nuova suite di bioreattori utilizzando sistemi monouso. Di quale documentazione sui tubi in silicone abbiamo bisogno dal nostro fornitore prima di iniziare la produzione GMP?

R: Prima di iniziare la produzione GMP con tubi in silicone monouso, è necessario: (1) rapporto sullo studio sugli estraibili USP <665> per il grado e le dimensioni specifici del tubo; (2) Dati ICP-MS sulle impurità elementari compreso il platino; (3) Rapporto di convalida della sterilizzazione gamma (se si utilizzano tubi presterilizzati); (4) Dati sugli estraibili post-irradiazione (misurati dopo 2-4 settimane di attesa); (5) Dati sulla compatibilità della coltura cellulare se il tubo entra in contatto con il terreno di coltura cellulare; (6) Certificato di analisi specifico per ciascun lotto di produzione; (7) Accordo sulla qualità firmato con disposizioni sulla notifica delle modifiche; (8) Certificato ISO 13485 (attuale, verificato in ambito). Questo pacchetto di documentazione supporta la qualificazione delle apparecchiature (IQ/OQ/PQ) e la presentazione normativa del prodotto farmaceutico.

D5: Quanti cicli CIP e SIP possono sopportare i tubi in silicone vulcanizzato al platino prima della sostituzione?

R: I tubi in silicone vulcanizzato al platino ben realizzati possono resistere a 100–200 cicli in autoclave (121°C) con modifiche minime delle proprietà (< 5 unità Shore A, < 5% di riduzione della resistenza alla trazione). Per i cicli CIP con sostanza caustica standard (1–2% NaOH a 70°C), sono realizzabili oltre 100 cicli senza una degradazione significativa. Tuttavia, l'intervallo di sostituzione deve essere determinato dalle condizioni CIP/SIP specifiche e convalidato mediante test periodici delle proprietà, non desunto da dati generici. Stabilire un programma di sostituzione dei tubi basato su: (1) conteggio dei cicli; (2) ispezione visiva periodica per individuare cambiamenti superficiali, screpolature o appiccicosità; (3) misurazione dimensionale periodica per rilevare l'accumulo di compression set nei segmenti della pompa; (4) test periodici degli estraibili per rilevare qualsiasi aumento degli estraibili dopo un ciclo prolungato.

D6: Posso utilizzare le stesse specifiche dei tubi in silicone sia per le connessioni del bioreattore che per il percorso del fluido di riempimento-finitura?

R: Non in genere. Le connessioni del bioreattore e i percorsi dei fluidi di riempimento-finitura presentano diversi profili di rischio e quindi diversi requisiti di estraibili. I percorsi dei fluidi di riempimento e finitura entrano in contatto con il prodotto farmaceutico finale alla sua piena concentrazione immediatamente prima del riempimento nei contenitori somministrati al paziente: questo è il contatto a rischio più elevato nell'intero processo di produzione. Per le applicazioni di riempimento e finitura è necessario il silicone a bassissimo contenuto estraibile (post-polimerizzazione, TOC < 1 ppm). Le connessioni del bioreattore entrano in contatto con i terreni di coltura cellulare (non con il prodotto farmaceutico finale) e possono utilizzare silicone standard di grado farmaceutico (TOC < 5 ppm). Utilizzare le stesse specifiche per entrambi è tecnicamente possibile se si soddisfa lo standard di riempimento-finitura più elevato, ma aggiunge costi inutili per le applicazioni a basso rischio.

D7: Il nostro prodotto farmaceutico contiene il 30% di etanolo. Il silicone polimerizzato al platino è compatibile?

R: Il silicone vulcanizzato al platino ha una compatibilità moderata con le miscele di etanolo/acqua. Al 30% di etanolo, il silicone subisce un lieve rigonfiamento (tipicamente un aumento di volume del 2–5%) e un corrispondente leggero aumento degli estraibili rispetto al contatto esclusivamente acquoso. Per la maggior parte delle applicazioni, il contatto con etanolo al 30% è accettabile con il silicone polimerizzato al platino, ma è necessario: (1) verificare la stabilità dimensionale misurando ID e OD prima e dopo il contatto di 24 ore con la formulazione di etanolo al 30%; (2) condurre test sugli estraibili nella formulazione attuale (non solo sull'acqua) per confermare che gli estraibili rimangano entro limiti accettabili; (3) valutare se il leggero rigonfiamento influisce sulle prestazioni del segmento della pompa se il tubo viene utilizzato in una pompa peristaltica. Per concentrazioni di etanolo superiori al 70%, prendere in considerazione tubi in fluoropolimero (PTFE/FEP): il rigonfiamento del silicone diventa significativo e può influire sulla precisione dimensionale e sul profilo degli estraibili.

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