Silikoniletkut lääkkeiden valmistukseen: Uutettavat aineet, Uutettavat aineet ja säännöstenmukaisuus

Silikoniletku on valittu nesteensiirtomateriaali lääketeollisuudessa – sitä on lähes jokaisessa biokäsittelylaitoksessa, steriilissä täyttö-viimeistelylinjassa ja lääkeformulaatiosarjassa maailmassa. Sen kemiallisen inerttisyyden, lämpöstabiilisuuden, höyrysteriloitavuuden ja alhaisen uuttoprofiilin yhdistelmä tekee siitä ainutlaatuisen sopivan lääkevalmistuksen vaatimuksiin, joissa jokainen lääkevalmisteen kanssa kosketuksissa oleva materiaali on karakterisoitava tarkasti ja sen turvallisuus on osoitettava.

Silti farmaseuttiset silikoniputket ovat yksi alan teknisesti monimutkaisimmista hankintapäätöksistä. Lääkkeiden kanssa kosketuksiin joutuvia materiaaleja koskeva sääntelykehys – joka kattaa USP <665>, ICH Q3C/Q3D, EU GMP Annex 1 ja FDA 21 CFR Part 211 – on yksityiskohtainen, kehittyy ja ymmärretään usein väärin. Farmaseuttisiin sovelluksiin käytettävien silikoniputkien hyväksymiseen vaadittavat uutto- ja liuotusaineet (E&L) ovat vaativampia kuin lääkinnällisiltä laitteilta vaadittava bioyhteensopivuustestaus. Ja riittämättömän pätevyyden seuraukset – lääkekontaminaatio, erän hylkääminen, sääntelytoimet tai potilasvahingot – ovat vakavia.

Tämä opas antaa lääkeinsinööreille, laadunvarmistuksen ammattilaisille ja hankintapäälliköille täydellisen teknisen ja sääntelykehyksen lääkevalmistussovelluksiin tarkoitettujen silikoniputkien määrittelyyn, pätevöintiin ja hankintaan.

Osa 1: Miksi farmaseuttiset sovellukset vaativat enemmän kuin lääkinnällisten laitteiden standardit

Ensimmäinen asia lääkeinsinöörien on ymmärrettävä, että lääkinnällisten laitteiden sertifioinnit – USP Class VI, ISO 10993-5, FDA 21 CFR 177.2600 – ovat välttämättömiä, mutta eivät riittäviä lääkevalmistussovelluksissa.

Perustava ero

Miksi USP-luokka VI ei riitä farmaseuttiseen käyttöön?

USP Class VI on biologinen turvallisuustesti – se arvioi, aiheuttaako materiaali akuutteja biologisia reaktioita eläimissä määritellyissä uutto-olosuhteissa. Se ei:

• Tunnista tai määritä tietyt kemialliset uutettavat aineet

• Arvioi uutettavat aineet farmaseuttisissa prosessiolosuhteissa (korkea lämpötila, aggressiiviset liuottimet, pitkät kosketusajat)

• Arvioi uutettavien aineiden vaikutus lääkevalmisteen stabiilisuuteen tai tehokkuuteen

• Täyttää ICH Q3C/Q3D:n vaatimukset alkuaineepäpuhtauksille ja jäännösliuottimille

Silikoniletku, joka läpäisee USP Class VI -testauksen, saattaa silti vapauttaa uuttavia aineita, jotka hajottavat herkkää biologista ainetta, katalysoivat lääkkeen hapettumista tai tuovat mukanaan alkuaineepäpuhtauksia (platina, tina) yli ICH Q3D:n sallitun päivittäisen altistuksen (PDE) rajat.

Oikea standardi farmaseuttisten lääkkeiden kanssa kosketuksiin joutuville materiaaleille on USP <665> – Lääkkeiden valmistuksessa käytetyt muoviset komponentit ja järjestelmät –, joka tarjoaa riskiperusteisen kehyksen, joka on erityisesti suunniteltu lääkkeiden valmistussovelluksiin.

Osa 2: Uutettavien ja liukenevien aineiden kehys – ydinkäsitteet

Määritelmät

Uuttuvat aineet: Kemialliset yhdisteet, jotka voivat vapautua materiaalista liioitelluissa uutto-olosuhteissa (aggressiivinen liuotin, kohotettu lämpötila, pidempi aika). Uutettavuustutkimukset kuvaavat materiaalin pahimman tapauksen kemiallista profiilia – ne edustavat yhdisteiden universumia, jotka voivat mahdollisesti huuhtoutua missä tahansa prosessiolosuhteissa.

Liuotusaineet: Kemialliset yhdisteet, jotka todella siirtyvät materiaalista lääketuotteeseen normaaleissa prosessiolosuhteissa (todellinen liuotin, todellinen lämpötila, todellinen kosketusaika). Uutettavat aineet ovat uutettavien aineiden alajoukko – vain uutettavien aineiden profiilissa olevista yhdisteistä voi tulla liukenevia aineita.

E&L-suhde:

Uuttoaineet⊆Uutettavat⊆Uutettavat

Uutettavuustutkimukset tehdään ensin materiaalin karakterisoimiseksi. Uutettavuustutkimukset vahvistavat sitten, mitkä uutettavat aineet todella kulkeutuvat prosessiolosuhteissa ja missä pitoisuuksissa.

Riskipohjainen E&L-kehys

Lääkevalmistusmateriaalien E&L-kelpoisuuden alan standardikehyksen määrittelevät:

• BPOG (BioPhorum Operations Group) Extractables Protocol – laajimmin käytetty alan standardi kertakäyttöisille biokäsittelyjärjestelmille

• USP <665> – Lääkkeiden valmistuksessa käytetyt muoviset komponentit ja järjestelmät (voimassa joulukuussa 2025)

• USP <1665> — Muoviosia käsittelevä tiedote — riskinarviointia ja testausta koskevat ohjeet

• ICH Q3C — Jäännösliuottimet — rajat orgaanisille uuttuville aineille

• ICH Q3D — Elementaaliset epäpuhtaudet — metalli-uuttuvien aineiden rajat (mukaan lukien platinakovetettu silikoni)

• ISO 10993-18 – Lääkinnällisten laitteiden materiaalien kemiallinen karakterisointi

Nelivaiheinen E&L-pätevöintiprosessi

Vaihe 1: Olennaisten riskien arviointi

Ennen kuin suoritat testejä, arvioi silikoniletkusovelluksen riskitaso:

Suuremman riskin sovellukset edellyttävät laajempaa E&L karakterisointia ja alhaisempia hyväksyntäkynnyksiä.

Vaihe 2: Extractables Study

Suorita silikoniputkinäytteiden uuttaminen liioitelluissa olosuhteissa, jotka on suunniteltu maksimoimaan uutettava saanto:

• Liuottimet: Vesi, 50 % etanoli/vesi, isopropanoli, heksaani (kattaa polaariset ja ei-polaariset uuttuvat aineet)

• Lämpötila: Korotettu (tyypillisesti 40 °C tai 70 °C - normaalin prosessilämpötilan yläpuolella)

• Kesto: Pidentynyt (yleensä 24–72 tuntia – pidempi kuin normaali prosessikontakti)

• Pinta-alan ja tilavuuden suhde: Liioiteltu (prosessiolosuhteita korkeampi)

Analyyttiset menetelmät:

• GC-MS (kaasukromatografia-massaspektrometria) – haihtuvat ja puolihaihtuvat orgaaniset aineet

• LC-MS/MS (nestekromatografia-tandem-massaspektrometria) – haihtumattomat orgaaniset aineet

• ICP-MS (induktiivisesti kytketty plasma-massaspektrometria) — alkuaineepäpuhtaudet (platina, tina, pii)

• TOC (kokonaisorgaaninen hiili) — orgaanisten uutettavien aineiden kokonaisseulonta

• UV/Vis-spektroskopia — aromaattisten yhdisteiden seulonta

Vaihe 3: Toksikologisen riskin arviointi (TRA)

Suorita toksikologinen riskinarviointi jokaiselle analyyttisen arviointikynnyksen (AET) yläpuolella tunnistetulle uutettavalle aineelle:

AET=TTC×Kehon painoPäiväannos×TurvallisuustekijäAET=Päivittäinen annos×TurvallisuustekijäTTC×Kehon paino

Missä TTC (Toksikologisen huolen kynnys) on tyypillisesti 1,5 μg/päivä ei-genotoksisille yhdisteille (Cramer Class I) ICH M7 -ohjetta kohti.

TRA arvioi:

• Onko jokaisella tunnistetulla yhdisteellä tunnetut toksisuustiedot

• Ylittääkö odotettu huuhtoutuva pitoisuus lääketuotteessa TTC:n tai yhdistekohtaisen PDE:n

• Onko jokin tunnistettu yhdiste tunnettu genotoksiini (vaatii erityiskäsittelyn ICH M7:n mukaan)

Vaihe 4: Liuotusaineiden vahvistustutkimus

Suorita uutto todellisissa prosessiolosuhteissa (todellinen liuotin, todellinen lämpötila, todellinen kosketusaika, todellinen pinta-ala/tilavuussuhde) varmistaaksesi, että lääketuotteen liukenevat tasot ovat alle TRA:ssa asetetut rajat.

Osa 3: Platina – Platinakovettuneen silikonin kriittinen alkuaineepäpuhtaus

Platinakovetettu silikoni on ainoa hyväksyttävä yhdiste lääkevalmistussovelluksissa – peroksidikovetettu silikoni vapauttaa orgaanisia sivutuotteita (asetofenonia, bentsoehappoa), jotka eivät ole yhteensopivia farmaseuttisten nestereittien kanssa. Kuitenkin platinakovetettu silikoni ottaa käyttöön omat alkuaineepäpuhtaudet: jäännösplatinakatalyytti.

ICH Q3D Platinum Limits

ICH Q3D (Guideline for Elemental Purities) määrittää sallitun päivittäisen altistuksen (PDE) rajat lääketuotteiden alkuaineepäpuhtauksille. Platina on luokiteltu luokan 2B elementiksi (ehdollinen riski):

Silikoniletkusta uutettavat platina

Platinakovetettussa silikonissa olevaa platinakatalyyttiä on valmiissa yhdisteessä hyvin vähän (yleensä 5–20 ppm platinaa). Uutettavissa oleva – ja siten mahdollisesti lääketuotteisiin liukeneva – fraktio on vielä pienempi, tyypillisesti 0,01–0,1 ppb vesipitoisissa uuttoväliaineissa normaaleissa prosessiolosuhteissa.

Useimmissa farmaseuttisissa sovelluksissa hyvin valmistettujen platinakovettuneiden silikoniputkien platinaliuottuvat aineet ovat selvästi ICH Q3D PDE -rajojen alapuolella. Tämä on kuitenkin vahvistettava ICP-MS-analyysillä kullekin tietylle letkulaadulle ja prosessiolosuhteille – erityisesti:

• Parenteraaliset lääkevalmisteet (alempi PDE: 10 μg/vrk)

• Inhaloitavat lääkevalmisteet (erittäin alhainen PDE: 1 μg/vrk)

• Korkean lämpötilan sovellukset (CIP 121 °C:ssa lisää platinan uutettavuutta)

• Pitkän kontaktiajan sovellukset (>24 tuntia jatkuva kontakti)

Mitä pyytää silikoniputkien toimittajaltasi

Lääkesovelluksia varten pyydä seuraavat platinakohtaiset asiakirjat:

• ICP-MS-platina uutettavissa olevat tiedot vedessä ja 50 % etanolissa 40 °C:ssa, 24 tuntia

• ICP-MS platina erottelee tiedot prosessilämpötilassa (jos >40 °C)

• Platinan kokonaispitoisuus yhdisteessä (ppm) – yhdistetodistuksesta

• Platinakatalysaattorityyppi (Karstedtin katalyytti tai vastaava) – toksikologisena vertailuna

• Vahvistus siitä, että tinapohjaista katalyyttiä tai silloittajaa ei ole (tina on luokan 2A elementti, jossa on pienempi PDE)

Katso täydellinen opas lääketieteellisen silikonin bioyhteensopivuuden ja kemiallisen yhteensopivuuden sertifikaateista: USP Class VI, ISO 10993 ja FDA 21 CFR 177.2600: Minkä sertifikaatin todella tarvitset?

Osa 4: USP <665> – Uusi standardi lääkkeiden valmistusmateriaaleille

USP <665> (Plastic Components and Systems Used in Pharmaceutical Manufacturing) tuli viralliseksi joulukuussa 2025, ja se korvasi aiemman USP <661> -kehyksen lääkkeiden valmistusmateriaaleille. Sen vaatimusten ymmärtäminen on välttämätöntä jokaiselle lääkevalmistajalle, joka hyväksyy silikoniputket tämän päivämäärän jälkeen.

USP <665> keskeiset vaatimukset

Soveltamisala: USP <665> koskee muovi- ja elastomeerikomponentteja (mukaan lukien silikoniputket), joita käytetään lääkevalmistuslaitteissa, jotka ovat kosketuksissa lääkevalmisteisiin, lääkeaineisiin tai apuaineisiin.

Riskiperusteinen lähestymistapa: USP <665> käyttää riskiperusteista pätevyyskehystä – vaaditun testauksen laajuus riippuu sovelluksen riskitasosta (kosketusaine, kesto, lämpötila, lääkevalmisteen antoreitti).

Poistettavien materiaalien testausvaatimukset:

• Vesiuutto (pH 3, pH 7, pH 10) 40 °C:ssa, 24 tuntia

• Orgaaninen uutto (50 % etanoli, isopropanoli) 40°C, 24 tuntia

• Analyyttiset menetelmät: GC-MS, LC-MS/MS, ICP-MS

• Raportointikynnys: Kaikki AET:n yläpuolella tunnistetut yhdisteet on raportoitava

Toksikologisen riskin arviointi: Vaaditaan kaikille AET:n yläpuolella tunnistetuille uutettaville aineille. TRA:n on arvioitava jokainen yhdiste TTC:tä (1,5 μg/vrk ei-genotoksisille) tai yhdistekohtaisia ​​toksisuustietoja vastaan.

Muutosten hallinta: Kaikki materiaalin koostumukseen, valmistusprosessiin tai toimittajaan tehtävät muutokset edellyttävät USP <665> -vaatimusten uudelleenpätevyyttä.

USP <665> vs. edellinen USP <661>

Siirtyminen USP <661>:stä USP <665>:een merkitsee merkittävää lisäystä farmaseuttisten materiaalien hyväksynnässä. Silikoniputkien toimittajat, joilla on vain USP <661> -vaatimustenmukaisuustiedot, eivät täytä nykyistä standardia.

Osa 5: GMP-vaatimukset lääkkeiden valmistuksen silikoniputkille

FDA 21 CFR Osa 211 — Nykyinen hyvä valmistuskäytäntö

FDA:n cGMP-määräysten (21 CFR Part 211) mukaan lääkkeiden valmistuksessa käytettävien laitteiden on:

21 CFR 211.65 – Laitteen rakenne: 'Laitteet on rakennettava siten, että pinnat, jotka koskettavat komponentteja, valmistuksessa olevia materiaaleja tai lääketuotteita, eivät saa olla reaktiivisia, lisäaineita tai imukykyisiä, mikä muuttaa lääkevalmisteen turvallisuutta, identiteettiä, vahvuutta, laatua tai puhtautta yli virallisten tai muiden vahvistettujen vaatimusten.'

Tämä asetus säätelee suoraan silikoniputkien valintaa. Letkun on osoitettava olevan ei-reaktiivinen (ei kemiallista reaktiota lääkkeen kanssa), ei-additiivinen (ei uutettavissa olevia aineita hyväksyttävien rajojen yläpuolella) ja ei-absorptio (ei lääkkeen adsorptiota, joka vähentää annosteltua pitoisuutta).

21 CFR 211.67 — Laitteiden puhdistus ja huolto: Lääkkeiden valmistuksessa käytettyjen silikoniputkien on oltava puhdistettavia ja steriloitavia. Kertakäyttöisten letkujen (vaihdetaan jokaisen erän jälkeen) puhdistusta ei vaadita. Monikäyttöisten letkujen osalta FDA:n ohjeiden mukaisen puhdistusvalidoinnin on osoitettava, että edellisen erän jäännökset ovat pienentyneet hyväksyttävälle tasolle.

EU:n GMP-liite 1 (2022-versio) – Steriilien lääkkeiden valmistus

EU:n GMP-liitteen 1 vuoden 2022 tarkistus toi merkittäviä uusia vaatimuksia steriilissä lääkkeiden valmistuksessa käytettäville materiaaleille, jotka vaikuttavat suoraan silikoniputkien valintaan:

Kohta 4.36 (Kertakäyttöiset järjestelmät): 'Kertakäyttöiset järjestelmät tulee hyväksyä aiottuun käyttöönsä. Pätevöintiin tulee sisältyä... uutettavien ja liukenevien aineiden tutkimukset sen osoittamiseksi, että materiaalit eivät vaikuta haitallisesti tuotteen laatuun.'

Kohta 8.123 (Putket ja liitännät): Steriilissä valmistuksessa käytettävien letkujen on oltava kemiallisen yhteensopivuuden, uutettavien aineiden ja eheyden kannalta hyväksyttyjä. Eheystestaus (paineen pito tai tyhjiön vaimeneminen) vaaditaan kriittisille nestepolun liitoksille.

ICH Q10 — Pharmaceutical Quality System

ICH Q10 edellyttää, että lääkevalmistajat ylläpitävät dokumentoitua toimittajien kelpuutusohjelmaa kriittisille materiaaleille – mukaan lukien lääkkeiden valmistuksessa käytettävät silikoniputket. Keskeiset vaatimukset:

• Toimittajan pätevyys riskiarvioinnin perusteella

• Dokumentoitu laatusopimus toimittajan kanssa

• Muuta materiaali- tai prosessimuutosten ilmoitusvaatimuksia

• Säännöllinen uudelleenkelpoisuus riskin perusteella

Katso ohjeita vankan toimittajan pätevyysohjelman rakentamisesta ja silikoniputkien toimittajien tehdastarkastuksista etänä: Kiinalaisen lääketieteellisen silikonin valmistajan tehdastarkastuksen etätarkastus

Osa 6: Kertakäyttöinen biokäsittely – Nopeimmin kasvava farmaseuttinen silikonisovellus

Mitä kertakäyttöinen biokäsittely tarkoittaa

Kertakäyttöiset biokäsittelyjärjestelmät (kutsutaan myös kertakäyttöisiksi bioprosessointijärjestelmiksi) käyttävät muovi- ja silikonikomponentteja, jotka käytetään kerran ja heitetään pois – korvaavat ruostumattomasta teräksestä valmistetut astiat, lasipylväät ja uudelleenkäytettävät letkut, jotka hallitsivat lääkevalmistusta vuosikymmeniä.

Siirtymistä kertakäyttöisiin järjestelmiin ovat johtaneet:

• Puhdistuksen validoinnin poistaminen – kertakäyttöiset komponentit steriloidaan ja heitetään pois käytön jälkeen, mikä eliminoi puhdistuksen validoinnin tarpeen erien välillä

• Pienempi ristikontaminaation riski – ei siirtymistä tuotteiden tai erien välillä

• Nopeampi vaihto – ei puhdistusta, sterilointia tai uudelleenkvalifiointia erien välillä

• Pienemmät pääomakustannukset – ei investointeja CIP/SIP-järjestelmiin pienimuotoista ja kliinistä valmistusta varten

• Joustavuus – kertakäyttöiset järjestelmät voidaan konfiguroida uudelleen erilaisille tuotteille ilman laitosmuutoksia

Silikoniletku kertakäyttöisessä biokäsittelyssä

Silikoniletku on ensisijainen nesteensiirtomateriaali kertakäyttöisissä biokäsittelyjärjestelmissä. Tärkeimmät sovellukset:

Gamma-sterilointi kertakäyttöisille bioprosessointiletkuille

Kertakäyttöiset bioprosessointiletkut toimitetaan tyypillisesti esisteriloituina gammasäteilyllä – suositeltu sterilointimenetelmä kertakäyttöjärjestelmille, koska:

• Ei kemiallisia jäämiä (toisin kuin EtO)

• Yhteensopiva suljetun pakkauksen kanssa (toisin kuin EtO ja autoklaavi)

• Validoitu koko koottuun kertakäyttöjärjestelmään (letkut + liittimet + pussit)

• Tasainen, toistettava sterilointiannos

Gammasteriloinnin vaikutukset silikoniin biokäsittelyssä:

• Vakioannos: 25-50 kGy

• Lievä kovettuminen (2–5 Shore A -yksikköä) – tyypillisesti hyväksyttävä bioprosessointisovelluksiin

• Uutettavien aineiden tilapäinen lisääntyminen välittömästi säteilytyksen jälkeen – uutettavien aineiden testit tulee suorittaa määritellyn säteilytyksen jälkeisen pitoajan jälkeen (tyypillisesti 2–4 viikkoa) vapaiden radikaalien rekombinaation mahdollistamiseksi

• Ei merkittävää muutosta uutettavissa platinaannoksissa

Katso täydellinen opas farmaseuttisten silikoniputkien sterilointimenetelmien valintaan ja validointiin: Lääketieteellisten silikonituotteiden sterilointimenetelmät: Autoklaavi, EtO, Gamma ja E-Beam verrattuna

Soluviljelyalustan yhteensopivuus

Bioreaktoreissa ja soluviljelysovelluksissa silikoniletkujen on oltava yhteensopivia soluviljelyalustojen kanssa, jotka sisältävät aminohappoja, vitamiineja, kasvutekijöitä, glukoosia ja pH-puskureita. Tärkeimmät huomiot:

Vaikutus solujen elinkelpoisuuteen: Silikoniletkusta uutettavat aineet voivat vaikuttaa solujen elinkelpoisuuteen ja tuottavuuteen bioreaktoriviljelmissä. Jopa subsytotoksiset uutettavien aineiden pitoisuudet voivat estää solujen kasvua tai muuttaa proteiinin ilmentymistä. Bioreaktorisovelluksissa vaaditaan soluviljelmien yhteensopivuuden testaus – solujen kasvattaminen alustassa, joka on ollut kosketuksissa silikoniputken kanssa.

Kasvutekijän adsorptio: Jotkut kasvutekijät (EGF, FGF, insuliini) adsorboituvat silikonipinnoille vähentäen niiden tehokasta pitoisuutta väliaineessa. Kallia kasvutekijöitä sisältäville väliaineille suositellaan adsorptiotestiä.

pH-stabiilius: Silikoniletku ei saa vaikuttaa väliaineen pH-arvoon. Hyvin valmistetulla platinakovetettulla silikonilla on minimaalinen vaikutus neutraalien vesipitoisten väliaineiden pH-arvoon. Tarkista happamien tai emäksisten väliaineiden formulaatioiden pH-stabiilius.

Osa 7: Silikoniletku CIP:tä ja SIP:tä varten – Puhdistus ja sterilointi paikallaan

Monikäyttöisten lääkevalmistuslaitteiden silikoniputkien on kestettävä toistuvia Clean-In-Place (CIP) - ja Steam-In-Place (SIP) -jaksoja.

CIP-yhteensopivuus

CIP-järjestelmät käyttävät yleensä:

• Syövyttävä pesu: 1-2 % NaOH 60-80°C

• Happopesu: 0,5-1 % fosforihappoa tai typpihappoa 60-80°C

• Puhdistus: 70–80 % etanolia tai 200 ppm peretikkahappoa

Platinakovetettu silikoni on yhteensopiva standardien CIP-kemikaalien kanssa normaaleissa pitoisuuksissa ja lämpötiloissa. Toistuva CIP-sykli voi kuitenkin aiheuttaa kumulatiivisia pintamuutoksia – erityisesti väkevien emäksisten liuosten kanssa korkeissa lämpötiloissa. Tarkista CIP-yhteensopivuus seuraavasti:

• Nopeutetun CIP-syklin suorittaminen (50–100 sykliä) pahimmissa olosuhteissa

• Uutettavien aineiden mittaaminen ennen ja jälkeen CIP-syklin – CIP voi lisätä uutettavia aineita poistamalla pinnan hapetuskerroksen

• Mittastabiilisuuden tarkistaminen CIP-syklin jälkeen (Shore A-kovuus, ID/OD-mittaukset)

SIP-yhteensopivuus

SIP-sterilointi käyttää 121 °C:n tai 134 °C:n höyryä , joka virtaa kootun letkujärjestelmän läpi. Platinakovetettu silikoni on erittäin yhteensopiva SIP:n kanssa:

SIP-validointivaatimus: Lääkevalmistuksen monikäyttöisille letkuille SIP-validoinnin on osoitettava, että sterilointisykli saavuttaa SAL 10-610-6 koko letkujärjestelmässä – myös haastavimmissa paikoissa (kuollut jalat, matalavirtausvyöhykkeet). Biologisten indikaattorien sijoitus ja höyrynläpäisykartoitus vaaditaan.

Osa 8: Silikoniletkujen valintaopas farmaseuttisiin sovelluksiin

Sovelluksesta spesifikaatioon -matriisi

Silikonilaadun valinta: Standard vs. Ultra-Low Uuttuvat

Kaikki farmaseuttiset sovellukset eivät vaadi samaa uuttokykyä. Yhdistä silikonilaatu käyttöriskiin:

Standardi farmaseuttinen laatu:

• Täyttää USP <665> uutettavien tuotteiden vaatimukset normaaleissa testiolosuhteissa

• Soveltuu: puskurin siirtoon, CIP/SIP-linjoihin, ei-kriittisiin nestereitteihin, bioreaktoriliitäntöihin

• Uutettavien materiaalien profiili: toimittajan dokumentoima; TOC tyypillisesti < 5 ppm vesiuutossa

Erittäin alhainen uuttoluokka:

• Jälkikovetushoito haihtuvan siloksaanipitoisuuden vähentämiseksi

• Ylimääräinen uutto-/pesuprosessi pintojen irrotettavien aineiden poistamiseksi

• Soveltuu: täyttö-viimeistelynesteen reitteihin, voimakkaaseen lääkekontaktiin, herkkiin biologisiin aineisiin, inhaloitavien lääkkeiden valmistukseen

• Uutettavien aineiden profiili: TOC tyypillisesti < 1 ppm vesiuutossa; platina < 0,05 ppb

Jälkikovettuva ja uutettu laatu:

• Toissijainen jälkikovetus korotetussa lämpötilassa (200 °C, 4 tuntia) vähämolekyylipainoisten siloksaanijäännösten haihduttamiseksi

• Liuotinuutto pintaan sitoutuneiden uuttoaineiden poistamiseksi

• Soveltuu: vaativimpiin farmaseuttisiin sovelluksiin

• Uutettava profiili: alin saatavilla; vahvistettu GC-MS:llä syklisille siloksaaneille (D4, D5, D6)

Ohjeita Shore A -kovuuden valintaan lääkepumppu- ja siirtosovelluksiin, katso: Silicone Shore A -kovuus selitetty: Kuinka valita oikea kestomittari lääketieteelliseen käyttöön

Osa 9: Farmaseuttisten silikoniputkien toimittajan pätevyys

Silikoniputkien toimittajan hyväksyminen lääkevalmistukseen on tiukempaa kuin lääkinnällisten laitteiden sovelluksissa. Seuraava viitekehys kattaa keskeiset pätevyyselementit.

Dokumentaatiovaatimukset

Farmaseuttisten silikoniputkien toimittajan on toimitettava:

Taso 1: Perusmateriaalien dokumentaatio (kaikki lääkesovellukset)

• Materiaalin koostumusilmoitus (ainesosaluettelo CAS-numeroineen)

• Platinakovetetun yhdisteen vahvistus (ei peroksidikovettuvaa, ei tinakatalysaattoria)

• USP <665> purettavien materiaalien tutkimusraportti (tai vastaava BPOG-protokolla)

• ICP-MS-alkuaineepäpuhtaudetiedot (platina, tina ja kaikki ICH Q3D Class 1 and 2 -elementit)

• Analyysitodistus (eräkohtainen, todelliset mitatut arvot)

• ISO 13485 -sertifikaatti (nykyinen, soveltamisalan mukaan vahvistettu)

• FDA Drug Master File (DMF) -viitenumero (jos saatavilla – kaikilla toimittajilla ei ole DMF:itä)

Taso 2: Parannettu dokumentointi (suuririskiset sovellukset – biologiset aineet, steriili täyttöviimeistely)

• Täydellinen GC-MS- ja LC-MS/MS-uuttettavien karakterisointiraportti

• Toksikologisen riskin arviointi (TRA) tunnistetuille uutettaville aineille

• Soluviljelmien yhteensopivuustiedot (bioreaktorisovelluksia varten)

• Gammasäteilyn yhteensopivuustiedot (kertakäyttöjärjestelmille)

• Säteilytyksen jälkeiset uuttotiedot (mitattu 2–4 viikon pitoajan jälkeen)

• Hiukkasten puhtaustiedot (ISO Class 7 puhdastilojen valmistuksen tarkastus)

Taso 3: Prosessikohtainen dokumentaatio (CIP/SIP, tietty lääkekontakti)

• CIP-syklin kestävyystiedot (100 sykliä pahimmissa olosuhteissa)

• SIP-syklin kestävyystiedot (100 sykliä 121°C:ssa tai 134°C:ssa)

• Lääkekohtaiset yhteensopivuustiedot (tunnetuille korkean riskin lääkkeille)

• Muutoshallintahistoria (kaikki muutokset yhdisteeseen, prosessiin tai toimittajaan viimeisen kolmen vuoden aikana)

Drug Master File (DMF) – mitä se on ja miksi sillä on merkitystä

Drug Master File (DMF) on luottamuksellinen lähetys FDA:lle, joka sisältää yksityiskohtaisia ​​tietoja laitoksista, prosesseista tai tuotteista, joita käytetään lääkevalmisteiden valmistuksessa, käsittelyssä, pakkaamisessa ja varastoinnissa. Silikoniputkien toimittajille Type IV DMF peittää itse putkimateriaalin.

Miksi DMF:llä on merkitystä lääkkeiden hankinnassa:

• Lääkkeiden valmistajat voivat viitata toimittajan DMF:ään IND/NDA/ANDA-ilmoituksissaan – välttäen tarvetta sisällyttää luottamuksellisia toimittajatietoja omiin säädöksiin.

• FDA:n arvioijat voivat käyttää DMF:ää suoraan, mikä virtaviivaistaa tarkistusprosessia

• Aktiivisen DMF:n olemassaolo osoittaa, että toimittaja on ottanut yhteyttä FDA:han materiaalistaan, mikä on laatuindikaattori

DMF:n vahvistaminen: FDA:n DMF-numerot voidaan tarkistaa osoitteessa: accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/

Kaikilla silikoniputkien toimittajilla ei ole DMF:iä – etenkään pienemmillä valmistajilla. DMF:n puuttuminen ei ole hylkäävä, mutta toimittajan on kyettävä toimittamaan vastaavat tekniset tiedot suoraan lääkevalmisteen valmistajalle, jotta ne voidaan sisällyttää viranomaisilmoituksiin.

Toimittajatarkastuksen painopistealueet farmaseuttisille sovelluksille

Tavallisten lääkinnällisten laitteiden toimittajien auditointielementtien (ISO 13485 -tarkastus, puhdastilatarkastus, jäljitettävyyden esittely) lisäksi lääketoimittajien auditoinneissa tulee käsitellä erityisesti:

• Seosten muutoksen valvonta: Miten toimittaja ilmoittaa asiakkaille muutoksista silikoniseosten koostumuksessa, raaka-ainetoimittajissa tai kovetusprosessissa? Poistettavien materiaalien profiiliin vaikuttavat muutokset vaativat uudelleenpätevyyden.

• Erien välinen johdonmukaisuus: Millä prosessiohjauksilla varmistetaan, että uutettavien materiaalien profiili on johdonmukainen tuotantoerien välillä? Pyydä purettavia tietoja useista eristä.

• Jälkikovetusprosessi: Suorittaako toimittaja jälkikovettamisen (toissijainen kovetus korotetussa lämpötilassa) haihtuvan siloksaanipitoisuuden vähentämiseksi? Mitkä ovat kovettumisen jälkeiset parametrit?

• Pesu-/uuttoprosessi: Mitä pesu- tai uuttoprosessia käytetään erittäin vähän uuttuvia laatuja varten? Mikä on validointiperuste?

• Puhdastilojen hiukkasten valvonta: Farmaseuttisille letkuille vaaditaan jatkuvaa hiukkasten seurantaa dokumentoiduilla tietueilla – ei vain säännöllisiä pistokokeita.

Katso täydellinen etätarkastusprotokolla, joka sisältää erityisiä kysymyksiä lääketoimittajan pätevyydestä, katso: Kiinalaisen lääketieteellisen silikonin valmistajan tehdastarkastuksen etätarkastus

Katso ohjeet kriittisten farmaseuttisten silikonikomponenttien toimitusketjun riskien hallintaan: Lääketieteellisen silikonin toimitusketjun riskinhallinta: kuinka rakentaa kestävä hankintastrategia

Osa 10: Silikoni vs. vaihtoehtoiset letkumateriaalit farmaseuttisiin sovelluksiin

Lääkeinsinöörit harkitsevat joskus vaihtoehtoisia putkimateriaaleja – C-Flex, Tygon, Pharmed BPT tai fluoripolymeeriletkuja – tiettyihin sovelluksiin. Kompromissien ymmärtäminen on olennaista materiaalivalintapäätöksissä.

Valintaohje:

• Vakiobioprosessointi, CIP/SIP, peristalttinen pumppu: platinakovetettu silikoni – paras kokonaistasapaino

• Kosketus orgaanisen liuottimen kanssa (>50 % orgaanista): PTFE/FEP – silikoni turpoaa tiivistetyissä orgaanisissa aineissa

• Erittäin alhainen uuttoaine, ei vaadi höyryä: C-Flex tai Pharmed BPT – vähemmän uuttuvia aineita kuin silikoni joissakin orgaanisissa väliaineissa

• Korkein kemikaalinkestävyys, joustavuutta ei vaadita: PTFE — mutta ei sovellu peristalttiseen pumppuun

Chensheng Medical Pharmaceutical Pharmaceutical Grade -silikoniletku

Jinan Chensheng Medical Technology Co., Ltd. toimittaa farmaseuttisia platinakovettuneita silikoniputkia biokäsittelylaitoksille, lääkevalmistajille ja kertakäyttöisille järjestelmäintegraattoreille maailmanlaajuisesti.

Farmaseuttinen tuotevalikoimamme:

Asiakirjat toimitetaan kaikille farmaseuttisille tuotteille:

• Materiaalin koostumusilmoitus CAS-numeroineen

• USP <665> uutettavien aineiden tutkimusraportti

• ICP-MS-alkuaineepäpuhtaudet (ICH Q3D)

• Eräkohtainen analyysitodistus

• ISO 13485 -sertifikaatti

• Muutosilmoitussitoumus (laatusopimus)

→ Pyydä farmaseuttisia silikoniputkinäytteitä → Pyydä koko E&L-dokumentaatiopakettiamme → Keskustele bioprosessointisovelluksesi vaatimuksista

Usein kysytyt kysymykset (FAQ)

Kysymys 1: Mitä eroa on uutettavilla aineilla ja liukenevilla aineilla, ja kumpi minun on testattava farmaseuttista sovellusta varten?

V: Uuttuvat aineet ovat yhdisteitä, jotka vapautuvat liioitelluissa laboratorio-olosuhteissa – ne edustavat materiaalin pahinta kemiallista profiilia. Liuotusaineet ovat yhdisteitä, jotka todella siirtyvät lääketuotteeseesi todellisissa prosessiolosuhteissa. Tarvitset molemmat: uutettavien aineiden testaus ensin materiaalin karakterisoimiseksi ja mahdollisesti huuhtoutuvan aineen tunnistamiseksi, sitten uuttoainetestauksen varmistaaksesi, mikä todella huuhtoutuu sinun erityisissä prosessiolosuhteissasi ja millä pitoisuuksilla. Putken toimittaja (tai sinä käytät toimittajan toimittamia näytteitä) suorittaa uuttoainetutkimuksen. Suoritat liuotustutkimuksen käyttämällä todellista lääkevalmistettasi tai sen edustajaa todellisissa prosessiolosuhteissasi.

Kysymys 2: Tarkoittaako USP Class VI -vaatimustenmukaisuus, että silikoniputket kelpaavat lääkkeiden valmistukseen?

V: Ei. USP Class VI on biologinen turvallisuustesti, joka arvioi akuutteja eläinreaktioita – se ei karakterisoi uutettavia aineita, ei täytä USP <665> -vaatimuksia eikä täytä ICH Q3D -alkuaineepäpuhtausvaatimuksia. USP-luokka VI on välttämätön lähtökohta kaikille potilaiden kanssa kosketuksiin joutuville materiaaleille, mutta se ei riitä lääkevalmistuksen pätevyyteen. Farmaseuttisissa sovelluksissa tarvitset USP <665> -uuttuvien aineiden tiedot, ICH Q3D -alkuaineepäpuhtaudet (erityisesti platinaa platinakovetettulle silikonille) ja toksikologisen riskin arvioinnin tunnistetuille uutettaville aineille, jotka ylittävät AET-arvon.

Kysymys 3: Miten määritän lääkesovellukselleni analyyttisen arviointikynnyksen (AET)?

V: AET lasketaan lääketuotteesi enimmäisvuorokausiannoksen ja toksikologisen huolen kynnyksen (TTC) perusteella. Ei-genotoksisille yhdisteille TTC on 1,5 μg/päivä per ICH M7. AET-laskenta: AET = 1,5 μg/päivä Suurin päiväannos (ml/vrk) × uuttosuhdeAET = suurin päiväannos (ml/vrk) × uuttosuhde 1,5 μg /päivä . Lääkevalmisteelle, jonka suurin päiväannos on 1 000 ml/vrk ja uuttosuhde 1 (pahimmassa tapauksessa), AET olisi 1,5 ppb. Tämän pitoisuuden yläpuolella tunnistettu uutettava aine vaatii yhdistekohtaisen toksikologisen arvioinnin. Sääntelyryhmäsi tai toksikologisi tulee vahvistaa AET-laskelma tietylle tuotteellesi ja antoreitille.

Q4: Rakennamme uutta bioreaktorisarjaa kertakäyttöjärjestelmillä. Mitä silikoniputkien asiakirjoja tarvitsemme toimittajaltamme ennen GMP-tuotannon aloittamista?

V: Ennen kuin aloitat GMP-tuotannon kertakäyttöisillä silikoniletkuilla, tarvitset: (1) USP <665> uuttuvien aineiden tutkimusraportin tietylle letkulaadulle ja -koolle; (2) ICP-MS-alkuaineepäpuhtaudet, mukaan lukien platina; (3) Gammasteriloinnin validointiraportti (jos käytetään esisteriloitua letkua); (4) Säteilytyksen jälkeiset uuttotiedot (mitattu 2–4 viikon pitoajan jälkeen); (5) Soluviljelyn yhteensopivuustiedot, jos letku koskettaa soluviljelyalustaa; (6) Eräkohtainen analyysitodistus kullekin tuotantoerälle; (7) Allekirjoitettu laatusopimus, jossa on muutosilmoitusmääräykset; (8) ISO 13485 -sertifikaatti (nykyinen, soveltamisalan mukaan vahvistettu). Tämä dokumentaatiopaketti tukee laitteesi pätevyyttä (IQ/OQ/PQ) ja lääkevalmisteesi viranomaisilmoitusta.

Q5: Kuinka monta CIP- ja SIP-sykliä platinakovetettu silikoniputki kestää ennen vaihtoa?

V: Hyvin valmistettu platinakovetettu silikoniputki kestää 100–200 autoklaavisykliä (121 °C) minimaalisella ominaisuuksien muutoksilla (< 5 Shore A -yksikköä, < 5 % vetolujuuden lasku). CIP-sykleissä, joissa käytetään standardia emäksistä (1–2 % NaOH 70 °C:ssa), yli 100 sykliä on saavutettavissa ilman merkittävää hajoamista. Vaihtovälin tulee kuitenkin määräytyä erityisten CIP/SIP-olosuhteiden mukaan ja validoida säännöllisillä ominaisuustesteillä – ei ole oletettu yleisistä tiedoista. Laadi letkun vaihtoaikataulu seuraavien perusteella: (1) syklien määrä; (2) säännöllinen silmämääräinen tarkastus pinnan muutosten, halkeilun tai tahmeuden varalta; (3) säännöllinen mittamittaus puristussarjan kerääntymisen havaitsemiseksi pumpun segmenteissä; (4) määräajoin uutettavien aineiden testaus, jotta voidaan havaita uutettavien aineiden lisääntyminen pitkän jakson jälkeen.

Kysymys 6: Voinko käyttää samoja silikoniputkien määrityksiä sekä bioreaktorin liitäntöihin että täyttö-viimeistelynesteen reittiin?

V: Ei tyypillisesti. Bioreaktorin liitännöillä ja täyttö-viimeistelynesteiden reiteillä on erilaiset riskiprofiilit ja siksi erilaiset uuttovaatimukset. Täyttö-viimeistelynesteen reitit koskettavat lopullista lääkevalmistetta sen täydessä pitoisuudessa välittömästi ennen täyttämistä potilaan antamiin astioihin – tämä on koko valmistusprosessin riskialttein kosketus. Erittäin alhainen uutettava silikoni (jälkikovettuva, TOC < 1 ppm) tarvitaan täyttö-viimeistelysovelluksiin. Bioreaktorin liitännät ovat kosketuksissa soluviljelyalustaan ​​(ei lopullinen lääketuote) ja voivat käyttää tavallista farmaseuttista silikonia (TOC < 5 ppm). Saman spesifikaation käyttäminen molemmissa on teknisesti mahdollista, jos täytät korkeamman viimeistelystandardin, mutta se lisää tarpeettomia kustannuksia alhaisemman riskin sovelluksiin.

Q7: Lääketuotteemme sisältää 30 % etanolia. Onko platinakovetettu silikoni yhteensopiva?

V: Platinakovetettu silikoni on kohtalainen yhteensopivuus etanoli/vesi-seosten kanssa. Kun etanolipitoisuus on 30 %, silikoni turpoaa vähän (tyypillisesti 2–5 % tilavuuden kasvua) ja vastaavasti hieman lisääntyy uutettavien aineiden määrä verrattuna pelkkään vesipitoiseen kosketukseen. Useimmissa sovelluksissa 30 % etanolikosketus on hyväksyttävä platinakovettuneen silikonin kanssa, mutta sinun tulee: (1) varmistaa mittastabiilius mittaamalla ID ja OD ennen ja jälkeen 24 tunnin kosketuksen 30 % etanolikoostumukseesi; (2) suorita uutettavien aineiden testaus todellisessa koostumuksessasi (ei vain vedessä) varmistaaksesi, että uutettavat aineet pysyvät hyväksyttävissä rajoissa; (3) arvioi, vaikuttaako lievä turpoaminen pumpun segmentin suorituskykyyn, jos letkua käytetään peristalttisessa pumpussa. Jos etanolipitoisuus on yli 70 %, harkitse fluoripolymeeriletkua (PTFE/FEP) – silikonin turpoaminen tulee merkittäväksi ja voi vaikuttaa mittatarkkuuteen ja uutettavien materiaalien profiiliin.

Aiheeseen liittyviä artikkeleita:

• Platinakovetettu vs. peroksidikovettuva silikoni: kumpi sopii paremmin sovellukseesi?

• USP Class VI, ISO 10993 ja FDA 21 CFR 177.2600: Minkä sertifikaatin todella tarvitset?

• Lääketieteellisten silikonituotteiden sterilointimenetelmät: Autoklaavi, EtO, Gamma ja E-Beam verrattuna

• Silicone Shore A -kovuus selitetty: Kuinka valita oikea kestomittari lääketieteelliseen käyttöön

• Silikonikomponentit infuusio- ja IV-hoitolaitteille: vaatimustenmukaisuusvaatimukset ja toimittajan valinta

• Kiinalaisen lääketieteellisen silikonin valmistajan tehdastarkastuksen etätarkastus

• Lääketieteellisen silikonin toimitusketjun riskinhallinta: kuinka rakentaa kestävä hankintastrategia

• Kuinka valita luotettava lääketieteellisen silikonin valmistaja Kiinasta