Tubos de silicona para la fabricación farmacéutica: extraíbles, lixiviables y cumplimiento normativo

Los tubos de silicona son el material de transferencia de fluidos elegido en la fabricación farmacéutica y están presentes en prácticamente todas las instalaciones de bioprocesamiento, líneas de llenado y acabado estériles y conjuntos de formulación de medicamentos del mundo. Su combinación de inercia química, estabilidad térmica, esterilizabilidad con vapor y bajo perfil de extraíbles lo hace especialmente adecuado para las demandas de la fabricación de medicamentos, donde cada material en contacto con un producto farmacéutico debe caracterizarse rigurosamente y demostrarse su seguridad.

Sin embargo, los tubos de silicona farmacéutica son una de las decisiones de adquisición técnicamente más complejas de la industria. El marco regulatorio que rige los materiales en contacto con medicamentos (que abarca USP <665>, ICH Q3C/Q3D, Anexo 1 de GMP de la UE y FDA 21 CFR Parte 211) es detallado, evoluciona y con frecuencia se malinterpreta. Las pruebas de extraíbles y lixiviables (E&L) necesarias para calificar los tubos de silicona para aplicaciones farmacéuticas son más exigentes que las pruebas de biocompatibilidad necesarias para los dispositivos médicos. Y las consecuencias de una calificación inadecuada (contaminación de medicamentos, rechazo de lotes, medidas regulatorias o daño al paciente) son graves.

Esta guía brinda a los ingenieros farmacéuticos, profesionales de control de calidad y gerentes de adquisiciones el marco técnico y regulatorio completo para especificar, calificar y obtener tubos de silicona para aplicaciones de fabricación farmacéutica.

Parte 1: Por qué las aplicaciones farmacéuticas exigen más que estándares para dispositivos médicos

Lo primero que los ingenieros farmacéuticos deben comprender es que las certificaciones de dispositivos médicos (USP Clase VI, ISO 10993-5, FDA 21 CFR 177.2600) son necesarias pero no suficientes para las aplicaciones de fabricación farmacéutica.

La diferencia fundamental

Por qué la Clase VI de la USP no es suficiente para uso farmacéutico

USP Clase VI es una prueba de seguridad biológica: evalúa si un material causa reacciones biológicas agudas en animales en condiciones de extracción definidas. No lo hace:

• Identificar o cuantificar extraíbles químicos específicos.

• Evaluar extraíbles en condiciones de proceso farmacéutico (alta temperatura, solventes agresivos, tiempos de contacto prolongados)

• Evaluar el impacto de los extraíbles en la estabilidad o eficacia del producto farmacéutico.

• Cumple con los requisitos de ICH Q3C/Q3D para impurezas elementales y disolventes residuales.

Un tubo de silicona que pase las pruebas de Clase VI de la USP aún puede liberar elementos extraíbles que degradan un producto biológico sensible, catalizan la oxidación de un fármaco o introducen impurezas elementales (platino, estaño) por encima de los límites de exposición diaria permitidos (PDE) de ICH Q3D.

El estándar correcto para los materiales farmacéuticos en contacto con medicamentos es USP <665> (Componentes y sistemas plásticos utilizados en la fabricación farmacéutica), que proporciona un marco basado en riesgos diseñado específicamente para aplicaciones de fabricación farmacéutica.

Parte 2: El marco de elementos extraíbles y lixiviables: conceptos básicos

Definiciones

Extraíbles: compuestos químicos que pueden liberarse de un material en condiciones de extracción exageradas (solvente agresivo, temperatura elevada, tiempo prolongado). Los estudios de extraíbles caracterizan el perfil químico del peor de los casos de un material: representan el universo de compuestos que potencialmente podrían lixiviarse en cualquier condición del proceso.

Lixiviables: compuestos químicos que realmente migran de un material al producto farmacéutico en condiciones normales de proceso (solvente real, temperatura real, tiempo de contacto real). Los lixiviables son un subconjunto de los extraíbles: solo los compuestos presentes en el perfil de extraíbles pueden convertirse en lixiviables.

La relación E&L:

Lixiviables⊆ExtractablesLixiviables⊆Extractables

Primero se realizan estudios de extraíbles para caracterizar el material. Luego, los estudios de lixiviables confirman qué extraíbles realmente migran bajo las condiciones del proceso y en qué concentraciones.

El marco de E&L basado en riesgos

El marco estándar de la industria para la calificación E&L de materiales de fabricación farmacéutica está definido por:

• Protocolo de extraíbles BPOG (BioPhorum Operations Group) : el estándar industrial más utilizado para sistemas de bioprocesamiento de un solo uso

• USP <665> : Componentes y sistemas plásticos utilizados en la fabricación de productos farmacéuticos (en vigor desde diciembre de 2025)

• USP <1665> — Capítulo informativo sobre componentes plásticos — orientación sobre evaluación y pruebas de riesgos

• ICH Q3C — Disolventes residuales — Límites para extraíbles orgánicos

• ICH Q3D — Impurezas elementales — límites para los metales extraíbles (incluido el platino a partir de silicona curada con platino)

• ISO 10993-18 . Caracterización química de materiales de dispositivos médicos.

El proceso de calificación de E&L de cuatro etapas

Etapa 1: Evaluación de riesgos materiales

Antes de realizar cualquier prueba, evalúe el nivel de riesgo de la aplicación del tubo de silicona:

Las aplicaciones de mayor riesgo requieren una caracterización E&L más extensa y umbrales de aceptación más bajos.

Etapa 2: Estudio de extraíbles

Realice la extracción de muestras de tubos de silicona en condiciones exageradas diseñadas para maximizar el rendimiento extraíble:

• Disolventes: agua, 50% etanol/agua, isopropanol, hexano (cubre extraíbles polares y no polares)

• Temperatura: elevada (normalmente 40 °C o 70 °C, por encima de la temperatura normal del proceso)

• Duración: extendida (generalmente de 24 a 72 horas, más tiempo que el contacto de proceso normal)

• Relación superficie-volumen: exagerada (superior a las condiciones del proceso)

Métodos analíticos:

• GC-MS (cromatografía de gases-espectrometría de masas): compuestos orgánicos volátiles y semivolátiles

• LC-MS/MS (cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem): sustancias orgánicas no volátiles

• ICP-MS (espectrometría de masas con plasma acoplado inductivamente): impurezas elementales (platino, estaño, silicio)

• TOC (carbono orgánico total): detección de extraíbles orgánicos totales

• Espectroscopia UV/Vis: detección de compuestos aromáticos

Etapa 3: Evaluación de Riesgos Toxicológicos (TRA)

Para cada extraíble identificado por encima del Umbral de Evaluación Analítica (AET), realice una evaluación de riesgos toxicológicos:

AET=TTC×Peso corporalDosis diaria×Factor de seguridadAET=Dosis diaria×Factor de seguridadTTC×Peso corporal

Donde el TTC (umbral de preocupación toxicológica) suele ser de 1,5 μg/día para compuestos no genotóxicos (Cramer Clase I) según la guía ICH M7.

La TRA evalúa:

• Si cada compuesto identificado tiene datos de toxicidad conocidos.

• Si la concentración lixiviable esperada en el producto farmacéutico excede el TTC o la PDE específica del compuesto

• Si algún compuesto identificado es una genotoxina conocida (requiere tratamiento especial según ICH M7)

Etapa 4: Estudio de confirmación de lixiviables

Realice la extracción en condiciones reales del proceso (solvente real, temperatura real, tiempo de contacto real, relación entre área de superficie y volumen real) para confirmar que los niveles lixiviables en el producto farmacéutico estén por debajo de los límites establecidos en la TRA.

Parte 3: Platino: la impureza elemental crítica en la silicona curada con platino

La silicona curada con platino es el único compuesto aceptable para aplicaciones de fabricación farmacéutica: la silicona curada con peróxido libera subproductos orgánicos (acetofenona, ácido benzoico) que son incompatibles con las rutas de los fluidos farmacéuticos. Sin embargo, la silicona curada con platino introduce su propia consideración de impureza elemental: el catalizador de platino residual.

Límites de platino ICH Q3D

ICH Q3D (Guía para impurezas elementales) establece límites de exposición diaria permitida (PDE) para impurezas elementales en productos farmacéuticos. El platino está clasificado como elemento Clase 2B (riesgo condicional):

Extraíbles de platino de tubos de silicona

El catalizador de platino en la silicona curada con platino está presente en niveles muy bajos en el compuesto terminado (normalmente entre 5 y 20 ppm de platino total). La fracción que es extraíble (y, por lo tanto, potencialmente lixiviable en productos farmacéuticos) es incluso menor, típicamente en el rango de 0,01 a 0,1 ppb en medios de extracción acuosos en condiciones normales de proceso.

Para la mayoría de las aplicaciones farmacéuticas, los lixiviables de platino procedentes de tubos de silicona curados con platino bien fabricados están muy por debajo de los límites ICH Q3D PDE. Sin embargo, esto debe confirmarse mediante análisis ICP-MS para cada grado de tubería y condición de proceso específicos, en particular para:

• Medicamentos parenterales (menor PDE: 10 μg/día)

• Medicamentos para inhalación (PDE muy baja: 1 μg/día)

• Aplicaciones de alta temperatura (CIP a 121°C aumenta la extractabilidad del platino)

• Aplicaciones de largo tiempo de contacto (>24 horas de contacto continuo)

Qué solicitar a su proveedor de tubos de silicona

Para aplicaciones farmacéuticas, solicite la siguiente documentación específica del platino:

• Datos de extraíbles de platino ICP-MS en agua y etanol al 50 % a 40 °C, 24 horas

• Datos extraíbles de platino ICP-MS a temperatura de proceso (si >40°C)

• Contenido total de platino en el compuesto (ppm): del certificado del compuesto

• Tipo de catalizador de platino (catalizador de Karstedt o equivalente): para referencia toxicológica

• Confirmación de que no hay presente ningún catalizador o reticulante a base de estaño (el estaño es un elemento de Clase 2A con menor PDE)

Para obtener una guía completa sobre las certificaciones de biocompatibilidad y cumplimiento químico para silicona médica, consulte: USP Clase VI, ISO 10993 y FDA 21 CFR 177.2600: ¿Qué certificación necesita realmente?

Parte 4: USP <665>: el nuevo estándar para materiales de fabricación farmacéutica

La USP <665> (Componentes y sistemas plásticos utilizados en la fabricación farmacéutica) se hizo oficial en diciembre de 2025, reemplazando el marco USP <661> anterior para materiales de fabricación farmacéutica. Comprender sus requisitos es esencial para cualquier fabricante farmacéutico que califique los tubos de silicona después de esta fecha.

Requisitos clave de la USP <665>

Alcance: USP <665> se aplica a componentes plásticos y elastoméricos (incluidos tubos de silicona) utilizados en equipos de fabricación farmacéutica que entran en contacto con productos farmacéuticos, sustancias farmacológicas o excipientes.

Enfoque basado en riesgos: USP <665> utiliza un marco de calificación basado en riesgos: el alcance de las pruebas requeridas depende del nivel de riesgo de la aplicación (sustancia de contacto, duración, temperatura, vía de administración del medicamento).

Requisitos de prueba de extraíbles:

• Extracción acuosa (pH 3, pH 7, pH 10) a 40°C, 24 horas

• Extracción orgánica (50% etanol, isopropanol) a 40°C, 24 horas

• Métodos analíticos: GC-MS, LC-MS/MS, ICP-MS

• Umbral de notificación: todos los compuestos identificados por encima del AET deben notificarse

Evaluación de riesgos toxicológicos: Requerido para todos los extraíbles identificados arriba del AET. La TRA debe evaluar cada compuesto frente a TTC (1,5 μg/día para no genotóxicos) o datos de toxicidad específicos del compuesto.

Control de cambios: cualquier cambio en la composición del material, el proceso de fabricación o el proveedor requiere una recalificación según la USP <665>.

USP <665> frente a USP anterior <661>

La transición de USP <661> a USP <665> representa un aumento significativo en el rigor de la calificación del material farmacéutico. Los proveedores de tubos de silicona que solo tienen datos de cumplimiento de USP <661> no cumplen con el estándar actual.

Parte 5: Requisitos GMP para tubos de silicona en la fabricación de medicamentos

FDA 21 CFR Parte 211: Buenas prácticas de fabricación actuales

Según las regulaciones cGMP de la FDA (21 CFR Parte 211), el equipo utilizado en la fabricación de medicamentos debe:

21 CFR 211.65 — Construcción de equipos: 'El equipo deberá construirse de modo que las superficies que entren en contacto con componentes, materiales en proceso o productos farmacéuticos no sean reactivas, aditivas o absorbentes de modo que alteren la seguridad, identidad, potencia, calidad o pureza del producto farmacéutico más allá de los requisitos oficiales u otros requisitos establecidos'.

Esta regulación rige directamente la selección de tubos de silicona. Se debe demostrar que el tubo no es reactivo (sin reacción química con el medicamento), no aditivo (sin extraíbles por encima de los límites aceptables) y no absorbente (sin adsorción del medicamento que reduzca la concentración administrada).

21 CFR 211.67 — Limpieza y mantenimiento de equipos: los tubos de silicona utilizados en la fabricación de medicamentos deben poder limpiarse y esterilizarse. Para los tubos de un solo uso (reemplazados después de cada lote), no se requiere validación de limpieza. Para tubos de usos múltiples, la validación de la limpieza según las pautas de la FDA debe demostrar que los residuos del lote anterior se reducen a niveles aceptables.

Anexo 1 de GMP de la UE (revisión de 2022): Fabricación de medicamentos estériles

La revisión de 2022 del Anexo 1 de GMP de la UE introdujo nuevos requisitos importantes para los materiales utilizados en la fabricación de medicamentos estériles, lo que afecta directamente la selección de tubos de silicona:

Sección 4.36 (Sistemas de un solo uso): 'Los sistemas de un solo uso deben estar calificados para el uso previsto. La calificación debe incluir... estudios de extraíbles y lixiviables para demostrar que los materiales no afectan negativamente la calidad del producto.'

Sección 8.123 (Tubos y conexiones): Los tubos utilizados en la fabricación estéril deben estar calificados en cuanto a compatibilidad química, extraíbles e integridad. Se requieren pruebas de integridad (mantenimiento de presión o caída de vacío) para las conexiones críticas de la ruta del fluido.

ICH Q10 — Sistema de calidad farmacéutica

ICH Q10 exige que los fabricantes farmacéuticos mantengan un programa documentado de calificación de proveedores para materiales críticos, incluidos los tubos de silicona utilizados en la fabricación de medicamentos. Requisitos clave:

• Calificación del proveedor basada en la evaluación de riesgos

• Acuerdo de calidad documentado con el proveedor.

• Cambiar los requisitos de notificación para cambios de materiales o procesos

• Recalificación periódica en función del riesgo

Para obtener orientación sobre cómo crear un programa sólido de calificación de proveedores y realizar auditorías remotas de fábrica de proveedores de tubos de silicona, consulte: Cómo realizar una auditoría remota de fábrica de un fabricante chino de silicona médica

Parte 6: Bioprocesamiento de un solo uso: la aplicación de silicona farmacéutica de más rápido crecimiento

Qué significa el bioprocesamiento de un solo uso

Los sistemas de bioprocesamiento de un solo uso (también llamados sistemas de bioprocesamiento desechables) utilizan componentes de plástico y silicona que se usan una vez y se desechan, reemplazando los recipientes de acero inoxidable, las columnas de vidrio y los tubos reutilizables que dominaron la fabricación farmacéutica durante décadas.

El cambio hacia sistemas de un solo uso ha sido impulsado por:

• Eliminación de la validación de limpieza : los componentes de un solo uso se preesterilizan y se desechan después de su uso, lo que elimina la necesidad de validación de limpieza entre lotes.

• Riesgo de contaminación cruzada reducido : sin transferencia entre productos o lotes

• Cambio más rápido : sin limpieza, esterilización ni recalificación entre lotes

• Menor costo de capital : sin inversión en sistemas CIP/SIP para fabricación clínica y a pequeña escala

• Flexibilidad : los sistemas de un solo uso se pueden reconfigurar para diferentes productos sin necesidad de modificar las instalaciones

Tubos de silicona en bioprocesamiento de un solo uso

Los tubos de silicona son el principal material de transferencia de fluidos en los sistemas de bioprocesamiento de un solo uso. Aplicaciones clave:

Esterilización gamma para tubos de bioprocesamiento de un solo uso

Los tubos de bioprocesamiento de un solo uso generalmente se suministran preesterilizados mediante irradiación gamma , el método de esterilización preferido para los sistemas de un solo uso porque:

• Sin residuos químicos (a diferencia del EtO)

• Compatible con envases sellados (a diferencia de EtO y autoclave)

• Validado para el sistema completo ensamblado de un solo uso (tubos + conectores + bolsas)

• Dosis de esterilización consistente y reproducible

Efectos de la esterilización gamma sobre silicona para bioprocesamiento:

• Dosis estándar: 25 a 50 kGy

• Endurecimiento ligero (2 a 5 unidades Shore A): normalmente aceptable para aplicaciones de bioprocesamiento

• Aumento transitorio de los extraíbles inmediatamente después de la irradiación: las pruebas de los extraíbles deben realizarse después de un período definido de retención posterior a la irradiación (generalmente de 2 a 4 semanas) para permitir la recombinación de radicales libres.

• No hay cambios significativos en los extraíbles de platino en dosis estándar

Para obtener una guía completa sobre la selección y validación del método de esterilización para tubos de silicona farmacéuticos, consulte: Métodos de esterilización para productos de silicona médica: comparación con autoclave, EtO, gamma y E-Beam

Compatibilidad de medios de cultivo celular

Para aplicaciones de biorreactores y cultivos celulares, los tubos de silicona deben ser compatibles con los medios de cultivo celular, que contienen aminoácidos, vitaminas, factores de crecimiento, glucosa y tampones de pH. Consideraciones clave:

Impacto en la viabilidad celular: los elementos extraíbles de los tubos de silicona pueden afectar la viabilidad y productividad celular en cultivos de biorreactores. Incluso las concentraciones subcitotóxicas de extraíbles pueden inhibir el crecimiento celular o alterar la expresión de proteínas. Las pruebas de compatibilidad de cultivos celulares (crecimiento de células en medios que han estado en contacto con el tubo de silicona) son necesarias para las aplicaciones de biorreactores.

Adsorción de factores de crecimiento: algunos factores de crecimiento (EGF, FGF, insulina) se adsorben en las superficies de silicona, reduciendo su concentración efectiva en el medio. Para medios que contienen factores de crecimiento costosos, se recomiendan pruebas de adsorción.

Estabilidad del pH: los tubos de silicona no deben afectar el pH del medio. La silicona curada con platino bien fabricada tiene un impacto mínimo en el pH de los medios acuosos neutros. Verifique la estabilidad del pH para formulaciones de medios ácidos o básicos.

Parte 7: Tubos de silicona para CIP y SIP: limpieza y esterilización in situ

Para equipos de fabricación farmacéutica de usos múltiples, los tubos de silicona deben soportar de limpieza in situ (CIP) y vapor in situ (SIP) . ciclos repetidos

Compatibilidad CIP

Los sistemas CIP suelen utilizar:

• Lavado cáustico: 1–2% NaOH a 60–80°C

• Lavado ácido: 0,5–1% de ácido fosfórico o ácido nítrico a 60–80°C

• Desinfección: 70–80 % de etanol o 200 ppm de ácido peracético

La silicona curada con platino es compatible con productos químicos CIP estándar en concentraciones y temperaturas normales. Sin embargo, los ciclos CIP repetidos pueden causar cambios acumulativos en la superficie, particularmente con soluciones cáusticas concentradas a temperaturas elevadas. Valide la compatibilidad CIP mediante:

• Realización de ciclos CIP acelerados (50 a 100 ciclos) en las peores condiciones

• Medición de los extraíbles antes y después del ciclo CIP: el CIP puede aumentar los extraíbles eliminando la capa de oxidación de la superficie

• Verificación de la estabilidad dimensional después del ciclo CIP (dureza Shore A, mediciones de ID/OD)

Compatibilidad SIP

La esterilización SIP utiliza vapor a 121°C o 134°C que fluye a través del sistema de tubos ensamblado. La silicona curada con platino es altamente compatible con SIP:

Requisito de validación SIP: para tubos de usos múltiples en la fabricación farmacéutica, la validación SIP debe demostrar que el ciclo de esterilización alcanza SAL 10-610-6 en todo el sistema de tubos, incluidas las ubicaciones más difíciles (tramos muertos, zonas de bajo flujo). Se requiere la colocación de indicadores biológicos y mapeo de penetración de vapor.

Parte 8: Guía de selección de tubos de silicona para aplicaciones farmacéuticas

Matriz de aplicación a especificación

Selección de grado de silicona: extraíbles estándar versus ultrabajos

No todas las aplicaciones farmacéuticas requieren el mismo rendimiento de extraíbles. Haga coincidir el grado de silicona con el riesgo de aplicación:

Grado farmacéutico estándar:

• Cumple con los requisitos de extraíbles USP <665> en condiciones de prueba estándar

• Adecuado para: transferencia de buffer, líneas CIP/SIP, rutas de fluidos no críticos, conexiones de biorreactores

• Perfil de extraíbles: documentado por el proveedor; TOC normalmente < 5 ppm en extracción acuosa

Grado de extraíbles ultrabajo:

• Tratamiento post-curado para reducir el contenido de siloxanos volátiles

• Proceso adicional de extracción/lavado para eliminar los extraíbles de la superficie.

• Adecuado para: recorridos de fluidos de llenado y acabado, contacto con medicamentos de alta potencia, productos biológicos sensibles, fabricación de medicamentos para inhalación

• Perfil de extraíbles: TOC típicamente < 1 ppm en extracción acuosa; platino < 0,05 ppb

Grado poscurado y extraído:

• Postcurado secundario a temperatura elevada (200°C, 4 horas) para volatilizar siloxanos residuales de bajo peso molecular

• Extracción con solventes para eliminar los extraíbles adheridos a la superficie

• Adecuado para: las aplicaciones farmacéuticas más exigentes

• Perfil de extraíbles: el más bajo disponible; verificado por GC-MS para siloxanos cíclicos (D4, D5, D6)

Para obtener orientación sobre la selección de dureza Shore A para aplicaciones de transferencia y bombas farmacéuticas, consulte: Explicación de la dureza Shore A de la silicona: cómo seleccionar el durómetro adecuado para su aplicación médica

Parte 9: Calificación del proveedor de tubos de silicona farmacéuticos

Calificar a un proveedor de tubos de silicona para la fabricación de productos farmacéuticos es más riguroso que para aplicaciones de dispositivos médicos. El siguiente marco cubre los elementos clave de calificación.

Requisitos de documentación

Un proveedor de tubos de silicona de grado farmacéutico debe proporcionar:

Nivel 1: documentación básica del material (todas las aplicaciones farmacéuticas)

• Declaración de composición del material (lista de ingredientes con números CAS)

• Confirmación de compuesto curado con platino (sin curado con peróxido, sin catalizador de estaño)

• Informe del estudio de extraíbles USP <665> (o protocolo BPOG equivalente)

• Datos de impurezas elementales de ICP-MS (platino, estaño y todos los elementos ICH Q3D Clase 1 y 2)

• Certificado de análisis (específico del lote, con valores medidos reales)

• Certificado ISO 13485 (actual, alcance verificado)

• Número de referencia del Archivo Maestro de Medicamentos (DMF) de la FDA (si está disponible; no todos los proveedores tienen DMF)

Nivel 2: documentación mejorada (aplicaciones de alto riesgo: productos biológicos, llenado y acabado estériles)

• Informe completo de caracterización de extraíbles GC-MS y LC-MS/MS

• Evaluación de riesgos toxicológicos (TRA) para extraíbles identificados

• Datos de compatibilidad de cultivos celulares (para aplicaciones de biorreactores)

• Datos de compatibilidad de irradiación gamma (para sistemas de un solo uso)

• Datos de extraíbles posteriores a la irradiación (medidos después de un período de retención de 2 a 4 semanas)

• Datos de limpieza de partículas (verificación de fabricación en sala blanca ISO Clase 7)

Nivel 3: documentación específica del proceso (CIP/SIP, contacto de medicamento específico)

• Datos de durabilidad del ciclo CIP (100 ciclos en las peores condiciones)

• Datos de durabilidad del ciclo SIP (100 ciclos a 121°C o 134°C)

• Datos de compatibilidad específicos de medicamentos (para medicamentos conocidos de alto riesgo)

• Historial de control de cambios (cualquier cambio en el compuesto, proceso o proveedor en los últimos 3 años)

El Drug Master File (DMF): qué es y por qué es importante

Un Drug Master File (DMF) es una presentación confidencial a la FDA que proporciona información detallada sobre las instalaciones, procesos o artículos utilizados en la fabricación, procesamiento, envasado y almacenamiento de productos farmacéuticos. Para los proveedores de tubos de silicona, un DMF tipo IV cubre el material del tubo.

Por qué es importante un DMF para la adquisición de productos farmacéuticos:

• Los fabricantes de productos farmacéuticos pueden hacer referencia al DMF del proveedor en sus presentaciones IND/NDA/ANDA, evitando la necesidad de incluir información confidencial del proveedor en sus propias presentaciones regulatorias.

• Los revisores de la FDA pueden acceder directamente al DMF, lo que agiliza el proceso de revisión

• La existencia de un DMF activo demuestra que el proveedor se ha comprometido con la FDA en su material, un indicador de calidad.

Cómo verificar un DMF: Los números de DMF de la FDA se pueden verificar en: accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/

No todos los proveedores de tubos de silicona tienen DMF, especialmente los fabricantes más pequeños. La ausencia de un DMF no es descalificante, pero el proveedor debe poder proporcionar información técnica equivalente directamente al fabricante del medicamento para su inclusión en las presentaciones reglamentarias.

Áreas de enfoque de auditoría de proveedores para aplicaciones farmacéuticas

Además de los elementos estándar de auditoría de proveedores de dispositivos médicos (verificación ISO 13485, inspección de sala limpia, demostración de trazabilidad), las auditorías de proveedores farmacéuticos deben abordar específicamente:

• Control de cambios de compuestos: ¿Cómo notifica el proveedor a los clientes sobre los cambios en la formulación del compuesto de silicona, los proveedores de materia prima o el proceso de curado? Los cambios que afectan el perfil de los extraíbles requieren una nueva calificación.

• Coherencia entre lotes: ¿Qué controles de proceso garantizan que el perfil de extraíbles sea consistente entre los lotes de producción? Solicite datos extraíbles de múltiples lotes.

• Proceso de poscurado: ¿El proveedor realiza un poscurado (curado secundario a temperatura elevada) para reducir el contenido de siloxano volátil? ¿Cuáles son los parámetros de poscurado?

• Proceso de lavado/extracción: Para grados de extraíbles ultrabajos, ¿qué proceso de lavado o extracción se utiliza? ¿Cuál es la base de validación?

• Monitoreo de partículas en salas blancas: para los tubos de calidad farmacéutica, se requiere un monitoreo continuo de partículas con registros documentados, no solo verificaciones periódicas al azar.

Para obtener un protocolo completo de auditoría remota que incluye preguntas específicas para la calificación de proveedores farmacéuticos, consulte: Cómo realizar una auditoría remota de fábrica de un fabricante chino de silicona médica

Para obtener orientación sobre la gestión de riesgos de la cadena de suministro para componentes críticos de silicona farmacéutica, consulte: Gestión de riesgos de la cadena de suministro de silicona médica: cómo construir una estrategia de abastecimiento resiliente

Parte 10: Silicona versus materiales de tubería alternativos para aplicaciones farmacéuticas

Los ingenieros farmacéuticos a veces consideran materiales de tubería alternativos (C-Flex, Tygon, Pharmed BPT o tubos de fluoropolímero) para aplicaciones específicas. Comprender las compensaciones es esencial para las decisiones de selección de materiales.

Guía de selección:

• Bioprocesamiento estándar, CIP/SIP, bomba peristáltica: silicona curada con platino: mejor equilibrio general

• Contacto con disolventes orgánicos (>50 % orgánico): PTFE/FEP: la silicona se hincha en compuestos orgánicos concentrados

• Extraíbles ultrabajos, no requiere vapor: C-Flex o Pharmed BPT: menos extraíbles que la silicona en algunos medios orgánicos

• Máxima resistencia química, no requiere flexibilidad: PTFE, pero no apto para uso con bombas peristálticas

Tubos de silicona de grado farmacéutico de Chensheng Medical

Jinan Chensheng Medical Technology Co., Ltd. suministra tubos de silicona curados con platino de calidad farmacéutica a instalaciones de bioprocesamiento, fabricantes de productos farmacéuticos e integradores de sistemas de un solo uso en todo el mundo.

Nuestra gama de productos de calidad farmacéutica:

Documentación proporcionada para todos los productos de calidad farmacéutica:

• Declaración de composición de materiales con números CAS

• Informe del estudio de extraíbles USP <665>

• Datos de impurezas elementales de ICP-MS (ICH Q3D)

• Certificado de análisis específico del lote

• Certificado ISO 13485

• Compromiso de notificación de cambios (Acuerdo de Calidad)

→ Solicite muestras de tubos de silicona de grado farmacéutico→ Solicite nuestro paquete completo de documentación E&L→ Analice los requisitos de su aplicación de bioprocesamiento

Preguntas frecuentes (FAQ)

P1: ¿Cuál es la diferencia entre extraíbles y lixiviables, y cuál debo probar para mi aplicación farmacéutica?

R: Los extraíbles son compuestos liberados en condiciones de laboratorio exageradas; representan el peor perfil químico del material. Los lixiviables son compuestos que realmente migran a su producto farmacéutico en condiciones de proceso reales. Necesita ambas cosas: primero pruebas de extraíbles para caracterizar el material e identificar qué podría potencialmente lixiviarse, luego pruebas de lixiviables para confirmar qué es lo que realmente se lixivia en las condiciones específicas de su proceso y en qué concentraciones. El estudio de los extraíbles lo realiza el proveedor de tubos (o usted, utilizando muestras proporcionadas por el proveedor). El estudio de lixiviables lo lleva a cabo usted utilizando su producto farmacéutico real o un sustituto representativo en las condiciones reales de su proceso.

P2: ¿El cumplimiento de la Clase VI de la USP significa que los tubos de silicona están calificados para la fabricación farmacéutica?

R: No. USP Clase VI es una prueba de seguridad biológica que evalúa reacciones agudas en animales: no caracteriza los extraíbles, no cumple con los requisitos de USP <665> y no cumple con los requisitos de impurezas elementales ICH Q3D. USP Clase VI es una base necesaria para cualquier material en contacto con el paciente, pero no es suficiente para la calificación de fabricación farmacéutica. Para aplicaciones farmacéuticas, necesita datos de extraíbles USP <665>, datos de impurezas elementales ICH Q3D (particularmente platino para silicona curada con platino) y una evaluación de riesgos toxicológicos para extraíbles identificados por encima del AET.

P3: ¿Cómo determino el umbral de evaluación analítica (AET) para mi aplicación farmacéutica?

R: El AET se calcula en función de la dosis diaria máxima de su medicamento y el Umbral de preocupación toxicológica (TTC). Para compuestos no genotóxicos, el TTC es de 1,5 μg/día por ICH M7. El cálculo de AET: AET = 1,5 μg/día Dosis diaria máxima (mL/día) × Índice de extracción AET = Dosis diaria máxima (mL/día) × Índice de extracción 1,5 μg /día . Para un medicamento con una dosis diaria máxima de 1000 ml/día y una relación de extracción de 1 (peor de los casos), el AET sería de 1,5 ppb. Cualquier producto extraíble identificado por encima de esta concentración requiere una evaluación toxicológica específica del compuesto. Su equipo de asuntos regulatorios o un toxicólogo deben confirmar el cálculo de la AET para su producto y vía de administración específicos.

P4: Estamos construyendo un nuevo conjunto de biorreactores utilizando sistemas de un solo uso. ¿Qué documentación de tubos de silicona necesitamos de nuestro proveedor antes de comenzar la fabricación GMP?

R: Antes de comenzar la fabricación GMP con tubos de silicona de un solo uso, necesita: (1) informe de estudio de extraíbles USP <665> para el grado y tamaño de tubo específicos; (2) datos de impurezas elementales de ICP-MS, incluido el platino; (3) Informe de validación de la esterilización gamma (si se utilizan tubos preesterilizados); (4) Datos de extraíbles posteriores a la irradiación (medidos después de 2 a 4 semanas de retención); (5) Datos de compatibilidad del cultivo celular si el tubo entra en contacto con medios de cultivo celular; (6) Certificado de Análisis específico de cada lote de producción; (7) Acuerdo de calidad firmado con disposiciones de notificación de cambios; (8) Certificado ISO 13485 (actual, alcance verificado). Este paquete de documentación respalda la calificación de su equipo (IQ/OQ/PQ) y la presentación reglamentaria de su producto farmacéutico.

P5: ¿Cuántos ciclos CIP y SIP pueden soportar los tubos de silicona curados con platino antes de reemplazarlos?

R: Los tubos de silicona curados con platino bien fabricados pueden soportar entre 100 y 200 ciclos de autoclave (121 °C) con un cambio mínimo de propiedades (< 5 unidades Shore A, < 5 % de reducción de la resistencia a la tracción). Para los ciclos CIP con cáustico estándar (1–2 % NaOH a 70 °C), se pueden lograr más de 100 ciclos sin una degradación significativa. Sin embargo, el intervalo de reemplazo debe ser determinado por sus condiciones CIP/SIP específicas y validado mediante pruebas periódicas de propiedad, no asumidas a partir de datos genéricos. Establezca un programa de reemplazo de tubos basado en: (1) recuento de ciclos; (2) inspección visual periódica para detectar cambios en la superficie, grietas o pegajosidad; (3) medición dimensional periódica para detectar la acumulación de endurecimiento por compresión en los segmentos de la bomba; (4) pruebas periódicas de extraíbles para detectar cualquier aumento en los extraíbles después de un ciclo prolongado.

P6: ¿Puedo utilizar la misma especificación de tubería de silicona para las conexiones de mi biorreactor y para mi ruta de fluido de llenado y acabado?

R: Normalmente no. Las conexiones del biorreactor y las rutas de fluido de llenado y acabado tienen diferentes perfiles de riesgo y, por lo tanto, diferentes requisitos de extraíbles. Las rutas del fluido de llenado y acabado entran en contacto con el producto farmacéutico final en su concentración total inmediatamente antes de llenarlo en contenedores administrados por el paciente; este es el contacto de mayor riesgo en todo el proceso de fabricación. Se requiere silicona con niveles de extracción ultra bajos (poscurado, TOC < 1 ppm) para aplicaciones de relleno y acabado. Las conexiones del biorreactor entran en contacto con medios de cultivo celular (no con el producto farmacológico final) y pueden utilizar silicona de grado farmacéutico estándar (TOC < 5 ppm). Usar la misma especificación para ambos es técnicamente posible si califica para el estándar de llenado y acabado más alto, pero agrega costos innecesarios a aplicaciones de menor riesgo.

P7: Nuestro medicamento contiene 30% de etanol. ¿Es compatible la silicona curada con platino?

R: La silicona curada con platino tiene una compatibilidad moderada con mezclas de etanol y agua. Con un 30% de etanol, la silicona experimenta una hinchazón menor (normalmente un aumento de volumen de entre un 2 y un 5%) y un ligero aumento correspondiente en los extraíbles en comparación con el contacto solo con agua. Para la mayoría de las aplicaciones, el contacto con etanol al 30% es aceptable con silicona curada con platino, pero usted debe: (1) verificar la estabilidad dimensional midiendo el DI y el DE antes y después de un contacto de 24 horas con su formulación de etanol al 30%; (2) realizar pruebas de extraíbles en su formulación real (no solo en agua) para confirmar que los extraíbles permanecen dentro de los límites aceptables; (3) evaluar si la ligera hinchazón afecta el rendimiento del segmento de la bomba si el tubo se usa en una bomba peristáltica. Para concentraciones de etanol superiores al 70 %, considere los tubos de fluoropolímero (PTFE/FEP): la hinchazón de la silicona se vuelve significativa y puede afectar la precisión dimensional y el perfil de extraíbles.

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