Siliconenslangen voor farmaceutische productie: extraheerbare stoffen, uitloogbare stoffen en naleving van regelgeving

Siliconenslangen zijn het vloeistofoverdrachtsmateriaal bij uitstek in de farmaceutische productie en zijn aanwezig in vrijwel elke bioverwerkingsfaciliteit, steriele afvullijn en medicijnformuleringssuite ter wereld. De combinatie van chemische inertheid, thermische stabiliteit, stoomsteriliseerbaarheid en een laag extraheerbaar profiel maakt het bij uitstek geschikt voor de eisen van de geneesmiddelenproductie, waarbij elk materiaal dat in contact komt met een geneesmiddel rigoureus moet worden gekarakteriseerd en de veiligheid ervan moet worden aangetoond.

Toch zijn farmaceutische siliconenslangen een van de technisch meest complexe inkoopbeslissingen in de sector. Het regelgevingskader voor materialen die in contact komen met geneesmiddelen – die USP <665>, ICH Q3C/Q3D, EU GMP Annex 1 en FDA 21 CFR Part 211 omvat – is gedetailleerd, evolueert en wordt vaak verkeerd begrepen. De testen op extraheerbare en uitloogbare stoffen (E&L) die nodig zijn om siliconenslangen te kwalificeren voor farmaceutische toepassingen zijn veeleisender dan de biocompatibiliteitstesten die vereist zijn voor medische hulpmiddelen. En de gevolgen van ontoereikende kwalificatie – besmetting van geneesmiddelen, afkeuring van batches, regelgevende maatregelen of schade aan patiënten – zijn ernstig.

Deze gids biedt farmaceutische ingenieurs, kwaliteitsborgingsprofessionals en inkoopmanagers het volledige technische en regelgevende kader voor het specificeren, kwalificeren en verkrijgen van siliconenslangen voor farmaceutische productietoepassingen.

Deel 1: Waarom farmaceutische toepassingen meer eisen dan alleen de normen voor medische hulpmiddelen

Het eerste dat farmaceutische ingenieurs moeten begrijpen is dat certificeringen voor medische hulpmiddelen – USP Class VI, ISO 10993-5, FDA 21 CFR 177.2600 – noodzakelijk maar niet voldoende zijn voor farmaceutische productietoepassingen.

Het fundamentele verschil

Waarom USP-klasse VI niet genoeg is voor farmaceutisch gebruik

USP Klasse VI is een biologische veiligheidstest: er wordt geëvalueerd of een materiaal acute biologische reacties bij dieren veroorzaakt onder gedefinieerde extractieomstandigheden. Het doet niet:

• Identificeer of kwantificeer specifieke chemische extraheerbare stoffen

• Evalueer extraheerbare stoffen onder farmaceutische procesomstandigheden (hoge temperatuur, agressieve oplosmiddelen, lange contacttijden)

• Beoordeel de impact van extraheerbare stoffen op de stabiliteit of werkzaamheid van geneesmiddelen

• Voldoe aan de vereisten van ICH Q3C/Q3D voor elementaire onzuiverheden en resterende oplosmiddelen

Een siliconenslang die de USP Klasse VI-test doorstaat, kan nog steeds extraheerbare stoffen vrijgeven die een gevoelige biologische stof afbreken, de oxidatie van geneesmiddelen katalyseren of elementaire onzuiverheden (platina, tin) introduceren boven de ICH Q3D toegestane dagelijkse blootstellingslimieten (PDE).

De juiste standaard voor farmaceutische materialen die in contact komen met geneesmiddelen is USP <665> – Plastic Components and Systems Used in Pharmaceutical Manufacturing – die een op risico’s gebaseerd raamwerk biedt dat specifiek is ontworpen voor farmaceutische productietoepassingen.

Deel 2: Het raamwerk voor extraheerbare en uitloogbare stoffen – kernconcepten

Definities

Extraheerbare stoffen: chemische verbindingen die onder overdreven extractieomstandigheden (agressief oplosmiddel, hoge temperatuur, langere tijd) uit een materiaal kunnen vrijkomen. Onderzoek naar extraheerbare stoffen karakteriseert het chemische profiel van een materiaal in het slechtste geval: ze vertegenwoordigen het universum van verbindingen die mogelijk onder alle procesomstandigheden kunnen uitlogen.

Uitloogbare stoffen: chemische verbindingen die daadwerkelijk migreren van een materiaal naar het medicijnproduct onder normale procesomstandigheden (werkelijk oplosmiddel, werkelijke temperatuur, werkelijke contacttijd). Uitloogbare stoffen vormen een subset van extraheerbare stoffen; alleen verbindingen die aanwezig zijn in het profiel van extraheerbare stoffen kunnen uitloogbare stoffen worden.

De E&L-relatie:

Uitloogbare stoffen⊆Extracteerbare stoffenLeachables⊆Extracteerbare stoffen

Er worden eerst onderzoeken naar extraheerbare stoffen uitgevoerd om het materiaal te karakteriseren. Onderzoek naar uitloogbare stoffen bevestigt vervolgens welke extraheerbare stoffen daadwerkelijk migreren onder procesomstandigheden en in welke concentraties.

Het op risico gebaseerde E&L-raamwerk

Het industriestandaardraamwerk voor E&L-kwalificatie van farmaceutische productiematerialen wordt gedefinieerd door:

• BPOG (BioPhorum Operations Group) Extractables Protocol – de meest gebruikte industriestandaard voor bioprocessingsystemen voor eenmalig gebruik

• USP <665> — Plastic componenten en systemen gebruikt in de farmaceutische productie (effectief december 2025)

• USP <1665> – Informatief hoofdstuk over kunststofcomponenten – richtlijnen voor risicobeoordeling en testen

• ICH Q3C — Resterende oplosmiddelen — grenswaarden voor organische extraheerbare stoffen

• ICH Q3D — Elementaire onzuiverheden — grenswaarden voor met metaal extraheerbare stoffen (inclusief platina uit met platina uitgeharde siliconen)

• ISO 10993-18 — Chemische karakterisering van materialen voor medische hulpmiddelen

Het E&L-kwalificatieproces in vier fasen

Fase 1: Materiële risicobeoordeling

Voordat u tests uitvoert, moet u het risiconiveau van de toepassing van de siliconenslang beoordelen:

Toepassingen met een hoger risico vereisen een uitgebreidere E&L-karakterisering en lagere acceptatiedrempels.

Fase 2: Onderzoek naar extraheerbare stoffen

Voer extractie van monsters van siliconenslangen uit onder overdreven omstandigheden die zijn ontworpen om de extraheerbare opbrengst te maximaliseren:

• Oplosmiddelen: Water, 50% ethanol/water, isopropanol, hexaan (omvat polaire en niet-polaire extraheerbare stoffen)

• Temperatuur: Verhoogd (typisch 40°C of 70°C — boven de normale procestemperatuur)

• Duur: verlengd (doorgaans 24–72 uur – langer dan normaal procescontact)

• Verhouding oppervlakte/volume: overdreven (hoger dan procesomstandigheden)

Analytische methoden:

• GC-MS (gaschromatografie-massaspectrometrie) — vluchtige en semi-vluchtige organische stoffen

• LC-MS/MS (vloeistofchromatografie-tandemmassaspectrometrie) — niet-vluchtige organische stoffen

• ICP-MS (inductief gekoppelde plasma-massaspectrometrie) — elementaire onzuiverheden (platina, tin, silicium)

• TOC (totaal organische koolstof) — totale screening van organische extraheerbare stoffen

• UV/Vis-spectroscopie — screening van aromatische verbindingen

Fase 3: Toxicologische risicobeoordeling (TRA)

Voer voor elk extraheerbaar materiaal dat boven de analytische evaluatiedrempel (AET) ligt een toxicologische risicobeoordeling uit:

AET=TTC×LichaamsgewichtDagelijkse dosis×VeiligheidsfactorAET=Dagelijkse dosis×VeiligheidsfactorTTC×Lichaamsgewicht

Waarbij TTC (Threshold of Toxicological Concern) doorgaans 1,5 μg/dag bedraagt ​​voor niet-genotoxische verbindingen (Cramer-klasse I) volgens de ICH M7-richtlijnen.

De TRA evalueert:

• Of elke geïdentificeerde verbinding bekende toxiciteitsgegevens heeft

• Of de verwachte uitloogbare concentratie in het geneesmiddel de TTC of de verbindingsspecifieke PDE overschrijdt

• Of een geïdentificeerde verbinding een bekend genotoxine is (vereist een speciale behandeling volgens ICH M7)

Fase 4: Bevestigingsonderzoek naar uitloogbare stoffen

Voer de extractie uit onder feitelijke procesomstandigheden (werkelijk oplosmiddel, werkelijke temperatuur, werkelijke contacttijd, werkelijke verhouding tussen oppervlak en volume) om te bevestigen dat de uitloogbare niveaus in het geneesmiddelproduct onder de in de TRA vastgestelde limieten liggen.

Deel 3: Platina — De kritische elementaire onzuiverheid in platina-uitgeharde siliconen

Platina-uitgeharde siliconen zijn de enige aanvaardbare verbinding voor farmaceutische productietoepassingen; peroxide-uitgeharde siliconen geven organische bijproducten vrij (acetofenon, benzoëzuur) die niet compatibel zijn met farmaceutische vloeistofwegen. Met platina uitgeharde siliconen brengt echter zijn eigen elementaire onzuiverheidsoverweging met zich mee: resterende platinakatalysator.

ICH Q3D-platinalimieten

ICH Q3D (Guideline for Elemental Impurities) stelt limieten voor de toegestane dagelijkse blootstelling (PDE) vast voor elementaire onzuiverheden in geneesmiddelen. Platina is geclassificeerd als een Klasse 2B-element (voorwaardelijk risico):

Platina extraheerbare stoffen uit siliconenslangen

De platinakatalysator in met platina uitgeharde siliconen is in zeer lage concentraties aanwezig in het uiteindelijke mengsel (typisch 5-20 ppm totaal platina). De fractie die extraheerbaar is – en daarom potentieel uitloogbaar tot geneesmiddelen – is zelfs nog lager, doorgaans tussen 0,01 en 0,1 ppb in waterige extractiemedia onder normale procesomstandigheden.

Voor de meeste farmaceutische toepassingen liggen platina-uitloogbare materialen uit goed vervaardigde, met platina uitgeharde siliconenslangen ruim onder de ICH Q3D PDE-limieten. Dit moet echter worden bevestigd door ICP-MS-analyse voor elke specifieke buiskwaliteit en procesconditie, met name voor:

• Parenterale geneesmiddelen (lagere PDE: 10 μg/dag)

• Geneesmiddelen voor inhalatie (zeer lage PDE: 1 μg/dag)

• Toepassingen bij hoge temperaturen (CIP bij 121°C verhoogt de extraheerbaarheid van platina)

• Toepassingen met lange contacttijd (>24 uur continu contact)

Wat u kunt aanvragen bij uw leverancier van siliconenslangen

Vraag voor farmaceutische toepassingen de volgende platina-specifieke documentatie aan:

• Gegevens van ICP-MS platina-extraheerbare stoffen in water en 50% ethanol bij 40°C, 24 uur

• Gegevens van ICP-MS platina-extraheerbare stoffen bij procestemperatuur (indien >40°C)

• Totaal platinagehalte in de verbinding (ppm) — uit het samengestelde certificaat

• Type platina-katalysator (Karstedt's katalysator of gelijkwaardig) — voor toxicologische referentie

• Bevestiging dat er geen op tin gebaseerde katalysator of crosslinker aanwezig is (tin is een klasse 2A-element met een lagere PDE)

Voor een complete gids over biocompatibiliteit en chemische conformiteitscertificeringen voor medische siliconen, zie: USP Klasse VI, ISO 10993 en FDA 21 CFR 177.2600: welke certificering heeft u eigenlijk nodig?

Deel 4: USP <665> — De nieuwe standaard voor farmaceutische productiematerialen

USP <665> (Plastic Components and Systems Used in Pharmaceutical Manufacturing) werd officieel in december 2025 en verving het vorige USP <661>-raamwerk voor farmaceutische productiematerialen. Het begrijpen van de vereisten is essentieel voor elke farmaceutische fabrikant die na deze datum siliconenslangen kwalificeert.

USP <665> Belangrijkste vereisten

Toepassingsgebied: USP <665> is van toepassing op plastic en elastomere componenten (inclusief siliconenslangen) die worden gebruikt in farmaceutische productieapparatuur die in contact komt met geneesmiddelen, geneesmiddelen of hulpstoffen.

Op risico gebaseerde aanpak: USP <665> maakt gebruik van een op risico gebaseerd kwalificatieraamwerk – de omvang van de vereiste tests hangt af van het risiconiveau van de toepassing (contactstof, duur, temperatuur, toedieningsweg van het geneesmiddel).

Testvereisten voor extraheerbare bestanden:

• Waterige extractie (pH 3, pH 7, pH 10) bij 40°C, 24 uur

• Organische extractie (50% ethanol, isopropanol) bij 40°C, 24 uur

• Analysemethoden: GC-MS, LC-MS/MS, ICP-MS

• Rapportagedrempel: Alle verbindingen die boven de AET zijn geïdentificeerd, moeten worden gerapporteerd

Toxicologische risicobeoordeling: Vereist voor alle extraheerbare stoffen geïdentificeerd boven de AET. De TRA moet elke verbinding beoordelen aan de hand van TTC (1,5 μg/dag voor niet-genotoxische) of verbindingsspecifieke toxiciteitsgegevens.

Controle op wijzigingen: Elke wijziging in de materiaalsamenstelling, het productieproces of de leverancier vereist herkwalificatie onder USP <665>.

USP <665> versus vorige USP <661>

De overgang van USP <661> naar USP <665> betekent een aanzienlijke toename van de nauwkeurigheid van de kwalificatie van farmaceutische materialen. Leveranciers van siliconenslangen die alleen over USP <661>-nalevingsgegevens beschikken, voldoen niet aan de huidige norm.

Deel 5: GMP-vereisten voor siliconenslangen bij de productie van geneesmiddelen

FDA 21 CFR Deel 211 – Huidige goede productiepraktijken

Volgens de cGMP-regelgeving van de FDA (21 CFR Part 211) moet apparatuur die wordt gebruikt bij de productie van geneesmiddelen:

21 CFR 211.65 — Constructie van apparatuur: 'Apparatuur moet zo worden geconstrueerd dat oppervlakken die in contact komen met componenten, materialen in het proces of medicijnproducten niet reactief, additief of absorberend mogen zijn, zodat de veiligheid, identiteit, sterkte, kwaliteit of zuiverheid van het medicijnproduct verder gaat dan de officiële of andere vastgestelde vereisten.'

Deze verordening is rechtstreeks van toepassing op de selectie van siliconenslangen. Er moet worden aangetoond dat de slang niet-reactief is (geen chemische reactie met het medicijn), niet-additief (geen extraheerbare stoffen boven aanvaardbare limieten) en niet-absorberend (geen geneesmiddeladsorptie die de afgegeven concentratie vermindert).

21 CFR 211.67 — Reiniging en onderhoud van apparatuur: Siliconenslangen die bij de productie van geneesmiddelen worden gebruikt, moeten reinigbaar en steriliseerbaar zijn. Voor slangen voor eenmalig gebruik (die na elke batch worden vervangen) is geen reinigingsvalidatie vereist. Voor slangen voor meervoudig gebruik moet de reinigingsvalidatie volgens de richtlijnen van de FDA aantonen dat de resten uit de vorige batch zijn teruggebracht tot aanvaardbare niveaus.

EU GMP bijlage 1 (herziening 2022) — Vervaardiging van steriele geneesmiddelen

Bij de herziening van EU GMP Annex 1 in 2022 zijn belangrijke nieuwe vereisten geïntroduceerd voor materialen die worden gebruikt bij de productie van steriele geneesmiddelen, wat een directe invloed heeft op de selectie van siliconenslangen:

Paragraaf 4.36 (Systemen voor eenmalig gebruik): 'Systemen voor eenmalig gebruik moeten worden gekwalificeerd voor het beoogde gebruik. De kwalificatie moet omvatten... onderzoeken naar extraheerbare en uitloogbare stoffen om aan te tonen dat de materialen de kwaliteit van het product niet negatief beïnvloeden.'

Sectie 8.123 (Slangen en aansluitingen): Slangen die bij steriele productie worden gebruikt, moeten gekwalificeerd zijn op chemische compatibiliteit, extraheerbare materialen en integriteit. Integriteitstesten (drukbehoud of vacuümverval) zijn vereist voor kritische vloeistofpadverbindingen.

ICH Q10 — Farmaceutisch kwaliteitssysteem

ICH Q10 vereist dat farmaceutische fabrikanten een gedocumenteerd leverancierskwalificatieprogramma bijhouden voor kritische materialen, waaronder siliconenslangen die worden gebruikt bij de productie van medicijnen. Belangrijkste vereisten:

• Kwalificatie van leveranciers op basis van risicobeoordeling

• Gedocumenteerde kwaliteitsovereenkomst met de leverancier

• Wijzigingsmeldingsvereisten voor materiaal- of proceswijzigingen

• Periodieke herkwalificatie op basis van risico

Voor richtlijnen voor het opzetten van een robuust leverancierskwalificatieprogramma en het uitvoeren van fabrieksaudits op afstand van leveranciers van siliconenslangen, zie: Hoe u een fabrieksaudit op afstand van een Chinese fabrikant van medische siliconen uitvoert

Deel 6: Bioprocessing voor eenmalig gebruik – De snelstgroeiende toepassing van farmaceutische siliconen

Wat bioprocessing voor eenmalig gebruik betekent

Bioprocessingsystemen voor eenmalig gebruik (ook wel wegwerpbioprocessingsystemen genoemd) maken gebruik van plastic en siliconencomponenten die eenmalig worden gebruikt en vervolgens worden weggegooid – ter vervanging van de roestvrijstalen vaten, glazen kolommen en herbruikbare buizen die decennialang de farmaceutische productie domineerden.

De verschuiving naar systemen voor eenmalig gebruik is veroorzaakt door:

• Eliminatie van reinigingsvalidatie – componenten voor eenmalig gebruik worden vooraf gesteriliseerd en na gebruik weggegooid, waardoor de noodzaak van reinigingsvalidatie tussen batches wordt geëlimineerd

• Verminderd risico op kruisbesmetting – geen overdracht tussen producten of batches

• Snellere omschakeling – geen reiniging, sterilisatie of herkwalificatie tussen batches

• Lagere kapitaalkosten – geen investering in CIP/SIP-systemen voor kleinschalige en klinische productie

• Flexibiliteit – systemen voor eenmalig gebruik kunnen opnieuw worden geconfigureerd voor verschillende producten zonder aanpassingen aan de faciliteit

Siliconenslangen bij bioprocessing voor eenmalig gebruik

Siliconenslangen zijn het belangrijkste materiaal voor vloeistofoverdracht in bioprocessingsystemen voor eenmalig gebruik. Belangrijkste toepassingen:

Gammasterilisatie voor bioprocessingslangen voor eenmalig gebruik

Bioprocessingslangen voor eenmalig gebruik worden doorgaans vooraf gesteriliseerd geleverd door gammastraling – de geprefereerde sterilisatiemethode voor systemen voor eenmalig gebruik, omdat:

• Geen chemische resten (in tegenstelling tot EtO)

• Compatibel met verzegelde verpakkingen (in tegenstelling tot EtO en autoclaaf)

• Gevalideerd voor het compleet geassembleerde systeem voor eenmalig gebruik (slangen + connectoren + zakken)

• Consistente, reproduceerbare sterilisatiedosis

Gamma-sterilisatie-effecten op siliconen voor bioverwerking:

• Standaarddosis: 25–50 kGy

• Lichte verharding (2–5 Shore A-eenheden) – doorgaans acceptabel voor bioprocessingtoepassingen

• Voorbijgaande toename van extraheerbare stoffen onmiddellijk na bestraling: het testen van extraheerbare stoffen moet worden uitgevoerd na een gedefinieerde bewaarperiode na bestraling (doorgaans 2-4 weken) om recombinatie van vrije radicalen mogelijk te maken

• Geen significante verandering in de platina-extraheerbare stoffen bij standaarddoses

Voor een complete gids voor de selectie en validatie van sterilisatiemethoden voor farmaceutische siliconenslangen, zie: Sterilisatiemethoden voor medische siliconenproducten: autoclaaf, EtO, Gamma en E-Beam vergeleken

Compatibiliteit van celkweekmedia

Voor bioreactor- en celkweektoepassingen moeten siliconenslangen compatibel zijn met celkweekmedia, die aminozuren, vitamines, groeifactoren, glucose en pH-buffers bevatten. Belangrijkste overwegingen:

Invloed op de levensvatbaarheid van de cellen: Extraheerbare stoffen uit siliconenslangen kunnen de levensvatbaarheid en productiviteit van de cellen in bioreactorculturen beïnvloeden. Zelfs sub-cytotoxische concentraties van extraheerbare stoffen kunnen de celgroei remmen of de eiwitexpressie veranderen. Voor bioreactortoepassingen is het testen van de compatibiliteit van celculturen vereist – het kweken van cellen in media die in contact zijn geweest met de siliconenslangen.

Adsorptie van groeifactoren: Sommige groeifactoren (EGF, FGF, insuline) adsorberen op siliconenoppervlakken, waardoor hun effectieve concentratie in de media wordt verminderd. Voor media die dure groeifactoren bevatten, wordt adsorptietesten aanbevolen.

pH-stabiliteit: Siliconenslangen mogen de pH van het medium niet beïnvloeden. Goed vervaardigde, met platina uitgeharde siliconen hebben een minimale invloed op de pH van neutrale waterige media. Controleer de pH-stabiliteit voor zure of basische mediaformuleringen.

Deel 7: Siliconenslangen voor CIP en SIP – Reiniging en sterilisatie ter plaatse

Voor farmaceutische productieapparatuur voor meerdere doeleinden moeten siliconenslangen bestand zijn tegen herhaalde Clean-In-Place (CIP) en Steam-In-Place (SIP) cycli.

CIP-compatibiliteit

CIP-systemen gebruiken doorgaans:

• Bijtende spoeling: 1–2% NaOH bij 60–80°C

• Zuurwasmiddel: 0,5–1% fosforzuur of salpeterzuur bij 60–80°C

• Ontsmetting: 70-80% ethanol of 200 ppm perazijnzuur

Platina-uitgeharde siliconen zijn compatibel met standaard CIP-chemicaliën bij normale concentraties en temperaturen. Herhaalde CIP-cycli kunnen echter cumulatieve oppervlakteveranderingen veroorzaken, vooral bij geconcentreerde bijtende oplossingen bij verhoogde temperaturen. Valideer CIP-compatibiliteit door:

• Uitvoeren van versnelde CIP-cycli (50-100 cycli) onder de slechtst denkbare omstandigheden

• Het meten van extraheerbare stoffen voor en na CIP-cycli - CIP kan de extraheerbare stoffen verhogen door de oxidatielaag aan het oppervlak te verwijderen

• Verificatie van de dimensionele stabiliteit na CIP-cycli (Shore A-hardheid, ID/OD-metingen)

SIP-compatibiliteit

Bij SIP-sterilisatie wordt stoom van 121°C of 134°C gebruikt die door het geassembleerde slangensysteem stroomt. Platina-uitgeharde siliconen zijn zeer compatibel met SIP:

SIP-validatievereiste: Voor slangen voor meervoudig gebruik in de farmaceutische productie moet SIP-validatie aantonen dat de sterilisatiecyclus SAL 10−610−6 bereikt in het gehele slangensysteem, inclusief de meest uitdagende locaties (dode benen, zones met lage doorstroming). Plaatsing van biologische indicatoren en het in kaart brengen van stoompenetratie zijn vereist.

Deel 8: Selectiegids voor siliconenslangen voor farmaceutische toepassingen

Toepassing-naar-specificatiematrix

Selectie van siliconenkwaliteit: standaard versus ultra-laag extraheerbare stoffen

Niet alle farmaceutische toepassingen vereisen dezelfde prestaties van extraheerbare stoffen. Pas de siliconenkwaliteit aan het toepassingsrisico aan:

Standaard farmaceutische kwaliteit:

• Voldoet aan de eisen van USP <665> extraheerbare stoffen onder standaard testomstandigheden

• Geschikt voor: bufferoverdracht, CIP/SIP-lijnen, niet-kritische vloeistofpaden, bioreactoraansluitingen

• Extraheerbaar profiel: gedocumenteerd door leverancier; TOC doorgaans < 5 ppm bij waterige extractie

Ultra-laag extraheerbare stoffen:

• Behandeling na uitharding om het gehalte aan vluchtige siloxaan te verminderen

• Extra extractie-/wasproces om oppervlakte-extraheerbare stoffen te verwijderen

• Geschikt voor: vloeistofpaden met opvulafwerking, krachtig medicijncontact, gevoelige biologische geneesmiddelen, productie van inhalatiegeneesmiddelen

• Profiel extraheerbare stoffen: TOC doorgaans < 1 ppm bij waterige extractie; platina < 0,05 ppb

Na-uitgeharde en geëxtraheerde kwaliteit:

• Secundaire naharding bij verhoogde temperatuur (200°C, 4 uur) om resterende siloxanen met een laag molecuulgewicht te vervluchtigen

• Oplosmiddelextractie om oppervlaktegebonden extraheerbare stoffen te verwijderen

• Geschikt voor: meest veeleisende farmaceutische toepassingen

• Extraheerbaar profiel: laagst beschikbaar; geverifieerd door GC-MS voor cyclische siloxanen (D4, D5, D6)

Voor richtlijnen over de selectie van de Shore A-hardheid voor farmaceutische pomp- en transfertoepassingen, zie: Silicone Shore Een hardheid uitgelegd: hoe u de juiste durometer voor uw medische toepassing selecteert

Deel 9: Kwalificatie van leveranciers voor farmaceutische siliconenslangen

Het kwalificeren van een leverancier van siliconenslangen voor farmaceutische productie is strenger dan voor toepassingen in medische hulpmiddelen. Het volgende raamwerk omvat de belangrijkste kwalificatie-elementen.

Documentatievereisten

Een leverancier van siliconenslangen van farmaceutische kwaliteit moet het volgende leveren:

Niveau 1: Basismateriaaldocumentatie (alle farmaceutische toepassingen)

• Materiaalsamenstellingsverklaring (ingrediëntenlijst met CAS-nummers)

• Bevestiging van met platina uitgeharde verbinding (geen peroxide-uitharding, geen tinkatalysator)

• USP <665> extraheerbaar onderzoeksrapport (of gelijkwaardig BPOG-protocol)

• ICP-MS gegevens over elementaire onzuiverheden (platina, tin en alle ICH Q3D klasse 1 en 2 elementen)

• Analysecertificaat (lotspecifiek, met daadwerkelijk gemeten waarden)

• ISO 13485-certificaat (actueel, scope-geverifieerd)

• Referentienummer FDA Drug Master File (DMF) (indien beschikbaar – niet alle leveranciers hebben DMF’s)

Niveau 2: Verbeterde documentatie (toepassingen met een hoog risico – biologische geneesmiddelen, steriele vulling)

• Volledig karakteriseringsrapport van GC-MS en LC-MS/MS extraheerbare stoffen

• Toxicologische risicobeoordeling (TRA) voor geïdentificeerde extraheerbare stoffen

• Compatibiliteitsgegevens van celculturen (voor bioreactortoepassingen)

• Gegevens over compatibiliteit met gammastraling (voor systemen voor eenmalig gebruik)

• Gegevens over extraheerbare stoffen na bestraling (gemeten na een bewaarperiode van 2 tot 4 weken)

• Gegevens over de reinheid van deeltjes (ISO Klasse 7-verificatie van cleanroomproductie)

Niveau 3: Processpecifieke documentatie (CIP/SIP, specifiek medicijncontact)

• Gegevens over de duurzaamheid van de CIP-cyclus (100 cycli onder de slechtste omstandigheden)

• Duurzaamheidsgegevens SIP-cyclus (100 cycli bij 121°C of 134°C)

• Geneesmiddelspecifieke compatibiliteitsgegevens (voor bekende geneesmiddelen met een hoog risico)

• Geschiedenis van wijzigingscontrole (alle wijzigingen aan samenstelling, proces of leverancier in de afgelopen 3 jaar)

Het Drug Master File (DMF) – wat het is en waarom het ertoe doet

Een Drug Master File (DMF) is een vertrouwelijke indiening bij de FDA die gedetailleerde informatie biedt over faciliteiten, processen of artikelen die worden gebruikt bij de productie, verwerking, verpakking en opslag van geneesmiddelen. Voor leveranciers van siliconenslangen bedekt een Type IV DMF het slangmateriaal zelf.

Waarom een ​​DMF belangrijk is voor farmaceutische inkoop:

• Fabrikanten van geneesmiddelen kunnen in hun IND/NDA/ANDA-inzendingen verwijzen naar de DMF van de leverancier, waardoor de noodzaak wordt vermeden om vertrouwelijke leveranciersinformatie op te nemen in hun eigen regelgevingsinzendingen

• FDA-recensenten hebben rechtstreeks toegang tot het DMF, waardoor het beoordelingsproces wordt gestroomlijnd

• Het bestaan ​​van een actieve DMF toont aan dat de leverancier met de FDA heeft samengewerkt over hun materiaal – een kwaliteitsindicator

Een DMF verifiëren: FDA DMF-nummers kunnen worden geverifieerd op: accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/

Niet alle leveranciers van siliconenslangen hebben DMF's, vooral kleinere fabrikanten. Het ontbreken van een DMF leidt niet tot diskwalificatie, maar de leverancier moet in staat zijn om gelijkwaardige technische informatie rechtstreeks aan de fabrikant van het geneesmiddel te verstrekken, zodat deze kan worden opgenomen in de indieningen van de regelgevende instanties.

Aandachtsgebieden voor leveranciersaudits voor farmaceutische toepassingen

Naast de standaard auditelementen van leveranciers van medische hulpmiddelen (ISO 13485-verificatie, cleanroom-inspectie, demonstratie van traceerbaarheid), moeten audits van farmaceutische leveranciers specifiek aandacht besteden aan:

• Controle op wijzigingen in samenstellingen: Hoe brengt de leverancier klanten op de hoogte van wijzigingen in de formulering van siliconenverbindingen, leveranciers van grondstoffen of het uithardingsproces? Wijzigingen die van invloed zijn op het extractables-profiel vereisen herkwalificatie.

• Consistentie van partij tot partij: Welke procescontroles zorgen ervoor dat het profiel van de extraheerbare stoffen consistent is tussen productiepartijen? Vraag extraheerbare gegevens aan van meerdere partijen.

• Nabehandelingsproces: Voert de leverancier nabehandeling uit (secundaire uitharding bij verhoogde temperatuur) om het gehalte aan vluchtige siloxaan te verminderen? Wat zijn de post-uithardingsparameters?

• Was-/extractieproces: Welk was- of extractieproces wordt gebruikt voor de kwaliteiten met ultralaag extraheerbaar materiaal? Wat is de validatiebasis?

• Deeltjesmonitoring in cleanrooms: Voor slangen van farmaceutische kwaliteit is continue deeltjesmonitoring met gedocumenteerde gegevens vereist – niet alleen periodieke steekproeven.

Voor een compleet auditprotocol op afstand, inclusief specifieke vragen over de kwalificatie van farmaceutische leveranciers, zie: Hoe u een fabrieksaudit op afstand van een Chinese fabrikant van medische siliconen uitvoert

Voor richtlijnen over risicobeheer in de toeleveringsketen voor cruciale farmaceutische siliconencomponenten, zie: Risicobeheer voor de toeleveringsketen van medische siliconen: hoe u een veerkrachtige inkoopstrategie opbouwt

Deel 10: Siliconen versus alternatieve slangmaterialen voor farmaceutische toepassingen

Farmaceutische ingenieurs overwegen soms alternatieve slangmaterialen – C-Flex, Tygon, Pharmed BPT of fluorpolymeerslangen – voor specifieke toepassingen. Het begrijpen van de afwegingen is essentieel voor beslissingen over materiaalselectie.

Selectiebegeleiding:

• Standaard bioprocessing, CIP/SIP, peristaltische pomp: platina-uitgeharde siliconen — beste algehele balans

• Contact met organische oplosmiddelen (>50% organisch): PTFE/FEP – siliconen zwellen op in geconcentreerde organische stoffen

• Ultra-laag extraheerbare stoffen, geen stoom nodig: C-Flex of Pharmed BPT – lagere extraheerbare stoffen dan siliconen in sommige organische media

• Hoogste chemische bestendigheid, geen flexibiliteit vereist: PTFE — maar niet geschikt voor gebruik met peristaltische pompen

Chensheng medische siliconenslang van farmaceutische kwaliteit

Jinan Chensheng Medical Technology Co., Ltd. levert platina-uitgeharde siliconenslangen van farmaceutische kwaliteit aan bioverwerkingsfaciliteiten, farmaceutische fabrikanten en systeemintegrators voor eenmalig gebruik wereldwijd.

Ons productassortiment van farmaceutische kwaliteit:

Documentatie verstrekt voor alle producten van farmaceutische kwaliteit:

• Materiaalsamenstellingsverklaring met CAS-nummers

• USP <665> uittrekbaar onderzoeksrapport

• ICP-MS gegevens over elementaire onzuiverheden (ICH Q3D)

• Partijspecifiek analysecertificaat

• ISO 13485-certificaat

• Meldingsverplichting wijzigen (Kwaliteitsafspraak)

→ Vraag monsters van siliconenslangen van farmaceutische kwaliteit aan → Vraag ons volledige E&L-documentatiepakket aan → Bespreek uw toepassingsvereisten voor bioprocessing

Veelgestelde vragen (FAQ)

Vraag 1: Wat is het verschil tussen extraheerbare en uitloogbare stoffen, en welke moet ik testen voor mijn farmaceutische toepassing?

A: Extraheerbare stoffen zijn verbindingen die vrijkomen onder overdreven laboratoriumomstandigheden; ze vertegenwoordigen het slechtste chemische profiel van het materiaal. Uitloogbare stoffen zijn verbindingen die onder reële procesomstandigheden daadwerkelijk in uw geneesmiddel migreren. U hebt beide nodig: eerst het testen van extraheerbare stoffen om het materiaal te karakteriseren en te identificeren wat mogelijk zou kunnen uitlogen, en vervolgens het testen van uitloogbare stoffen om te bevestigen wat daadwerkelijk uitloogt onder uw specifieke procesomstandigheden en in welke concentraties. Het onderzoek naar extraheerbare stoffen wordt uitgevoerd door de leverancier van de slangen (of door u met behulp van door de leverancier geleverde monsters). Het onderzoek naar uitloogbare stoffen wordt door u uitgevoerd met behulp van uw daadwerkelijke geneesmiddel of een representatief surrogaat onder uw feitelijke procesomstandigheden.

Vraag 2: Betekent naleving van USP Klasse VI dat siliconenslangen gekwalificeerd zijn voor farmaceutische productie?

A: Nee. USP Klasse VI is een biologische veiligheidstest die acute dierreacties evalueert; het karakteriseert geen extraheerbare stoffen, voldoet niet aan de USP <665>-vereisten en voldoet niet aan de ICH Q3D-vereisten voor elementaire onzuiverheid. USP Klasse VI is een noodzakelijke basislijn voor materiaal dat met patiënten in contact komt, maar is niet voldoende voor de kwalificatie van farmaceutische productie. Voor farmaceutische toepassingen heeft u gegevens over USP <665> extraheerbare stoffen, gegevens over ICH Q3D elementaire onzuiverheden (met name platina voor met platina uitgeharde siliconen) en een toxicologische risicobeoordeling voor geïdentificeerde extraheerbare stoffen boven de AET nodig.

Vraag 3: Hoe bepaal ik de Analytical Evaluation Threshold (AET) voor mijn farmaceutische toepassing?

A: De AET wordt berekend op basis van de maximale dagelijkse dosis van uw geneesmiddel en de Threshold of Toxicological Concern (TTC). Voor niet-genotoxische verbindingen bedraagt ​​de TTC 1,5 μg/dag per ICH M7. De AET-berekening: AET=1,5 μg/dag Maximale dagelijkse dosis (ml/dag) × Extractieverhouding AET = Maximale dagelijkse dosis (ml/dag) × Extractieverhouding 1,5 μg /dag . Voor een geneesmiddel met een maximale dagelijkse dosis van 1.000 ml/dag en een extractieverhouding van 1 (worst case), zou de AET 1,5 ppb zijn. Elk extraheerbaar materiaal dat boven deze concentratie wordt geïdentificeerd, vereist een verbindingsspecifieke toxicologische beoordeling. Uw team voor regelgevingszaken of een toxicoloog moet de AET-berekening voor uw specifieke product en toedieningsweg bevestigen.

Vraag 4: We bouwen een nieuwe bioreactorsuite met systemen voor eenmalig gebruik. Welke documentatie over siliconenslangen hebben we nodig van onze leverancier voordat we beginnen met GMP-productie?

A: Voordat u begint met de GMP-productie van siliconenslangen voor eenmalig gebruik, heeft u het volgende nodig: (1) USP <665> extraheerbaar onderzoeksrapport voor de specifieke kwaliteit en maat van de slang; (2) ICP-MS-gegevens over elementaire onzuiverheden, waaronder platina; (3) Validatierapport van de gammasterilisatie (bij gebruik van voorgesteriliseerde slangen); (4) Gegevens over extraheerbare stoffen na bestraling (gemeten na een bewaarperiode van 2 tot 4 weken); (5) Gegevens over compatibiliteit van celculturen als de slang in contact komt met celcultuurmedia; (6) Partijspecifiek analysecertificaat voor elke productiepartij; (7) Ondertekende kwaliteitsovereenkomst met bepalingen voor het melden van wijzigingen; (8) ISO 13485-certificaat (huidig, scope-geverifieerd). Dit documentatiepakket ondersteunt uw apparatuurkwalificatie (IQ/OQ/PQ) en uw indiening bij de regelgeving voor geneesmiddelen.

Vraag 5: Hoeveel CIP- en SIP-cycli kunnen platina-uitgeharde siliconenslangen doorstaan ​​voordat ze worden vervangen?

A: Goed vervaardigde, met platina uitgeharde siliconenslangen zijn bestand tegen 100–200 autoclaafcycli (121°C) met minimale verandering van eigenschappen (< 5 Shore A-eenheden, < 5% vermindering van de treksterkte). Voor CIP-cycli met standaard loog (1–2% NaOH bij 70°C) zijn meer dan 100 cycli haalbaar zonder significante degradatie. Het vervangingsinterval moet echter worden bepaald door uw specifieke CIP/SIP-omstandigheden en gevalideerd door periodieke eigenschappentests – en mag niet worden afgeleid uit algemene gegevens. Stel een schema voor vervanging van de slangen op op basis van: (1) aantal cycli; (2) periodieke visuele inspectie op veranderingen in het oppervlak, scheuren of kleverigheid; (3) periodieke dimensionele metingen om compressiesetaccumulatie in pompsegmenten te detecteren; (4) periodieke tests van extraheerbare stoffen om eventuele toename van extraheerbare stoffen na langdurige cycli te detecteren.

V6: Kan ik dezelfde siliconenslangspecificaties gebruiken voor zowel mijn bioreactoraansluitingen als mijn vul-afwerkingsvloeistofpad?

A: Normaal gesproken niet. Bioreactorverbindingen en vloeistofpaden voor het vullen en afwerken hebben verschillende risicoprofielen en daarom verschillende vereisten voor extraheerbare stoffen. Vloeistofpaden bij het vullen komen in de volledige concentratie in contact met het uiteindelijke medicijnproduct, onmiddellijk voordat het in door de patiënt toegediende containers wordt gevuld. Dit is het contact met het hoogste risico in het hele productieproces. Siliconen met ultralaag extraheerbaar vermogen (na uitgehard, TOC < 1 ppm) zijn vereist voor toepassingen met opvulafwerking. Bioreactorverbindingen maken contact met celkweekmedia (niet het uiteindelijke medicijnproduct) en kunnen standaard siliconen van farmaceutische kwaliteit gebruiken (TOC < 5 ppm). Het is technisch mogelijk om voor beide dezelfde specificatie te gebruiken als u in aanmerking komt voor de hogere vulafwerkingsnorm, maar het voegt onnodige kosten toe aan toepassingen met een lager risico.

Vraag 7: Ons geneesmiddel bevat 30% ethanol. Zijn platina-uitgeharde siliconen compatibel?

A: Platina-uitgeharde siliconen zijn matig compatibel met ethanol/watermengsels. Bij 30% ethanol ervaart siliconen een lichte zwelling (meestal 2-5% volumetoename) en een overeenkomstige lichte toename van extraheerbare stoffen vergeleken met contact met alleen water. Voor de meeste toepassingen is contact met 30% ethanol acceptabel met platina-uitgeharde siliconen, maar u moet: (1) de maatstabiliteit verifiëren door de ID en OD te meten voor en na 24 uur contact met uw 30% ethanolformulering; (2) voer testen van extraheerbare stoffen uit in uw feitelijke formulering (niet alleen water) om te bevestigen dat de extraheerbare stoffen binnen aanvaardbare grenzen blijven; (3) beoordelen of de lichte zwelling de prestaties van het pompsegment beïnvloedt als de slang in een peristaltische pomp wordt gebruikt. Voor ethanolconcentraties boven 70% kunt u fluorpolymeerslangen (PTFE/FEP) overwegen; de zwelling van siliconen wordt aanzienlijk en kan de maatnauwkeurigheid en het profiel van de extraheerbare stoffen beïnvloeden.

Gerelateerde artikelen:

• Platina-uitgeharde versus peroxide-uitgeharde siliconen: wat is beter voor uw toepassing?

• USP Klasse VI, ISO 10993 en FDA 21 CFR 177.2600: welke certificering heeft u eigenlijk nodig?

• Sterilisatiemethoden voor medische siliconenproducten: autoclaaf, EtO, Gamma en E-Beam vergeleken

• Silicone Shore Een hardheid uitgelegd: hoe u de juiste durometer voor uw medische toepassing selecteert

• Siliconencomponenten voor infusie- en IV-therapieapparaten: nalevingsvereisten en leveranciersselectie

• Hoe u een fabrieksaudit op afstand van een Chinese fabrikant van medische siliconen uitvoert

• Risicobeheer voor de toeleveringsketen van medische siliconen: hoe u een veerkrachtige inkoopstrategie opbouwt

• Hoe u een betrouwbare medische siliconenfabrikant in China kiest