Szilikoncsövek gyógyszergyártáshoz: kivonható anyagok, kioldható anyagok és a szabályozási megfelelőség

A szilikoncsövek a választott folyadéktovábbító anyag a gyógyszergyártásban – gyakorlatilag minden biofeldolgozó létesítményben, steril töltő-befejező vonalban és gyógyszerkészítmény-készletben jelen van a világon. Kémiai közömbössége, termikus stabilitása, gőzsterilizálhatósága és alacsony extrahálhatósági profiljának kombinációja egyedülállóan alkalmassá teszi a gyógyszergyártás követelményeire, ahol minden, a gyógyszertermékkel érintkező anyagot szigorúan jellemezni kell, és biztonságosságát bizonyítani kell.

A gyógyszerészeti szilikoncsövek azonban az egyik legbonyolultabb beszerzési döntés az iparágban. A kábítószerrel érintkező anyagokat szabályozó szabályozási keret – amely az USP <665>-re, az ICH Q3C/Q3D-re, az EU GMP 1. mellékletére és az FDA 21 CFR 211. részére terjed ki – részletes, folyamatosan fejlődik és gyakran félreérthető. Az extrahálható és kioldható anyagok (E&L) vizsgálata, amely a szilikoncsövek gyógyszerészeti alkalmazásokhoz való minősítéséhez szükséges, szigorúbb, mint az orvosi eszközökhöz szükséges biokompatibilitási vizsgálat. És a nem megfelelő minősítés következményei – gyógyszerszennyezés, gyártási tétel elutasítása, hatósági intézkedés vagy betegkárosodás – súlyosak.

Ez az útmutató a gyógyszeripari mérnökök, minőségbiztosítási szakemberek és beszerzési menedzserek számára biztosítja a teljes műszaki és szabályozási keretet a gyógyszergyártási alkalmazásokhoz szükséges szilikoncsövek meghatározásához, minősítéséhez és beszerzéséhez.

1. rész: Miért igényelnek többet a gyógyszerészeti alkalmazások, mint az orvosi eszközökre vonatkozó szabványok

Az első dolog, amit a gyógyszerészmérnököknek meg kell érteniük, hogy az orvostechnikai eszközök tanúsítása – USP Class VI, ISO 10993-5, FDA 21 CFR 177.2600 – szükséges, de nem elegendő a gyógyszergyártási alkalmazásokhoz.

Az alapvető különbség

Miért nem elegendő az USP VI osztályú gyógyszerészeti felhasználásra?

Az USP VI. osztály egy biológiai biztonsági teszt – azt értékeli, hogy egy anyag meghatározott extrakciós körülmények között okoz-e akut biológiai reakciókat állatokban. Nem:

• Konkrét kémiai extrahálható anyagok azonosítása vagy mennyiségi meghatározása

• Az extrahálható anyagok értékelése gyógyszerészeti folyamat körülményei között (magas hőmérséklet, agresszív oldószerek, hosszú érintkezési idők)

• Értékelje a kivonható anyagok hatását a gyógyszertermék stabilitására vagy hatékonyságára

• Megfelel az ICH Q3C/Q3D elemi szennyeződésekre és maradék oldószerekre vonatkozó követelményeinek

Az USP VI. osztályú vizsgálaton átmenő szilikoncsövek továbbra is felszabadíthatnak olyan extrahálható anyagokat, amelyek lebontják az érzékeny biológiai anyagokat, katalizálják a gyógyszer oxidációját, vagy elemi szennyeződéseket (platina, ón) vihetnek be az ICH Q3D megengedett napi expozíciós (PDE) határértéke felett.

A gyógyszerészeti gyógyszerekkel érintkező anyagok megfelelő szabványa az USP <665> – a gyógyszergyártásban használt műanyag alkatrészek és rendszerek –, amely kifejezetten a gyógyszergyártási alkalmazásokhoz tervezett kockázatalapú keretrendszert biztosít.

2. rész: A kivonható anyagok és kioldható anyagok keretrendszere – alapfogalmak

Meghatározások

Extrakciós anyagok: Olyan kémiai vegyületek, amelyek túlzott extrakciós körülmények között (agresszív oldószer, emelt hőmérséklet, hosszabb idő) szabadulhatnak fel az anyagból. Az extrahálható anyagokkal kapcsolatos tanulmányok egy anyag legrosszabb kémiai profilját jellemzik – olyan vegyületek univerzumot képviselnek, amelyek potenciálisan kimosódhatnak bármilyen folyamat körülmény között.

Kioldható anyagok: olyan vegyi vegyületek, amelyek normál folyamatkörülmények között (tényleges oldószer, tényleges hőmérséklet, tényleges érintkezési idő) ténylegesen az anyagból a gyógyszertermékbe vándorolnak. A kioldható anyagok az extrahálható anyagok egy részhalmaza – csak az extrahálható anyagok profiljában jelen lévő vegyületek válhatnak kioldhatóvá.

Az E&L kapcsolat:

Kioldható anyagok⊆ Kivonható anyagok⊆ Kivonható anyagok

A kivonható anyagok vizsgálatát először az anyag jellemzésére végezzük. A kioldható anyagokkal kapcsolatos tanulmányok ezt követően megerősítik, hogy valójában mely extrahálható anyagok vándorolnak a folyamat körülményei között és milyen koncentrációban.

A kockázatalapú E&L keretrendszer

A gyógyszergyártási anyagok E&L minősítésének iparági szabványos keretét a következők határozzák meg:

• BPOG (BioPhorum Operations Group) Extractables Protocol – az egyszer használatos biofeldolgozó rendszerek legszélesebb körben használt ipari szabványa

• USP <665> – Gyógyszergyártásban használt műanyag alkatrészek és rendszerek (hatályos: 2025. december)

• USP <1665> – Tájékoztató fejezet a műanyag alkatrészekről – Útmutató a kockázatértékeléshez és teszteléshez

• ICH Q3C – Oldószermaradék – határértékek a szerves extrahálható anyagokra

• ICH Q3D – Elemi szennyeződések – határértékek a kivonható fémekre (beleértve a platinával térhálósított szilikonból származó platinát)

• ISO 10993-18 – Orvostechnikai eszközök anyagainak kémiai jellemzése

A négylépcsős E&L minősítési folyamat

1. szakasz: Anyagkockázat-értékelés

Mielőtt bármilyen vizsgálatot végezne, mérje fel a szilikon cső alkalmazásának kockázati szintjét:

A magasabb kockázatú alkalmazások kiterjedtebb E&L jellemzést és alacsonyabb elfogadási küszöböt igényelnek.

2. szakasz: Extractables Study

A szilikoncsöves minták extrahálása túlzott körülmények között, úgy tervezték, hogy maximalizálja a kivonható hozamot:

• Oldószerek: víz, 50% etanol/víz, izopropanol, hexán (poláris és nem poláris extrahálható anyagokra vonatkozik)

• Hőmérséklet: megemelt (általában 40°C vagy 70°C – a normál folyamati hőmérséklet felett)

• Időtartam: Meghosszabbított (általában 24-72 óra – hosszabb, mint a normál folyamatkontaktus)

• Felület/térfogat arány: Túlzott (magasabb, mint a folyamat körülményei)

Analitikai módszerek:

• GC-MS (gázkromatográfia-tömegspektrometria) – illékony és félig illékony szerves anyagok

• LC-MS/MS (folyadékkromatográfia-tandem tömegspektrometria) – nem illékony szerves anyagok

• ICP-MS (induktív csatolású plazma-tömegspektrometria) – elemi szennyeződések (platina, ón, szilícium)

• TOC (összes szerves szén) – összes szerves extrahálható anyag szűrése

• UV/Vis spektroszkópia – aromás vegyületek szűrése

3. szakasz: Toxikológiai kockázatértékelés (TRA)

Minden, az analitikai értékelési küszöb (AET) felett azonosított extrahálandó anyag esetében végezzen toxikológiai kockázatértékelést:

AET=TTC×TesttömegNapi adag×Biztonsági faktorAET=Napi adag×Biztonsági tényezőTTC×Testtömeg

Ahol a TTC (Toxikológiai aggodalom küszöbértéke) jellemzően 1,5 μg/nap a nem genotoxikus vegyületek esetében (Cramer I. osztály) az ICH M7 útmutatás szerint.

A TRA értékeli:

• Minden azonosított vegyület rendelkezik-e ismert toxicitási adatokkal

• A várható kioldódási koncentráció a gyógyszerkészítményben meghaladja-e a TTC-t vagy a vegyület-specifikus PDE-t

• Az azonosított vegyület ismert genotoxin-e (speciális kezelést igényel az ICH M7 szerint)

4. szakasz: Kioldható anyagok megerősítése

Végezze el az extrakciót a tényleges folyamatkörülmények között (tényleges oldószer, tényleges hőmérséklet, tényleges érintkezési idő, tényleges felület/térfogat arány), hogy megbizonyosodjon arról, hogy a gyógyszerkészítmény kioldható szintje a TRA-ban meghatározott határértékek alatt van.

3. rész: Platina – A kritikus elemi szennyeződés a platinával térhálósított szilikonban

A platinával térhálósított szilikon az egyetlen elfogadható vegyület a gyógyszergyártási alkalmazásokhoz – a peroxiddal térhálósított szilikon szerves melléktermékeket (acetofenont, benzoesavat) szabadít fel, amelyek nem kompatibilisek a gyógyszerészeti folyadékutakkal. A platinával térhálósított szilikon azonban bevezeti a saját elemi szennyeződési szempontját: a maradék platina katalizátort.

ICH Q3D platina limitek

Az ICH Q3D (Guideline for Elemental Purities) meghatározza a megengedett napi expozíciós (PDE) határértékeket a gyógyszerkészítményekben előforduló elemi szennyeződésekre vonatkozóan. A platina a minősül 2B osztályú elemnek (feltételes kockázat):

Platina kivonható anyagok szilikon csőből

A platinával térhálósított szilikonban lévő platina katalizátor nagyon alacsony szinten van jelen a kész vegyületben (általában 5–20 ppm teljes platina). Az extrahálható – és ezért potenciálisan gyógyszertermékekké kioldható – frakció még ennél is alacsonyabb, jellemzően 0,01–0,1 ppb vizes extrakciós közegben normál eljárási körülmények között.

A legtöbb gyógyszerészeti alkalmazásban a jól gyártott platinával térhálósított szilikoncsövekből származó kioldható platina jóval az ICH Q3D PDE határértéke alatt van. Ezt azonban ICP-MS analízissel meg kell erősíteni minden egyes csőminőségre és folyamatállapotra vonatkozóan – különösen a következők esetében:

• Parenterális gyógyszerkészítmények (alacsonyabb PDE: 10 μg/nap)

• Inhalációs gyógyszerkészítmények (nagyon alacsony PDE: 1 μg/nap)

• Magas hőmérsékletű alkalmazások (121°C-on a CIP növeli a platina extrahálhatóságát)

• Hosszú érintkezési idejű alkalmazások (>24 óra folyamatos kapcsolattartás)

Mit kérjen szilikoncsövek szállítójától

Gyógyszerészeti alkalmazásokhoz kérje a következő platinaspecifikus dokumentációt:

• ICP-MS platina extrahálható adatok vízben és 50%-os etanolban 40°C-on, 24 óra

• Az ICP-MS platina kivonható adatok a folyamat hőmérsékletén (ha >40°C)

• A vegyület teljes platinatartalma (ppm) – az összetett tanúsítványból

• Platina katalizátortípus (Karstedt-katalizátor vagy azzal egyenértékű) – toxikológiai referenciaként

• Annak megerősítése, hogy nincs jelen ónalapú katalizátor vagy térhálósító (az ón 2A osztályú elem, alacsonyabb PDE-vel)

Az orvosi szilikon biokompatibilitási és kémiai megfelelőségi tanúsítványainak teljes útmutatóját lásd: USP Class VI, ISO 10993 és FDA 21 CFR 177.2600: Melyik tanúsítványra van valójában szüksége?

4. rész: USP <665> – A gyógyszergyártási anyagok új szabványa

Az USP <665> (Plastic Components and Systems Used in Pharmaceutical Manufacturing) 2025 decemberében vált hivatalossá, felváltva a gyógyszergyártási anyagok korábbi USP <661> keretrendszerét. Követelményeinek megértése elengedhetetlen minden olyan gyógyszergyártó számára, amely ezen időpont után minősíti a szilikoncsöveket.

USP <665> Kulcskövetelmények

Hatály: Az USP <665> a gyógyszergyártó berendezésekben használt műanyag és elasztomer alkatrészekre vonatkozik (beleértve a szilikon csöveket is), amelyek gyógyszertermékekkel, gyógyszeranyagokkal vagy segédanyagokkal érintkeznek.

Kockázatalapú megközelítés: Az USP <665> kockázatalapú minősítési keretrendszert használ – a szükséges tesztelés mértéke az alkalmazás kockázati szintjétől függ (kontakt anyag, időtartam, hőmérséklet, a gyógyszerkészítmény beadási módja).

A kivonható anyagok tesztelésének követelményei:

• Vizes extrakció (pH 3, pH 7, pH 10) 40 °C-on, 24 óra

• Szerves extrakció (50% etanol, izopropanol) 40 °C-on, 24 óra

• Analitikai módszerek: GC-MS, LC-MS/MS, ICP-MS

• Jelentési küszöb: Minden, az AET felett azonosított vegyületet jelenteni kell

Toxikológiai kockázatértékelés: Az AET felett azonosított összes kivonható anyagra kötelező. A TRA-nak minden vegyületet ki kell értékelnie a TTC (1,5 μg/nap nem genotoxikus esetén) vagy a vegyületspecifikus toxicitási adatok alapján.

Változás ellenőrzése: Az anyagösszetételben, a gyártási folyamatban vagy a beszállítóban bekövetkezett bármilyen változtatás újbóli minősítést igényel az USP <665> szerint.

USP <665> vs. Előző USP <661>

Az USP <661>-ről az USP <665>-re való áttérés jelentős növekedést jelent a gyógyszerészeti anyagok minősítésének szigorában. Azok a szilikoncsövek beszállítói, akik csak az USP <661> megfelelőségi adataival rendelkeznek, nem felelnek meg a jelenlegi szabványnak.

5. rész: GMP-követelmények szilikoncsövekre a gyógyszergyártásban

FDA 21 CFR 211. rész – Jelenlegi helyes gyártási gyakorlat

Az FDA cGMP előírásai (21 CFR Part 211) értelmében a gyógyszergyártásban használt berendezéseknek:

21 CFR 211.65 – Berendezés felépítése: 'A berendezést úgy kell megépíteni, hogy az alkatrészekkel, gyártási anyagokkal vagy gyógyszertermékekkel érintkező felületek ne legyenek reakcióképesek, ne additívak vagy felszívódjanak, ami a hivatalos vagy egyéb megállapított követelményeken felül megváltoztatja a gyógyszer biztonságosságát, azonosságát, erősségét, minőségét vagy tisztaságát.'

Ez a szabályozás közvetlenül szabályozza a szilikoncsövek kiválasztását. Bizonyítani kell, hogy a cső nem reakcióképes (nincs kémiai reakció a gyógyszerrel), nem additív (nincs extrahálható anyag az elfogadható határérték felett) és nem abszorpciós (nincs gyógyszeradszorpció, amely csökkenti a leadott koncentrációt).

21 CFR 211.67 – Berendezések tisztítása és karbantartása: A gyógyszergyártásban használt szilikoncsöveknek tisztíthatónak és sterilizálhatónak kell lenniük. Az egyszer használatos csövek (minden tétel után cserélve) esetén nincs szükség tisztítási ellenőrzésre. A többszörös felhasználású csövek esetében az FDA útmutatása szerinti tisztítási validációnak igazolnia kell, hogy az előző tétel maradékanyagai az elfogadható szintre csökkentek.

EU GMP 1. melléklet (2022. évi felülvizsgálat) – Steril gyógyszerek gyártása

Az EU GMP 1. mellékletének 2022-es felülvizsgálata jelentős új követelményeket vezetett be a steril gyógyszergyártásban használt anyagokra vonatkozóan, amelyek közvetlenül befolyásolják a szilikon csövek kiválasztását:

4.36. szakasz (Egyszer használatos rendszerek): 'Az egyszer használatos rendszereket rendeltetésszerű használatukra minősíteni kell. A minősítésnek tartalmaznia kell... kivonható és kioldható anyagok vizsgálatát annak bizonyítására, hogy az anyagok nem befolyásolják hátrányosan a termék minőségét.'

8.123. szakasz (Csövek és csatlakozások): A steril gyártás során használt csöveket kémiai kompatibilitásra, extrahálható anyagokra és integritásra minősíteni kell. Integritásvizsgálat (nyomástartás vagy vákuumcsillapítás) szükséges a kritikus folyadékút-csatlakozásokhoz.

ICH Q10 – Gyógyszerészeti minőségbiztosítási rendszer

Az ICH Q10 megköveteli, hogy a gyógyszergyártók dokumentált beszállítói minősítési programot tartsanak fenn a kritikus anyagokra – beleértve a gyógyszergyártásban használt szilikoncsöveket is. Főbb követelmények:

• Kockázatértékelésen alapuló szállítói minősítés

• Dokumentált minőségi megállapodás a szállítóval

• Anyag- vagy folyamatmódosításokra vonatkozó értesítési követelmények módosítása

• Időszakos átminősítés kockázat alapján

A robusztus beszállítói minősítési program felépítéséhez és a szilikoncsövek beszállítóinak távoli gyári auditálásához lásd: Hogyan végezzünk távoli gyári ellenőrzést egy kínai orvosi szilikongyártónál

6. rész: Egyszer használatos biofeldolgozás – A leggyorsabban növekvő gyógyszerészeti szilikon alkalmazás

Mit jelent az egyszer használatos biofeldolgozás

Az egyszer használatos biofeldolgozó rendszerek (más néven eldobható biofeldolgozó rendszerek) műanyag és szilikon alkatrészeket használnak, amelyeket egyszer felhasználnak és eldobnak – helyettesítve a rozsdamentes acél edényeket, üvegoszlopokat és újrafelhasználható csöveket, amelyek évtizedeken át uralták a gyógyszergyártást.

Az egyszer használatos rendszerekre való átállást a következők vezérelték:

• A tisztítás ellenőrzésének kiküszöbölése – az egyszer használatos alkatrészeket előzetesen sterilizálják, és használat után eldobják, így nincs szükség tisztítási ellenőrzésre a tételek között

• Csökkentett keresztszennyeződés kockázata – nincs átvitel a termékek vagy tételek között

• Gyorsabb váltás – nincs tisztítás, sterilizálás vagy újraminősítés a tételek között

• Alacsonyabb tőkeköltség – nincs befektetés CIP/SIP rendszerekbe a kisléptékű és klinikai gyártáshoz

• Rugalmasság – az egyszer használatos rendszerek átkonfigurálhatók különböző termékekhez a létesítmény módosítása nélkül

Szilikon csövek egyszer használatos biofeldolgozásban

A szilikoncsövek az elsődleges folyadéktovábbító anyag az egyszer használatos biofeldolgozó rendszerekben. Főbb alkalmazások:

Gamma sterilizálás egyszer használatos biofeldolgozó csövekhez

Az egyszer használatos biofeldolgozó csöveket jellemzően szállítják gamma-sugárzással elősterilizáltan – ez az előnyben részesített sterilizációs módszer az egyszer használatos rendszerekben, mert:

• Nincsenek vegyi maradékok (ellentétben az EtO-val)

• Kompatibilis a zárt csomagolással (ellentétben az EtO-val és az autoklávval)

• A teljes összeszerelt egyszer használatos rendszerre érvényes (csövek + csatlakozók + zacskók)

• Állandó, reprodukálható sterilizálási dózis

Gamma-sterilizációs hatások a biofeldolgozáshoz használt szilikonon:

• Standard dózis: 25-50 kGy

• Enyhe keményedés (2–5 Shore A egység) – jellemzően biofeldolgozási alkalmazásokhoz elfogadható

• Az extrahálható anyagok átmeneti növekedése közvetlenül a besugárzás után – az extrahálható anyagok vizsgálatát egy meghatározott besugárzás utáni tartási időszak (általában 2-4 hét) után kell elvégezni a szabad gyökök rekombinációjának lehetővé tétele érdekében

• A kivonható platina mennyiségében standard dózisok mellett nincs jelentős változás

A gyógyszerészeti szilikoncsövek sterilizálási módszerének kiválasztásához és validálásához kapcsolódó teljes útmutatót lásd: Sterilizálási módszerek orvosi szilikon termékekhez: Autokláv, EtO, Gamma és E-beam összehasonlítás

Sejttenyésztési táptalaj kompatibilitás

Bioreaktoros és sejttenyésztési alkalmazásokhoz a szilikoncsöveknek kompatibilisnek kell lenniük a sejttenyésztő táptalajokkal – amelyek aminosavakat, vitaminokat, növekedési faktorokat, glükózt és pH-puffereket tartalmaznak. Főbb szempontok:

A sejtek életképességére gyakorolt ​​hatás: A szilikoncsövekből kivonható anyagok befolyásolhatják a sejtek életképességét és termelékenységét a bioreaktortenyészetekben. Még a kivonható anyagok szubcitotoxikus koncentrációi is gátolhatják a sejtnövekedést vagy megváltoztathatják a fehérje expresszióját. A bioreaktoros alkalmazásokhoz sejttenyészet-kompatibilitási vizsgálatra van szükség – a sejtek szaporítására olyan tápközegben, amely érintkezésbe került a szilikoncsővel.

Növekedési faktor adszorpciója: Egyes növekedési faktorok (EGF, FGF, inzulin) adszorbeálódnak a szilikon felületeken, csökkentve azok hatékony koncentrációját a tápközegben. A drága növekedési faktorokat tartalmazó tápközegek esetében adszorpciós vizsgálat javasolt.

pH-stabilitás: A szilikon csőnek nem szabad befolyásolnia a közeg pH-értékét. A jól előállított platinával térhálósított szilikon minimális hatással van a semleges vizes közeg pH-jára. Ellenőrizze a pH-stabilitást savas vagy lúgos közegek esetén.

7. rész: Szilikon csövek CIP-hez és SIP-hez – Helyi tisztítás és sterilizálás

A többcélú gyógyszergyártó berendezéseknél a szilikoncsöveknek ellenállniuk kell az ismételt Clean-In-Place (CIP) és Steam-In-Place (SIP) ciklusoknak.

CIP-kompatibilitás

A CIP rendszerek általában a következőket használják:

• Maró mosás: 1-2% NaOH 60-80°C-on

• Savas mosás: 0,5-1% foszforsav vagy salétromsav 60-80°C-on

• Fertőtlenítés: 70-80% etanol vagy 200 ppm perecetsav

A platinával térhálósított szilikon normál koncentrációban és hőmérsékleten kompatibilis a szabványos CIP vegyszerekkel. Az ismételt CIP-ciklus azonban halmozott felületváltozásokat okozhat – különösen koncentrált lúgos oldatok esetén, magas hőmérsékleten. A CIP-kompatibilitás ellenőrzése:

• Gyorsított CIP-ciklus (50-100 ciklus) a legrosszabb körülmények között

• Kivonható anyagok mérése CIP ciklus előtt és után – A CIP növelheti az extrahálható anyagok mennyiségét a felületi oxidációs réteg eltávolításával

• A méretstabilitás ellenőrzése CIP ciklus után (Shore A keménység, ID/OD mérések)

SIP kompatibilitás

A SIP-sterilizálás használ 121°C-os vagy 134°C-os gőzt az összeszerelt csőrendszeren keresztül. A platinára kötött szilikon nagymértékben kompatibilis a SIP-pel:

SIP-hitelesítési követelmény: A gyógyszergyártásban használt, többszörösen felhasználható csövek esetében a SIP-validációnak igazolnia kell, hogy a sterilizálási ciklus eléri a SAL 10-610-6 értéket az egész csőrendszerben – beleértve a legnagyobb kihívást jelentő helyeket (holt lábak, alacsony áramlású zónák). A biológiai indikátor elhelyezése és a gőzpenetráció feltérképezése szükséges.

8. rész: Szilikon csőválasztási útmutató gyógyszerészeti alkalmazásokhoz

Alkalmazástól-specifikációig mátrix

Szilikon minőség: Standard vs. Ultra-Low Extractables

Nem minden gyógyszerészeti alkalmazás igényel azonos kivonható teljesítményt. Párosítsa a szilikon minőségét az alkalmazás kockázatával:

Szabványos gyógyszerészeti minőség:

• Megfelel az USP <665> extrahálható anyagok követelményeinek szabványos vizsgálati körülmények között

• Alkalmas: pufferátvitelhez, CIP/SIP vezetékekhez, nem kritikus folyadékutakhoz, bioreaktor csatlakozásokhoz

• Kivonható profil: a szállító által dokumentált; A TOC jellemzően < 5 ppm vizes extrakcióban

Ultra alacsony extrahálási fokozat:

• Utókezelés az illékony sziloxántartalom csökkentésére

• További extrakciós/mosási eljárás a felületi extrahálható anyagok eltávolítására

• Alkalmas: töltés-befejezés folyadékpályákhoz, nagy hatású gyógyszerrel való érintkezéshez, érzékeny biológiai anyagokhoz, inhalációs gyógyszergyártáshoz

• Extrakciós profil: TOC jellemzően < 1 ppm vizes extrakcióban; platina < 0,05 ppb

Utókeményített és extrahált minőség:

• Másodlagos utókezelés emelt hőmérsékleten (200°C, 4 óra) a maradék kis molekulatömegű sziloxánok elpárologtatására

• Oldószeres extrakció a felülethez kötött extrahálható anyagok eltávolítására

• Alkalmas: a legigényesebb gyógyszerészeti alkalmazásokhoz

• Kivonható profil: a legalacsonyabb elérhető; ciklusos sziloxánokra (D4, D5, D6) GC-MS-sel igazolva

A Shore A keménység kiválasztására vonatkozó útmutatás a gyógyszeripari szivattyúk és transzfer alkalmazásokhoz, lásd: Szilikon Shore A keménység magyarázata: Hogyan válasszuk ki a megfelelő durométert az orvosi alkalmazáshoz

9. rész: Szállítói képesítés gyógyszerészeti szilikoncsövekhez

A szilikoncsövek beszállítójának minősítése a gyógyszergyártáshoz szigorúbb, mint az orvostechnikai eszközök alkalmazásai esetében. A következő keretrendszer a kulcsfontosságú képesítési elemeket tartalmazza.

Dokumentációs követelmények

A gyógyszerészeti minőségű szilikoncsövek szállítójának biztosítania kell:

1. szint: Alapanyagok dokumentációja (minden gyógyszerészeti alkalmazás)

• Anyagösszetétel nyilatkozat (összetevők listája CAS-számokkal)

• A platinával térhálósított vegyület megerősítése (nincs peroxidos térhálósodás, nincs ónkatalizátor)

• USP <665> kivonható anyagok vizsgálati jelentése (vagy azzal egyenértékű BPOG protokoll)

• ICP-MS elemi szennyeződések adatai (platina, ón és az összes ICH Q3D 1. és 2. osztályú elem)

• Elemzési bizonyítvány (tételspecifikus, tényleges mért értékekkel)

• ISO 13485 tanúsítvány (jelenlegi, hatályos ellenőrzéssel)

• FDA gyógyszer-főfájl (DMF) hivatkozási száma (ha rendelkezésre áll – nem minden szállító rendelkezik DMF-ekkel)

2. szint: Továbbfejlesztett dokumentáció (nagy kockázatú alkalmazások – biológiai anyagok, steril kitöltés)

• Teljes GC-MS és LC-MS/MS kivonható jellemzési jelentés

• Toxikológiai kockázatértékelés (TRA) az azonosított extrahálható anyagokra

• Sejtkultúra kompatibilitási adatok (bioreaktor alkalmazásokhoz)

• Gamma besugárzással való kompatibilitási adatok (egyszer használatos rendszerek esetén)

• Besugárzás után kivonható adatok (2-4 hetes tartási időszak után mérve)

• Részecske-tisztasági adatok (ISO 7. osztályú tisztatéri gyártási ellenőrzés)

3. szint: Folyamatspecifikus dokumentáció (CIP/SIP, adott gyógyszerrel való kapcsolattartás)

• CIP ciklus tartóssági adatok (100 ciklus a legrosszabb körülmények között)

• SIP ciklus tartóssági adatok (100 ciklus 121°C-on vagy 134°C-on)

• Gyógyszerspecifikus kompatibilitási adatok (ismert magas kockázatú gyógyszerekhez)

• Változásvezérlési előzmények (a vegyületben, a folyamatban vagy a beszállítóban történt bármilyen változás az elmúlt 3 évben)

A gyógyszertörzs akta (DMF) – Mi ez és miért számít

A Drug Master File (DMF) egy bizalmas beadvány az FDA-nak, amely részletes információkat tartalmaz a gyógyszertermékek gyártása, feldolgozása, csomagolása és tárolása során használt létesítményekről, folyamatokról vagy cikkekről. A szilikoncsövek beszállítói számára a IV. típusú DMF magát a csőanyagot takarja.

Miért fontos a DMF a gyógyszerbeszerzéshez:

• A gyógyszergyártók hivatkozhatnak a szállító DMF-ére az IND/NDA/ANDA beadványaikban – elkerülve annak szükségességét, hogy bizalmas szállítói információkat szerepeltessenek saját szabályozási beadványaikban.

• Az FDA-ellenőrök közvetlenül hozzáférhetnek a DMF-hez, és egyszerűsítik a felülvizsgálati folyamatot

• Az aktív DMF megléte azt bizonyítja, hogy a szállító kapcsolatba lépett az FDA-val az anyagukkal kapcsolatban – ez egy minőségi mutató

A DMF ellenőrzése: Az FDA DMF-számok a következő címen ellenőrizhetők: accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/

Nem minden szilikoncső-szállító rendelkezik DMF-ekkel – különösen a kisebb gyártók. A DMF hiánya nem kizáró ok, de a szállítónak képesnek kell lennie arra, hogy az egyenértékű műszaki információkat közvetlenül a gyógyszertermék gyártójának nyújtsa, hogy bekerüljön a hatósági beadványokba.

A beszállítói ellenőrzés fókuszterületei a gyógyszerészeti alkalmazásokhoz

A szabványos orvosi eszköz beszállítói audit elemein (ISO 13485 hitelesítés, tisztatér-ellenőrzés, nyomon követhetőség demonstrációja) kívül a gyógyszerszállítói auditoknak kifejezetten ki kell térniük:

• Összetétel változás ellenőrzése: Hogyan értesíti a beszállító az ügyfeleket a szilikon keverék összetételében, a nyersanyagszállítókban vagy a kikeményítési folyamatban bekövetkezett változásokról? A kivonható anyagok profilját érintő változtatások újraminősítést igényelnek.

• Tételenkénti konzisztencia: Milyen folyamatszabályozások biztosítják, hogy a kivonható anyagok profilja konzisztens legyen a gyártási tételek között? Kérjen kivonható adatokat több tételből.

• Utókezelési folyamat: Végez-e a szállító utókezelést (másodlagos térhálósodást emelt hőmérsékleten) az illékony sziloxántartalom csökkentése érdekében? Melyek a gyógyulás utáni paraméterek?

• Mosási/extrakciós eljárás: Milyen mosási vagy extrakciós eljárást alkalmaznak az ultraalacsony extrakciós minőségeknél? Mi az érvényesítés alapja?

• Tisztatéri részecskék monitorozása: A gyógyszerészeti minőségű csövek esetében folyamatos részecske-ellenőrzés szükséges dokumentált feljegyzésekkel – nem csak időszakos helyszíni ellenőrzések.

A teljes távellenőrzési protokollért, beleértve a gyógyszerszállító minősítésére vonatkozó konkrét kérdéseket, lásd: Hogyan végezzünk távoli gyári ellenőrzést egy kínai orvosi szilikongyártónál

A kritikus gyógyszerészeti szilikon komponensek ellátási láncának kockázatkezelésével kapcsolatos útmutatásért lásd: Orvosi szilikon ellátási lánc kockázatkezelése: Hogyan építsünk fel egy rugalmas beszerzési stratégiát

10. rész: Szilikon és alternatív csőanyagok gyógyszerészeti alkalmazásokhoz

A gyógyszerészmérnökök bizonyos alkalmazásokhoz néha alternatív csőanyagokat – C-Flex, Tygon, Pharmed BPT vagy fluorpolimer csöveket – fontolgatnak. A kompromisszumok megértése elengedhetetlen az anyagkiválasztási döntésekhez.

Kiválasztási útmutató:

• Szabványos biofeldolgozás, CIP/SIP, perisztaltikus szivattyú: platinára kötött szilikon – a legjobb összhang

• Szerves oldószerrel való érintkezés (>50% szerves): PTFE/FEP – a szilikon megduzzad a koncentrált szerves anyagokban

• Rendkívül alacsony extrahálhatóság, nincs szükség gőzre: C-Flex vagy Pharmed BPT – bizonyos szerves közegekben alacsonyabb kivonhatóság, mint a szilikon

• A legmagasabb vegyszerállóság, nincs szükség rugalmasságra: PTFE – de nem alkalmas perisztaltikus szivattyús használatra

Chensheng orvosi gyógyszerészeti minőségű szilikon cső

A Jinan Chensheng Medical Technology Co., Ltd. gyógyszerészeti minőségű platinával térhálósított szilikon csöveket szállít biofeldolgozó létesítményeknek, gyógyszergyártóknak és egyszer használatos rendszerintegrátoroknak világszerte.

Gyógyszeripari termékkínálatunk:

Minden gyógyszerészeti termékhez biztosított dokumentáció:

• Anyagösszetételi nyilatkozat CAS számokkal

• USP <665> kivonható anyagok vizsgálati jelentése

• ICP-MS elemi szennyeződések adatai (ICH Q3D)

• Tételspecifikus elemzési bizonyítvány

• ISO 13485 tanúsítvány

• Változási értesítési kötelezettség (minőségi megállapodás)

→ Kérjen gyógyszerészeti minőségű szilikon csőmintákat → kérje teljes E&L dokumentációs csomagunkat → Beszélje meg a biofeldolgozási alkalmazás követelményeit

Gyakran Ismételt Kérdések (GYIK)

1. kérdés: Mi a különbség a kivonható és a kioldható anyagok között, és melyiket kell tesztelnem gyógyszerészeti alkalmazásomhoz?

V: Az extrahálható anyagok túlzott laboratóriumi körülmények között felszabaduló vegyületek – az anyag legrosszabb kémiai profilját képviselik. A kioldható anyagok olyan vegyületek, amelyek valós folyamatkörülmények között ténylegesen bevándorolnak a gyógyszertermékbe. Mindkettőre szüksége van: először az extrahálható anyagok vizsgálatára, hogy jellemezze az anyagot, és azonosítsa, mi tud kimosódni, majd a kioldható anyagok vizsgálatára, hogy megbizonyosodjon arról, hogy az adott folyamat körülményei között valójában mi és milyen koncentrációban oldódik ki. Az extrahálható anyagok vizsgálatát a csövek szállítója (vagy Ön a szállító által biztosított minták használatával) végzi el. A kioldható anyagok vizsgálatát Ön végzi el a tényleges gyógyszertermékével vagy egy reprezentatív helyettesítőjével, a tényleges folyamat körülményei között.

2. kérdés: Az USP VI. osztályú megfelelés azt jelenti, hogy a szilikoncsövek alkalmasak gyógyszergyártásra?

V: Nem. Az USP Class VI egy biológiai biztonsági teszt, amely az akut állati reakciókat értékeli – nem jellemzi a kivonható anyagokat, nem felel meg az USP <665> követelményeinek, és nem felel meg az ICH Q3D elemi szennyeződésekre vonatkozó követelményeknek. Az USP VI. osztály minden pácienssel érintkező anyag szükséges alapfeltétele, de nem elegendő a gyógyszergyártási minősítéshez. Gyógyszerészeti alkalmazásokhoz USP <665> extrahálható anyagokra, ICH Q3D elemi szennyeződésekre vonatkozó adatokra (különösen platinára a platinával kikeményített szilikon esetében) és toxikológiai kockázatértékelésre van szükség az AET feletti azonosított extrahálható anyagokra vonatkozóan.

3. kérdés: Hogyan határozhatom meg az analitikai értékelési küszöböt (AET) a gyógyszerészeti alkalmazásomhoz?

V: Az AET kiszámítása a gyógyszer maximális napi adagja és a toxikológiai aggodalom küszöbértéke (TTC) alapján történik. A nem genotoxikus vegyületek esetében a TTC 1,5 μg/nap ICH M7-enként. Az AET számítása: AET=1,5 μg/napMaximális napi dózis (ml/nap) × extrakciós arány AET = maximális napi dózis (ml/nap) × extrakciós arány 1,5 μg /nap . Egy 1000 ml/nap maximális napi adaggal és 1-es (legrosszabb eset) extrakciós arányú gyógyszerkészítmény esetén az AET 1,5 ppb lenne. Az e koncentráció felett azonosított bármely extrahálható anyag vegyület-specifikus toxikológiai értékelést igényel. Az Ön szabályozói csoportjának vagy egy toxikológusnak meg kell erősítenie az AET-számítást az Ön konkrét termékére és beadási módjára.

4. kérdés: Új bioreaktor-készletet építünk egyszer használatos rendszerekkel. Milyen szilikoncsövek dokumentációra van szükségünk a beszállítónktól a GMP gyártás megkezdése előtt?

V: Mielőtt elkezdené a GMP-gyártást egyszer használatos szilikoncsövekkel, szüksége van: (1) USP <665> extrahálható anyagok vizsgálati jelentésére az adott csőminőségre és -méretre vonatkozóan; (2) ICP-MS elemi szennyeződésekre vonatkozó adatok, beleértve a platinát is; (3) A gamma-sterilizálás érvényesítéséről szóló jelentés (ha elősterilizált csövet használ); (4) A besugárzás után kivonható adatok (2–4 hetes tartás után mérve); (5) Sejttenyészet-kompatibilitási adatok, ha a cső érintkezik a sejttenyésztő tápközeggel; (6) tételspecifikus elemzési bizonyítvány minden egyes gyártási tételhez; (7) Aláírt minőségi megállapodás változásbejelentési rendelkezésekkel; (8) ISO 13485 tanúsítvány (jelenlegi, hatályos ellenőrzéssel). Ez a dokumentációs csomag támogatja a berendezés minősítését (IQ/OQ/PQ) és a gyógyszerkészítmények szabályozási benyújtását.

5. kérdés: Hány CIP és SIP ciklust bír ki a platinával kikeményített szilikon cső csere előtt?

V: A jól gyártott platinával térhálósított szilikon csövek 100-200 autokláv ciklust (121°C) bírnak minimális tulajdonságváltozás mellett (< 5 Shore A egység, < 5%-os szakítószilárdság-csökkenés). A standard lúggal (1–2% NaOH 70 °C-on) végzett CIP-ciklusoknál több mint 100 ciklus érhető el jelentős lebomlás nélkül. A csereintervallumot azonban az adott CIP/SIP-feltételek alapján kell meghatározni, és rendszeres tulajdonságteszttel kell érvényesíteni – nem általános adatokból feltételezve. Állítsa be a csőcsere ütemezését a következők alapján: (1) ciklusszám; (2) időszakos szemrevételezéses ellenőrzés a felületváltozások, repedések vagy ragadósság szempontjából; (3) időszakos méretmérés a kompressziós halmaz felhalmozódásának észlelésére a szivattyú szegmenseiben; (4) az extrahálható anyagok időszakos vizsgálata az extrahálható anyagok növekedésének kimutatására hosszabb ciklus után.

6. kérdés: Használhatom-e ugyanazt a szilikoncsöves specifikációt a bioreaktor csatlakozásaihoz és a töltés-befejezés folyadékútjához?

V: Nem jellemzően. A bioreaktor csatlakozásai és a töltés-befejezés folyadékútvonalak eltérő kockázati profillal rendelkeznek, és ezért eltérő a kivonható anyagokra vonatkozó követelmények. A töltő-befejező folyadékutak közvetlenül a páciens által beadott tartályokba töltés előtt érintkeznek a végtermékkel annak teljes koncentrációjában – ez a legnagyobb kockázatú érintkezés a teljes gyártási folyamat során. Rendkívül alacsony extrakciós szilikon (utókeményedés, TOC < 1 ppm) szükséges a töltés-bevonat alkalmazásához. A bioreaktor csatlakozásai érintkeznek a sejttenyésztő tápközeggel (nem a végső gyógyszertermékkel), és használhatnak szabványos gyógyszerészeti minőségű szilikont (TOC < 5 ppm). Ugyanazon specifikáció használata mindkettőnél műszakilag lehetséges, ha megfelel a magasabb kitöltési szabványnak, de ez szükségtelen költségekkel jár az alacsonyabb kockázatú alkalmazásoknál.

7. kérdés: Gyógyszertermékünk 30% etanolt tartalmaz. Kompatibilis a platinával térhálósított szilikon?

V: A platinával térhálósított szilikon mérsékelten kompatibilis az etanol/víz keverékekkel. 30%-os etanol mellett a szilikon enyhén duzzad (általában 2-5%-os térfogatnövekedés), és ennek megfelelően kismértékben megnövekszik az extrahálható anyagok mennyisége a csak vizes érintkezéshez képest. A legtöbb alkalmazásnál a 30%-os etanollal való érintkezés elfogadható platinával térhálósított szilikon esetén, de a következőket kell tennie: (1) ellenőriznie kell a méretstabilitást ID és OD mérésével a 30%-os etanolos készítménnyel való 24 órás érintkezés előtt és után; (2) végezzen kivonható anyagok vizsgálatát a tényleges készítményben (nem csak vízben), hogy megbizonyosodjon arról, hogy a kivonható anyagok az elfogadható határokon belül maradnak; (3) mérje fel, hogy az enyhe duzzanat befolyásolja-e a szivattyúszegmens teljesítményét, ha a csövet perisztaltikus szivattyúban használják. 70% feletti etanolkoncentráció esetén fontolja meg a fluorpolimer csöveket (PTFE/FEP) – a szilikon duzzadása jelentőssé válik, és befolyásolhatja a méretpontosságot és az extrahálható anyagok profilját.

Kapcsolódó cikkek:

• Platinával térhálósított vagy peroxiddal térhálósított szilikon: melyik a jobb az Ön alkalmazásához?

• USP Class VI, ISO 10993 és FDA 21 CFR 177.2600: Melyik tanúsítványra van valójában szüksége?

• Sterilizálási módszerek orvosi szilikon termékekhez: Autokláv, EtO, Gamma és E-beam összehasonlítás

• Szilikon Shore A keménység magyarázata: Hogyan válasszuk ki a megfelelő durométert az orvosi alkalmazáshoz

• Szilikon alkatrészek infúziós és intravénás terápiás eszközökhöz: megfelelőségi követelmények és szállító kiválasztása

• Hogyan végezzünk távoli gyári ellenőrzést egy kínai orvosi szilikongyártónál

• Orvosi szilikon ellátási lánc kockázatkezelése: Hogyan építsünk fel egy rugalmas beszerzési stratégiát

• Hogyan válasszunk megbízható orvosi szilikongyártót Kínában