Силіконові трубки для фармацевтичного виробництва: речовини, що витягуються, вилуговуються, і відповідність нормативним вимогам

Силіконові трубки є матеріалом для транспортування рідини, який вибирають у фармацевтичному виробництві, вони присутні практично на кожному біопроцесорному підприємстві, стерильній фінішній лінії та наборі лікарських форм у світі. Його поєднання хімічної інертності, термічної стабільності, здатності до стерилізації парою та низького профілю екстрагованих речовин робить його унікальним для вимог виробництва ліків, де кожен матеріал, що контактує з лікарським препаратом, має бути ретельно охарактеризований, а його безпека продемонстрована.

Проте фармацевтичні силіконові трубки є одним із технічно найскладніших рішень щодо закупівель у галузі. Нормативно-правова база, яка регулює матеріали, що контактують з наркотиками, — охоплює USP <665>, ICH Q3C/Q3D, ЄС GMP Додаток 1 і FDA 21 CFR Part 211 — є детальною, розвивається та часто неправильно розуміється. Тестування екстрагованих і вилуговуваних речовин (E&L), необхідне для кваліфікації силіконових трубок для фармацевтичного застосування, є більш вимогливим, ніж тестування на біосумісність, необхідне для медичних пристроїв. А наслідки неадекватної кваліфікації — зараження ліків, відмова від серії, регулятивні дії або шкода пацієнту — є серйозними.

Цей посібник дає інженерам-фармацевтикам, фахівцям із забезпечення якості та менеджерам із закупівель повну технічну та нормативну базу для специфікації, кваліфікації та закупівлі силіконових трубок для застосування у фармацевтичному виробництві.

Частина 1: Чому фармацевтичні програми вимагають більше, ніж стандарти медичного обладнання

Перше, що повинні зрозуміти інженери-фармацевтики, це те, що сертифікати на медичні пристрої — USP Class VI, ISO 10993-5, FDA 21 CFR 177.2600 — необхідні, але недостатні для застосування у фармацевтичному виробництві.

Фундаментальна різниця

Чому USP класу VI недостатньо для фармацевтичного використання

USP Клас VI — це тест на біологічну безпеку — він оцінює, чи викликає матеріал гострі біологічні реакції у тварин за певних умов екстракції. Це не:

• Ідентифікуйте або кількісно визначте конкретні хімічні екстраговані речовини

• Оцініть екстраговані речовини в умовах фармацевтичного процесу (висока температура, агресивні розчинники, тривалий час контакту)

• Оцініть вплив екстрагованих речовин на стабільність або ефективність лікарського засобу

• Відповідає вимогам ICH Q3C/Q3D щодо елементарних домішок і залишкових розчинників

Силіконова трубка, яка пройшла випробування класу VI USP, все ще може вивільняти екстраговані речовини, які руйнують чутливі біологічні речовини, каталізують окислення ліків або вводять елементарні домішки (платина, олово), що перевищують допустимі межі добового впливу ICH Q3D (PDE).

Правильним стандартом для фармацевтичних матеріалів, що контактують з лікарськими засобами, є USP <665> — Пластикові компоненти та системи, що використовуються у фармацевтичному виробництві — який надає структуру, засновану на оцінці ризику, спеціально розроблену для застосування у фармацевтичному виробництві.

Частина 2: Структура екстрагованих і вилуговуваних речовин — основні поняття

визначення

Екстраговані речовини: хімічні сполуки, які можуть виділятися з матеріалу за надмірних умов екстракції (агресивний розчинник, підвищена температура, тривалий час). Дослідження екстрагованих речовин характеризують найгірший хімічний профіль матеріалу — вони представляють всесвіт сполук, які потенційно можуть вилуговуватися за будь-яких умов процесу.

Речовини, що вимиваються: хімічні сполуки, які фактично мігрують із матеріалу в лікарський продукт за нормальних умов процесу (фактичний розчинник, фактична температура, фактичний час контакту). Речовини, що вилучаються, є підмножиною екстрагованих речовин — тільки сполуки, присутні в профілі екстрагованих речовин, можуть стати вилуговуваними.

Співвідношення E&L:

Вилуговувані⊆ВитягуваніВилуговувані⊆Вилугувальні речовини

Спочатку проводяться дослідження екстрагованих речовин, щоб охарактеризувати матеріал. Потім дослідження вимивних речовин підтверджують, які екстраговані речовини дійсно мігрують за умов процесу та в яких концентраціях.

Концепція E&L на основі ризиків

Стандарт галузевого стандарту для кваліфікації E&L матеріалів для фармацевтичного виробництва визначається:

• BPOG (BioPhorum Operations Group) Extractables Protocol — найпоширеніший промисловий стандарт для одноразових систем біообробки

• USP <665> — Пластикові компоненти та системи, що використовуються у фармацевтичному виробництві (чинний з грудня 2025 р.)

• USP <1665> — Інформаційний розділ про пластикові компоненти — вказівки щодо оцінки ризику та тестування

• ICH Q3C — Залишкові розчинники — обмеження для органічних екстрагованих речовин

• ICH Q3D — Елементарні домішки — обмеження для витягуваних металів (включаючи платину з платинового силікону)

• ISO 10993-18 — Хімічна характеристика матеріалів для медичних виробів

Чотирьохетапний процес кваліфікації E&L

Етап 1: Оцінка істотного ризику

Перед проведенням будь-якого тестування оцініть рівень ризику застосування силіконової трубки:

Додатки з вищим ризиком вимагають більш детальної характеристики E&L і нижчих порогів прийнятності.

Етап 2: Дослідження екстрагованих речовин

Проводьте екстракцію зразків силіконових трубок у надмірних умовах, призначених для максимізації екстрагованого виходу:

• Розчинники: вода, 50% етанол/вода, ізопропанол, гексан (охоплює полярні та неполярні екстраговані речовини)

• Температура: підвищена (зазвичай 40°C або 70°C — вище нормальної температури процесу)

• Тривалість: подовжена (зазвичай 24–72 години — довше, ніж звичайний технологічний контакт)

• Співвідношення площі поверхні до об'єму: перебільшене (вище, ніж умови процесу)

Аналітичні методи:

• ГХ-МС (газова хромато-мас-спектрометрія) — леткі та напівлеткі органічні речовини

• РХ-МС/МС (рідинна хроматографія-тандемна мас-спектрометрія) — нелеткі органічні речовини

• ІСП-МС (мас-спектрометрія з індуктивно зв'язаною плазмою) — елементарні домішки (платина, олово, кремній)

• TOC (загальний органічний вуглець) — загальний скринінг органічних екстрагованих речовин

• UV/Vis спектроскопія — скринінг ароматичних сполук

Етап 3: Оцінка токсикологічного ризику (TRA)

Для кожної екстрагованої речовини, ідентифікованої вище порогової величини аналітичного оцінювання (AET), проведіть оцінку токсикологічного ризику:

AET=TTC×Маса тілаДенна доза×Коефіцієнт безпекиAET=Денна доза×Коефіцієнт безпекиTTC×Маса тіла

Де TTC (поріг токсикологічного занепокоєння) зазвичай становить 1,5 мкг/день для негенотоксичних сполук (клас I по Крамеру) відповідно до вказівок ICH M7.

TRA оцінює:

• Чи є відомі дані про токсичність кожної ідентифікованої сполуки

• Чи перевищує очікувана концентрація вимивання в лікарському продукті TTC або специфічну для сполуки PDE

• Чи є будь-яка ідентифікована сполука відомим генотоксином (потрібна спеціальна обробка відповідно до ICH M7)

Етап 4: Підтверджувальне дослідження вилуговуваних речовин

Проведіть екстракцію за фактичних умов процесу (фактичний розчинник, фактична температура, фактичний час контакту, фактичне співвідношення площі поверхні та об’єму), щоб підтвердити, що рівні вимивання в лікарському продукті нижчі за межі, встановлені в TRA.

Частина 3: Платина — критична елементарна домішка в силіконі, що затверджується платиною

Платиновий силікон є єдиною прийнятною сполукою для застосування у фармацевтичному виробництві — силікон з пероксидним затвердінням виділяє органічні побічні продукти (ацетофенон, бензойну кислоту), які несумісні з фармацевтичними рідинними шляхами. Однак платиновий силікон має власний елемент елементарної домішки: залишковий платиновий каталізатор.

ICH Q3D Platinum Limits

ICH Q3D (Керівництво щодо елементарних домішок) встановлює допустимі добові межі впливу (PDE) для елементарних домішок у лікарських препаратах. Платина класифікується як елемент класу 2B (умовний ризик):

Витяг платини з силіконової трубки

Платиновий каталізатор у платиновому силіконі присутній у дуже низькій кількості в готовій суміші (зазвичай 5–20 ppm загальної платини). Фракція, яка екстрагується — і, отже, потенційно вимивається в лікарські препарати — навіть нижча, як правило, у діапазоні 0,01–0,1 часток на мільярд у водному екстракційному середовищі за нормальних умов процесу.

Для більшості фармацевтичних застосувань вилуговування платини з добре виготовлених силіконових трубок із затвердінням платиною значно нижчі за межі ICH Q3D PDE. Однак це має бути підтверджено аналізом ICP-MS для кожної конкретної марки труб і умов процесу — зокрема для:

• Парентеральні лікарські засоби (нижча ФДЕ: 10 мкг/день)

• Інгаляційні лікарські засоби (дуже низький PDE: 1 мкг/день)

• Високотемпературне застосування (CIP при 121°C підвищує здатність до вилучення платини)

• Додатки з тривалим часом контакту (>24 годин безперервного контакту)

Що вимагати від постачальника силіконових трубок

Для фармацевтичного застосування вимагайте таку документацію щодо платини:

• Дані ICP-MS про виділення платини у воді та 50% етанолі при 40°C, 24 години

• Дані ICP-MS про виділення платини за температури процесу (якщо >40°C)

• Загальний вміст платини в компаунді (ppm) — з сертифіката компаунду

• Тип платинового каталізатора (каталізатор Карстедта або еквівалент) — для токсикологічної довідки

• Підтвердження відсутності каталізатора або зшиваючого агента на основі олова (олово є елементом класу 2A з нижчим PDE)

Повний посібник із сертифікації біосумісності та хімічної відповідності для медичного силікону див. USP, клас VI, ISO 10993 і FDA 21 CFR 177.2600: яка сертифікація вам насправді потрібна?

Частина 4: USP <665> — Новий стандарт для матеріалів для фармацевтичного виробництва

USP <665> (Plastic Components and Systems Used in Pharmaceutical Manufacturing) став офіційним у грудні 2025 року, замінивши попередню структуру USP <661> для матеріалів для фармацевтичного виробництва. Розуміння його вимог має важливе значення для будь-якого фармацевтичного виробника, який відповідає вимогам силіконових трубок після цієї дати.

USP <665> Основні вимоги

Сфера застосування: USP <665> поширюється на пластикові та еластомерні компоненти (включаючи силіконові трубки), що використовуються у фармацевтичному виробничому обладнанні, яке контактує з лікарськими засобами, лікарськими речовинами або допоміжними речовинами.

Підхід, що ґрунтується на оцінці ризику: USP <665> використовує систему кваліфікації, що ґрунтується на оцінці ризику — необхідний обсяг тестування залежить від рівня ризику застосування (контактна речовина, тривалість, температура, шлях введення лікарського засобу).

Вимоги до тестування екстрактів:

• Водна екстракція (рН 3, рН 7, рН 10) при 40°C, 24 години

• Органічна екстракція (50% етанол, ізопропанол) при 40°C, 24 години

• Аналітичні методи: ГХ-МС, РХ-МС/МС, ІСП-МС

• Поріг звітності: необхідно повідомляти про всі сполуки, ідентифіковані вище AET

Оцінка токсикологічного ризику: необхідна для всіх екстрактів, визначених вище AET. TRA має оцінити кожну сполуку відносно TTC (1,5 мкг/день для негенотоксичних) або даних про токсичність конкретної сполуки.

Контроль змін: Будь-яка зміна складу матеріалу, виробничого процесу або постачальника потребує перекваліфікації відповідно до USP <665>.

USP <665> порівняно з попереднім USP <661>

Перехід від USP <661> до USP <665> означає значне підвищення суворості кваліфікації фармацевтичних матеріалів. Постачальники силіконових трубок, які мають лише дані про відповідність USP <661>, не відповідають поточному стандарту.

Частина 5: Вимоги GMP для силіконових трубок у виробництві ліків

FDA 21 CFR, частина 211 — Поточна належна виробнича практика

Згідно з правилами FDA cGMP (21 CFR Part 211), обладнання, що використовується у виробництві ліків, має:

21 CFR 211.65 — Конструкція обладнання: «Обладнання має бути сконструйовано таким чином, щоб поверхні, які контактують з компонентами, виробничими матеріалами або лікарськими препаратами, не були реактивними, адитивними або поглинаючими, щоб змінити безпеку, ідентичність, міцність, якість або чистоту лікарського засобу понад офіційні чи інші встановлені вимоги».

Ця норма безпосередньо регулює вибір силіконових трубок. Необхідно продемонструвати, що трубка не реагує (відсутня хімічна реакція з препаратом), не є адитивною (немає екстрагованих речовин, що перевищують допустимі межі) і не абсорбується (немає адсорбції ліків, що знижує концентрацію, що доставляється).

21 CFR 211.67 — Очищення та технічне обслуговування обладнання: Силіконові трубки, які використовуються у виробництві ліків, повинні піддаватися очищенню та стерилізації. Для одноразових трубок (замінюються після кожної партії) перевірка очищення не потрібна. Для багаторазових трубок валідація очищення відповідно до вказівок FDA повинна продемонструвати, що залишки попередньої партії зменшені до прийнятного рівня.

Додаток 1 GMP ЄС (редакція 2022 р.) — Виробництво стерильних лікарських засобів

Перегляд Додатку 1 GMP ЄС у 2022 році запровадив значні нові вимоги до матеріалів, які використовуються у виробництві стерильних ліків, що безпосередньо впливає на вибір силіконових трубок:

Розділ 4.36 (Системи одноразового використання): 'Системи одноразового використання мають бути кваліфіковані для використання за призначенням. Атестація повинна включати... дослідження екстрагованих і вилуговуваних речовин, щоб продемонструвати, що матеріали не впливають негативно на якість продукту'

Розділ 8.123 (Трубки та з’єднання): Трубки, які використовуються у стерильному виробництві, повинні бути кваліфіковані на хімічну сумісність, екстрактивні речовини та цілісність. Перевірка цілісності (утримання тиску або зниження вакууму) необхідна для з’єднань критичного контуру рідини.

ICH Q10 — Фармацевтична система якості

ICH Q10 вимагає, щоб фармацевтичні виробники підтримували задокументовану програму кваліфікації постачальників для критично важливих матеріалів, включаючи силіконові трубки, які використовуються у виробництві ліків. Основні вимоги:

• Кваліфікація постачальника на основі оцінки ризику

• Документально оформлений договір якості з постачальником

• Вимоги щодо сповіщення про зміни матеріалів або процесу

• Періодична перекваліфікація на основі ризику

Щоб отримати вказівки щодо створення надійної програми кваліфікації постачальників і проведення дистанційних заводських аудитів постачальників силіконових трубок, див. Як провести віддалений заводський аудит китайського виробника медичного силікону

Частина 6: Біообробка одноразового використання — найшвидше зростаюче фармацевтичне застосування силікону

Що означає одноразова біообробка

Одноразові системи біообробки (також звані одноразовими системами біообробки) використовують пластикові та силіконові компоненти, які використовуються один раз і викидаються, замінюючи посудини з нержавіючої сталі, скляні колонки та багаторазові трубки, які десятиліттями домінували у фармацевтичному виробництві.

Перехід до одноразових систем був зумовлений:

• Усунення валідації очищення — одноразові компоненти попередньо стерилізуються та викидаються після використання, усуваючи необхідність перевірки очищення між партіями

• Знижений ризик перехресного забруднення — немає переходу між продуктами або партіями

• Швидший перехід — без очищення, стерилізації чи повторної кваліфікації між партіями

• Нижчі капітальні витрати — відсутність інвестицій у системи CIP/SIP для дрібносерійного та клінічного виробництва

• Гнучкість — одноразові системи можна переконфігурувати для різних продуктів без модифікації обладнання

Силіконові трубки в одноразовій біообробці

Силіконова трубка є основним матеріалом для перенесення рідини в одноразових системах біообробки. Основні програми:

Гамма-стерилізація одноразових трубок для біообробки

Одноразові трубки для біообробки зазвичай постачаються попередньо простерилізованими гамма-опроміненням — кращим методом стерилізації для одноразових систем, оскільки:

• Відсутність хімічних залишків (на відміну від EtO)

• Сумісний із герметичною упаковкою (на відміну від EtO та автоклаву)

• Перевірено для повністю зібраної одноразової системи (трубки + з'єднувачі + пакети)

• Постійна, відтворювана доза стерилізації

Вплив гамма-стерилізації на силікон для біообробки:

• Стандартна доза: 25–50 кГр

• Невелике зміцнення (2–5 одиниць за Шором А) — зазвичай прийнятно для біообробки

• Тимчасове збільшення екстрагованих речовин відразу після опромінення — тестування екстрагованих речовин слід проводити після визначеного періоду витримки після опромінення (зазвичай 2–4 тижні), щоб забезпечити рекомбінацію вільних радикалів

• Немає істотних змін в екстрагованих платинових речовинах при стандартних дозах

Щоб отримати повний посібник із вибору методу стерилізації та валідації для фармацевтичних силіконових трубок, див. Методи стерилізації медичних силіконових виробів: порівняння в автоклаві, EtO, гамма та електронного променя

Сумісність середовищ клітинної культури

Для застосування в біореакторах і клітинних культурах силіконові трубки повинні бути сумісними з культуральним середовищем клітин, яке містить амінокислоти, вітаміни, фактори росту, глюкозу та буфери для pH. Ключові міркування:

Вплив на життєздатність клітин: речовини, що витягуються з силіконових трубок, можуть впливати на життєздатність і продуктивність клітин у біореакторних культурах. Навіть субцитотоксичні концентрації екстрагованих речовин можуть пригнічувати ріст клітин або змінювати експресію білка. Тестування на сумісність клітинних культур — вирощування клітин у середовищі, яке контактувало з силіконовою трубкою — потрібне для застосування в біореакторі.

Адсорбція фактора росту: деякі фактори росту (EGF, FGF, інсулін) адсорбуються на силіконових поверхнях, знижуючи їх ефективну концентрацію в середовищі. Для середовищ, що містять дорогі фактори росту, рекомендується адсорбційне тестування.

Стабільність pH: Силіконова трубка не повинна впливати на pH середовища. Добре виготовлений платиновий силікон має мінімальний вплив на pH нейтральних водних середовищ. Перевірте стабільність рН для кислих або основних складів середовища.

Частина 7: Силіконова трубка для CIP та SIP — очищення та стерилізація на місці

Для багаторазового фармацевтичного виробничого обладнання силіконові трубки повинні витримувати повторювані очищення на місці (CIP) і обробки парою на місці (SIP) . цикли

CIP сумісність

Системи CIP зазвичай використовують:

• Каустична промивка: 1–2% NaOH при 60–80°C

• Кислотна промивка: 0,5–1% фосфорна кислота або азотна кислота при 60–80°C

• Дезінфекція: 70–80% етанол або 200 ppm надоцтової кислоти

Затверджений платиною силікон сумісний зі стандартними хімікатами CIP за нормальних концентрацій і температур. Однак повторні цикли CIP можуть спричинити кумулятивні зміни поверхні, особливо з концентрованими їдкими розчинами при підвищених температурах. Перевірте сумісність із CIP:

• Проведення прискорених циклів CIP (50–100 циклів) у найгірших умовах

• Вимірювання екстрагованих матеріалів до та після циклу CIP — CIP може збільшити екстраговані матеріали шляхом видалення поверхневого окисного шару

• Перевірка стабільності розмірів після CIP циклу (твердість за Шором A, вимірювання ID/OD)

Сумісність SIP

Для стерилізації SIP використовується пара при 121°C або 134°C, що проходить через зібрану систему трубок. Платиновий силікон дуже сумісний із SIP:

Вимоги до валідації SIP: для багаторазових трубок у фармацевтичному виробництві валідація SIP повинна продемонструвати, що цикл стерилізації досягає SAL 10−610−6 у всій системі трубок, включаючи найскладніші місця (мертві ланки, зони низького потоку). Потрібне розміщення біологічного індикатора та складання карти проникнення пари.

Частина 8: Керівництво з вибору силіконових трубок для фармацевтичного застосування

Матриця застосування до специфікації

Вибір сорту силікону: стандартний або ультранизько витягуваний

Не всі фармацевтичні програми вимагають однакової продуктивності екстрагованих матеріалів. Зіставте марку силікону з ризиком застосування:

Стандартний фармацевтичний сорт:

• Відповідає вимогам USP <665> до екстрагованих матеріалів за стандартних умов тестування

• Підходить для: буферної передачі, CIP/SIP ліній, некритичних шляхів рідини, підключень до біореактора

• Профіль витягуваних матеріалів: задокументовано постачальником; TOC зазвичай < 5 ppm у водній екстракції

Ультранизький екстрагований сорт:

• Обробка після затвердіння для зменшення вмісту летких силоксанів

• Додатковий процес екстракції/промивання для видалення екстрагованих поверхонь

• Підходить для: шляхів заповнення рідини, контакту з високоефективними ліками, чутливих біопрепаратів, виробництва інгаляційних ліків

• Профіль екстрагованих речовин: TOC зазвичай < 1 ppm у водній екстракції; платина < 0,05 ppb

Сорт після витримки та екстракції:

• Вторинне додаткове затвердіння при підвищеній температурі (200°C, 4 години) для випаровування залишків низькомолекулярних силоксанів

• Екстракція розчинником для видалення поверхнево-зв’язаних екстрагованих речовин

• Підходить для: найбільш вимогливих фармацевтичних застосувань

• Профіль видобутку: найнижчий доступний; перевірено ГХ-МС для циклічних силоксанів (D4, D5, D6)

Для отримання вказівок щодо вибору твердості за Шором A для фармацевтичних насосів і транспортних засобів див. Пояснення твердості силікону за Шором А: як вибрати правильний дурометр для медичного застосування

Частина 9: Кваліфікація постачальника фармацевтичних силіконових трубок

Кваліфікація постачальника силіконових трубок для фармацевтичного виробництва є більш суворою, ніж для медичних пристроїв. Наступна структура охоплює ключові елементи кваліфікації.

Вимоги до документації

Постачальник силіконових трубок фармацевтичного класу повинен надати:

Рівень 1: Основна документація щодо матеріалів (усі фармацевтичні програми)

• Заява про склад матеріалу (список інгредієнтів із номерами CAS)

• Підтвердження платинової полімеризації (без пероксидної обробки, без олов’яного каталізатора)

• USP <665> звіт про дослідження екстрагованих речовин (або еквівалентний протокол BPOG)

• Дані ICP-MS про елементні домішки (платина, олово та всі елементи ICH Q3D класу 1 і 2)

• Сертифікат аналізу (специфічний для партії, з фактично виміряними значеннями)

• Сертифікат ISO 13485 (чинний, перевірено)

• Контрольний номер FDA Drug Master File (DMF) (за наявності — не всі постачальники мають DMF)

Рівень 2: розширена документація (застосування з високим ризиком — біопрепарати, стерильне наповнення)

• Повний звіт про характеристики екстрагованих речовин ГХ-МС та РХ-МС/МС

• Оцінка токсикологічного ризику (TRA) для ідентифікованих екстрактів

• Дані про сумісність культур клітин (для застосування в біореакторі)

• Дані про сумісність гамма-випромінювання (для одноразових систем)

• Дані екстракції після опромінення (виміряно після періоду витримки 2–4 тижні)

• Дані про чистоту частинок (перевірка виробництва в чистих приміщеннях за класом ISO 7)

Рівень 3: Специфічна документація процесу (CIP/SIP, конкретний контакт із лікарськими засобами)

• Дані про довговічність циклу CIP (100 циклів у найгірших умовах)

• Дані про довговічність циклу SIP (100 циклів при 121°C або 134°C)

• Дані про сумісність окремих препаратів (для відомих препаратів високого ризику)

• Історія контролю змін (будь-які зміни в складі, процесі або постачальнику за останні 3 роки)

Основний файл лікарських засобів (DMF) — що це таке і чому це важливо

Основний файл лікарських засобів (DMF) — це конфіденційне подання до FDA, яке містить детальну інформацію про обладнання, процеси або предмети, що використовуються у виробництві, обробці, пакуванні та зберіганні лікарських засобів. Для постачальників силіконових трубок DMF типу IV покриває сам матеріал трубок.

Чому DMF важливий для фармацевтичних закупівель:

• Виробники лікарських засобів можуть посилатися на DMF постачальника у своїх поданнях IND/NDA/ANDA, уникаючи необхідності включати конфіденційну інформацію про постачальника у власні нормативні подання

• Рецензенти FDA можуть отримати прямий доступ до DMF, що спрощує процес перевірки

• Існування активного DMF демонструє, що постачальник співпрацює з FDA щодо свого матеріалу — індикатора якості

Як перевірити DMF: номери DMF FDA можна перевірити за адресою: accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/

Не всі постачальники силіконових трубок мають DMFs — особливо менші виробники. Відсутність DMF не є дискваліфікацією, але постачальник повинен мати можливість надати еквівалентну технічну інформацію безпосередньо виробнику лікарського засобу для включення до регуляторних документів.

Основні напрямки аудиту постачальників для фармацевтичного застосування

На додаток до стандартних елементів аудиту постачальників медичних виробів (перевірка згідно з ISO 13485, перевірка чистих приміщень, демонстрація відстежуваності), аудити постачальників фармацевтичних виробів повинні конкретно стосуватися:

• Контроль змін у складі: як постачальник повідомляє клієнтів про зміни в рецептурі силіконової суміші, постачальників сировини або процесу затвердіння? Зміни, які впливають на профіль видобутку, вимагають повторної кваліфікації.

• Узгодженість від партії до партії: які засоби керування процесом забезпечують узгодженість профілю витягуваних матеріалів між виробничими партіями? Запит на дані про видобуток із кількох лотів.

• Процес доотвердіння: чи проводить постачальник доопрацювання (вторинне затвердіння при високій температурі) для зменшення вмісту летких силоксанів? Які параметри після затвердіння?

• Процес промивання/екстракції: який процес промивання чи екстракції використовується для ультранизьких сортів екстрагованих речовин? Що є основою перевірки?

• Моніторинг часток у чистих приміщеннях. Для трубок фармацевтичного класу необхідний постійний моніторинг часток із задокументованими записами, а не лише періодичні вибіркові перевірки.

Щоб отримати повний протокол дистанційного аудиту, включаючи конкретні питання щодо кваліфікації постачальника фармацевтичних засобів, див. Як провести віддалений заводський аудит китайського виробника медичного силікону

Для отримання вказівок щодо управління ризиками ланцюга постачання для критичних фармацевтичних силіконових компонентів див. Управління ризиками ланцюга поставок медичного силікону: як побудувати стійку стратегію пошуку

Частина 10: силікон проти альтернативних матеріалів трубок для фармацевтичного застосування

Інженери-фармацевтики іноді розглядають альтернативні матеріали для трубок — C-Flex, Tygon, Pharmed BPT або фторполімерні трубки — для конкретних застосувань. Розуміння компромісів є важливим для прийняття рішень щодо вибору матеріалу.

Керівництво з вибору:

• Стандартна біообробка, CIP/SIP, перистальтичний насос: силікон платинового затвердіння — найкращий загальний баланс

• Контакт з органічними розчинниками (>50% органіки): PTFE/FEP — силікон набухає в концентрованій органіці

• Надзвичайно низька екстракція, пара не потрібна: C-Flex або Pharmed BPT — нижча екстракція, ніж силікон, у деяких органічних середовищах

• Найвища хімічна стійкість, гнучкість не потрібна: PTFE — але не підходить для використання з перистальтичними насосами

Силіконова трубка Chensheng Medical Pharmaceutical

Jinan Chensheng Medical Technology Co., Ltd. постачає силіконові трубки фармацевтичного класу з платиновим затвердінням на заводи з біообробки, виробників фармацевтичних препаратів і одноразових системних інтеграторів у всьому світі.

Наш асортимент фармацевтичної продукції:

Документація, що надається для всіх продуктів фармацевтичного класу:

• Повідомлення про склад матеріалу з номерами CAS

• USP <665> звіт про дослідження екстрагованих речовин

• Дані ICP-MS елементарних домішок (ICH Q3D)

• Сертифікат аналізу для конкретної партії

• Сертифікат ISO 13485

• Зобов’язання щодо сповіщення про зміну (угода про якість)

→ Запит на зразки силіконових трубок фармацевтичного класу→ Запит на наш повний пакет E&L документації→ Обговоріть свої вимоги до застосування біообробки

Часті запитання (FAQ)

Питання 1: Яка різниця між екстрагованими та вилуговуваними речовинами, і який з них мені потрібно перевірити для мого фармацевтичного застосування?

Відповідь: Екстраговані речовини — це сполуки, що вивільняються в надмірних лабораторних умовах — вони представляють найгірший хімічний профіль матеріалу. Речовини, що вимиваються, — це сполуки, які фактично мігрують у ваш лікарський продукт за реальних умов процесу. Вам потрібно і те, і інше: спочатку тестування екстрагованих речовин, щоб охарактеризувати матеріал і визначити, що потенційно може вилуговуватися, а потім тестування вимивних речовин, щоб підтвердити, що насправді вимивається за конкретних умов процесу та в яких концентраціях. Дослідження екстрагованих матеріалів проводиться постачальником труб (або вами за допомогою зразків, наданих постачальником). Дослідження вимиваних речовин проводиться вами з використанням вашого фактичного лікарського засобу або репрезентативного сурогату за фактичних умов процесу.

Q2: Чи означає відповідність USP класу VI, що силіконові трубки придатні для фармацевтичного виробництва?

Відповідь: Ні. Клас VI USP — це тест на біологічну безпеку, який оцінює гострі реакції тварин — він не характеризує екстраговані речовини, не відповідає вимогам USP <665> і не задовольняє вимоги ICH Q3D щодо елементних домішок. USP Клас VI є необхідною базою для будь-якого матеріалу, що контактує з пацієнтом, але цього недостатньо для кваліфікації фармацевтичного виробництва. Для фармацевтичних застосувань вам потрібні дані USP <665> про екстраговані речовини, дані ICH Q3D про елементарні домішки (зокрема, платину для платинового силікону) та оцінку токсикологічного ризику для ідентифікованих екстрагованих речовин, що перевищують AET.

Q3: Як мені визначити поріг аналітичного оцінювання (AET) для мого фармацевтичного застосування?

A: AET розраховується на основі максимальної добової дози вашого препарату та порогу токсикологічної занепокоєності (TTC). Для негенотоксичних сполук TTC становить 1,5 мкг/день на ICH M7. Розрахунок AET: AET=1,5 мкг/день Максимальна добова доза (мл/день) × коефіцієнт екстракції AET = максимальна добова доза (мл/день) × коефіцієнт екстракції 1,5 мкг /на день . Для лікарського засобу з максимальною добовою дозою 1000 мл/день і коефіцієнтом екстракції 1 (найгірший випадок) AET становитиме 1,5 ppb. Будь-яка екстрагована речовина, виявлена ​​вище цієї концентрації, потребує токсикологічної оцінки конкретної сполуки. Ваша команда з регуляторних питань або токсиколог повинні підтвердити розрахунок AET для вашого конкретного продукту та способу введення.

Q4: Ми створюємо новий комплекс біореакторів, використовуючи одноразові системи. Яка документація на силіконові трубки нам потрібна від нашого постачальника перед початком виробництва GMP?

A: Перед початком виробництва одноразових силіконових трубок GMP вам потрібно: (1) звіт про дослідження витягуваних матеріалів USP <665> для конкретного сорту та розміру трубок; (2) дані ICP-MS про елементні домішки, включаючи платину; (3) Звіт про підтвердження гамма-стерилізації (якщо використовуються попередньо простерилізовані трубки); (4) Дані екстракції після опромінення (виміряні після 2–4 тижнів витримки); (5) Дані сумісності клітинних культур, якщо трубка контактує з культуральним середовищем клітин; (6) Сертифікат аналізу для кожної виробничої партії; (7) Підписана угода про якість із положеннями про повідомлення про зміни; (8) Сертифікат ISO 13485 (чинний, сфера перевірена). Цей пакет документації підтверджує кваліфікацію вашого обладнання (IQ/OQ/PQ) і нормативну документацію щодо лікарських засобів.

Q5: Скільки циклів CIP і SIP можуть витримати силіконові трубки з платиновим затвердінням перед заміною?

Відповідь: добре виготовлена ​​силіконова трубка з платиновим затвердінням може витримати 100–200 циклів автоклавування (121°C) з мінімальною зміною властивостей (< 5 одиниць за Шором А, < 5% зниження міцності на розрив). Для циклів CIP зі стандартним каустиком (1–2% NaOH при 70°C) можна досягти 100+ циклів без значного погіршення якості. Однак інтервал заміни повинен визначатися вашими конкретними умовами CIP/SIP і підтверджуватися періодичним тестуванням властивостей, а не виходячи із загальних даних. Створіть графік заміни трубок на основі: (1) кількості циклів; (2) періодичний візуальний огляд на предмет змін поверхні, розтріскування або липкості; (3) періодичне вимірювання розмірів для виявлення накопичення остаточного стиску в сегментах насоса; (4) періодичне тестування екстрагованих речовин для виявлення будь-якого збільшення екстрагованих речовин після тривалого циклу.

Q6: Чи можу я використовувати ту саму специфікацію силіконової трубки як для з’єднань мого біореактора, так і для шляху рідини для заповнення та обробки?

A: Не зазвичай. З’єднання біореакторів і канали рідини, що заповнюють, мають різні профілі ризику, а отже, і різні вимоги до екстрагованих матеріалів. Шляхи заповнення рідини контактують із кінцевим лікарським продуктом у його повній концентрації безпосередньо перед наповненням контейнерів для введення пацієнтом — це контакт із найвищим ризиком у всьому виробничому процесі. Силікон із наднизьким вмістом екстрагованого матеріалу (після затвердіння, TOC < 1 ppm) необхідний для наповнення. З’єднання біореактора контактують із середовищем клітинної культури (не кінцевим лікарським продуктом) і можуть використовувати стандартний фармацевтичний силікон (TOC < 5 ppm). Використання однакових специфікацій для обох технічно можливо, якщо ви відповідаєте вищому стандарту наповнення, але це додає непотрібних витрат для застосування з меншим ризиком.

Q7: Наш препарат містить 30% етанолу. Чи сумісний силікон платинового затвердіння?

A: Платиновий силікон має помірну сумісність із сумішами етанол/вода. При 30% етанолу силікон відчуває незначне набухання (зазвичай збільшення об’єму на 2–5%) і відповідне невелике збільшення екстрагованих речовин порівняно з контактом лише з водою. Для більшості застосувань 30% етаноловий контакт є прийнятним для платинового полімеризованого силікону, але ви повинні: (1) перевірити стабільність розмірів, вимірявши ID та OD до та після 24-годинного контакту з 30% етанольним складом; (2) провести тестування екстрагованих речовин у вашій фактичній рецептурі (не лише у воді), щоб підтвердити, що екстраговані речовини залишаються в допустимих межах; (3) оцінити, чи незначне здуття впливає на продуктивність сегмента насоса, якщо трубка використовується в перистальтичному насосі. Для концентрації етанолу вище 70% розгляньте фторполімерні трубки (PTFE/FEP) — ​​набухання силікону стає значним і може вплинути на точність розмірів і профіль екстрагованих матеріалів.

Схожі статті:

• Силікон платинового затвердіння проти силікону пероксидного затвердіння: що краще для вашого застосування?

• USP, клас VI, ISO 10993 і FDA 21 CFR 177.2600: яка сертифікація вам насправді потрібна?

• Методи стерилізації медичних силіконових виробів: порівняння в автоклаві, EtO, гамма та електронного променя

• Пояснення твердості силікону за Шором А: як вибрати правильний дурометр для медичного застосування

• Силіконові компоненти для пристроїв для інфузій та внутрішньовенної терапії: вимоги до відповідності та вибір постачальника

• Як провести віддалений заводський аудит китайського виробника медичного силікону

• Управління ризиками ланцюга поставок медичного силікону: як побудувати стійку стратегію пошуку

• Як вибрати надійного виробника медичного силікону в Китаї