Tub silikoni për prodhimin farmaceutik: lëndë të nxjerrshme, të rrjedhshme dhe pajtueshmëri me rregullatore

Tubi silikoni është materiali i zgjedhur për transferimin e lëngjeve në prodhimin farmaceutik - i pranishëm pothuajse në çdo objekt biopërpunimi, linjë sterile të përfundimit të mbushjes dhe paketën e formulimeve të barnave në botë. Kombinimi i tij i inertitetit kimik, stabilitetit termik, sterilizimit me avull dhe profilit të ulët të ekstraktimit e bën atë të përshtatshëm në mënyrë unike për kërkesat e prodhimit të barnave, ku çdo material në kontakt me një produkt medikamentoz duhet të karakterizohet në mënyrë rigoroze dhe të demonstrohet siguria e tij.

Megjithatë, tubi farmaceutik silikoni është një nga vendimet më komplekse teknikisht të prokurimit në industri. Kuadri rregullator që rregullon materialet e kontaktit me ilaçet - që përfshin USP <665>, ICH Q3C/Q3D, Shtojcën 1 të GMP të BE-së dhe FDA 21 CFR Pjesa 211 - është i detajuar, në zhvillim dhe shpesh i keqkuptuar. Testimi i lëndëve të nxjerra dhe të rrjedhshëm (E&L) që kërkohet për të kualifikuar tubin silikoni për aplikime farmaceutike është më kërkues sesa testimi i biokompatibilitetit që kërkohet për pajisjet mjekësore. Dhe pasojat e kualifikimit joadekuat - kontaminimi i drogës, refuzimi i grupit, veprimi rregullator ose dëmtimi i pacientit - janë të rënda.

Ky udhëzues u jep inxhinierëve farmaceutikë, profesionistëve të sigurimit të cilësisë dhe menaxherëve të prokurimeve kuadrin e plotë teknik dhe rregullator për specifikimin, kualifikimin dhe sigurimin e tubave silikoni për aplikimet e prodhimit farmaceutik.

Pjesa 1: Pse aplikacionet farmaceutike kërkojnë më shumë se standardet e pajisjeve mjekësore

Gjëja e parë që duhet të kuptojnë inxhinierët farmaceutikë është se certifikatat e pajisjeve mjekësore - Klasa USP VI, ISO 10993-5, FDA 21 CFR 177.2600 - janë të nevojshme, por jo të mjaftueshme për aplikimet e prodhimit farmaceutik.

Diferenca Themelore

Pse Klasa VI USP nuk është e mjaftueshme për përdorim farmaceutik

Klasa VI USP është një test sigurie biologjike - vlerëson nëse një material shkakton reaksione akute biologjike te kafshët në kushte të përcaktuara të nxjerrjes. Nuk bën:

• Identifikoni ose përcaktoni sasinë e lëndëve kimike specifike të ekstraktueshme

• Vlerësimi i lëndëve të nxjerra në kushtet e procesit farmaceutik (temperaturë e lartë, tretës agresivë, kohë të gjata kontakti)

• Vlerësoni ndikimin e substancave të ekstraktueshme në stabilitetin ose efikasitetin e produktit të drogës

• Plotësoni kërkesat e ICH Q3C/Q3D për papastërtitë elementare dhe tretësit e mbetur

Një tub silikoni që kalon testimin e Klasës VI të USP mund të lëshojë ende lëndë të ekstraktueshme që degradojnë një biologjik të ndjeshëm, katalizojnë oksidimin e ilaçeve ose futin papastërti elementare (platin, kallaj) mbi kufijtë e lejuar të ekspozimit ditor (PDE) të ICH Q3D.

Standardi i saktë për materialet farmaceutike të kontaktit me barnat është USP <665> — Përbërësit dhe Sistemet Plastike të Përdorura në Prodhimin Farmaceutik — i cili ofron një kornizë të bazuar në rrezik, të krijuar posaçërisht për aplikimet e prodhimit farmaceutik.

Pjesa 2: Kuadri i Ekstraktueshëm dhe Leachables — Konceptet Themelore

Përkufizimet

Ekstraktueshme: Përbërjet kimike që mund të çlirohen nga një material në kushte të ekzagjeruara të nxjerrjes (tretës agresiv, temperaturë e ngritur, kohë e zgjatur). Studimet e ekstraktueshme karakterizojnë profilin kimik të rastit më të keq të një materiali - ato përfaqësojnë universin e komponimeve që potencialisht mund të kullohen në çdo kusht procesi.

Leachables: Komponimet kimike që në fakt migrojnë nga një material në produktin e drogës në kushte normale të procesit (tretësi aktual, temperatura aktuale, koha aktuale e kontaktit). Lëndët e kullueshme janë një nëngrup i lëndëve të nxjerrshme - vetëm përbërësit e pranishëm në profilin e lëndëve të nxjerra mund të bëhen të rrjedhshëm.

Marrëdhënia E&L:

Leachables⊆ExtractablesLeachables⊆Extractables

Studimet e ekstraktueshme kryhen fillimisht për të karakterizuar materialin. Studimet e Leachables konfirmojnë më pas se cilat lëndë të nxjerrshme migrojnë në të vërtetë në kushtet e procesit dhe në çfarë përqendrimi.

Korniza E&L e bazuar në rrezik

Kuadri standard i industrisë për kualifikimin E&L të materialeve të prodhimit farmaceutik përcaktohet nga:

• BPOG (BioPhorum Operations Group) Protokolli i Ekstraktueshëm - standardi më i përdorur i industrisë për sistemet e biopërpunimit me përdorim të vetëm

• USP <665> — Përbërësit dhe Sistemet Plastike të përdorura në Prodhimin Farmaceutik (në fuqi dhjetor 2025)

• USP <1665> — Kapitulli informues mbi komponentët plastikë — udhëzime për vlerësimin dhe testimin e rrezikut

• ICH Q3C - Tretës të mbetur - kufijtë për lëndët organike të ekstraktueshme

• ICH Q3D - Papastërtitë elementare - kufijtë për lëndët e nxjerra metalike (përfshirë platinin nga silikoni i pjekur me platin)

• ISO 10993-18 - Karakterizimi kimik i materialeve të pajisjeve mjekësore

Procesi i kualifikimit të E&L me katër faza

Faza 1: Vlerësimi i Riskut Material

Përpara se të kryeni ndonjë testim, vlerësoni nivelin e rrezikut të aplikimit të tubit silikoni:

Aplikimet me rrezik më të lartë kërkojnë karakterizim më të gjerë të E&L dhe pragje më të ulëta pranimi.

Faza 2: Studimi i Ekstraktueshëm

Kryeni nxjerrjen e mostrave të tubave silikoni në kushte të ekzagjeruara të krijuara për të maksimizuar rendimentin e nxjerrë:

• Tretës: ujë, 50% etanol/ujë, izopropanol, heksan (mbulon lëndët e nxjerra polare dhe jopolare)

• Temperatura: E ngritur (zakonisht 40°C ose 70°C — mbi temperaturën normale të procesit)

• Kohëzgjatja: E zgjatur (zakonisht 24-72 orë - më e gjatë se kontakti normal i procesit)

• Raporti i sipërfaqes ndaj vëllimit: i ekzagjeruar (më i lartë se kushtet e procesit)

Metodat analitike:

• GC-MS (gazkromatografia-spektrometria e masës) - organike të paqëndrueshme dhe gjysmë të paqëndrueshme

• LC-MS/MS (kromatografia e lëngshme-spektrometria e masës së bashku) - organikë jo të paqëndrueshëm

• ICP-MS (spektrometria e masës e çiftuar në mënyrë induktive) - papastërtitë elementare (platin, kallaj, silikon)

• TOC (karboni total organik) - shqyrtimi total i lëndëve organike të ekstraktueshme

• Spektroskopia UV/Vis — ekzaminimi i përbërjeve aromatike

Faza 3: Vlerësimi i rrezikut toksikologjik (ART)

Për çdo ekstraktues të identifikuar mbi Pragun e Vlerësimit Analitik (AET), kryeni një vlerësim të rrezikut toksikologjik:

AET=TTC×Pesha e trupit Doza ditore×Faktori i sigurisëAET=Doza ditore×Faktori i sigurisëTTC×Pesha trupore

Ku TTC (Pragu i shqetësimit toksikologjik) është zakonisht 1,5 μg/ditë për komponimet jogjenotoksike (Klasa I Cramer) sipas udhëzimit të ICH M7.

ART vlerëson:

• Nëse secili përbërës i identifikuar ka të dhëna të njohura për toksicitetin

• Nëse përqendrimi i pritshëm i rrjedhshëm në produktin e barit tejkalon TTC ose PDE specifike të përbërjes

• Nëse ndonjë përbërës i identifikuar është një gjenotoksinë e njohur (kërkon trajtim të veçantë për ICH M7)

Faza 4: Studimi i Konfirmimit të Leachables

Kryeni nxjerrjen në kushtet aktuale të procesit (tretësi aktual, temperatura aktuale, koha aktuale e kontaktit, raporti aktual i sipërfaqes ndaj vëllimit) për të konfirmuar se nivelet e kullueshme në produktin e barit janë nën kufijtë e përcaktuar në ART.

Pjesa 3: Platini - papastërtia elementare kritike në silikonin e trajtuar me platin

Silikoni i trajtuar me platin është i vetmi përbërës i pranueshëm për aplikimet e prodhimit farmaceutik - silikoni i kuruar me peroksid çliron nënprodukte organike (acetofenoni, acidi benzoik) që janë të papajtueshëm me rrugët e lëngjeve farmaceutike. Megjithatë, silikoni i trajtuar me platin paraqet konsideratën e tij të papastërtisë elementare: katalizator platini i mbetur.

ICH Q3D Limitet Platinum

ICH Q3D (Udhëzues për papastërtitë elementare) përcakton kufijtë e lejuar të ekspozimit ditor (PDE) për papastërtitë elementare në produktet e drogës. Platini klasifikohet si një element i klasës 2B (rreziku i kushtëzuar):

Ekstraktues platini nga tubat silikoni

Katalizatori i platinit në silikonin e trajtuar me platin është i pranishëm në nivele shumë të ulëta në përbërjen e përfunduar (zakonisht 5-20 ppm platini total). Fraksioni që është i ekstraktueshëm - dhe për këtë arsye potencialisht i rrjedhshëm në produktet e drogës - është edhe më i ulët, zakonisht në intervalin 0,01-0,1 ppb në mjediset e ekstraktimit ujorë në kushte normale të procesit.

Për shumicën e aplikacioneve farmaceutike, lëngjet e platinit të platinit nga tuba silikoni i punuar mirë me platin të prodhuara mirë janë shumë nën kufijtë e ICH Q3D PDE. Megjithatë, kjo duhet të konfirmohet nga analiza ICP-MS për secilën klasë specifike të tubit dhe kusht procesi - veçanërisht për:

• Produkte parenteral medikamentoze (PDE më e ulët: 10 μg/ditë)

• Produkte të barnave inhaluese (PDE shumë e ulët: 1 μg/ditë)

• Aplikimet në temperaturë të lartë (CIP në 121°C rrit ekstraktueshmërinë e platinit)

• Aplikimet për kohë të gjatë kontakti (>24 orë kontakt të vazhdueshëm)

Çfarë duhet të kërkoni nga furnizuesi juaj i tubave silikoni

Për aplikime farmaceutike, kërkoni dokumentacionin e mëposhtëm specifik për platinin:

• ICP-MS të dhëna të nxjerra nga platini në ujë dhe 50% etanol në 40°C, 24 orë

• ICP-MS platinum nxjerr të dhënat në temperaturën e procesit (nëse >40°C)

• Përmbajtja totale e platinit në përbërje (ppm) - nga certifikata e përbërjes

• Lloji i katalizatorit platin (katalizator i Karstedt ose ekuivalent) - për referencë toksikologjike

• Konfirmimi se nuk ka katalizator ose ndërlidhës me bazë kallaji (kallaji është një element i klasës 2A me PDE më të ulët)

Për një udhëzues të plotë për biokompatibilitetin dhe certifikatat e pajtueshmërisë kimike për silikonin mjekësor, shihni: USP Klasa VI, ISO 10993 dhe FDA 21 CFR 177.2600: Cili Certifikim ju nevojitet në të vërtetë?

Pjesa 4: USP <665> - Standardi i Ri për Materialet e Prodhimit Farmaceutik

USP <665> (Përbërësit dhe Sistemet Plastike të Përdorura në Prodhimin Farmaceutik) u zyrtarizua në dhjetor 2025, duke zëvendësuar kornizën e mëparshme USP <661> për materialet e prodhimit farmaceutik. Kuptimi i kërkesave të tij është thelbësor për çdo prodhues farmaceutik që kualifikon tub silikoni pas kësaj date.

USP <665> Kërkesat kryesore

Fushëveprimi: USP <665> zbatohet për përbërësit plastikë dhe elastomerikë (përfshirë tubin silikoni) të përdorur në pajisjet e prodhimit farmaceutik që kontaktojnë produktet e drogës, substancat e drogës ose eksipientët.

Qasja e bazuar në rrezik: USP <665> përdor një kornizë kualifikimi të bazuar në rrezik - shtrirja e testimit të kërkuar varet nga niveli i rrezikut të aplikimit (substanca e kontaktit, kohëzgjatja, temperatura, mënyra e administrimit të produktit të barit).

Kërkesat e testimit të lëndëve të nxjerra:

• Ekstraktimi ujor (pH 3, pH 7, pH 10) në 40°C, 24 orë

• Nxjerrja organike (50% etanol, izopropanol) në 40°C, 24 orë

• Metodat analitike: GC-MS, LC-MS/MS, ICP-MS

• Pragu i raportimit: Të gjithë përbërësit e identifikuar mbi AET duhet të raportohen

Vlerësimi i rrezikut toksikologjik: Kërkohet për të gjitha lëndët e nxjerra të identifikuara sipër AET. ART duhet të vlerësojë çdo përbërës kundrejt TTC (1.5 μg/ditë për jogjenotoksike) ose të dhëna për toksicitetin specifik të përbërjes.

Kontrolli i ndryshimit: Çdo ndryshim në përbërjen e materialit, procesin e prodhimit ose furnizuesin kërkon rikualifikim sipas USP <665>.

USP <665> kundrejt USP-së së mëparshme <661>

Kalimi nga USP <661> në USP <665> përfaqëson një rritje të konsiderueshme në ashpërsinë e kualifikimit të materialit farmaceutik. Furnizuesit e tubave silikoni të cilët kanë vetëm të dhëna të pajtueshmërisë me USP <661> nuk përmbushin standardin aktual.

Pjesa 5: Kërkesat GMP për tubin silikoni në prodhimin e barnave

FDA 21 CFR Pjesa 211 — Praktika aktuale e mirë e prodhimit

Sipas rregulloreve të FDA cGMP (21 CFR Pjesa 211), pajisjet e përdorura në prodhimin e barnave duhet:

21 CFR 211.65 — Ndërtimi i pajisjeve: 'Pajisjet duhet të ndërtohen në mënyrë që sipërfaqet që kontaktojnë përbërësit, materialet në proces ose produktet e drogës nuk duhet të jenë reaktive, shtuese ose absorbuese në mënyrë që të ndryshojnë sigurinë, identitetin, forcën, cilësinë ose pastërtinë e produktit të drogës përtej kërkesave zyrtare ose të tjera të përcaktuara.'

Kjo rregullore rregullon drejtpërdrejt përzgjedhjen e tubave silikoni. Tubi duhet të tregohet se nuk është reaktiv (pa reaksion kimik me ilaçin), jo aditiv (nuk ka lëndë të ekstraktueshme mbi kufijtë e pranueshëm) dhe jo absorbues (pa adsorbim të barit që redukton përqendrimin e dhënë).

21 CFR 211.67 — Pastrimi dhe mirëmbajtja e pajisjeve: Tubi silikoni i përdorur në prodhimin e barnave duhet të jetë i pastrueshëm dhe i sterilizueshëm. Për tubacionet me përdorim të vetëm (të zëvendësuar pas çdo grumbulli), nuk kërkohet verifikimi i pastrimit. Për tubacionet me shumë përdorime, vërtetimi i pastrimit sipas udhëzimeve të FDA duhet të tregojë se mbetjet nga grupi i mëparshëm reduktohen në nivele të pranueshme.

Shtojca 1 e GMP-së së BE-së (Rishikimi 2022) — Prodhimi i produkteve medicinale sterile

Rishikimi i vitit 2022 i Shtojcës 1 të GMP të BE-së prezantoi kërkesa të reja të rëndësishme për materialet e përdorura në prodhimin e barnave sterile, duke ndikuar drejtpërdrejt në përzgjedhjen e tubave të silikonit:

Seksioni 4.36 (Sistemet me një përdorim): 'Sistemet me një përdorim duhet të kualifikohen për përdorimin e tyre të synuar. Kualifikimi duhet të përfshijë... studimet e lëndëve të nxjerra dhe të rrjedhjeve për të demonstruar se materialet nuk ndikojnë negativisht në cilësinë e produktit.'

Seksioni 8.123 (Tubacionet dhe lidhjet): Tubat e përdorur në prodhimtarinë sterile duhet të jenë të kualifikuar për përputhshmërinë kimike, të ekstraktueshmet dhe integritetin. Testimi i integritetit (mbajtja e presionit ose prishja e vakumit) kërkohet për lidhjet kritike të rrugës së lëngut.

ICH Q10 - Sistemi i Cilësisë Farmaceutike

ICH Q10 kërkon që prodhuesit farmaceutikë të mbajnë një program të dokumentuar kualifikimi të furnizuesit për materialet kritike - duke përfshirë tubin silikoni të përdorur në prodhimin e barnave. Kërkesat kryesore:

• Kualifikimi i furnizuesit bazuar në vlerësimin e rrezikut

• Marrëveshje e dokumentuar e cilësisë me furnizuesin

• Ndryshoni kërkesat e njoftimit për ndryshimet e materialit ose procesit

• Rikualifikim periodik bazuar në rrezik

Për udhëzime mbi ndërtimin e një programi të fuqishëm të kualifikimit të furnizuesve dhe kryerjen e auditimeve në distancë të fabrikës të furnizuesve të tubave silikoni, shihni: Si të kryeni një kontroll në distancë të fabrikës së një prodhuesi kinez silikoni mjekësor

Pjesa 6: Biopërpunimi me një përdorim - Aplikacioni i silikonit farmaceutik me rritje më të shpejtë

Çfarë do të thotë biopërpunimi me një përdorim

Sistemet e biopërpunimit me përdorim të vetëm (të quajtura edhe sisteme të biopërpunimit të disponueshëm) përdorin përbërës plastikë dhe silikoni që përdoren një herë dhe hidhen - duke zëvendësuar enët prej çeliku inox, kolonat e qelqit dhe tubin e ripërdorshëm që dominuan prodhimin farmaceutik për dekada.

Kalimi në sistemet me një përdorim është nxitur nga:

• Eliminimi i vlefshmërisë së pastrimit - komponentët me përdorim të vetëm para-sterilizohen dhe hidhen pas përdorimit, duke eliminuar nevojën për verifikimin e pastrimit midis grupeve

• Rreziku i reduktuar i ndotjes së kryqëzuar - pa bartje midis produkteve ose grupeve

• Ndryshimi më i shpejtë - pa pastrim, sterilizim ose rikualifikim ndërmjet grupeve

• Kosto më e ulët e kapitalit - nuk ka investim në sistemet CIP/SIP për prodhim në shkallë të vogël dhe klinike

• Fleksibiliteti - sistemet me një përdorim mund të rikonfigurohen për produkte të ndryshme pa modifikim të objektit

Tub silikoni në biopërpunimin me një përdorim

Tubi silikoni është materiali kryesor i transferimit të lëngjeve në sistemet e biopërpunimit me përdorim të vetëm. Aplikacionet kryesore:

Sterilizimi gama për tubacionet e biopërpunimit me një përdorim

Tubat e biopërpunimit me një përdorim zakonisht furnizohen të parasterilizuar nga rrezatimi gama - metoda e preferuar e sterilizimit për sistemet me një përdorim sepse:

• Nuk ka mbetje kimike (ndryshe nga EtO)

• E përputhshme me paketimin e mbyllur (ndryshe nga EtO dhe autoklavë)

• Validuar për sistemin e montuar të plotë për një përdorim (tub + lidhës + çanta)

• Doza e qëndrueshme, e riprodhueshme e sterilizimit

Efektet e sterilizimit gama në silikon për përpunim biologjik:

• Doza standarde: 25–50 kGy

• Forcim i lehtë (2-5 njësi Shore A) - zakonisht i pranueshëm për aplikimet e biopërpunimit

• Rritje kalimtare e lëndëve të nxjerra menjëherë pas rrezatimit - testimi i lëndëve të nxjerra duhet të kryhet pas një periudhe të caktuar të mbajtjes pas rrezatimit (zakonisht 2-4 javë) për të lejuar rikombinimin e radikalëve të lirë

• Nuk ka ndryshim të rëndësishëm në lëndët e nxjerra të platinit në doza standarde

Për një udhëzues të plotë për zgjedhjen dhe vërtetimin e metodës së sterilizimit për tubin farmaceutik silikoni, shihni: Metodat e sterilizimit për Produktet e Silikonit Mjekësor: Krahasuar me Autoklavë, EtO, Gamma dhe E-Beam

Përputhshmëria e mediave të kulturës celulare

Për aplikimet e bioreaktorëve dhe të kulturës qelizore, tubi silikoni duhet të jetë i pajtueshëm me mjedisin e kulturës qelizore - i cili përmban aminoacide, vitamina, faktorë të rritjes, glukozë dhe pH. Konsideratat kryesore:

Ndikimi i qëndrueshmërisë së qelizave: Lëndët e nxjerrshme nga tubi silikoni mund të ndikojnë në qëndrueshmërinë dhe produktivitetin e qelizave në kulturat bioreaktore. Edhe përqendrimet nën-citotoksike të substancave të ekstraktueshme mund të pengojnë rritjen e qelizave ose të ndryshojnë shprehjen e proteinave. Testimi i përputhshmërisë së kulturës qelizore - rritja e qelizave në media që ka qenë në kontakt me tubin e silikonit - kërkohet për aplikimet e bioreaktorëve.

Adsorbimi i faktorit të rritjes: Disa faktorë të rritjes (EGF, FGF, insulina) absorbohen në sipërfaqe silikoni, duke reduktuar përqendrimin e tyre efektiv në media. Për mediat që përmbajnë faktorë të shtrenjtë të rritjes, rekomandohet testimi i adsorbimit.

Stabiliteti i pH: Tubi silikoni nuk duhet të ndikojë në pH të medias. Silikoni i punuar mirë me platinum ka ndikim minimal në pH të mediave ujore neutrale. Verifikoni stabilitetin e pH për formulimet e mediave acidike ose bazike.

Pjesa 7: Tub silikoni për CIP dhe SIP - Pastrimi dhe sterilizimi në vend

Për pajisjet e prodhimit farmaceutik me shumë përdorime, tubi silikoni duhet t'i rezistojë Clean-In-Place (CIP) dhe Steam-In-Place (SIP) . cikleve të përsëritura

Pajtueshmëria me CIP

Sistemet CIP zakonisht përdorin:

• Larje kaustike: 1–2% NaOH në 60–80°C

• Larje me acid: 0,5-1% acid fosforik ose acid nitrik në 60-80°C

• Sanitizimi: 70–80% etanol ose 200 ppm acid peracetik

Silikoni i trajtuar me platin është i pajtueshëm me kimikatet standarde CIP në përqendrime dhe temperatura normale. Sidoqoftë, çiklizmi i përsëritur i CIP mund të shkaktojë ndryshime kumulative të sipërfaqes - veçanërisht me zgjidhje të përqendruara kaustike në temperatura të ngritura. Vërtetoni përputhshmërinë CIP duke:

• Kryerja e çiklizmit të përshpejtuar CIP (50-100 cikle) në kushtet më të këqija

• Matja e lëndëve të ekstraktueshme para dhe pas ciklimit të CIP - CIP mund të rrisë lëndët e nxjerra duke hequr shtresën e oksidimit sipërfaqësor

• Verifikimi i qëndrueshmërisë dimensionale pas çiklizmit CIP (ngurtësia e Shore A, matjet ID/OD)

Pajtueshmëria SIP

Sterilizimi SIP përdor avull në 121°C ose 134°C që rrjedh përmes sistemit të tubit të montuar. Silikoni i trajtuar me platin është shumë i pajtueshëm me SIP:

Kërkesa e vërtetimit SIP: Për tubacionet me shumë përdorime në prodhimin farmaceutik, vërtetimi SIP duhet të tregojë se cikli i sterilizimit arrin SAL 10−610−6 në të gjithë sistemin e tubave — duke përfshirë vendet më sfiduese (këmbët e vdekur, zonat me rrjedhje të ulët). Kërkohet vendosja e treguesve biologjikë dhe harta e depërtimit të avullit.

Pjesa 8: Udhëzues për përzgjedhjen e tubave silikoni për aplikime farmaceutike

Matrica e aplikimit në specifikim

Përzgjedhja e klasës së silikonit: Standarde kundrejt të nxjerrësve ultra të ulët

Jo të gjitha aplikimet farmaceutike kërkojnë të njëjtën performancë të ekstraktueshme. Përputhni shkallën e silikonit me rrezikun e aplikimit:

Klasa standarde farmaceutike:

• Plotëson kërkesat e USP <665> të ekstraktueshme në kushtet standarde të provës

• I përshtatshëm për: transferimin e buferit, linjat CIP/SIP, shtigjet e lëngjeve jo kritike, lidhjet e bioreaktorëve

• Profili i ekstraktueshëm: i dokumentuar nga furnizuesi; TOC zakonisht < 5 ppm në ekstraktimin ujor

Shkalla e ekstraktueshme jashtëzakonisht e ulët:

• Trajtim pas kurimit për të reduktuar përmbajtjen e siloksanit të paqëndrueshëm

• Procesi shtesë i nxjerrjes/larjes për të hequr lëndët e nxjerra sipërfaqësore

• I përshtatshëm për: shtigjet e lëngut të mbushjes, kontaktit me drogë me fuqi të lartë, biologjike të ndjeshme, prodhimin e barnave inhaluese

• Profili i lëndëve të ekstraktueshme: TOC zakonisht < 1 ppm në ekstraktimin ujor; platini < 0,05 ppb

Nota pas kurimit dhe ekstraktimit:

• Pas-kurim sekondar në temperaturë të ngritur (200°C, 4 orë) për të avulluar siloksanët e mbetur me peshë molekulare të ulët

• Nxjerrja me tretës për të hequr lëndët e ekstraktueshme të lidhura me sipërfaqe

• I përshtatshëm për: aplikacionet farmaceutike më të kërkuara

• Profili i të nxjerrësh: më i ulëti i disponueshëm; verifikuar nga GC-MS për siloksane ciklike (D4, D5, D6)

Për udhëzime mbi përzgjedhjen e fortësisë Shore A për aplikimet e pompës farmaceutike dhe transferimit, shihni: Shpjegohet ngurtësia e silikonit: Si të zgjidhni durometrin e duhur për aplikimin tuaj mjekësor

Pjesa 9: Kualifikimi i furnizuesit për tuba silikoni farmaceutik

Kualifikimi i një furnizuesi me tub silikoni për prodhimin farmaceutik është më rigoroz sesa për aplikimet e pajisjeve mjekësore. Korniza e mëposhtme mbulon elementet kryesore të kualifikimit.

Kërkesat për Dokumentacion

Një furnizues i tubave silikoni të klasës farmaceutike duhet të sigurojë:

Niveli 1: Dokumentacioni bazë material (të gjitha aplikimet farmaceutike)

• Deklarata e përbërjes së materialit (lista e përbërësve me numrat CAS)

• Konfirmimi i përbërjes së trajtuar me platin (pa kurim me peroksid, pa katalizator kallaji)

• USP <665> raporti i studimit të nxjerrës (ose protokolli ekuivalent BPOG)

• Të dhënat e papastërtive elementare ICP-MS (platin, kallaj dhe të gjithë elementët ICH Q3D të klasës 1 dhe 2)

• Certifikata e Analizës (specifike për lotin, me vlerat e matura aktuale)

• Certifikata ISO 13485 (aktual, e verifikuar nga qëllimi)

• Numri i referencës së skedarit master të barnave të FDA (DMF) (nëse disponohet - jo të gjithë furnizuesit kanë DMF)

Niveli 2: Dokumentacion i përmirësuar (aplikacione me rrezik të lartë - biologjike, mbushje sterile)

• Raport i plotë i karakterizimit të lëndëve të nxjerra GC-MS dhe LC-MS/MS

• Vlerësimi i Rrezikut Toksikologjik (ART) për lëndët e ekstraktueshme të identifikuara

• Të dhënat e përputhshmërisë së kulturës qelizore (për aplikimet e bioreaktorëve)

• Të dhënat e përputhshmërisë së rrezatimit gama (për sistemet me përdorim të vetëm)

• Të dhënat e ekstraktueshme pas rrezatimit (të matura pas periudhës së mbajtjes 2-4 javë)

• Të dhënat e pastërtisë së grimcave (verifikimi i prodhimit të dhomës së pastër ISO të klasës 7)

Niveli 3: Dokumentacioni specifik për procesin (CIP/SIP, kontakte specifike me barna)

• Të dhënat e qëndrueshmërisë së ciklit CIP (100 cikle në kushtet më të këqija)

• Të dhënat e qëndrueshmërisë së ciklit SIP (100 cikle në 121°C ose 134°C)

• Të dhëna të përputhshmërisë specifike të barnave (për barnat e njohura me rrezik të lartë)

• Historia e ndryshimeve të kontrollit (çdo ndryshim në përbërje, proces ose furnizues në 3 vitet e fundit)

Dosja Master Drugs (DMF) - Çfarë është dhe pse ka rëndësi

Një dosje kryesore e barnave (DMF) është një paraqitje konfidenciale për FDA që ofron informacion të detajuar rreth objekteve, proceseve ose artikujve të përdorur në prodhimin, përpunimin, paketimin dhe ruajtjen e produkteve të barnave. Për furnizuesit e tubave silikoni, një DMF e tipit IV mbulon vetë materialin e tubit.

Pse një DMF ka rëndësi për prokurimin farmaceutik:

• Prodhuesit e produkteve të barnave mund t'i referohen DMF-së së furnizuesit në paraqitjet e tyre IND/NDA/ANDA — duke shmangur nevojën për të përfshirë informacionin konfidencial të furnizuesit në paraqitjet e tyre rregullatore

• Shqyrtuesit e FDA mund të hyjnë drejtpërdrejt në DMF, duke thjeshtuar procesin e rishikimit

• Ekzistenca e një DMF aktive tregon se furnizuesi është angazhuar me FDA për materialin e tyre - një tregues i cilësisë

Si të verifikoni një DMF: Numrat DMF të FDA mund të verifikohen në: accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/

Jo të gjithë furnizuesit e tubave silikoni kanë DMF - veçanërisht prodhuesit më të vegjël. Mungesa e një DMF nuk është skualifikuese, por furnizuesi duhet të jetë në gjendje t'i ofrojë informacion teknik ekuivalent drejtpërdrejt prodhuesit të produktit të drogës për t'u përfshirë në paraqitjet rregullatore.

Fushat e fokusit të auditimit të furnizuesit për aplikime farmaceutike

Përveç elementeve standarde të auditimit të furnizuesit të pajisjeve mjekësore (verifikimi ISO 13485, inspektimi i dhomës së pastër, demonstrimi i gjurmueshmërisë), auditimet e furnitorëve farmaceutikë duhet të adresojnë në mënyrë specifike:

• Kontrolli i ndryshimit të përbërjes: Si i njofton furnizuesi klientët për ndryshimet në formulimin e përbërjes së silikonit, furnizuesit e lëndëve të para ose procesin e kurimit? Ndryshimet që ndikojnë në profilin e të nxjerrësve kërkojnë rikualifikim.

• Konsistenca nga loti në shumë: Cilat kontrolle të procesit sigurojnë që profili i produkteve të nxjerra të jetë i qëndrueshëm ndërmjet loteve të prodhimit? Kërkoni të dhëna të nxjerra nga shumë lote.

• Procesi pas kurimit: A e kryen furnitori post-kurimin (kurimin dytësor në temperaturë të ngritur) për të reduktuar përmbajtjen e siloksanit të paqëndrueshëm? Cilat janë parametrat pas kurimit?

• Procesi i larjes/nxjerrjes: Çfarë procesi larjeje ose nxjerrjeje përdoret për klasat e ekstraktueshme ultra të ulëta? Cila është baza e vërtetimit?

• Monitorimi i grimcave të dhomës së pastër: Për tubacionet e klasës farmaceutike, kërkohet monitorim i vazhdueshëm i grimcave me regjistrime të dokumentuara - jo vetëm kontrolle periodike në vend.

Për një protokoll të plotë auditimi në distancë duke përfshirë pyetje specifike për kualifikimin e furnizuesit farmaceutik, shihni: Si të kryeni një kontroll në distancë të fabrikës së një prodhuesi kinez silikoni mjekësor

Për udhëzime mbi menaxhimin e rrezikut të zinxhirit të furnizimit për komponentët kritikë të silikonit farmaceutik, shihni: Menaxhimi i rrezikut të zinxhirit të furnizimit me silikon mjekësor: Si të ndërtoni një strategji burimore elastike

Pjesa 10: Silikoni kundrejt materialeve alternative të tubave për aplikime farmaceutike

Inxhinierët farmaceutikë ndonjëherë konsiderojnë materiale alternative tubash - C-Flex, Tygon, Pharmed BPT ose tuba fluoropolimer - për aplikime specifike. Kuptimi i kompromiseve është thelbësor për vendimet e përzgjedhjes së materialit.

Udhëzimet e përzgjedhjes:

• Biopërpunimi standard, CIP/SIP, pompë peristaltike: silikoni i ngurtësuar me platin - ekuilibri më i mirë i përgjithshëm

• Kontakti organik i tretësit (>50% organik): PTFE/FEP - silikoni fryhet në organikë të koncentruar

• Ekstraktues jashtëzakonisht i ulët, nuk kërkohet avull: C-Flex ose Pharmed BPT - më pak ekstraktues se silikoni në disa media organike

• Rezistenca më e lartë kimike, nuk kërkohet fleksibilitet: PTFE - por jo i përshtatshëm për përdorim të pompës peristaltike

Tub silikoni i klasës farmaceutike mjekësore Chensheng

Jinan Chensheng Medical Technology Co., Ltd. furnizon tuba silikoni të trajtuar me platin të shkallës farmaceutike për objektet e biopërpunimit, prodhuesit farmaceutikë dhe integruesit e sistemit me përdorim të vetëm globalisht.

Gama jonë e produkteve të klasës farmaceutike:

Dokumentacioni i ofruar për të gjitha produktet e kategorisë farmaceutike:

• Deklarata e përbërjes së materialit me numra CAS

• Raporti i studimit të lëndëve të nxjerra nga USP <665>

• Të dhënat e papastërtive elementare ICP-MS (ICH Q3D)

• Certifikata e Analizës specifike për lotin

• Certifikata ISO 13485

• Ndrysho zotimin e njoftimit (Marrëveshja e Cilësisë)

→ Kërkoni mostra tubash silikoni të klasës farmaceutike → Kërkoni paketën tonë të plotë të dokumentacionit E&L → Diskutoni kërkesat tuaja të aplikimit të biopërpunimit

Pyetjet e bëra më shpesh (FAQ)

Pyetja 1: Cili është ndryshimi midis lëndëve të nxjerra dhe të kullueshme, dhe cilin prej tyre duhet të testoj për aplikimin tim farmaceutik?

Përgjigje: Lëndët e ekstraktueshme janë komponime të lëshuara në kushte të ekzagjeruara laboratorike - ato përfaqësojnë profilin kimik në rastin më të keq të materialit. Lëndët e rrjedhshme janë komponime që në fakt migrojnë në produktin tuaj të drogës në kushte reale të procesit. Ju nevojiten të dyja: fillimisht testimi i lëndëve të nxjerra për të karakterizuar materialin dhe për të identifikuar se çfarë mund të kullohet, më pas testimi i lëndëve të kulluara për të konfirmuar se çfarë kullohet në të vërtetë në kushtet specifike të procesit tuaj dhe në çfarë përqendrimi. Studimi i lëndëve të nxjerra kryhet nga furnizuesi i tubave (ose nga ju duke përdorur mostrat e ofruara nga furnizuesi). Studimi i lëngjeve kryhet nga ju duke përdorur produktin tuaj aktual të drogës ose një zëvendësues përfaqësues në kushtet aktuale të procesit tuaj.

Pyetja 2: A do të thotë përputhshmëria e Klasës VI të USP-së që tubi silikoni është i kualifikuar për prodhim farmaceutik?

Përgjigje: Jo. Klasa VI USP është një test sigurie biologjike që vlerëson reaksionet akute të kafshëve — nuk karakterizon lëndët e nxjerra, nuk plotëson kërkesat e USP <665> dhe nuk plotëson kërkesat e papastërtisë elementare të ICH Q3D. Klasa VI e USP është një bazë e nevojshme për çdo material kontakti me pacientin, por nuk është i mjaftueshëm për kualifikimin e prodhimit farmaceutik. Për aplikime farmaceutike, ju nevojiten të dhëna të ekstraktueshme nga USP <665>, të dhëna për papastërtitë elementare ICH Q3D (veçanërisht platini për silikonin e trajtuar me platin) dhe një vlerësim toksikologjik të rrezikut për lëndët e nxjerra të identifikuara mbi AET.

Pyetja 3: Si mund të përcaktoj Pragun e Vlerësimit Analitik (AET) për aplikimin tim farmaceutik?

A: AET llogaritet në bazë të dozës maksimale ditore të produktit tuaj të barit dhe Pragut të Shqetësimit Toksikologjik (TTC). Për komponimet jo-gjenotoksike, TTC është 1,5 μg/ditë për ICH M7. Llogaritja e AET: AET=1,5 μg/ditë Doza maksimale ditore (mL/ditë)×Raporti i nxjerrjesAET=Doza maksimale ditore (mL/ditë)× raporti i nxjerrjes 1,5 μg /ditë . Për një produkt medikamentoz me një dozë maksimale ditore prej 1000 mL/ditë dhe një raport ekstraktimi 1 (rasti më i keq), AET do të ishte 1.5 ppb. Çdo ekstraktues i identifikuar mbi këtë përqendrim kërkon një vlerësim toksikologjik specifik për përbërjen. Ekipi juaj i çështjeve rregullatore ose një toksikolog duhet të konfirmojë llogaritjen e AET për produktin tuaj specifik dhe rrugën e administrimit.

Q4: Ne po ndërtojmë një paketë të re bioreaktorësh duke përdorur sisteme me përdorim të vetëm. Çfarë dokumentacioni për tubin silikoni na nevojitet nga furnizuesi ynë përpara se të fillojmë prodhimin e GMP?

Përgjigje: Përpara se të filloni prodhimin e GMP me tub silikoni njëpërdorimësh, ju nevojiten: (1) raportin e studimit të lëndëve të nxjerra të USP <665> për klasën dhe madhësinë specifike të tubit; (2) Të dhënat e papastërtive elementare ICP-MS duke përfshirë platinin; (3) Raporti i vlefshmërisë së sterilizimit gama (nëse përdorni tuba të parasterilizuar); (4) Të dhëna të ekstraktueshme pas rrezatimit (të matura pas 2-4 javësh pritje); (5) Të dhënat e përputhshmërisë së kulturës qelizore nëse tubi kontakton median e kulturës qelizore; (6) Certifikata e Analizës specifike për lotin për çdo lot prodhimi; (7) Marrëveshja e nënshkruar e cilësisë me dispozitat e njoftimit për ndryshime; (8) Certifikata ISO 13485 (aktual, e verifikuar nga qëllimi). Kjo paketë dokumentacioni mbështet kualifikimin e pajisjes suaj (IQ/OQ/PQ) dhe paraqitjen rregullatore të produktit tuaj të drogës.

P5: Sa cikle CIP dhe SIP mund t'i rezistojnë tubat silikoni të trajtuar me platin përpara zëvendësimit?

Përgjigje: Tubi silikoni i punuar me platin të mirë-prodhuar mund të përballojë 100–200 cikle autoklava (121°C) me ndryshim minimal të vetive (< 5 njësi Shore A, < 5% reduktim i forcës në tërheqje). Për ciklet CIP me kaustik standard (1–2% NaOH në 70°C), 100+ cikle mund të arrihen pa degradim të konsiderueshëm. Megjithatë, intervali i zëvendësimit duhet të përcaktohet nga kushtet tuaja specifike të CIP/SIP dhe të vërtetohet nga testimi periodik i pronës - jo i supozuar nga të dhënat gjenerike. Krijoni një plan të ndërrimit të tubave bazuar në: (1) numërimin e cikleve; (2) inspektim periodik vizual për ndryshime në sipërfaqe, plasaritje ose ngjitje; (3) matje periodike dimensionale për të zbuluar akumulimin e grupit të kompresimit në segmentet e pompës; (4) testimi periodik i lëndëve të nxjerra për të zbuluar çdo rritje të lëndëve të nxjerra pas çiklizmit të zgjatur.

P6: A mund të përdor të njëjtin specifikim të tubit silikoni si për lidhjet e bioreaktorit ashtu edhe për rrugën time të lëngut mbushës?

Përgjigje: Jo në mënyrë tipike. Lidhjet e bioreaktorëve dhe shtigjet e lëngut mbushës-përfundues kanë profile të ndryshme rreziku dhe për rrjedhojë kërkesa të ndryshme për të nxjerrët. Rrugët e lëngut mbushës-përfundues kontaktojnë produktin përfundimtar të barit në përqendrimin e tij të plotë menjëherë përpara se të mbushen në kontejnerët e administruar nga pacienti - ky është kontakti me rrezikun më të lartë në të gjithë procesin e prodhimit. Silikoni me ekstraktim jashtëzakonisht të ulët (pas tharjes, TOC < 1 ppm) kërkohet për aplikimet e përfundimit të mbushjes. Lidhjet e bioreaktorit kontaktojnë median e kulturës qelizore (jo produktin përfundimtar të ilaçit) dhe mund të përdorin silikonin standard të klasës farmaceutike (TOC < 5 ppm). Përdorimi i të njëjtit specifikim për të dyja është teknikisht i mundur nëse kualifikoheni për standardin më të lartë të përfundimit, por shton kosto të panevojshme për aplikacionet me rrezik më të ulët.

Pyetja 7: Produkti ynë i drogës përmban 30% etanol. A është i pajtueshëm silikoni i trajtuar me platin?

Përgjigje: Silikoni i trajtuar me platin ka përputhshmëri të moderuar me përzierjet etanol/ujë. Në 30% etanol, silikoni përjeton ënjtje të vogël (zakonisht 2-5% rritje të vëllimit) dhe një rritje të lehtë korresponduese në lëndët e nxjerrshme në krahasim me kontaktin vetëm me ujë. Për shumicën e aplikimeve, kontakti 30% me etanol është i pranueshëm me silikonin e ngurtësuar me platin, por ju duhet: (1) të verifikoni stabilitetin e dimensioneve duke matur ID dhe OD para dhe pas kontaktit 24-orësh me formulimin tuaj me etanol 30%; (2) kryeni testimin e lëndëve të nxjerra në formulimin tuaj aktual (jo vetëm ujë) për të konfirmuar që lëndët e nxjerra mbeten brenda kufijve të pranueshëm; (3) vlerësoni nëse fryrja e lehtë ndikon në performancën e segmentit të pompës nëse tubi përdoret në një pompë peristaltike. Për përqendrimet e etanolit mbi 70%, merrni parasysh tubin fluoropolimer (PTFE/FEP) - ënjtja e silikonit bëhet e rëndësishme dhe mund të ndikojë në saktësinë dimensionale dhe profilin e ekstraktueshme.

Artikuj të ngjashëm:

• Silikoni i kuruar me platin kundrejt peroksidit: cili është më i mirë për aplikimin tuaj?

• USP Klasa VI, ISO 10993 dhe FDA 21 CFR 177.2600: Cili Certifikim ju nevojitet në të vërtetë?

• Metodat e sterilizimit për Produktet e Silikonit Mjekësor: Krahasuar me Autoklavë, EtO, Gamma dhe E-Beam

• Shpjegohet ngurtësia e silikonit: Si të zgjidhni durometrin e duhur për aplikimin tuaj mjekësor

• Komponentët e silikonit për pajisjet e infuzionit dhe terapisë IV: Kërkesat e pajtueshmërisë dhe përzgjedhja e furnizuesit

• Si të kryeni një kontroll në distancë të fabrikës së një prodhuesi kinez silikoni mjekësor

• Menaxhimi i rrezikut të zinxhirit të furnizimit me silikon mjekësor: Si të ndërtoni një strategji burimore elastike

• Si të zgjidhni një prodhues të besueshëm silikoni mjekësor në Kinë