医薬品製造用シリコーンチューブ: 抽出物、浸出物、および規制順守

シリコーン チューブは、製薬業界で選ばれる流体輸送材料であり、世界中のほぼすべてのバイオプロセス施設、無菌充填仕上げライン、製剤スイートに存在します。化学的不活性性、熱安定性、蒸気滅菌性、低抽出物プロファイルの組み合わせにより、医薬品と接触するすべての材料を厳密に特性評価し、その安全性を実証する必要がある医薬品製造の要求に独自に適しています。

しかし、医薬品用シリコーン チューブは、業界で技術的に最も複雑な調達決定の 1 つです。薬物接触物質を管理する規制枠組み（USP <665>、ICH Q3C/Q3D、EU GMP Annex 1、および FDA 21 CFR Part 211 にまたがる）は、詳細かつ進化しており、頻繁に誤解されています。製薬用途のシリコーンチューブの認定に必要な抽出物および浸出物（E&L）試験は、医療機器に必要な生体適合性試験よりも厳しいものです。そして、不適切な資格の結果、薬物汚染、バッチ拒否、規制措置、または患者への危害など、深刻な結果が生じます。

このガイドは、製薬エンジニア、品質保証専門家、調達管理者に、製薬用途のシリコーン チューブを指定、認定、調達するための完全な技術および規制の枠組みを提供します。

パート 1: 医薬品用途で医療機器規格以上のものが求められる理由

製薬エンジニアが最初に理解する必要があるのは、 医療機器認証 (USP クラス VI、ISO 10993-5、FDA 21 CFR 177.2600) は医薬品製造用途には必要ですが十分ではないということです。

根本的な違い

USP クラス VI が医薬品用途に不十分な理由

USP クラス VI は生物学的安全性テストであり、定義された抽出条件で材料が動物に急性生物学的反応を引き起こすかどうかを評価します。次のようなことはありません。

• 特定の化学抽出物を特定または定量化する

• 製薬プロセス条件 (高温、強力な溶媒、長い接触時間) で抽出物を評価します。

• 医薬品の安定性または有効性に対する抽出物の影響を評価する

• 元素不純物および残留溶媒に関する ICH Q3C/Q3D の要件を満たしています。

USP クラス VI テストに合格したシリコーン チューブでも、敏感な生物製剤を分解したり、薬物の酸化を触媒したり、ICH Q3D の許容一日暴露量 (PDE) 制限を超える元素不純物 (白金、錫) を導入したりする抽出物が放出される可能性があります。

医薬品と薬物が接触する材料の正しい規格は USP <665> (医薬品製造に使用されるプラスチック部品およびシステム) であり、医薬品製造用途向けに特別に設計されたリスクベースのフレームワークを提供します。

パート 2: 抽出物と浸出物フレームワーク — 中心概念

定義

抽出物: 過剰な抽出条件 (強力な溶媒、高温、長時間) の下で材料から放出される可能性のある化合物。抽出物の研究は、材料の最悪の場合の化学プロファイルを特徴づけます。これらは、あらゆるプロセス条件下で潜在的に浸出する可能性のある化合物の世界を表します。

浸出物: 通常のプロセス条件 (実際の溶媒、実際の温度、実際の接触時間) の下で、材料から医薬品に実際に移動する化合物。浸出物は抽出物のサブセットであり、抽出物プロファイルに存在する化合物のみが浸出物になる可能性があります。

E&L関係:

浸出物⊆抽出物浸出物⊆抽出物

材料の特徴を明らかにするために、まず抽出物の研究が行われます。次に、浸出物の研究により、どの抽出物がプロセス条件下で実際にどのような濃度で移動するかを確認します。

リスクベースの E&L フレームワーク

医薬品製造材料の E&L 認定に関する業界標準の枠組みは、次のように定義されています。

• BPOG (BioPhorum Operations Group) Extractables Protocol — 使い捨てバイオプロセス システムの最も広く使用されている業界標準

• USP <665> — 医薬品製造で使用されるプラスチック部品およびシステム (2025 年 12 月発効)

• USP <1665> — プラスチック部品に関する情報の章 — リスク評価とテストに関するガイダンス

• ICH Q3C — 残留溶媒 — 有機抽出物の制限

• ICH Q3D — 元素不純物 — 金属抽出物の制限 (プラチナ硬化シリコンからのプラチナを含む)

• ISO 10993-18 — 医療機器材料の化学的特性評価

4 段階の E&L 認定プロセス

ステージ 1: 重大なリスク評価

テストを実施する前に、シリコン チューブの用途のリスク レベルを評価してください。

リスクの高いアプリケーションには、より広範な E&L 特性評価と低い許容しきい値が必要です。

ステージ 2: 抽出物の研究

抽出可能収量を最大化するように設計された誇張された条件下でシリコン チューブ サンプルの抽出を実行します。

• 溶媒: 水、50% エタノール/水、イソプロパノール、ヘキサン (極性および非極性抽出物を含む)

• 温度: 上昇 (通常は 40 °C または 70 °C、通常のプロセス温度より高い)

• 期間: 延長 (通常は 24 ～ 72 時間 - 通常のプロセス接触よりも長い)

• 表面積と体積の比率: 誇張 (プロセス条件より高い)

分析方法:

• GC-MS (ガスクロマトグラフィー質量分析) - 揮発性および半揮発性有機物

• LC-MS/MS (液体クロマトグラフィー - タンデム質量分析) - 不揮発性有機物

• ICP-MS (誘導結合プラズマ質量分析) - 元素不純物 (白金、錫、シリコン)

• TOC (全有機炭素) — 全有機抽出物のスクリーニング

• UV/Vis 分光法 — 芳香族化合物のスクリーニング

ステージ 3: 毒性リスク評価 (TRA)

分析評価閾値 (AET) を超えて特定された抽出物ごとに、毒物学的リスク評価を実施します。

AET=TTC×体重 1日量×安全係数AET=1日量×安全係数TTC×体重

ICH M7 ガイダンスに従って、TTC (毒性懸念の閾値) は、非遺伝毒性化合物 (Cramer Class I) に対して通常 1.5 μg/日です。

TRA は以下を評価します。

• 同定された各化合物に既知の毒性データがあるかどうか

• 医薬品中の予想される浸出可能濃度が TTC または化合物固有の PDE を超えるかどうか

• 特定された化合物が既知の遺伝毒素であるかどうか (ICH M7 に基づく特別な処理が必要)

ステージ 4: 浸出物の確認研究

実際のプロセス条件 (実際の溶媒、実際の温度、実際の接触時間、実際の表面積と体積の比) で抽出を実施し、医薬品中の浸出可能レベルが TRA で定められた制限値を下回っていることを確認します。

パート 3: プラチナ — プラチナ硬化シリコン中の重要な元素不純物

白金硬化シリコーンは、医薬品製造用途に許容される唯一の化合物です。過酸化物硬化シリコーンは、医薬品の流体経路と適合しない有機副生成物 (アセトフェノン、安息香酸) を放出します。ただし、プラチナ硬化シリコーンには、 残留プラチナ触媒という独自の元素不純物が考慮されます。

ICH Q3D プラチナの制限

ICH Q3D (元素不純物に関するガイドライン) は、医薬品中の元素不純物の許容一日暴露量 (PDE) 制限を確立しています。プラチナは クラス 2B 要素 (条件付きリスク) として分類されます。

シリコーンチューブからのプラチナ抽出物

白金硬化シリコーン中の白金触媒は、完成した化合物中に非常に低レベルで存在します (通常、総白金は 5 ～ 20 ppm)。抽出可能な画分、つまり医薬品に浸出する可能性のある画分はさらに低く、通常は 水性抽出媒体中で 0.01 ～ 0.1 ppbの範囲になります。 通常のプロセス条件下で

ほとんどの医薬品用途では、適切に製造されたプラチナ硬化シリコンチューブからのプラチナ浸出物は、ICH Q3D PDE 制限を大幅に下回っています。ただし、これは、特定のチューブグレードおよびプロセス条件ごとに、特に次の場合に ICP-MS 分析によって確認する必要があります。

• 非経口医薬品 （PDE未満：10μg/日）

• 吸入薬製品 （非常に低いPDE：1μg/日）

• 高温用途 (121°C での CIP によりプラチナの抽出性が向上)

• 長時間接触アプリケーション (24 時間以上の連続接触)

シリコーンチューブのサプライヤーに何を要求するか

医薬品用途の場合は、次のプラチナ固有の文書をリクエストしてください。

• ICP-MS 水および 50% エタノール中、40°C、24 時間のプラチナ抽出物のデータ

• プロセス温度での ICP-MS プラチナ抽出物のデータ (>40°C の場合)

• 化合物中の総プラチナ含有量 (ppm) — 化合物証明書より

• 白金触媒タイプ (カルシュテット触媒または同等品) — 毒物学的参照用

• スズベースの触媒または架橋剤が存在しないことの確認 (スズは PDE が低いクラス 2A 元素です)

医療用シリコーンの生体適合性および化学物質適合性認証に関する完全なガイドについては、以下を参照してください。 USP クラス VI、ISO 10993、および FDA 21 CFR 177.2600: 実際に必要な認証はどれですか?

パート 4: USP <665> — 医薬品製造材料の新しい基準

USP <665> (医薬品製造に使用されるプラスチック部品およびシステム) は、医薬品製造材料に関する以前の USP <661> フレームワークに代わって、2025 年 12 月に正式になりました。この日付以降にシリコーンチューブの認定を受ける製薬メーカーにとって、その要件を理解することは不可欠です。

USP <665> の主要要件

範囲: USP <665> は、医薬品、原薬、または賦形剤と接触する医薬品製造装置で使用されるプラスチックおよびエラストマー部品 (シリコーンチューブを含む) に適用されます。

リスクベースのアプローチ: USP <665> はリスクベースの認定フレームワークを使用しています。必要な試験の範囲は、アプリケーションのリスクレベル (接触物質、持続期間、温度、医薬品の投与経路) によって異なります。

抽出物のテスト要件:

• 40℃、24時間の水抽出（pH 3、pH 7、pH 10）

• 有機抽出 (50% エタノール、イソプロパノール)、40°C、24 時間

• 分析方法: GC-MS、LC-MS/MS、ICP-MS

• 報告閾値: AET を超えて特定されたすべての化合物は報告する必要があります

毒物学的リスク評価: AET より上で特定されたすべての抽出物に必要です。 TRA は、TTC (非遺伝毒性の場合は 1.5 μg/日) または化合物固有の毒性データに対して各化合物を評価する必要があります。

変更管理: 材料組成、製造プロセス、またはサプライヤーに変更を加える場合は、USP <665> に基づく再認定が必要です。

USP <665> と以前の USP <661>

USP <661> から USP <665> への移行は、医薬品材料の認定の厳格さが大幅に増加したことを意味します。 USP <661> 準拠データしか持たないシリコン チューブ サプライヤーは、現在の基準を満たしていません。

パート 5: 製薬におけるシリコーンチューブの GMP 要件

FDA 21 CFR Part 211 — 現在の適正製造基準

FDA cGMP 規制 (21 CFR Part 211) に基づき、医薬品製造に使用される機器は次の条件を満たす必要があります。

21 CFR 211.65 — 機器の構造: 「機器は、公式またはその他の確立された要件を超えて医薬品の安全性、独自性、強度、品質、または純度を変更するために、成分、仕掛品、または医薬品と接触する表面が反応性、添加性、または吸収性を持たないように構築されなければなりません。」

この規制はシリコーン チューブの選択に直接適用されます。チューブは、非反応性 (薬物と化学反応がない)、非添加性 (許容限度を超える抽出物がない)、および非吸収性 (送達濃度を低下させる薬物の吸着がない) であることを証明する必要があります。

21 CFR 211.67 — 機器の洗浄とメンテナンス:医薬品製造に使用されるシリコン チューブは洗浄および滅菌可能でなければなりません。使い捨てチューブ (バッチごとに交換) の場合、洗浄の検証は必要ありません。多用途チューブの場合、FDA ガイダンスに基づく洗浄検証により、前のバッチからの残留物が許容レベルまで減少していることを証明する必要があります。

EU GMP 付属書 1 (2022 年改訂) — 無菌医薬品の製造

EU GMP 付属書 1 の 2022 年改訂では、無菌医薬品製造に使用される材料に関する重要な新しい要件が導入され、シリコーン チューブの選択に直接影響します。

セクション 4.36 (使い捨てシステム): 「使い捨てシステムは、その使用目的に応じて認定される必要があります。認定には、材料が製品の品質に悪影響を及ぼさないことを証明する抽出物および浸出物の研究が含まれる必要があります。」

セクション 8.123 (チューブと接続):無菌製造に使用されるチューブは、化学的適合性、抽出物、および完全性について認定されている必要があります。重要な流体経路の接続には完全性テスト (圧力保持または真空減衰) が必要です。

ICH Q10 — 医薬品品質システム

ICH Q10 では、製薬メーカーに対し、医薬品製造で使用されるシリコーン チューブなどの重要な材料について文書化されたサプライヤー認定プログラムを維持することが求められています。主な要件:

• リスク評価に基づくサプライヤー認定

• サプライヤーとの文書化された品質契約

• 材料またはプロセスの変更に関する変更通知要件

• リスクに基づいた定期的な再認定

堅牢なサプライヤー認定プログラムを構築し、シリコーン チューブ サプライヤーの遠隔工場監査を実施するためのガイダンスについては、以下を参照してください。 中国の医療用シリコーンメーカーのリモート工場監査を実施する方法

パート 6: シングルユースバイオプロセシング — 最も急速に成長している医薬用シリコーン用途

シングルユースバイオプロセスの意味

使い捨てバイオプロセス システム (使い捨てバイオプロセス システムとも呼ばれます) は、一度使用すると廃棄されるプラスチックとシリコンのコンポーネントを使用しており、数十年にわたって医薬品製造の主流を占めていたステンレス鋼の容器、ガラス カラム、再利用可能なチューブに取って代わります。

使い捨てシステムへの移行は、次の要因によって推進されてきました。

• 洗浄検証の不要化 — 使い捨てコンポーネントは事前に滅菌され、使用後に廃棄されるため、バッチ間の洗浄検証の必要がなくなります。

• 相互汚染リスクの軽減 – 製品間またはバッチ間のキャリーオーバーなし

• 切り替えの迅速化 – バッチ間の洗浄、滅菌、再認定が不要

• 資本コストの削減 — 小規模および臨床製造向けの CIP/SIP システムへの投資が不要

• 柔軟性 — 設備を変更することなく、使い捨てシステムをさまざまな製品用に再構成できます。

使い捨てバイオプロセスにおけるシリコーンチューブ

シリコーンチューブは、使い捨てバイオプロセスシステムにおける主要な流体輸送材料です。主な用途:

使い捨てバイオプロセスチューブのガンマ線滅菌

使い捨てバイオプロセスチューブは通常、 ガンマ線照射によって事前滅菌されて供給されます 。これは、次の理由から使い捨てシステムに推奨される滅菌方法です。

• 化学残留物なし (EtO とは異なります)

• 密封包装に対応 (EtO やオートクレーブとは異なります)

• 完全に組み立てられた使い捨てシステム (チューブ + コネクタ + バッグ) について検証済み

• 一貫した再現可能な滅菌量

バイオプロセス用シリコーンに対するガンマ線滅菌の効果:

• 標準線量: 25 ～ 50 kGy

• わずかな硬化 (2 ～ 5 ショア A ユニット) — 通常、バイオプロセス用途に許容可能

• 照射直後の抽出物の一時的な増加 - フリーラジカルの組換えを可能にするために、定義された照射後の保持期間 (通常 2 ～ 4 週間) の後に抽出物の検査を実施する必要があります。

• 標準用量ではプラチナ抽出物に大きな変化なし

医薬品用シリコーンチューブの滅菌方法の選択と検証に関する完全なガイドについては、以下を参照してください。 医療用シリコーン製品の滅菌方法: オートクレーブ、EtO、ガンマ線、電子ビームの比較

細胞培養培地の適合性

バイオリアクターおよび細胞培養アプリケーションの場合、シリコン チューブはアミノ酸、ビタミン、成長因子、グルコース、pH 緩衝液を含む細胞培養培地と適合する必要があります。主な考慮事項:

細胞生存率への影響: シリコンチューブからの抽出物は、バイオリアクター培養における細胞生存率と生産性に影響を与える可能性があります。細胞毒性未満の濃度の抽出物であっても、細胞の増殖を阻害したり、タンパク質の発現を変化させたりする可能性があります。細胞培養適合性テスト（シリコーンチューブと接触した培地中で細胞を増殖させる）は、バイオリアクターの用途に必要です。

成長因子の吸着: 一部の成長因子 (EGF、FGF、インスリン) はシリコーン表面に吸着し、培地中の有効濃度を低下させます。高価な成長因子を含む培地の場合は、吸着試験をお勧めします。

pH 安定性: シリコンチューブは媒体の pH に影響を与えてはなりません。適切に製造されたプラチナ硬化シリコンは、中性の水性媒体の pH に最小限の影響を与えます。酸性または塩基性培地配合の pH 安定性を確認します。

パート 7: CIP および SIP 用のシリコン チューブ — 定位置での洗浄と滅菌

多用途の医薬品製造装置の場合、シリコーン チューブは 定置洗浄 (CIP) および 定置蒸気 (SIP) サイクルの繰り返しに耐える必要があります。

CIPの互換性

CIP システムは通常、以下を使用します。

• 苛性洗浄: 1 ～ 2% NaOH、60 ～ 80°C

• 酸洗浄: 0.5 ～ 1% リン酸または硝酸、60 ～ 80°C

• 消毒: 70 ～ 80% エタノールまたは 200 ppm 過酢酸

プラチナ硬化シリコンは、通常の濃度および温度で標準的な CIP 化学薬品と互換性があります。ただし、CIP サイクルを繰り返すと、特に高温での濃縮苛性溶液の場合、累積的な表面変化が生じる可能性があります。 CIP の互換性を次の方法で検証します。

• 最悪の条件下で加速された CIP サイクリング (50 ～ 100 サイクル) を実行する

• CIP サイクル前後の抽出物の測定 — CIP は表面酸化層を除去することで抽出物を増加させることができます

• CIP サイクル後の寸法安定性の検証 (ショア A 硬度、ID/OD 測定)

SIP の互換性

SIP 滅菌では、 121°C または 134°C の蒸気が使用されます。 組み立てられたチューブ システムを流れるプラチナ硬化シリコンは SIP との高い互換性があります。

SIP 検証要件: 医薬品製造における多用途チューブの場合、SIP 検証では、最も困難な場所 (デッドレッグ、低流量ゾーン) を含むチューブ システム全体で滅菌サイクルが SAL 10-610-6 を達成していることを実証する必要があります。生物学的インジケーターの配置と蒸気透過マッピングが必要です。

パート 8: 製薬用途向けのシリコーン チューブ選択ガイド

アプリケーションと仕様のマトリックス

シリコーン グレードの選択: 標準 vs. 超低抽出物

すべての医薬品用途が同じ抽出物の性能を必要とするわけではありません。シリコーンのグレードを用途のリスクに合わせて選択します。

標準的な医薬品グレード:

• 標準試験条件で USP <665> 抽出物の要件を満たします

• 最適な用途: バッファー移送、CIP/SIP ライン、重要ではない流体経路、バイオリアクター接続

• 抽出物のプロファイル: サプライヤーによって文書化されます。水抽出での TOC は通常 < 5 ppm

超低抽出物グレード:

• 揮発性シロキサン含有量を低減する硬化後処理

• 表面抽出物を除去するための追加の抽出/洗浄プロセス

• 適した用途: 充填から仕上げまでの流体経路、高作用薬との接触、敏感な生物製剤、吸入薬の製造

• 抽出物のプロファイル: 水抽出で TOC は通常 < 1 ppm。プラチナ < 0.05 ppb

硬化後抽出グレード:

• 残留低分子量シロキサンを揮発させるための高温での二次後硬化 (200°C、4 時間)

• 表面に結合した抽出物を除去するための溶媒抽出

• 最適な用途: 最も要求の厳しい製薬用途

• 抽出物のプロファイル: 入手可能な最低値。環状シロキサン (D4、D5、D6) について GC-MS によって検証済み

医薬品ポンプおよび移送用途向けのショア A 硬度の選択に関するガイダンスについては、以下を参照してください。 シリコーンショア A 硬度の説明: 医療用途に適したデュロメーターを選択する方法

パート 9: 医薬品シリコーンチューブのサプライヤー資格

医薬品製造用のシリコーン チューブ サプライヤーの認定は、医療機器用途の場合よりも厳格です。次のフレームワークは、主要な資格要素をカバーしています。

必要書類

医薬品グレードのシリコーン チューブのサプライヤーは、以下を提供する必要があります。

Tier 1: 基本的な材料文書 (すべての医薬品申請)

• 材料成分表示 (CAS 番号付きの成分リスト)

• 白金硬化コンパウンドの確認（過酸化物硬化なし、錫触媒なし）

• USP <665> 抽出物研究報告書 (または同等の BPOG プロトコル)

• ICP-MS 元素不純物データ (プラチナ、錫、およびすべての ICH Q3D クラス 1 および 2 元素)

• 分析証明書（ロット固有、実測値付き）

• ISO 13485 証明書 (最新、範囲が検証済み)

• FDA ドラッグ マスター ファイル (DMF) 参照番号 (入手可能な場合 - すべてのサプライヤーが DMF を持っているわけではありません)

Tier 2: 文書の強化 (高リスク用途 - 生物製剤、無菌充填仕上げ)

• 完全な GC-MS および LC-MS/MS 抽出物の特性評価レポート

• 特定された抽出物の毒性リスク評価 (TRA)

• 細胞培養適合性データ (バイオリアクター用途向け)

• ガンマ線照射適合性データ (シングルユースシステムの場合)

• 照射後の抽出物データ (2 ～ 4 週間の保持期間後に測定)

• 微粒子清浄度データ (ISO クラス 7 クリーンルーム製造検証)

Tier 3: プロセス固有の文書化 (CIP/SIP、特定の薬物接触)

• CIP サイクル耐久性データ (最悪条件で 100 サイクル)

• SIPサイクル耐久性データ（121℃または134℃で100サイクル）

• 薬剤固有の適合性データ (既知の高リスク薬剤)

• 変更管理履歴 (過去 3 年間の化合物、プロセス、またはサプライヤーに対する変更)

ドラッグ マスター ファイル (DMF) — それが何であり、なぜ重要なのか

ドラッグ マスター ファイル (DMF) は、医薬品の製造、加工、包装、保管に使用される施設、プロセス、または物品に関する詳細情報を提供する FDA への機密提出です。シリコーン チューブのサプライヤーの場合、タイプ IV DMF はチューブ材料自体をカバーします。

医薬品調達において DMF が重要な理由:

• 医薬品メーカーは、IND/NDA/ANDA 申請でサプライヤーの DMF を参照できるため、自社の規制当局への提出にサプライヤーの機密情報を含める必要がなくなります。

• FDA の審査担当者は DMF に直接アクセスできるため、審査プロセスが合理化されます。

• アクティブな DMF の存在は、サプライヤーが自社の材料、つまり品質指標に関して FDA と連携していることを示します。

DMF を確認する方法: FDA DMF 番号は、 /daf/ で確認できます。 accessdata.fda.gov/scripts/cder

すべてのシリコーン チューブ サプライヤー、特に小規模メーカーが DMF を持っているわけではありません。 DMF がないことは失格ではありませんが、サプライヤーは規制当局への提出に含めるために同等の技術情報を医薬品メーカーに直接提供できなければなりません。

医薬品用途におけるサプライヤー監査の重点分野

標準的な医療機器サプライヤーの監査要素 (ISO 13485 検証、クリーンルーム検査、トレーサビリティのデモンストレーション) に加えて、医薬品サプライヤーの監査では特に次のことに取り組む必要があります。

• コンパウンドの変更管理: サプライヤーはシリコーンコンパウンドの配合、原材料サプライヤー、または硬化プロセスの変更を顧客にどのように通知しますか?抽出可能プロファイルに影響を与える変更には、再認定が必要です。

• ロット間の一貫性: 抽出物のプロファイルが生産ロット間で一貫していることを保証するプロセス制御は何ですか?複数のロットから抽出可能なデータをリクエストします。

• 後硬化プロセス: サプライヤーは揮発性シロキサン含有量を減らすために後硬化 (高温での二次硬化) を実施していますか?硬化後のパラメータは何ですか?

• 洗浄/抽出プロセス: 超低抽出物グレードの場合、どのような洗浄または抽出プロセスが使用されますか?検証根拠は何ですか?

• クリーンルーム粒子モニタリング: 医薬品グレードのチューブの場合、定期的なスポットチェックだけでなく、文書化された記録による継続的な粒子モニタリングが必要です。

医薬品サプライヤーの資格に関する特定の質問を含む完全なリモート監査プロトコルについては、以下を参照してください。 中国の医療用シリコーンメーカーのリモート工場監査を実施する方法

重要な医薬品シリコーン成分のサプライチェーンリスク管理に関するガイダンスについては、以下を参照してください。 医療用シリコーンのサプライチェーンのリスク管理: 回復力のある調達戦略を構築する方法

パート 10: 製薬用途におけるシリコーンと代替チューブ材料

製薬技術者は、特定の用途向けに代替チューブ材料 (C-Flex、Tygon、Pharmed BPT、またはフッ素ポリマー チューブ) を検討することがあります。材料の選択を決定するには、トレードオフを理解することが不可欠です。

選択ガイド:

• 標準バイオプロセス、CIP/SIP、ペリスタルティックポンプ: プラチナ硬化シリコン - 最適な全体バランス

• 有機溶媒との接触 (>50% 有機): PTFE/FEP — シリコーンは濃縮された有機物中で膨潤します。

• 抽出物が極めて少なく、蒸気が不要: C-Flex または Pharmed BPT — 一部の有機媒体では抽出物がシリコンよりも少ない

• 最高の耐薬品性、柔軟性は不要: PTFE – ただしペリスタルティックポンプの使用には適していません

Chensheng Medical 医薬品グレードのシリコーン チューブ

Jinan Chensheng Medical Technology Co., Ltd. は、世界中のバイオプロセス施設、製薬メーカー、シングルユース システム インテグレーターに医薬品グレードのプラチナ硬化シリコン チューブを供給しています。

当社の医薬品グレードの製品範囲:

すべての医薬品グレードの製品に提供されるドキュメント:

• CAS 番号を含む材料構成明細書

• USP <665> 抽出物研究報告書

• ICP-MS 元素不純物データ (ICH Q3D)

• ロット固有の分析証明書

• ISO13485認証

• 変更通知コミットメント (品質契約)

→ 製薬グレードのシリコーン チューブ サンプルをリクエストする→ 完全な E&L ドキュメント パッケージをリクエストする→ バイオプロセシング アプリケーションの要件について話し合う

よくある質問 (FAQ)

Q1: 抽出可能物質と浸出可能物質の違いは何ですか?製薬用途ではどちらをテストする必要がありますか?

A: 抽出物は、実験室の誇張された条件下で放出される化合物であり、材料の最悪の場合の化学プロファイルを表します。浸出物は、実際のプロセス条件下で医薬品に実際に移行する化合物です。まず材料の特徴を明らかにし、何が浸出する可能性があるかを特定するために抽出物をテストし、次に、特定のプロセス条件下で実際に何が浸出するのか、どの濃度で浸出するかを確認するために浸出物をテストするという両方が必要です。抽出物の調査は、チューブのサプライヤーによって (またはサプライヤーが提供するサンプルを使用して) 実施されます。浸出物の研究は、実際の医薬品または代表的な代替品を使用して、実際のプロセス条件下で実施されます。

Q2: USP クラス VI に準拠しているということは、シリコーン チューブが医薬品製造に適していることを意味しますか?

A: いいえ。USP クラス VI は、動物の急性反応を評価する生物学的安全性試験です。抽出物の特性を評価するものではなく、USP <665> 要件を満たしておらず、ICH Q3D の元素不純物要件も満たしていません。 USP クラス VI は、患者と接触するあらゆる物質に必要なベースラインですが、医薬品製造資格としては十分ではありません。医薬品用途の場合、USP <665> 抽出物データ、ICH Q3D 元素不純物データ (特に白金硬化シリコーンの白金)、および AET を超える特定された抽出物の毒性リスク評価が必要です。

Q3: 医薬品アプリケーションの分析評価閾値 (AET) はどのように決定すればよいですか?

A: AET は、医薬品の 1 日の最大用量と毒性懸念閾値 (TTC) に基づいて計算されます。非遺伝毒性化合物の場合、TTC は ICH M7 あたり 1.5 μg/日です。 ＡＥＴの計算：ＡＥＴ＝１．５μｇ／日最大１日用量（ｍＬ／日）×抽出比ＡＥＴ＝最大１日用量（ｍＬ／日）×抽出比１．５μｇ ／/日。最大 1 日用量が 1,000 mL/日で、抽出率が 1 (最悪の場合) の医薬品の場合、AET は 1.5 ppb になります。この濃度を超える抽出物が確認された場合は、化合物固有の毒性評価が必要です。貴社の規制担当チームまたは毒物学者は、貴社の特定の製品および投与経路に対する AET の計算を確認する必要があります。

Q4: 私たちは使い捨てシステムを使用した新しいバイオリアクター スイートを構築しています。 GMP 製造を開始する前に、サプライヤーからどのようなシリコーン チューブの文書が必要ですか?

A: 使い捨てシリコン チューブを使用した GMP 製造を開始する前に、次のものが必要です。(1) 特定のチューブ グレードとサイズに関する USP <665> 抽出物研究レポート。 (2) 白金を含む ICP-MS 元素不純物データ。 (3) ガンマ線滅菌検証レポート (滅菌済みチューブを使用する場合)。 (4) 照射後の抽出物のデータ (2 ～ 4 週間保持した後に測定)。 (5) チューブが細胞培養培地に接触する場合の細胞培養適合性データ。 (6) 各製造ロットのロット固有の分析証明書。 (7) 変更通知条項を含む署名された品質契約。 (8) ISO 13485 証明書 (最新、範囲検証済み)。この文書パッケージは、機器の認定 (IQ/OQ/PQ) と医薬品規制への提出をサポートします。

Q5: プラチナ硬化シリコン チューブは、交換するまで何回の CIP および SIP サイクルに耐えられますか?

A: 適切に製造されたプラチナ硬化シリコン チューブは、特性変化を最小限に抑えながら 100 ～ 200 回のオートクレーブ サイクル (121°C) に耐えることができます (ショア A ユニット 5 未満、引張強度の低下 5% 未満)。標準苛性剤 (70°C で 1 ～ 2% NaOH) を使用した CIP サイクルの場合、重大な劣化を生じることなく 100 サイクル以上を達成できます。ただし、交換間隔は、一般的なデータから推測するものではなく、特定の CIP/SIP 条件によって決定され、定期的な特性テストによって検証される必要があります。以下に基づいてチューブ交換スケジュールを確立します。(1) サイクル数。 (2) 表面の変化、亀裂、粘着性の有無を定期的に目視検査します。 （３）ポンプセグメントにおける圧縮永久歪みの蓄積を検出するための定期的な寸法測定。 (4) 長期間のサイクリング後の抽出物の増加を検出するための定期的な抽出物テスト。

Q6: バイオリアクター接続と充填仕上げ液経路の両方に同じシリコン チューブ仕様を使用できますか?

A: 通常はそうではありません。バイオリアクターの接続と充填から仕上げまでの流体経路には異なるリスクプロファイルがあり、したがって抽出物の要件も異なります。充填仕上げ液の経路は、患者が投与する容器に充填する直前に、最終医薬品と最大濃度で接触します。これは、製造プロセス全体の中で最もリスクの高い接触です。充填仕上げ用途には超低抽出シリコーン (後硬化、TOC < 1 ppm) が必要です。バイオリアクター接続は細胞培養培地 (最終医薬品ではない) と接触し、標準的な医薬品グレードのシリコーン (TOC < 5 ppm) を使用できます。より高い充填仕上げ基準に適合している場合、両方に同じ仕様を使用することは技術的に可能ですが、リスクの低い用途には不必要なコストが追加されます。

Q7: 当社の医薬品にはエタノールが30％含まれています。プラチナ硬化シリコンは互換性がありますか?

A: プラチナ硬化シリコーンは、エタノールと水の混合物に対して中程度の適合性があります。 30% エタノールでは、水のみと接触させた場合と比較して、シリコーンはわずかに膨潤し (通常 2 ～ 5% の体積増加)、それに対応して抽出物がわずかに増加します。ほとんどの用途では、30% エタノールとの接触はプラチナ硬化シリコーンで許容されますが、次のことを行う必要があります。(1) 30% エタノール配合物と 24 時間接触させる前後の ID と OD を測定して、寸法安定性を検証する。 (2) 実際の配合物 (水だけでなく) で抽出物試験を実施し、抽出物が許容範囲内に留まっていることを確認します。 (3) チューブが蠕動ポンプで使用される場合、わずかな膨張がポンプ セグメントの性能に影響を与えるかどうかを評価します。エタノール濃度が 70% を超える場合は、フッ素ポリマー チューブ (PTFE/FEP) を検討してください。シリコーンの膨潤が顕著になり、寸法精度や抽出物のプロファイルに影響を与える可能性があります。

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