أنابيب السيليكون لتصنيع الأدوية: المواد القابلة للاستخراج والمواد القابلة للترشيح والامتثال التنظيمي

أنابيب السيليكون هي مادة نقل السوائل المفضلة في تصنيع الأدوية - وهي موجودة تقريبًا في كل مرافق المعالجة الحيوية، وخط التعبئة المعقم، ومجموعة تركيب الأدوية في العالم. إن مزيجها من الخمول الكيميائي، والثبات الحراري، وقابلية التعقيم بالبخار، وانخفاض مستوى المواد القابلة للاستخراج يجعلها مناسبة بشكل فريد لمتطلبات تصنيع الأدوية، حيث يجب توصيف كل مادة تتلامس مع منتج دوائي بدقة وإثبات سلامتها.

ومع ذلك، تعد أنابيب السيليكون الصيدلانية واحدة من قرارات الشراء الأكثر تعقيدًا من الناحية الفنية في الصناعة. إن الإطار التنظيمي الذي يحكم المواد الملامسة للأدوية - والذي يشمل USP <665>، وICH Q3C/Q3D، وEU GMP Annex 1، وFDA 21 CFR Part 211 - مفصل ومتطور وكثيرًا ما يُساء فهمه. يعد اختبار المواد القابلة للاستخراج والمواد القابلة للترشيح (E&L) المطلوبة لتأهيل أنابيب السيليكون للتطبيقات الصيدلانية أكثر تطلبًا من اختبار التوافق الحيوي المطلوب للأجهزة الطبية. والعواقب المترتبة على عدم كفاية التأهيل - تلوث الأدوية، أو رفض الدفعة، أو الإجراءات التنظيمية، أو الإضرار بالمريض - وخيمة.

يمنح هذا الدليل مهندسي الأدوية ومتخصصي ضمان الجودة ومديري المشتريات الإطار الفني والتنظيمي الكامل لتحديد أنابيب السيليكون وتأهيلها وتحديد مصادرها لتطبيقات تصنيع الأدوية.

الجزء الأول: لماذا تتطلب التطبيقات الصيدلانية أكثر من معايير الأجهزة الطبية

أول شيء يجب أن يفهمه مهندسو الأدوية هو أن شهادات الأجهزة الطبية - USP Class VI، ISO 10993-5، FDA 21 CFR 177.2600 - ضرورية ولكنها ليست كافية لتطبيقات تصنيع الأدوية.

الفرق الأساسي

لماذا USP Class VI ليس كافيًا للاستخدام الصيدلاني

USP Class VI هو اختبار للسلامة البيولوجية - فهو يقيم ما إذا كانت المادة تسبب تفاعلات بيولوجية حادة في الحيوانات في ظروف استخلاص محددة. لا:

• تحديد أو تحديد كمية المواد الكيميائية المستخرجة المحددة

• تقييم المواد المستخرجة في ظروف العملية الصيدلانية (درجة الحرارة المرتفعة، المذيبات العدوانية، أوقات الاتصال الطويلة)

• تقييم تأثير المواد المستخرجة على استقرار المنتج الدوائي أو فعاليته

• تلبية متطلبات ICH Q3C/Q3D للشوائب الأولية والمذيبات المتبقية

قد تستمر أنابيب السيليكون التي تجتاز اختبار USP Class VI في إطلاق مواد قابلة للاستخراج تؤدي إلى تحلل مادة بيولوجية حساسة أو تحفز أكسدة الدواء أو تقدم شوائب عنصرية (البلاتين والقصدير) أعلى من حدود التعرض اليومي المسموح بها (PDE) لـ ICH Q3D.

المعيار الصحيح للمواد التي تتلامس مع الأدوية الصيدلانية هو USP <665> — المكونات والأنظمة البلاستيكية المستخدمة في تصنيع الأدوية — والذي يوفر إطارًا قائمًا على المخاطر مصممًا خصيصًا لتطبيقات تصنيع الأدوية.

الجزء الثاني: إطار عمل المواد القابلة للاستخراج والقابلة للترشيح - المفاهيم الأساسية

التعاريف

المواد القابلة للاستخلاص: المركبات الكيميائية التي يمكن إطلاقها من مادة تحت ظروف استخلاص مبالغ فيها (مذيب قوي، درجة حرارة مرتفعة، وقت طويل). تحدد دراسات المواد المستخرجة الحالة الكيميائية الأسوأ للمادة - فهي تمثل عالمًا من المركبات التي من المحتمل أن تتسرب تحت أي ظروف معالجة.

المواد القابلة للتسرب: مركبات كيميائية تنتقل فعليًا من المادة إلى المنتج الدوائي في ظل ظروف المعالجة العادية (المذيب الفعلي، ودرجة الحرارة الفعلية، وزمن التلامس الفعلي). المواد القابلة للترشيح هي مجموعة فرعية من المواد القابلة للاستخراج - فقط المركبات الموجودة في ملف تعريف المواد القابلة للاستخراج هي التي يمكن أن تصبح قابلة للترشيح.

علاقة E&L:

المواد القابلة للتسرب⊆المستخرجات القابلة للتسرب⊆المستخرجات

يتم إجراء دراسات المواد القابلة للاستخراج أولاً لتوصيف المادة. بعد ذلك، تؤكد دراسات المواد القابلة للترشيح أي المواد المستخرجة تهاجر فعليًا في ظل ظروف العملية وبأي تركيزات.

إطار E&L القائم على المخاطر

يتم تحديد إطار معايير الصناعة لتأهيل E&L لمواد التصنيع الصيدلانية من خلال:

• بروتوكول المواد القابلة للاستخراج BPOG (BioPhorum Operations Group) - المعيار الصناعي الأكثر استخدامًا على نطاق واسع لأنظمة المعالجة الحيوية ذات الاستخدام الواحد

• USP <665> — المكونات والأنظمة البلاستيكية المستخدمة في تصنيع الأدوية (اعتبارًا من ديسمبر 2025)

• USP <1665> - فصل إعلامي عن المكونات البلاستيكية - إرشادات حول تقييم المخاطر واختبارها

• ICH Q3C - المذيبات المتبقية - حدود المواد العضوية المستخرجة

• ICH Q3D — الشوائب الأولية — حدود المواد المعدنية القابلة للاستخراج (بما في ذلك البلاتين من السيليكون المعالج بالبلاتين)

• ISO 10993-18 التوصيف الكيميائي لمواد الأجهزة الطبية

عملية تأهيل E&L المكونة من أربع مراحل

المرحلة الأولى: تقييم المخاطر المادية

قبل إجراء أي اختبار، قم بتقييم مستوى خطورة تطبيق أنابيب السيليكون:

تتطلب التطبيقات ذات المخاطر العالية توصيفًا أكثر شمولاً للتكاليف والخسارة وحدود قبول أقل.

المرحلة الثانية: دراسة المستخرجات

إجراء استخراج عينات أنابيب السيليكون في ظل ظروف مبالغ فيها تهدف إلى تحقيق أقصى قدر من العائد القابل للاستخراج:

• المذيبات: ماء، 50% إيثانول/ماء، أيزوبروبانول، هكسان (يغطي المستخلصات القطبية وغير القطبية)

• درجة الحرارة: مرتفعة (عادة 40 درجة مئوية أو 70 درجة مئوية - أعلى من درجة حرارة العملية العادية)

• المدة: ممتدة (عادةً 24-72 ساعة - أطول من الاتصال العادي بالعملية)

• نسبة مساحة السطح إلى الحجم: مبالغ فيها (أعلى من ظروف العملية)

الطرق التحليلية:

• GC-MS (تحليل كروماتوغرافي الغاز - قياس الطيف الكتلي) - المواد العضوية المتطايرة وشبه المتطايرة

• LC-MS/MS (الفصل اللوني السائل - قياس الطيف الكتلي) - المواد العضوية غير المتطايرة

• ICP-MS (قياس طيف كتلة البلازما المقترنة حثيًا) - الشوائب الأولية (البلاتين والقصدير والسيليكون)

• TOC (إجمالي الكربون العضوي) - فحص إجمالي المواد العضوية المستخرجة

• التحليل الطيفي للأشعة فوق البنفسجية/المرئية – فحص المركبات العطرية

المرحلة 3: تقييم المخاطر السمية (TRA)

بالنسبة لكل مادة قابلة للاستخراج تم تحديدها أعلاه عتبة التقييم التحليلي (AET)، قم بإجراء تقييم للمخاطر السمية:

AET=TTC×وزن الجسمالجرعة اليومية×عامل الأمانAET=الجرعة اليومية×عامل الأمانTTC×وزن الجسم

حيث يكون TTC (عتبة القلق السمي) عادةً 1.5 ميكروغرام/يوم للمركبات غير السامة للجينات (فئة Cramer I) وفقًا لتوجيهات ICH M7.

تقوم الهيئة بتقييم:

• ما إذا كان كل مركب محدد لديه بيانات سمية معروفة

• ما إذا كان التركيز المتوقع القابل للترشيح في المنتج الدوائي يتجاوز TTC أو PDE الخاص بالمركب

• ما إذا كان أي مركب تم تحديده هو سموم جينية معروفة (يتطلب معالجة خاصة لكل ICH M7)

المرحلة 4: دراسة تأكيد المواد القابلة للترشيح

إجراء الاستخلاص في ظل ظروف العملية الفعلية (المذيب الفعلي، ودرجة الحرارة الفعلية، ووقت التلامس الفعلي، ومساحة السطح الفعلية إلى نسبة الحجم) للتأكد من أن المستويات القابلة للترشيح في المنتج الدوائي أقل من الحدود المنصوص عليها في هيئة تنظيم الاتصالات.

الجزء 3: البلاتين - الشوائب العنصرية الحرجة في السيليكون المعالج بالبلاتين

السيليكون المعالج بالبلاتين هو المركب الوحيد المقبول لتطبيقات التصنيع الصيدلاني - يطلق السيليكون المعالج بالبيروكسيد منتجات ثانوية عضوية (أسيتوفينون، حمض البنزويك) غير متوافقة مع مسارات السوائل الصيدلانية. ومع ذلك، فإن السيليكون المعالج بالبلاتين يقدم اعتبارات الشوائب العنصرية الخاصة به: محفز البلاتين المتبقي.

حدود ICH Q3D البلاتينية

يحدد ICH Q3D (المبادئ التوجيهية للشوائب الأولية) حدود التعرض اليومي المسموح به (PDE) للشوائب الأولية في المنتجات الدوائية. يتم تصنيف البلاتين كعنصر من الفئة 2B (خطر مشروط):

البلاتين المستخرج من أنابيب السيليكون

يوجد محفز البلاتين في السيليكون المعالج بالبلاتين بمستويات منخفضة جدًا في المركب النهائي (عادةً 5-20 جزء في المليون إجمالي البلاتين). أما الجزء القابل للاستخراج - وبالتالي من المحتمل أن يتسرب إلى منتجات دوائية - فهو أقل من ذلك، وعادة ما يتراوح بين 0.01 إلى 0.1 جزء في البليون في وسائط الاستخلاص المائي في ظل ظروف العملية العادية.

بالنسبة لمعظم التطبيقات الصيدلانية، تكون المواد القابلة للترشيح من البلاتين من أنابيب السيليكون المعالجة بالبلاتين جيدة التصنيع أقل بكثير من حدود ICH Q3D PDE. ومع ذلك، يجب تأكيد ذلك من خلال تحليل ICP-MS لكل درجة أنابيب محددة وحالة عملية - خاصة بالنسبة إلى:

• منتجات الأدوية الوريدية (أقل من PDE: 10 ميكروغرام / يوم)

• منتجات أدوية الاستنشاق (منخفض جدًا PDE: 1 ميكروغرام/يوم)

• التطبيقات ذات درجات الحرارة العالية (التنظيف المكاني عند 121 درجة مئوية يزيد من قابلية استخلاص البلاتين)

• تطبيقات وقت الاتصال الطويل (> 24 ساعة اتصال متواصل)

ما الذي يجب أن تطلبه من مورد أنابيب السيليكون لديك؟

بالنسبة للتطبيقات الصيدلانية، اطلب الوثائق التالية الخاصة بالبلاتين:

• بيانات البلاتين ICP-MS القابلة للاستخراج في الماء و50% إيثانول عند 40 درجة مئوية، 24 ساعة

• بيانات ICP-MS البلاتينية القابلة للاستخراج عند درجة حرارة العملية (إذا كانت أكبر من 40 درجة مئوية)

• إجمالي محتوى البلاتين في المركب (جزء في المليون) — من شهادة المركب

• نوع المحفز البلاتيني (محفز كارستيدت أو ما يعادله) — كمرجع سمي

• التأكد من عدم وجود محفز أو رابط متشابك قائم على القصدير (القصدير هو عنصر من الفئة 2A مع انخفاض PDE)

للحصول على دليل كامل للتوافق الحيوي وشهادات الامتثال الكيميائي للسيليكون الطبي، راجع: USP Class VI، وISO 10993، وFDA 21 CFR 177.2600: ما هي الشهادة التي تحتاجها بالفعل؟

الجزء 4: USP <665> - المعيار الجديد لمواد تصنيع الأدوية

أصبح USP <665> (المكونات والأنظمة البلاستيكية المستخدمة في تصنيع الأدوية) رسميًا في ديسمبر 2025، ليحل محل إطار USP <661> السابق لمواد تصنيع الأدوية. يعد فهم متطلباتها أمرًا ضروريًا لأي شركة تصنيع أدوية مؤهلة لأنابيب السيليكون بعد هذا التاريخ.

USP <665> المتطلبات الأساسية

النطاق: ينطبق USP <665> على المكونات البلاستيكية والمطاطية (بما في ذلك أنابيب السيليكون) المستخدمة في معدات تصنيع الأدوية التي تتصل بمنتجات الأدوية أو المواد الدوائية أو السواغات.

النهج القائم على المخاطر: يستخدم USP <665> إطار التأهيل القائم على المخاطر - يعتمد مدى الاختبار المطلوب على مستوى خطر التطبيق (مادة الاتصال، والمدة، ودرجة الحرارة، وطريق إدارة المنتج الدوائي).

متطلبات اختبار المواد المستخرجة:

• الاستخلاص المائي (الرقم الهيدروجيني 3، الرقم الهيدروجيني 7، الرقم الهيدروجيني 10) عند 40 درجة مئوية، 24 ساعة

• الاستخلاص العضوي (50% إيثانول، أيزوبروبانول) عند 40 درجة مئوية، 24 ساعة

• الطرق التحليلية: GC-MS، LC-MS/MS، ICP-MS

• عتبة الإبلاغ: يجب الإبلاغ عن جميع المركبات المحددة فوق AET

تقييم المخاطر السمية: مطلوب لجميع المواد المستخرجة المحددة أعلاه. يجب على هيئة تنظيم الاتصالات تقييم كل مركب مقابل TTC ​​(1.5 ميكروغرام/يوم لغير السمية الجينية) أو بيانات السمية الخاصة بالمركب.

التحكم في التغيير: يتطلب أي تغيير في تركيبة المادة أو عملية التصنيع أو المورد إعادة التأهيل بموجب USP <665>.

USP <665> مقابل USP السابق <661>

يمثل الانتقال من USP <661> إلى USP <665> زيادة كبيرة في دقة تأهيل المواد الصيدلانية. موردو أنابيب السيليكون الذين لديهم فقط بيانات الامتثال USP <661> لا يستوفون المعيار الحالي.

الجزء 5: متطلبات ممارسات التصنيع الجيدة لأنابيب السيليكون في تصنيع الأدوية

FDA 21 CFR الجزء 211 - ممارسات التصنيع الجيدة الحالية

بموجب لوائح FDA cGMP (21 CFR Part 211)، يجب أن تكون المعدات المستخدمة في تصنيع الأدوية:

21 CFR 211.65 — بناء المعدات: 'يجب تصنيع المعدات بحيث لا تكون الأسطح التي تتلامس مع المكونات أو المواد قيد المعالجة أو المنتجات الدوائية تفاعلية أو مضافة أو ممتصة بحيث تغير سلامة أو هوية أو قوة أو جودة أو نقاء المنتج الدوائي بما يتجاوز المتطلبات الرسمية أو غيرها من المتطلبات الثابتة.'

تحكم هذه اللائحة بشكل مباشر اختيار أنابيب السيليكون. يجب إثبات أن الأنابيب غير تفاعلية (لا يوجد تفاعل كيميائي مع الدواء)، وغير مضافة (لا توجد مواد قابلة للاستخراج أعلى من الحدود المقبولة)، وغير قابلة للامتصاص (لا يوجد امتزاز للدواء يقلل من تركيز التوصيل).

21 CFR 211.67 — تنظيف المعدات وصيانتها: يجب أن تكون أنابيب السيليكون المستخدمة في تصنيع الأدوية قابلة للتنظيف والتعقيم. بالنسبة للأنابيب ذات الاستخدام الواحد (يتم استبدالها بعد كل دفعة)، لا يلزم التحقق من صحة التنظيف. بالنسبة للأنابيب متعددة الاستخدامات، يجب أن يوضح التحقق من صحة التنظيف وفقًا لتوجيهات إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) أن المخلفات من الدفعة السابقة قد تم تقليلها إلى مستويات مقبولة.

الملحق 1 لممارسات التصنيع الجيدة للاتحاد الأوروبي (مراجعة 2022) – تصنيع المنتجات الطبية المعقمة

قدمت مراجعة 2022 للملحق 1 لبرنامج الرصد العالمي للاتحاد الأوروبي متطلبات جديدة مهمة للمواد المستخدمة في تصنيع الأدوية المعقمة، مما يؤثر بشكل مباشر على اختيار أنابيب السيليكون:

القسم 4.36 (أنظمة الاستخدام الواحد): 'أنظمة الاستخدام الواحد يجب أن تكون مؤهلة للاستخدام المقصود منها. يجب أن يتضمن المؤهل... دراسات المواد القابلة للاستخراج والمواد القابلة للترشيح لإثبات أن المواد لا تؤثر سلبًا على جودة المنتج.'

القسم 8.123 (الأنابيب والوصلات): يجب أن تكون الأنابيب المستخدمة في التصنيع المعقم مؤهلة للتوافق الكيميائي والمواد القابلة للاستخراج والسلامة. يعد اختبار السلامة (احتفاظ الضغط أو تحلل الفراغ) مطلوبًا لوصلات مسار السوائل الحرجة.

ICH Q10 — نظام الجودة الصيدلانية

يتطلب ICH Q10 أن تحتفظ الشركات المصنعة للمستحضرات الصيدلانية ببرنامج موثق لتأهيل الموردين للمواد المهمة - بما في ذلك أنابيب السيليكون المستخدمة في تصنيع الأدوية. المتطلبات الرئيسية:

• تأهيل الموردين على أساس تقييم المخاطر

• اتفاقية الجودة الموثقة مع المورد

• تغيير متطلبات الإخطار لتغييرات المواد أو العمليات

• إعادة التأهيل الدوري على أساس المخاطر

للحصول على إرشادات حول بناء برنامج قوي لتأهيل الموردين وإجراء عمليات تدقيق المصنع عن بعد لموردي أنابيب السيليكون، راجع: كيفية إجراء تدقيق عن بعد لمصنع سيليكون طبي صيني

الجزء السادس: المعالجة الحيوية ذات الاستخدام الواحد - تطبيق السيليكون الصيدلاني الأسرع نموًا

ماذا تعني المعالجة الحيوية ذات الاستخدام الواحد؟

تستخدم أنظمة المعالجة الحيوية ذات الاستخدام الواحد (وتسمى أيضًا أنظمة المعالجة الحيوية التي تستخدم لمرة واحدة) مكونات بلاستيكية وسيليكونية يتم استخدامها مرة واحدة ويتم التخلص منها - لتحل محل الأوعية المصنوعة من الفولاذ المقاوم للصدأ، والأعمدة الزجاجية، والأنابيب القابلة لإعادة الاستخدام التي هيمنت على صناعة الأدوية لعقود من الزمن.

كان التحول إلى الأنظمة ذات الاستخدام الواحد مدفوعًا بما يلي:

• التخلص من التحقق من التنظيف - يتم تعقيم المكونات ذات الاستخدام الواحد مسبقًا والتخلص منها بعد الاستخدام، مما يلغي الحاجة إلى التحقق من التنظيف بين الدفعات

• تقليل مخاطر التلوث المتبادل — لا يوجد ترحيل بين المنتجات أو الدفعات

• تغيير أسرع — لا يوجد تنظيف أو تعقيم أو إعادة تأهيل بين الدفعات

• تكلفة رأسمالية أقل - لا يوجد استثمار في أنظمة CIP/SIP للتصنيع على نطاق صغير والتصنيع السريري

• المرونة – يمكن إعادة تكوين الأنظمة ذات الاستخدام الواحد لمنتجات مختلفة دون تعديل المنشأة

أنابيب السيليكون في المعالجة الحيوية ذات الاستخدام الواحد

أنابيب السيليكون هي مادة نقل السوائل الأساسية في أنظمة المعالجة الحيوية ذات الاستخدام الواحد. التطبيقات الرئيسية:

تعقيم جاما لأنابيب المعالجة الحيوية ذات الاستخدام الواحد

عادةً ما يتم توفير أنابيب المعالجة الحيوية ذات الاستخدام الواحد معقمة مسبقًا بواسطة تشعيع جاما — وهي طريقة التعقيم المفضلة للأنظمة ذات الاستخدام الواحد للأسباب التالية:

• لا توجد بقايا كيميائية (على عكس EtO)

• متوافق مع العبوات المختومة (على عكس EtO والأوتوكلاف)

• تم التحقق من صحته لنظام الاستخدام الواحد المجمع بالكامل (الأنابيب + الموصلات + الأكياس)

• جرعة تعقيم متسقة وقابلة للتكرار

تأثيرات تعقيم جاما على السيليكون للمعالجة الحيوية:

• الجرعة القياسية: 25-50 كيلو جراي

• تصلب طفيف (2-5 وحدات Shore A) - مقبول عادةً لتطبيقات المعالجة الحيوية

• زيادة عابرة في المواد المستخرجة مباشرة بعد التشعيع - يجب إجراء اختبار المواد المستخرجة بعد فترة احتجاز محددة بعد التشعيع (عادة 2-4 أسابيع) للسماح بإعادة تركيب الجذور الحرة

• لا يوجد تغيير كبير في مستخلصات البلاتين عند الجرعات القياسية

للحصول على دليل كامل لاختيار طريقة التعقيم والتحقق من صحة أنابيب السيليكون الصيدلانية، راجع: طرق التعقيم لمنتجات السيليكون الطبية: مقارنة الأوتوكلاف، وEtO، وGamma، وE-Beam

توافق وسائط ثقافة الخلية

بالنسبة لتطبيقات المفاعل الحيوي وزراعة الخلايا، يجب أن تكون أنابيب السيليكون متوافقة مع وسائط زراعة الخلايا - التي تحتوي على الأحماض الأمينية والفيتامينات وعوامل النمو والجلوكوز ومخازن الأس الهيدروجيني. الاعتبارات الرئيسية:

تأثير بقاء الخلية: يمكن أن تؤثر المواد المستخرجة من أنابيب السيليكون على بقاء الخلية وإنتاجيتها في ثقافات المفاعل الحيوي. حتى التركيزات شبه السامة للخلايا من المواد المستخرجة يمكن أن تمنع نمو الخلايا أو تغير تعبير البروتين. يعد اختبار توافق ثقافة الخلية — زراعة الخلايا في الوسائط التي كانت على اتصال بأنابيب السيليكون — أمرًا ضروريًا لتطبيقات المفاعلات الحيوية.

امتصاص عامل النمو: تمتز بعض عوامل النمو (EGF، FGF، الأنسولين) على أسطح السيليكون، مما يقلل من تركيزها الفعال في الوسائط. بالنسبة للوسائط التي تحتوي على عوامل نمو باهظة الثمن، يوصى بإجراء اختبار الامتزاز.

استقرار الرقم الهيدروجيني: يجب ألا تؤثر أنابيب السيليكون على الرقم الهيدروجيني للوسائط. السيليكون المعالج بالبلاتين المُصنع جيدًا له تأثير ضئيل على الرقم الهيدروجيني للوسائط المائية المحايدة. التحقق من استقرار الرقم الهيدروجيني لتركيبات الوسائط الحمضية أو الأساسية.

الجزء 7: أنابيب السيليكون الخاصة بالتنظيف والتعقيم في المكان

بالنسبة لمعدات تصنيع الأدوية متعددة الاستخدامات، يجب أن تتحمل أنابيب السيليكون التنظيف المكاني (CIP) والتبخير في المكان (SIP) المتكررة. دورات

توافق CIP

تستخدم أنظمة CIP عادةً ما يلي:

• الغسل الكاوي: 1-2% NaOH عند 60-80 درجة مئوية

• الغسول الحمضي: 0.5-1% حمض الفوسفوريك أو حمض النيتريك عند درجة حرارة 60-80 درجة مئوية

• التعقيم: 70-80% إيثانول أو 200 جزء في المليون من حمض البيراسيتيك

يتوافق السيليكون المعالج بالبلاتين مع المواد الكيميائية القياسية في CIP بتركيزات ودرجات حرارة عادية. ومع ذلك، فإن تكرار عملية التنظيف المكاني (CIP) يمكن أن يسبب تغيرات سطحية تراكمية - خاصة مع المحاليل الكاوية المركزة عند درجات حرارة مرتفعة. التحقق من توافق CIP عن طريق:

• إجراء دورة CIP متسارعة (50-100 دورة) في ظل أسوأ الظروف

• قياس المواد القابلة للاستخراج قبل وبعد دورة التنظيف المكاني (CIP) - يمكن أن يؤدي التنظيف المكاني (CIP) إلى زيادة المواد القابلة للاستخراج عن طريق إزالة طبقة الأكسدة السطحية

• التحقق من ثبات الأبعاد بعد دورة CIP (صلابة Shore A وقياسات ID/OD)

التوافق مع SIP

يستخدم تعقيم SIP البخار عند درجة حرارة 121 درجة مئوية أو 134 درجة مئوية يتدفق من خلال نظام الأنابيب المجمعة. السيليكون المعالج بالبلاتين متوافق بشكل كبير مع SIP:

متطلبات التحقق من صحة SIP: بالنسبة للأنابيب متعددة الاستخدام في تصنيع الأدوية، يجب أن يثبت التحقق من صحة SIP أن دورة التعقيم تحقق SAL 10−610−6 في جميع أنحاء نظام الأنابيب - بما في ذلك المواقع الأكثر تحديًا (المناطق الميتة، ومناطق التدفق المنخفض). مطلوب وضع المؤشر البيولوجي ورسم خرائط اختراق البخار.

الجزء الثامن: دليل اختيار أنابيب السيليكون للتطبيقات الصيدلانية

مصفوفة التطبيق على المواصفات

اختيار درجة السيليكون: المواد القابلة للاستخراج القياسية مقابل المواد القابلة للاستخراج المنخفضة للغاية

لا تتطلب جميع التطبيقات الصيدلانية نفس أداء المواد المستخرجة. مطابقة درجة السيليكون لمخاطر التطبيق:

الصف الصيدلاني القياسي:

• يلبي متطلبات USP <665> القابلة للاستخراج في ظروف الاختبار القياسية

• مناسب لـ: نقل المخزن المؤقت، وخطوط CIP/SIP، ومسارات السوائل غير الحرجة، ووصلات المفاعلات الحيوية

• الملف الشخصي للمستخرجات: موثق من قبل المورد؛ TOC عادة < 5 جزء في المليون في الاستخلاص المائي

درجة المواد القابلة للاستخراج منخفضة للغاية:

• علاج ما بعد العلاج لتقليل محتوى السيلوكسان المتطاير

• عملية استخلاص/غسيل إضافية لإزالة المواد القابلة للاستخراج من السطح

• مناسب لـ: مسارات ملء السوائل، والاتصال بالأدوية عالية الفعالية، والمواد البيولوجية الحساسة، وتصنيع أدوية الاستنشاق

• ملف المواد القابلة للاستخراج: TOC عادة < 1 جزء في المليون في الاستخلاص المائي؛ البلاتين <0.05 جزء في المليون

الصف بعد الشفاء والمستخرج:

• المعالجة الثانوية اللاحقة عند درجة حرارة مرتفعة (200 درجة مئوية، 4 ساعات) لتطاير السيلوكسانات المتبقية ذات الوزن الجزيئي المنخفض

• استخراج المذيبات لإزالة المواد القابلة للاستخراج السطحية

• مناسب لـ: التطبيقات الصيدلانية الأكثر تطلبًا

• ملف تعريف المواد القابلة للاستخراج: أدنى مستوى متاح؛ تم التحقق منها بواسطة GC-MS للسيلوكسانات الحلقية (D4، D5، D6)

للحصول على إرشادات حول اختيار صلابة Shore A لمضخات الأدوية وتطبيقات النقل، راجع: شرح صلابة السيليكون: كيفية اختيار مقياس التحمل المناسب لتطبيقك الطبي

الجزء 9: تأهيل الموردين لأنابيب السيليكون الصيدلانية

يعد تأهيل مورد أنابيب السيليكون لتصنيع الأدوية أكثر صرامة من تطبيقات الأجهزة الطبية. يغطي الإطار التالي عناصر التأهيل الرئيسية.

متطلبات التوثيق

يجب على مورد أنابيب السيليكون الصيدلانية توفير ما يلي:

المستوى 1: توثيق المواد الأساسية (جميع التطبيقات الصيدلانية)

• بيان تكوين المواد (قائمة المكونات بأرقام CAS)

• تأكيد المركب المعالج بالبلاتين (لا يوجد علاج بالبيروكسيد، ولا يوجد محفز القصدير)

• USP <665> تقرير دراسة المواد القابلة للاستخراج (أو بروتوكول BPOG المكافئ)

• بيانات الشوائب الأولية لـ ICP-MS (البلاتين والقصدير وجميع عناصر ICH Q3D من الفئة 1 و2)

• شهادة التحليل (خاصة بالدفعة، مع القيم المقاسة الفعلية)

• شهادة ISO 13485 (الحالية، تم التحقق من نطاقها)

• الرقم المرجعي للملف الرئيسي للأدوية (DMF) الخاص بإدارة الغذاء والدواء (إذا كان متاحًا - ليس لدى جميع الموردين ملفات DMF)

المستوى 2: التوثيق المحسن (التطبيقات عالية المخاطر - المواد البيولوجية، والتعبئة المعقمة)

• تقرير توصيف كامل للمستخرجات GC-MS وLC-MS/MS

• تقييم المخاطر السمية (TRA) للمستخلصات المحددة

• بيانات توافق ثقافة الخلية (لتطبيقات المفاعلات الحيوية)

• بيانات التوافق مع أشعة جاما (للأنظمة ذات الاستخدام الواحد)

• بيانات المواد القابلة للاستخراج بعد التشعيع (يتم قياسها بعد فترة احتجاز تتراوح من 2 إلى 4 أسابيع)

• بيانات نظافة الجسيمات (التحقق من التصنيع في غرف الأبحاث وفقًا لمعايير ISO Class 7)

المستوى 3: الوثائق الخاصة بالعملية (CIP/SIP، الاتصال الدوائي المحدد)

• بيانات متانة دورة التنظيف المكاني (CIP) (100 دورة في أسوأ الظروف)

• بيانات متانة دورة SIP (100 دورة عند 121 درجة مئوية أو 134 درجة مئوية)

• بيانات التوافق الخاصة بالأدوية (للأدوية المعروفة عالية الخطورة)

• تغيير سجل التحكم (أي تغييرات في المركب أو العملية أو المورد خلال السنوات الثلاث الماضية)

الملف الرئيسي للأدوية (DMF) - ما هو ولماذا يهم

الملف الرئيسي للأدوية (DMF) هو تقديم سري إلى إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) يوفر معلومات مفصلة حول المرافق أو العمليات أو المواد المستخدمة في تصنيع المنتجات الدوائية ومعالجتها وتعبئتها وتخزينها. بالنسبة لموردي أنابيب السيليكون، يغطي النوع الرابع DMF مادة الأنابيب نفسها.

لماذا يعتبر DMF مهمًا لشراء الأدوية:

• يمكن لمصنعي المنتجات الدوائية الرجوع إلى DMF الخاص بالمورد في عمليات إرسال IND/NDA/ANDA الخاصة بهم - مما يتجنب الحاجة إلى تضمين معلومات سرية عن المورد في التقديمات التنظيمية الخاصة بهم

• يمكن لمراجعي إدارة الغذاء والدواء (FDA) الوصول إلى DMF مباشرةً، مما يؤدي إلى تبسيط عملية المراجعة

• يوضح وجود DMF نشط أن المورد قد تعاون مع إدارة الغذاء والدواء (FDA) بشأن المواد الخاصة به - وهو مؤشر جودة

كيفية التحقق من DMF: يمكن التحقق من أرقام FDA DMF على: accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/

ليس كل موردي أنابيب السيليكون لديهم DMFs - وخاصة الشركات المصنعة الصغيرة. لا يؤدي غياب DMF إلى استبعاد الأهلية، ولكن يجب أن يكون المورد قادرًا على تقديم معلومات فنية مكافئة مباشرة إلى الشركة المصنعة لمنتج الدواء لإدراجها في التقديمات التنظيمية.

مجالات التركيز على تدقيق الموردين للتطبيقات الصيدلانية

بالإضافة إلى عناصر التدقيق القياسية لموردي الأجهزة الطبية (التحقق من ISO 13485، وفحص غرف الأبحاث، وعرض التتبع)، يجب أن تتناول عمليات تدقيق موردي الأدوية على وجه التحديد ما يلي:

• التحكم في تغيير المركب: كيف يقوم المورد بإخطار العملاء بالتغييرات التي تطرأ على تركيبة مركب السيليكون أو موردي المواد الخام أو عملية المعالجة؟ تتطلب التغييرات التي تؤثر على ملف تعريف المواد القابلة للاستخراج إعادة التأهيل.

• اتساق دفعة إلى دفعة: ما هي ضوابط العملية التي تضمن اتساق ملف تعريف المواد القابلة للاستخراج بين دفعات الإنتاج؟ طلب البيانات القابلة للاستخراج من الكثير.

• عملية ما بعد المعالجة: هل يقوم المورد بإجراء المعالجة اللاحقة (المعالجة الثانوية عند درجة حرارة مرتفعة) لتقليل محتوى السيلوكسان المتطاير؟ ما هي المعلمات بعد العلاج؟

• عملية الغسيل/الاستخلاص: بالنسبة للدرجات القابلة للاستخراج المنخفضة للغاية، ما هي عملية الغسيل أو الاستخلاص المستخدمة؟ ما هو أساس التحقق؟

• مراقبة الجسيمات في غرف الأبحاث: بالنسبة للأنابيب الصيدلانية، يلزم إجراء مراقبة مستمرة للجسيمات من خلال السجلات الموثقة - وليس مجرد إجراء فحوصات مفاجئة دورية.

للحصول على بروتوكول كامل للتدقيق عن بعد بما في ذلك أسئلة محددة لتأهيل موردي الأدوية، راجع: كيفية إجراء تدقيق عن بعد لمصنع سيليكون طبي صيني

للحصول على إرشادات حول إدارة مخاطر سلسلة التوريد لمكونات السيليكون الصيدلانية المهمة، راجع: إدارة مخاطر سلسلة توريد السيليكون الطبي: كيفية بناء استراتيجية توريد مرنة

الجزء 10: السيليكون مقابل مواد الأنابيب البديلة للتطبيقات الصيدلانية

يفكر مهندسو المستحضرات الصيدلانية أحيانًا في استخدام مواد أنابيب بديلة - أنابيب C-Flex، أو Tygon، أو Pharmed BPT، أو أنابيب الفلوروبوليمر - لتطبيقات محددة. يعد فهم المقايضات أمرًا ضروريًا لاتخاذ قرارات اختيار المواد.

توجيه الاختيار:

• المعالجة الحيوية القياسية، CIP/SIP، المضخة التمعجية: السيليكون المعالج بالبلاتين - أفضل توازن عام

• ملامسة المذيبات العضوية (> 50% عضوية): PTFE/FEP — يتضخم السيليكون في المواد العضوية المركزة

• مواد قابلة للاستخراج منخفضة للغاية، لا تحتاج إلى بخار: C-Flex أو Pharmed BPT — مواد قابلة للاستخراج أقل من السيليكون في بعض الوسائط العضوية

• أعلى مقاومة كيميائية، لا تتطلب المرونة: PTFE — ولكنها غير مناسبة لاستخدام المضخة التمعجية

أنابيب السيليكون الطبية الصيدلانية من Chensheng

توفر شركة Jinan Chensheng Medical Technology Co., Ltd. أنابيب السيليكون المعالجة بالبلاتين من الدرجة الصيدلانية إلى مرافق المعالجة الحيوية، وشركات تصنيع الأدوية، وتكامل الأنظمة ذات الاستخدام الواحد على مستوى العالم.

مجموعة منتجاتنا الصيدلانية:

الوثائق المقدمة لجميع المنتجات الصيدلانية:

• بيان تكوين المواد بأرقام CAS

• USP <665> تقرير دراسة المواد القابلة للاستخراج

• بيانات الشوائب الأولية لـ ICP-MS (ICH Q3D)

• شهادة تحليل خاصة بالدفعة

• شهادة الأيزو 13485

• تغيير التزام الإخطار (اتفاقية الجودة)

← طلب عينات من أنابيب السيليكون الصيدلانية ← طلب حزمة وثائق E&L الكاملة ← مناقشة متطلبات تطبيق المعالجة الحيوية الخاص بك

الأسئلة المتداولة (الأسئلة الشائعة)

س1: ما هو الفرق بين المواد القابلة للاستخراج والمواد القابلة للترشيح، وما هي المادة التي أحتاج إلى اختبارها لتطبيقي الصيدلاني؟

ج: المواد القابلة للاستخراج هي مركبات يتم إطلاقها في ظل ظروف معملية مبالغ فيها، فهي تمثل أسوأ حالة كيميائية للمادة. المواد القابلة للتسرب هي مركبات تنتقل فعليًا إلى منتجك الدوائي في ظل ظروف عملية حقيقية. أنت بحاجة إلى كليهما: اختبار المواد القابلة للاستخراج أولاً لتوصيف المادة وتحديد ما يمكن أن يتسرب، ثم اختبار المواد القابلة للترشيح للتأكد من ما الذي يتسرب بالفعل في ظل ظروف العملية المحددة وبأي تركيزات. يتم إجراء دراسة المواد المستخرجة بواسطة مورد الأنابيب (أو بواسطتك باستخدام العينات المقدمة من المورد). يتم إجراء دراسة المواد القابلة للترشيح بواسطتك باستخدام منتجك الدوائي الفعلي أو بديل ممثل في ظل ظروف العملية الفعلية الخاصة بك.

س 2: هل يعني الامتثال لدستور الأدوية الأمريكي من الدرجة السادسة أن أنابيب السيليكون مؤهلة لتصنيع الأدوية؟

ج: لا. USP Class VI هو اختبار للسلامة البيولوجية يقيم التفاعلات الحادة على الحيوانات - ولا يحدد خصائص المواد المستخرجة، ولا يفي بمتطلبات USP <665>، ولا يفي بمتطلبات الشوائب العنصرية ICH Q3D. يعد USP Class VI بمثابة خط أساس ضروري لأي مادة تلامس المريض، ولكنه ليس كافيًا لتأهيل تصنيع الأدوية. بالنسبة للتطبيقات الصيدلانية، تحتاج إلى بيانات USP <665> للمستخرجات، وبيانات الشوائب العنصرية ICH Q3D (خاصة البلاتين للسيليكون المعالج بالبلاتين)، وتقييم المخاطر السمية للمستخلصات المحددة فوق AET.

س3: كيف يمكنني تحديد عتبة التقييم التحليلي (AET) لتطبيقي الصيدلاني؟

ج: يتم حساب AET بناءً على الحد الأقصى للجرعة اليومية من منتجك الدوائي وعتبة القلق السمي (TTC). بالنسبة للمركبات غير السامة للجينات، يبلغ TTC 1.5 ميكروغرام/يوم لكل ICH M7. حساب AET: AET = 1.5 ميكروجرام/يوم الحد الأقصى للجرعة اليومية (مل/يوم) × نسبة الاستخلاص AET = الحد الأقصى للجرعة اليومية (مل/يوم) × نسبة الاستخلاص 1.5 ميكروجرام /يوميًا . بالنسبة لمنتج دوائي بجرعة يومية قصوى تبلغ 1000 مل/يوم ونسبة استخلاص 1 (أسوأ حالة)، سيكون AET 1.5 جزء في البليون. أي مادة قابلة للاستخراج تم تحديدها فوق هذا التركيز تتطلب تقييمًا سميًا خاصًا بالمركب. ينبغي لفريق الشؤون التنظيمية أو أخصائي السموم الخاص بك التأكد من حساب AET لمنتجك المحدد وطريقة تناوله.

س 4: نقوم ببناء مجموعة مفاعلات حيوية جديدة باستخدام أنظمة ذات استخدام واحد. ما هي وثائق أنابيب السيليكون التي نحتاجها من موردينا قبل البدء في تصنيع ممارسات التصنيع الجيدة؟

ج: قبل البدء في تصنيع GMP باستخدام أنابيب السيليكون ذات الاستخدام الواحد، تحتاج إلى: (1) USP <665> تقرير دراسة المواد القابلة للاستخراج لدرجة الأنابيب المحددة وحجمها؛ (2) بيانات الشوائب الأولية لبرنامج ICP-MS بما في ذلك البلاتين؛ (3) تقرير التحقق من صحة تعقيم جاما (في حالة استخدام أنابيب معقمة مسبقًا)؛ (4) البيانات القابلة للاستخراج بعد التشعيع (تقاس بعد 2-4 أسابيع)؛ (5) بيانات توافق ثقافة الخلية إذا كان الأنبوب يتصل بوسائط ثقافة الخلية؛ (6) شهادة تحليل خاصة بكل دفعة إنتاج؛ (7) اتفاقية الجودة الموقعة مع أحكام الإخطار بالتغيير؛ (8) شهادة ISO 13485 (الحالية، تم التحقق من نطاقها). تدعم حزمة الوثائق هذه تأهيل أجهزتك (IQ/OQ/PQ) والتقديم التنظيمي لمنتجك الدوائي.

س 5: كم عدد دورات CIP وSIP التي يمكن أن تتحملها أنابيب السيليكون المعالجة بالبلاتين قبل الاستبدال؟

ج: يمكن لأنابيب السيليكون المعالجة بالبلاتين المصنعة جيدًا أن تتحمل 100-200 دورة تعقيم (121 درجة مئوية) مع الحد الأدنى من تغيير الخاصية (< 5 وحدات Shore A، < 5% تقليل قوة الشد). بالنسبة لدورات التنظيف المكاني (CIP) ذات المواد الكاوية القياسية (1-2% NaOH عند 70 درجة مئوية)، يمكن تحقيق أكثر من 100 دورة دون تدهور كبير. ومع ذلك، يجب تحديد الفاصل الزمني للاستبدال من خلال شروط CIP/SIP المحددة الخاصة بك والتحقق من صحتها عن طريق اختبار الخصائص الدوري - ولا يتم افتراضه من البيانات العامة. إنشاء جدول استبدال الأنابيب على أساس: (1) عدد الدورات؛ (2) الفحص البصري الدوري للتغيرات السطحية أو التشقق أو الابتذال؛ (3) قياس الأبعاد الدوري للكشف عن تراكم مجموعة الضغط في قطاعات المضخة؛ (4) إجراء اختبار دوري للمستخلصات للكشف عن أي زيادة في المستخرجات بعد دورة ممتدة.

س6: هل يمكنني استخدام نفس مواصفات أنابيب السيليكون لكل من توصيلات المفاعل الحيوي ومسار سائل التعبئة النهائية؟

ج: ليس عادة. تحتوي وصلات المفاعل الحيوي ومسارات سائل التعبئة النهائية على ملفات تعريف مخاطر مختلفة وبالتالي متطلبات مختلفة للمواد القابلة للاستخراج. تتصل مسارات سائل التعبئة النهائية بالمنتج الدوائي النهائي بتركيزه الكامل مباشرة قبل تعبئته في الحاويات التي يديرها المريض - وهذا هو الاتصال الأكثر خطورة في عملية التصنيع بأكملها. مطلوب سيليكون قابل للاستخراج منخفض للغاية (بعد المعالجة، TOC < 1 جزء في المليون) لتطبيقات التعبئة النهائية. تتصل وصلات المفاعل الحيوي بوسائط زراعة الخلايا (وليس المنتج الدوائي النهائي) ويمكنها استخدام السيليكون الصيدلاني القياسي (TOC <5 جزء في المليون). يعد استخدام نفس المواصفات لكليهما أمرًا ممكنًا من الناحية الفنية إذا كنت مؤهلاً لمعيار التعبئة النهائية الأعلى، ولكنه يضيف تكلفة غير ضرورية إلى التطبيقات ذات المخاطر الأقل.

س7: منتجنا الدوائي يحتوي على 30% من الإيثانول. هل السيليكون المعالج بالبلاتين متوافق؟

ج: يتمتع السيليكون المعالج بالبلاتين بتوافق معتدل مع مخاليط الإيثانول/الماء. عند 30% من الإيثانول، يتعرض السيليكون لتورم طفيف (عادةً زيادة في الحجم بنسبة 2-5%) وزيادة طفيفة مقابلة في المواد المستخرجة مقارنةً بالتلامس المائي فقط. بالنسبة لمعظم التطبيقات، يكون تلامس الإيثانول بنسبة 30% مقبولًا مع السيليكون المعالج بالبلاتين، ولكن يجب عليك: (1) التحقق من ثبات الأبعاد عن طريق قياس المعرف والقطر الخارجي قبل وبعد الاتصال لمدة 24 ساعة بتركيبة الإيثانول بنسبة 30%؛ (2) إجراء اختبار المواد المستخرجة في تركيبتك الفعلية (وليس الماء فقط) للتأكد من أن المواد المستخرجة تظل ضمن الحدود المقبولة؛ (3) تقييم ما إذا كان التورم الطفيف يؤثر على أداء جزء المضخة إذا تم استخدام الأنابيب في مضخة تمعجية. بالنسبة لتركيزات الإيثانول التي تزيد عن 70%، فكر في أنابيب الفلوروبوليمر (PTFE/FEP) - يصبح تورم السيليكون كبيرًا وقد يؤثر على دقة الأبعاد وشكل المواد القابلة للاستخراج.

مقالات ذات صلة:

• السيليكون المعالج بالبلاتين مقابل السيليكون المعالج بالبيروكسيد: أيهما أفضل لتطبيقك؟

• USP Class VI، وISO 10993، وFDA 21 CFR 177.2600: ما هي الشهادة التي تحتاجها بالفعل؟

• طرق التعقيم لمنتجات السيليكون الطبية: مقارنة الأوتوكلاف، وEtO، وGamma، وE-Beam

• شرح صلابة السيليكون: كيفية اختيار مقياس التحمل المناسب لتطبيقك الطبي

• مكونات السيليكون لأجهزة التسريب والعلاج الوريدي: متطلبات الامتثال واختيار الموردين

• كيفية إجراء تدقيق عن بعد لمصنع سيليكون طبي صيني

• إدارة مخاطر سلسلة توريد السيليكون الطبي: كيفية بناء استراتيجية توريد مرنة

• كيفية اختيار شركة موثوقة لتصنيع السيليكون الطبي في الصين