Силиконовые трубки для фармацевтического производства: экстрагируемые вещества, выщелачиваемые вещества и соответствие нормативным требованиям

Силиконовые трубки — это предпочтительный материал для переноса жидкости в фармацевтическом производстве, который присутствует практически на каждом биотехнологическом предприятии, стерильной линии наполнения и в цехах по производству лекарственных препаратов в мире. Сочетание химической инертности, термической стабильности, возможности стерилизации паром и низкого профиля экстрагируемых веществ делает его уникально подходящим для нужд производства лекарств, где каждый материал, контактирующий с лекарственным препаратом, должен быть строго охарактеризован и продемонстрирована его безопасность.

Тем не менее, фармацевтические силиконовые трубки являются одним из наиболее технически сложных решений в сфере закупок. Нормативная база, регулирующая материалы, контактирующие с лекарственными средствами, включая USP <665>, ICH Q3C/Q3D, Приложение 1 EU GMP и FDA 21 CFR Part 211, детализирована, развивается и часто неправильно понимается. Тестирование на экстрагируемые и выщелачиваемые вещества (E&L), необходимое для квалификации силиконовых трубок для фармацевтического применения, более требовательно, чем тестирование на биосовместимость, необходимое для медицинских устройств. А последствия неадекватной квалификации — загрязнение препарата, отбраковка партии, действия регулирующих органов или вред пациенту — серьезны.

Это руководство предоставляет инженерам-фармацевтам, специалистам по обеспечению качества и менеджерам по закупкам полную техническую и нормативную базу для выбора, квалификации и поиска силиконовых трубок для фармацевтического производства.

Часть 1: Почему фармацевтические применения требуют большего, чем стандарты медицинского оборудования

Первое, что должны понять фармацевтические инженеры, — это то, что сертификаты медицинского оборудования — USP Class VI, ISO 10993-5, FDA 21 CFR 177.2600 — необходимы, но недостаточны для фармацевтического производства.

Фундаментальное отличие

Почему класса VI USP недостаточно для фармацевтического использования

Класс VI USP — это тест на биологическую безопасность: он оценивает, вызывает ли материал острые биологические реакции у животных при определенных условиях экстракции. Это не так:

• Определить или количественно оценить конкретные химические экстрагируемые вещества

• Оценка экстрагируемых веществ в условиях фармацевтического процесса (высокая температура, агрессивные растворители, длительное время контакта)

• Оценить влияние экстрагируемых веществ на стабильность или эффективность лекарственного препарата.

• Соответствует требованиям ICH Q3C/Q3D в отношении элементарных примесей и остаточных растворителей.

Силиконовая трубка, прошедшая испытания класса VI USP, все же может выделять экстрагируемые вещества, которые разлагают чувствительные биологические препараты, катализируют окисление лекарств или вводят элементарные примеси (платину, олово) сверх допустимых пределов ежедневного воздействия ICH Q3D (PDE).

Правильным стандартом для фармацевтических материалов, контактирующих с лекарственными средствами, является USP <665> — Пластиковые компоненты и системы, используемые в фармацевтическом производстве — который обеспечивает основанную на рисках структуру, специально разработанную для фармацевтического производства.

Часть 2. Структура извлекаемых и выщелачиваемых веществ — основные концепции

Определения

Экстрагируемые вещества: химические соединения, которые могут выделяться из материала в условиях чрезмерной экстракции (агрессивный растворитель, повышенная температура, длительное время). Исследования экстрагируемых веществ характеризуют наихудший химический профиль материала — они представляют собой совокупность соединений, которые потенциально могут выщелачиваться при любых условиях процесса.

Вымываемые вещества: химические соединения, которые фактически мигрируют из материала в лекарственный препарат при нормальных условиях процесса (фактический растворитель, фактическая температура, фактическое время контакта). Выщелачиваемые вещества представляют собой подмножество экстрагируемых веществ: только соединения, присутствующие в профиле экстрагируемых веществ, могут стать выщелачиваемыми.

Отношения E&L:

Вымываемые вещества⊆Экстрагируемые веществаВыщелачиваемые вещества⊆Экстрагируемые вещества

Исследования экстрагируемых веществ проводятся в первую очередь для характеристики материала. Исследования выщелачиваемых веществ затем подтверждают, какие экстрагируемые вещества действительно мигрируют в условиях процесса и при каких концентрациях.

Система ликвидации и снижения риска, основанная на оценке рисков

Стандартная система сертификации материалов для фармацевтического производства по E&L определяется:

• Протокол экстрагируемых веществ BPOG (BioPhorum Operations Group) — наиболее широко используемый отраслевой стандарт для одноразовых биотехнологических систем.

• USP <665> — Пластиковые компоненты и системы, используемые в фармацевтическом производстве (вступает в силу с декабря 2025 г.)

• USP <1665> — Информационная глава о пластиковых компонентах — руководство по оценке рисков и испытаниям.

• ICH Q3C — Остаточные растворители — пределы содержания органических экстрагируемых веществ

• ICH Q3D — Элементарные примеси — пределы экстрагируемых металлов (включая платину из силикона, отвержденного платиной)

• ISO 10993-18 — Химическая характеристика материалов медицинского оборудования

Четырехэтапный процесс квалификации E&L

Этап 1: Оценка существенного риска

Прежде чем проводить какие-либо испытания, оцените уровень риска применения силиконовых трубок:

Приложения с более высоким риском требуют более детальной характеристики E&L и более низких порогов приемлемости.

Этап 2: Исследование экстрагируемых веществ

Проведите экстракцию образцов силиконовых трубок в преувеличенных условиях, предназначенных для максимизации экстрагируемого выхода:

• Растворители: вода, 50% этанол/вода, изопропанол, гексан (включая полярные и неполярные экстрагируемые вещества).

• Температура: повышенная (обычно 40°C или 70°C — выше нормальной температуры процесса).

• Продолжительность: продолжительная (обычно 24–72 часа — дольше, чем при обычном технологическом контакте)

• Отношение площади поверхности к объему: Преувеличено (выше, чем в условиях процесса)

Аналитические методы:

• ГХ-МС (газовая хроматография-масс-спектрометрия) — летучие и полулетучие органические вещества.

• ЖХ-МС/МС (жидкостная хроматография-тандемная масс-спектрометрия) — нелетучая органика

• ICP-MS (масс-спектрометрия с индуктивно связанной плазмой) — элементарные примеси (платина, олово, кремний)

• TOC (общий органический углерод) — проверка общего количества органических экстрагируемых веществ.

• УФ/Вид-спектроскопия — скрининг ароматических соединений

Этап 3: Оценка токсикологического риска (TRA)

Для каждого экстрагируемого вещества, идентифицированного выше порога аналитической оценки (AET), проведите оценку токсикологического риска:

AET=TTC×Масса телаСуточная доза×Фактор безопасностиAET=Суточная доза×Фактор безопасностиTTC×Масса тела

Где TTC (порог токсикологической опасности) обычно составляет 1,5 мкг/день для негенотоксичных соединений (класс I по Крамеру) в соответствии с рекомендациями ICH M7.

TRA оценивает:

• Имеются ли для каждого идентифицированного соединения известные данные о токсичности

• Превышает ли ожидаемая вымываемая концентрация в лекарственном препарате TTC или PDE для конкретного соединения.

• Является ли какое-либо идентифицированное соединение известным генотоксином (требуется специальная обработка согласно ICH M7)

Этап 4: Исследование подтверждения выщелачивания

Проведите экстракцию в реальных условиях процесса (фактический растворитель, фактическая температура, фактическое время контакта, фактическое соотношение площади поверхности к объему), чтобы подтвердить, что уровни выщелачивания в лекарственном препарате ниже пределов, установленных в TRA.

Часть 3: Платина — критическая элементная примесь в силиконе, отвержденном платиной

Силикон, отвержденный платиной, является единственным приемлемым соединением для применения в фармацевтическом производстве: силикон, отвержденный пероксидом, выделяет органические побочные продукты (ацетофенон, бензойная кислота), которые несовместимы с путями фармацевтических жидкостей. Однако силикон, отвержденный платиной, имеет свои собственные элементарные примеси: остаточный платиновый катализатор.

Платиновые лимиты ICH Q3D

ICH Q3D (Руководство по элементарным примесям) устанавливает пределы допустимого ежедневного воздействия (PDE) для элементарных примесей в лекарственных препаратах. Платина отнесена к элементу класса 2В (условный риск):

Платиновые экстракты из силиконовых трубок

Платиновый катализатор в силиконе, отвержденном платиной, присутствует в готовом соединении в очень низких количествах (обычно 5–20 частей на миллион общей платины). Фракция, которая может быть экстрагирована – и, следовательно, потенциально выщелачивается в лекарственные препараты – еще ниже, обычно в диапазоне 0,01–0,1 частей на миллиард в водных экстракционных средах при нормальных технологических условиях.

Для большинства фармацевтических применений вымываемая платина из хорошо изготовленных силиконовых трубок, вулканизированных платиной, значительно ниже пределов ICH Q3D PDE. Однако это должно быть подтверждено анализом ICP-MS для каждой конкретной марки труб и условий технологического процесса, особенно для:

• Парентеральные лекарственные препараты (низкая доза ФДЭ: 10 мкг/день)

• Ингаляционные лекарственные препараты (очень низкий уровень ФДЭ: 1 мкг/день)

• Высокотемпературное применение (CIP при 121°C увеличивает экстрагируемость платины)

• Приложения с длительным временем контакта (>24 часов непрерывного контакта)

Что запросить у поставщика силиконовых трубок

Для фармацевтических применений запросите следующую документацию по платине:

• Данные по экстрагируемости платины методом ICP-MS в воде и 50% этаноле при 40°C, 24 часа.

• Данные по экстрагируемости платины методом ICP-MS при температуре процесса (если >40°C)

• Общее содержание платины в соединении (ppm) — из паспорта соединения

• Тип платинового катализатора (катализатор Карстедта или его эквивалент) — для токсикологической справки.

• Подтверждение отсутствия катализатора или сшивателя на основе олова (олово является элементом класса 2А с более низким PDE)

Полное руководство по сертификации биосовместимости и химического соответствия медицинского силикона см.: Класс VI USP, ISO 10993 и FDA 21 CFR 177.2600: какая сертификация вам действительно нужна?

Часть 4: USP <665> — Новый стандарт на материалы для фармацевтического производства

USP <665> (Пластмассовые компоненты и системы, используемые в фармацевтическом производстве) стал официальным в декабре 2025 года, заменив предыдущую структуру USP <661> для материалов для фармацевтического производства. Понимание требований важно для любого фармацевтического производителя, аттестующего силиконовые трубки после этой даты.

USP <665> Ключевые требования

Область применения: USP <665> распространяется на пластиковые и эластомерные компоненты (включая силиконовые трубки), используемые в фармацевтическом производственном оборудовании, которое контактирует с лекарственными средствами, лекарственными веществами или вспомогательными веществами.

Подход, основанный на риске: USP <665> использует квалификационную систему, основанную на риске — объем требуемого тестирования зависит от уровня риска применения (контактное вещество, продолжительность, температура, путь введения лекарственного препарата).

Требования к тестированию экстрагируемых веществ:

• Водная экстракция (pH 3, pH 7, pH 10) при 40°C, 24 часа.

• Органическая экстракция (50% этанол, изопропанол) при 40°C, 24 часа.

• Аналитические методы: ГХ-МС, ЖХ-МС/МС, ИСП-МС.

• Порог отчетности: обо всех соединениях, идентифицированных выше AET, необходимо сообщать.

Оценка токсикологического риска: Требуется для всех экстрагируемых веществ, указанных выше AET. TRA должен оценить каждое соединение по сравнению с TTC (1,5 мкг/день для негенотоксичных веществ) или данными о токсичности для конкретного соединения.

Контроль изменений: Любое изменение состава материала, производственного процесса или поставщика требует повторной квалификации в соответствии с USP <665>.

USP <665> по сравнению с предыдущим USP <661>

Переход от USP <661> к USP <665> представляет собой значительное повышение строгости квалификации фармацевтических материалов. Поставщики силиконовых трубок, у которых есть только данные о соответствии USP <661>, не соответствуют действующему стандарту.

Часть 5. Требования GMP к силиконовым трубкам при производстве лекарств

FDA 21 CFR, часть 211 — Текущая надлежащая производственная практика

В соответствии с правилами cGMP FDA (21 CFR, часть 211), оборудование, используемое при производстве лекарств, должно:

21 CFR 211.65 — Конструкция оборудования: «Оборудование должно быть сконструировано таким образом, чтобы поверхности, которые контактируют с компонентами, материалами в процессе производства или лекарственными препаратами, не были реактивными, аддитивными или абсорбирующими, что могло бы изменить безопасность, идентичность, силу, качество или чистоту лекарственного препарата сверх официальных или других установленных требований».

Эти правила непосредственно регулируют выбор силиконовых трубок. Трубка должна быть нереактивной (отсутствие химической реакции с лекарственным средством), неаддитивной (отсутствие экстрагируемых веществ, превышающих допустимые пределы) и неабсорбционной (отсутствие адсорбции лекарственного средства, снижающей доставляемую концентрацию).

21 CFR 211.67 — Чистка и техническое обслуживание оборудования. Силиконовые трубки, используемые в производстве лекарств, должны поддаваться очистке и стерилизации. Для одноразовых трубок (заменяемых после каждой партии) валидация очистки не требуется. Для многоразовых трубок валидация очистки в соответствии с рекомендациями FDA должна продемонстрировать, что остатки предыдущей партии снижены до приемлемого уровня.

Приложение 1 ЕС GMP (редакция 2022 г.) — Производство стерильных лекарственных препаратов

В пересмотренном Приложении 1 ЕС GMP от 2022 года были введены существенные новые требования к материалам, используемым при производстве стерильных лекарств, что напрямую влияет на выбор силиконовых трубок:

Раздел 4.36 (Системы одноразового использования): «Системы одноразового использования должны быть сертифицированы для использования по назначению. Квалификация должна включать... исследования экстрагируемых и выщелачиваемых веществ, чтобы продемонстрировать, что материалы не оказывают отрицательного влияния на качество продукта».

Раздел 8.123 (Трубки и соединения): Трубки, используемые в стерильном производстве, должны быть сертифицированы на химическую совместимость, экстрагируемые свойства и целостность. Испытание на целостность (удержание давления или снижение вакуума) требуется для соединений критических путей прохождения жидкости.

ICH Q10 — Фармацевтическая система качества

ICH Q10 требует, чтобы фармацевтические производители поддерживали документированную программу квалификации поставщиков критически важных материалов, включая силиконовые трубки, используемые в производстве лекарств. Ключевые требования:

• Квалификация поставщика на основе оценки рисков

• Документально оформленное соглашение о качестве с поставщиком

• Требования к уведомлению об изменениях в материалах или процессах

• Периодическая переквалификация в зависимости от риска

Рекомендации по созданию надежной программы квалификации поставщиков и проведению удаленных заводских проверок поставщиков силиконовых трубок см.: Как провести удаленный аудит завода китайского производителя медицинского силикона

Часть 6: Биопереработка одноразового использования — самое быстрорастущее применение фармацевтического силикона

Что означает одноразовая биопереработка

В одноразовых биотехнологических системах (также называемых одноразовыми биотехнологическими системами) используются пластиковые и силиконовые компоненты, которые используются один раз и выбрасываются, заменяя сосуды из нержавеющей стали, стеклянные колонки и трубки многоразового использования, которые доминировали в фармацевтическом производстве на протяжении десятилетий.

Переход к одноразовым системам был обусловлен:

• Устранение необходимости проверки очистки — одноразовые компоненты предварительно стерилизуются и выбрасываются после использования, что устраняет необходимость проверки очистки между партиями.

• Снижение риска перекрестного загрязнения — отсутствие переноса между продуктами или партиями.

• Быстрая переналадка — без очистки, стерилизации или повторной квалификации между партиями.

• Снижение капитальных затрат — отсутствие инвестиций в системы CIP/SIP для мелкосерийного и клинического производства.

• Гибкость — одноразовые системы можно переконфигурировать для различных продуктов без модификации оборудования.

Силиконовые трубки в одноразовой биопереработке

Силиконовые трубки являются основным материалом для передачи жидкости в одноразовых биотехнологических системах. Ключевые приложения:

Гамма-стерилизация одноразовых трубок для биотехнологий

Одноразовые биотехнологические трубки обычно поставляются предварительно стерилизованными гамма-облучением — предпочтительным методом стерилизации для одноразовых систем, поскольку:

• Никаких химических остатков (в отличие от EtO)

• Совместим с герметичной упаковкой (в отличие от EtO и автоклава)

• Проверено для полностью собранной одноразовой системы (трубки + коннекторы + пакеты)

• Постоянная, воспроизводимая стерилизующая доза

Влияние гамма-стерилизации на силикон для биопереработки:

• Стандартная доза: 25–50 кГр.

• Небольшое затвердевание (2–5 единиц по Шору А) — обычно приемлемо для биотехнологий.

• Временное увеличение экстрагируемых веществ сразу после облучения — тестирование экстрагируемых веществ следует проводить после определенного периода выдержки после облучения (обычно 2–4 недели), чтобы обеспечить рекомбинацию свободных радикалов.

• Никаких существенных изменений в экстрагируемых платиновых веществах при стандартных дозах.

Полное руководство по выбору и проверке метода стерилизации фармацевтических силиконовых трубок см.: Методы ст�

Совместимость сред для клеточных культур

Для применения в биореакторах и культурах клеток силиконовые трубки должны быть совместимы со средой для культивирования клеток, которая содержит аминокислоты, витамины, факторы роста, глюкозу и буферы pH. Ключевые соображения:

Влияние на жизнеспособность клеток. Экстрагируемые вещества из силиконовых трубок могут влиять на жизнеспособность и продуктивность клеток в биореакторных культурах. Даже субцитотоксические концентрации экстрагируемых веществ могут ингибировать рост клеток или изменять экспрессию белка. Тестирование совместимости клеточных культур — выращивание клеток в среде, которая контактировала с силиконовой трубкой, — необходимо для биореакторов.

Адсорбция факторов роста. Некоторые факторы роста (EGF, FGF, инсулин) адсорбируются на силиконовых поверхностях, снижая их эффективную концентрацию в среде. Для сред, содержащих дорогие факторы роста, рекомендуется провести испытание на адсорбцию.

Стабильность pH: Силиконовые трубки не должны влиять на pH среды. Качественно изготовленный силикон, отвержденный платиной, оказывает минимальное влияние на pH нейтральной водной среды. Проверьте стабильность pH для кислых или основных составов сред.

Часть 7. Силиконовые трубки для CIP и SIP — очистка и стерилизация на месте

В многоразовом фармацевтическом производственном оборудовании силиконовые трубки должны выдерживать многократные очистки на месте (CIP) и обработки паром на месте (SIP) . циклы

CIP-совместимость

В системах CIP обычно используются:

• Щелочная промывка: 1–2% NaOH при 60–80°C.

• Кислотная промывка: 0,5–1% фосфорная кислота или азотная кислота при 60–80°C.

• Санитарная обработка: 70–80% этанол или 200 частей на миллион надуксусной кислоты.

Силикон, отвержденный платиной, совместим со стандартными химикатами CIP при нормальных концентрациях и температурах. Однако повторная циклическая мойка CIP может вызвать кумулятивные изменения поверхности, особенно при использовании концентрированных растворов щелочи при повышенных температурах. Проверьте совместимость CIP:

• Проведение ускоренной циклической мойки CIP (50–100 циклов) в наихудших условиях.

• Измерение экстрагируемых веществ до и после цикла CIP — CIP может увеличить количество экстрагируемых веществ за счет удаления поверхностного слоя окисления.

• Проверка стабильности размеров после цикла CIP (твердость по Шору А, измерения внутреннего/наружного диаметра)

SIP-совместимость

При стерилизации SIP используется пар при температуре 121°C или 134°C, проходящий через собранную систему трубок. Силикон, отверждаемый платиной, хорошо совместим с SIP:

Требование проверки SIP. Для трубок многоразового использования в фармацевтическом производстве проверка SIP должна продемонстрировать, что цикл стерилизации достигает SAL 10-610-6 по всей системе трубок, включая наиболее сложные места (мертвые участки, зоны с низким потоком). Требуется размещение биологических индикаторов и картирование проникновения пара.

Часть 8. Руководство по выбору силиконовых трубок для фармацевтических применений

Матрица соответствия приложений и спецификаций

Выбор марки силикона: стандартный или сверхнизкоэкстрагируемый

Не все фармацевтические применения требуют одинаковых характеристик экстрагируемых веществ. Сопоставьте марку силикона с риском применения:

Стандартный фармацевтический сорт:

• Соответствует требованиям USP <665> к экстрагируемым веществам в стандартных условиях испытаний.

• Подходит для: перекачки буфера, линий CIP/SIP, путей для некритических жидкостей, соединений биореакторов.

• Профиль экстрагируемых веществ: документально подтвержден поставщиком; TOC обычно < 5 ppm при водной экстракции

Сверхнизкое содержание экстрагируемых веществ:

• Обработка после отверждения для снижения содержания летучих силоксанов.

• Дополнительный процесс экстракции/промывки для удаления экстрагируемых веществ с поверхности.

• Подходит для: контуров наполнения жидкости, контакта с высокоактивными лекарствами, чувствительных биологических препаратов, производства лекарств для ингаляций.

• Профиль экстрагируемых веществ: TOC обычно < 1 ppm при водной экстракции; платина < 0,05 частей на миллиард

Пост-отвержденный и экстрагированный сорт:

• Вторичное доотверждение при повышенной температуре (200°C, 4 часа) для улетучивания остаточных низкомолекулярных силоксанов.

• Экстракция растворителем для удаления экстрагируемых веществ, связанных с поверхностью.

• Подходит для: самых требовательных фармацевтических применений.

• Профиль экстрагируемых веществ: самый низкий из доступных; проверено методом ГХ-МС для циклических силоксанов (D4, D5, D6)

Рекомендации по выбору твердости по Шору А для фармацевтических насосов и перекачивающих устройств см.: Объяснение твердости силикона по Шору A: как выбрать правильный твердомер для вашего медицинского применения

Часть 9: Квалификация поставщика фармацевтических силиконовых трубок

Квалификация поставщика силиконовых трубок для фармацевтического производства является более строгой, чем для медицинского оборудования. Следующая структура охватывает ключевые элементы квалификации.

Требования к документации

Поставщик силиконовых трубок фармацевтического класса должен предоставить:

Уровень 1: Основная документация на материалы (все фармацевтические применения)

• Заявление о составе материала (список ингредиентов с номерами CAS)

• Подтверждение соединения, отверждаемого платиной (без перекисного отверждения, без оловянного катализатора)

• Отчет об исследовании экстрагируемых веществ USP <665> (или эквивалентный протокол BPOG)

• Данные по элементным примесям ICP-MS (платина, олово и все элементы ICH Q3D класса 1 и 2)

• Сертификат анализа (для конкретной партии, с фактическими измеренными значениями)

• Сертификат ISO 13485 (действующий, с подтвержденной областью действия)

• Справочный номер основного файла лекарств FDA (DMF) (если имеется — не у всех поставщиков есть DMF)

Уровень 2: Расширенная документация (приложения высокого риска — биологические препараты, стерильное заполнение)

• Полный отчет о характеристиках экстрагируемых веществ методом ГХ-МС и ЖХ-МС/МС

• Оценка токсикологического риска (TRA) для выявленных экстрагируемых веществ

• Данные о совместимости клеточных культур (для биореакторов)

• Данные о совместимости с гамма-излучением (для одноразовых систем)

• Данные об экстрагируемых веществах после облучения (измерены после 2–4-недельного периода выдержки)

• Данные о чистоте твердых частиц (проверка производства чистых помещений класса 7 по ISO)

Уровень 3: Документация по конкретному процессу (CIP/SIP, конкретный контакт с лекарственным средством)

• Данные о долговечности цикла CIP (100 циклов в наихудших условиях)

• Данные о долговечности цикла SIP (100 циклов при 121°C или 134°C)

• Данные о совместимости конкретных лекарств (для известных препаратов высокого риска)

• История контроля изменений (любые изменения в составе, процессе или поставщике за последние 3 года)

Мастер-файл по наркотикам (DMF) — что это такое и почему это важно

Мастер -файл лекарств (DMF) — это конфиденциальный документ, подаваемый в FDA, в котором содержится подробная информация об объектах, процессах или изделиях, используемых при производстве, обработке, упаковке и хранении лекарственных средств. Для поставщиков силиконовых трубок ДМФ типа IV покрывает сам материал трубок.

Почему DMF важен для закупок фармацевтических препаратов:

• Производители лекарственных препаратов могут ссылаться на DMF поставщика в своих документах IND/NDA/ANDA, избегая необходимости включать конфиденциальную информацию о поставщике в свои собственные документы в регулирующие органы.

• Рецензенты FDA могут получить прямой доступ к DMF, что упрощает процесс проверки.

• Существование активного DMF показывает, что поставщик сотрудничал с FDA по поводу своего материала — показатель качества.

Как проверить DMF: номера FDA DMF можно проверить по адресу: accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/

Не у всех поставщиков силиконовых трубок есть DMF, особенно у мелких производителей. Отсутствие DMF не дисквалифицирует, но поставщик должен иметь возможность предоставить эквивалентную техническую информацию непосредственно производителю лекарственного препарата для включения в нормативные документы.

Области аудита поставщиков для фармацевтического применения

В дополнение к стандартным элементам аудита поставщиков медицинского оборудования (проверка ISO 13485, проверка чистых помещений, демонстрация прослеживаемости), аудиты фармацевтических поставщиков должны конкретно учитывать:

• Контроль изменений состава: как поставщик уведомляет клиентов об изменениях в рецептуре силиконового соединения, поставщиках сырья или процессе отверждения? Изменения, затрагивающие профиль извлекаемых веществ, требуют переквалификации.

• Согласованность от партии к партии: какие средства контроля процесса обеспечивают согласованность профиля экстрагируемых веществ между производственными партиями? Запросите данные об экстрактах из нескольких лотов.

• Процесс постотверждения: проводит ли поставщик постотверждение (вторичное отверждение при повышенной температуре) для снижения содержания летучих силоксанов? Каковы параметры пост-отверждения?

• Процесс промывки/экстракции: Какой процесс промывки или экстракции используется для марок со сверхнизкими экстрагируемыми веществами? Какова основа валидации?

• Мониторинг частиц в чистых помещениях. Для трубок фармацевтического класса требуется непрерывный мониторинг частиц с документированными записями, а не только периодические выборочные проверки.

Полный протокол удаленного аудита, включая конкретные вопросы по квалификации фармацевтического поставщика, см.: Как провести удаленный аудит завода китайского производителя медицинского силикона

Рекомендации по управлению рисками в цепочке поставок важнейших фармацевтических силиконовых компонентов см.: Управление рисками в цепочке поставок медицинского силикона: как построить устойчивую стратегию поставок

Часть 10: Силикон и альтернативные материалы трубок для фармацевтического применения

Инженеры-фармацевтики иногда рассматривают альтернативные материалы трубок — C-Flex, Tygon, Pharmed BPT или трубки из фторполимера — для конкретных применений. Понимание компромиссов имеет важное значение для принятия решений о выборе материала.

Руководство по выбору:

• Стандартная биообработка, CIP/SIP, перистальтический насос: силикон платинового отверждения — лучший общий баланс

• Контакт с органическими растворителями (>50 % органических веществ): ПТФЭ/ФЭП — силикон набухает в концентрированных органических веществах.

• Сверхнизкие экстрагируемые вещества, не требуется пар: C-Flex или Pharmed BPT — экстрагируемые вещества ниже, чем у силикона, в некоторых органических средах.

• Высочайшая химическая стойкость, гибкость не требуется: ПТФЭ, но не подходит для использования в перистальтических насосах.

Медицинские силиконовые трубки фармацевтического качества Chensheng

Компания Jinan Chensheng Medical Technology Co., Ltd. поставляет силиконовые трубки фармацевтического качества, вулканизированные платиной, биотехнологическим предприятиям, фармацевтическим производителям и системным интеграторам одноразового использования по всему миру.

Наш ассортимент фармацевтической продукции:

Документация, предоставляемая для всех продуктов фармацевтического класса:

• Заявление о составе материала с номерами CAS

• Отчет об исследовании экстрагируемых веществ USP <665>

• Данные по элементным примесям ICP-MS (ICH Q3D)

• Сертификат анализа для конкретной партии

• Сертификат ИСО 13485

• Обязательство по уведомлению об изменении (Соглашение о качестве)

→ Запросите образцы силиконовых трубок фармацевтического класса → Запросите наш полный пакет документации по E&L → Обсудите ваши требования к применению биотехнологии

Часто задаваемые вопросы (FAQ)

Вопрос 1: В чем разница между экстрагируемыми и выщелачиваемыми веществами и какие из них мне нужно протестировать для фармацевтического применения?

Ответ: Экстрагируемые вещества — это соединения, выделяющиеся в преувеличенных лабораторных условиях. Они представляют собой наихудший химический профиль материала. Вымываемые вещества – это соединения, которые фактически мигрируют в ваш лекарственный продукт в реальных условиях процесса. Вам необходимо и то, и другое: сначала тестирование экстрагируемых веществ, чтобы охарактеризовать материал и определить, что потенциально может выщелачиваться, а затем тестирование выщелачиваемых веществ, чтобы подтвердить, что на самом деле выщелачивается в конкретных условиях вашего процесса и при каких концентрациях. Исследование экстрагируемых веществ проводится поставщиком труб (или вами с использованием образцов, предоставленных поставщиком). Исследование выщелачивания проводится вами с использованием вашего фактического лекарственного препарата или его репрезентативного заменителя в реальных условиях вашего процесса.

Вопрос 2. Означает ли соответствие требованиям класса VI USP, что силиконовые трубки подходят для фармацевтического производства?

Ответ: Нет. Класс VI USP — это тест на биологическую безопасность, который оценивает острые реакции животных. Он не характеризует экстрагируемые вещества, не соответствует требованиям USP <665> и не удовлетворяет требованиям ICH Q3D по элементным примесям. Класс VI USP является необходимым базовым уровнем для любого материала, контактирующего с пациентом, но его недостаточно для квалификации фармацевтического производства. Для фармацевтических применений вам необходимы данные об экстрагируемых веществах USP <665>, данные об элементарных примесях ICH Q3D (особенно платины для силикона, отверждаемого платиной), а также оценка токсикологического риска для идентифицированных экстрагируемых веществ, превышающих AET.

Вопрос 3: Как определить порог аналитической оценки (AET) для моего фармацевтического применения?

Ответ: AET рассчитывается на основе максимальной суточной дозы вашего лекарственного препарата и порога токсикологической опасности (TTC). Для негенотоксичных соединений TTC составляет 1,5 мкг/день на ICH M7. Расчет AET: AET = 1,5 мкг/день. Максимальная суточная доза (мл/день) × коэффициент экстракции. AET = максимальная суточная доза (мл/день) × коэффициент экстракции 1,5 мкг /в день . Для лекарственного препарата с максимальной суточной дозой 1000 мл/день и коэффициентом экстракции 1 (наихудший случай) AET составит 1,5 частей на миллиард. Любое экстрагируемое вещество, концентрация которого превышает эту концентрацию, требует токсикологической оценки конкретного соединения. Ваша группа по вопросам регулирования или токсиколог должны подтвердить расчет AET для вашего конкретного продукта и пути введения.

Вопрос 4: Мы строим новый комплекс биореакторов с использованием одноразовых систем. Какая документация по силиконовым трубкам нам нужна от нашего поставщика перед началом производства в соответствии с требованиями GMP?

О: Прежде чем начать производство одноразовых силиконовых трубок в соответствии с требованиями GMP, вам необходимы: (1) отчет об исследовании экстрагируемых веществ USP <665> для конкретной марки и размера трубок; (2) данные по элементным примесям ICP-MS, включая платину; (3) Отчет о проверке гамма-стерилизации (при использовании предварительно стерилизованных трубок); (4) Данные об экстрагируемых веществах после облучения (измеренные после 2–4 недель выдержки); (5) Данные о совместимости клеточных культур, если трубка контактирует со средой для клеточных культур; (6) Сертификат анализа конкретной партии для каждой партии продукции; (7) Подписанное Соглашение о качестве с положениями об уведомлении об изменениях; (8) Сертификат ISO 13485 (действующий, с подтвержденной областью действия). Этот пакет документации подтверждает квалификацию вашего оборудования (IQ/OQ/PQ) и соответствие нормативным требованиям вашего лекарственного препарата.

Вопрос 5. Сколько циклов CIP и SIP могут выдержать силиконовые трубки, вулканизированные платиной, перед заменой?

Ответ: Хорошо изготовленные силиконовые трубки, вулканизированные платиной, выдерживают 100–200 циклов автоклавирования (121°C) с минимальным изменением свойств (< 5 единиц по Шору А, снижение прочности на разрыв < 5%). Для циклов CIP со стандартной щелочью (1–2% NaOH при 70°C) достижимо более 100 циклов без существенного ухудшения качества. Однако интервал замены должен определяться вашими конкретными условиями CIP/SIP и подтверждаться периодическими испытаниями свойств, а не предполагаться на основе общих данных. Установите график замены трубок на основе: (1) количества циклов; (2) периодический визуальный осмотр на предмет изменений поверхности, растрескивания или липкости; (3) периодическое измерение размеров для обнаружения накопления компрессионной деформации в сегментах насоса; (4) периодическое тестирование экстрагируемых веществ для выявления любого увеличения экстрагируемых веществ после продолжительного циклирования.

Вопрос 6. Могу ли я использовать одинаковые силиконовые трубки для соединений биореактора и тракта заливочной жидкости?

О: Не обычно. Соединения биореактора и пути заполнения жидкостью имеют разные профили риска и, следовательно, разные требования к экстрагируемым веществам. Пути наполнения и отделки жидкости контактируют с конечным лекарственным препаратом в его полной концентрации непосредственно перед наполнением контейнеров, вводимых пациентом, — это контакт с самым высоким риском во всем производственном процессе. Силикон со сверхнизким содержанием экстрагируемых веществ (после отверждения, TOC < 1 ppm) необходим для финишной заливки. Соединения биореактора контактируют со средой для культивирования клеток (а не с конечным лекарственным продуктом) и могут использовать стандартный силикон фармацевтического класса (TOC < 5 частей на миллион). Использование одной и той же спецификации для обоих технически возможно, если вы соответствуете более высокому стандарту финишной отделки, но это увеличивает ненужные затраты для приложений с низким уровнем риска.

Вопрос 7: Наш лекарственный препарат содержит 30% этанола. Совместим ли силикон с платиновым отверждением?

Ответ: Силикон, отвержденный платиной, имеет умеренную совместимость со смесями этанола и воды. При 30% этаноле силикон испытывает незначительное набухание (обычно увеличение объема на 2–5%) и соответствующее небольшое увеличение экстрагируемых веществ по сравнению с контактом только с водой. Для большинства применений допустим контакт с 30%-ным этанолом с силиконом, отвержденным платиной, но вам следует: (1) проверить стабильность размеров путем измерения внутреннего и наружного диаметра до и после 24-часового контакта с вашим составом с 30%-ным этанолом; (2) провести тестирование экстрагируемых веществ в вашем фактическом составе (а не только в воде), чтобы подтвердить, что экстрагируемые вещества остаются в допустимых пределах; (3) оценить, влияет ли небольшое набухание на производительность сегмента насоса, если трубка используется в перистальтическом насосе. При концентрации этанола выше 70% рассмотрите возможность использования трубок из фторполимера (ПТФЭ/ФЭП) — набухание силикона становится значительным и может повлиять на точность размеров и профиль экстрагируемых веществ.

Похожие статьи:

• Силикон, отвержденный платиной, или силикон, отвержденный перекисью: что лучше для вашего применения?

• Класс VI USP, ISO 10993 и FDA 21 CFR 177.2600: какая сертификация вам действительно нужна?

• Методы ст�

• Объяснение твердости силикона по Шору A: как выбрать правильный твердомер для вашего медицинского применения

• Силиконовые компоненты для устройств инфузионной и внутривенной терапии: требования соответствия и выбор поставщика

• Как провести удаленный аудит завода китайского производителя медицинского силикона

• Управление рисками в цепочке поставок медицинского силикона: как построить устойчивую стратегию поставок

• Как выбрать надежного производителя медицинского силикона в Китае