Silikoontorud farmaatsiatööstuse jaoks: ekstraheeritavad ained, leostuvad ained ja eeskirjadele vastavus

Silikoontorud on ravimitootmises valitud vedeliku ülekandematerjal – seda leidub peaaegu kõigis biotöötlusrajatistes, steriilsetes täitmis- ja viimistlusliinides ning ravimite koostiste komplektis maailmas. Selle keemilise inertsuse, termilise stabiilsuse, auruga steriliseeritavuse ja madala ekstraheeritava profiili kombinatsioon muudab selle ainulaadselt sobivaks ravimite tootmise nõudmistele, kus iga ravimiga kokkupuutuva materjali tuleb rangelt iseloomustada ja selle ohutust tõestada.

Siiski on farmaatsia silikoontorud üks tehniliselt keerukamaid hankeotsuseid selles valdkonnas. Ravimitega kokkupuutuvaid materjale reguleeriv regulatiivne raamistik, mis hõlmab USP <665>, ICH Q3C/Q3D, EU GMP lisa 1 ja FDA 21 CFR osa 211, on üksikasjalik, areneb ja seda mõistetakse sageli valesti. Ekstraheeritavate ja leostuvate ainete (E&L) testimine, mis on vajalik farmaatsiarakenduste jaoks mõeldud silikoontorude kvalifitseerimiseks, on nõudlikum kui meditsiiniseadmete jaoks nõutav biosobivuse testimine. Ja ebapiisava kvalifikatsiooni tagajärjed – ravimite saastumine, partii tagasilükkamine, reguleerivad meetmed või patsiendi kahjustamine – on tõsised.

See juhend annab farmaatsiainseneridele, kvaliteedi tagamise spetsialistidele ja hankejuhtidele täieliku tehnilise ja regulatiivse raamistiku farmaatsiatööstuses kasutatavate silikoontorude täpsustamiseks, kvalifitseerimiseks ja hankimiseks.

1. osa: Miks nõuavad farmaatsiarakendused rohkem kui meditsiiniseadmete standardid

Esimene asi, mida farmaatsiainsenerid peavad mõistma, on see, et meditsiiniseadmete sertifikaadid – USP klass VI, ISO 10993-5, FDA 21 CFR 177.2600 – on vajalikud, kuid mitte piisavad ravimite tootmiseks.

Põhiline erinevus

Miks USP VI klass ei ole farmaatsia kasutamiseks piisav?

USP klass VI on bioloogiline ohutuse test – see hindab, kas materjal põhjustab kindlaksmääratud ekstraheerimistingimustes loomadel ägedaid bioloogilisi reaktsioone. See ei tee järgmist:

• Määrake kindlaks või kvantifitseerige konkreetsed keemilised ekstraheeritavad ained

• Hinnake ekstraheeritavaid aineid farmatseutilise protsessi tingimustes (kõrge temperatuur, agressiivsed lahustid, pikad kokkupuuteajad)

• Hinnake ekstraheeritavate ainete mõju ravimi stabiilsusele või efektiivsusele

• Vastama ICH Q3C/Q3D nõuetele elementaarsete lisandite ja jääklahustite osas

Silikoontoru, mis läbib USP klassi VI testimise, võib siiski eraldada ekstraheeritavaid aineid, mis lagundavad tundlikku bioloogilist ainet, katalüüsivad ravimite oksüdatsiooni või lisavad elementaarseid lisandeid (plaatina, tina) üle ICH Q3D lubatud päevase kokkupuute (PDE) piirnormide.

Ravimitega kokkupuutuvate materjalide õige standard on USP <665> – farmaatsiatööstuses kasutatavad plastkomponendid ja süsteemid –, mis loob riskipõhise raamistiku, mis on spetsiaalselt loodud ravimitootmise rakenduste jaoks.

2. osa: Ekstraheeritavate ja leostuvate ainete raamistik – põhikontseptsioonid

Definitsioonid

Ekstraheeritavad ained: keemilised ühendid, mis võivad materjalist vabaneda liialdatud ekstraheerimistingimustes (agressiivne lahusti, kõrgendatud temperatuur, pikem aeg). Ekstraheeritavate ainete uuringud iseloomustavad materjali halvimat keemilist profiili - need esindavad ühendite universumit, mis võivad potentsiaalselt leostuda mis tahes protsessi tingimustes.

Leostuvad ained: keemilised ühendid, mis normaalsetes protsessitingimustes (tegelik lahusti, tegelik temperatuur, tegelik kokkupuuteaeg) tegelikult migreeruvad materjalist ravimisse. Leostuvad ained on ekstraheeritavate ainete alamhulk – leostuvateks aineteks võivad saada ainult ekstraheeritavate ainete profiilis olevad ühendid.

E&L suhe:

Leostuvad ained⊆Väljatõmmatavad ained⊆Väljatõmmetavad

Materjali iseloomustamiseks tehakse esmalt ekstraheeritavate ainete uuringud. Leostuva aine uuringud kinnitavad seejärel, millised ekstraheeritavad ained protsessi tingimustes tegelikult migreeruvad ja millistes kontsentratsioonides.

Riskipõhine E&L raamistik

Farmaatsiatootmismaterjalide E&L kvalifikatsiooni tööstusstandardi raamistiku määratlevad:

• BPOG (BioPhorum Operations Group) Extractables Protocol – kõige laialdasemalt kasutatav tööstusstandard ühekordselt kasutatavate biotöötlussüsteemide jaoks

• USP <665> – farmaatsiatööstuses kasutatavad plastkomponendid ja süsteemid (jõustub 2025. aasta detsembrist)

• USP <1665> – Informatiivne peatükk plastkomponentide kohta – juhised riskihindamise ja testimise kohta

• ICH Q3C — Jääklahustid — orgaaniliste ekstraheeritavate ainete piirnormid

• ICH Q3D — elementaarsed lisandid — metallide ekstraheeritavate ainete (sh plaatina plaatinaga kõvendatud silikoonist) piirnormid

• ISO 10993-18 – Meditsiiniseadmete materjalide keemiline iseloomustus

Neljaetapiline E&L kvalifikatsiooniprotsess

1. etapp: materiaalse riski hindamine

Enne mis tahes testimist hinnake silikoontoru kasutamise riskitaset:

Suurema riskiga rakendused nõuavad põhjalikumat E&L iseloomustamist ja madalamaid aktsepteerimisläve.

2. etapp: ekstraheeritavate ainete uuring

Silikoontorude proovide ekstraheerimine liialdatud tingimustes, mis on kavandatud ekstraheeritava saagise maksimeerimiseks:

• Lahustid: vesi, 50% etanool/vesi, isopropanool, heksaan (hõlmab polaarseid ja mittepolaarseid ekstraheeritavaid aineid)

• Temperatuur: kõrgem (tavaliselt 40°C või 70°C – üle normaalse protsessitemperatuuri)

• Kestus: pikenenud (tavaliselt 24–72 tundi – pikem kui tavaline protsessikontakt)

• Pinna ja mahu suhe: liialdatud (kõrgem kui protsessi tingimused)

Analüütilised meetodid:

• GC-MS (gaaskromatograafia-massispektromeetria) – lenduvad ja poollenduvad orgaanilised ained

• LC-MS/MS (vedelikkromatograafia-tandemmassispektromeetria) – mittelenduvad orgaanilised ained

• ICP-MS (induktiivselt ühendatud plasma-massispektromeetria) – elementaarsed lisandid (plaatina, tina, räni)

• TOC (total organic carbon) — orgaaniliste ekstraheeritavate ainete koguhulk

• UV/Vis spektroskoopia — aromaatsete ühendite sõelumine

3. etapp: toksikoloogilise riski hindamine (TRA)

Iga analüütilise hindamise läve (AET) kõrgemal tuvastatud ekstraheeritava kohta viige läbi toksikoloogiline riskihindamine:

AET = TTC × kehakaal Päevane annus × ohutusfaktor AET = päevane annus × ohutusfaktor TTC × kehakaal

Kui TTC (Toksikoloogilise mure künnis) on tavaliselt 1,5 μg/päevas mittegenotoksiliste ühendite puhul (Crameri klass I) ICH M7 juhiste kohta.

TRA hindab:

• Kas igal tuvastatud ühendil on teadaolevad toksilisuse andmed

• Kas eeldatav leostuv kontsentratsioon ravimis ületab TTC või ühendispetsiifilise PDE

• Kas mõni tuvastatud ühend on teadaolev genotoksiin (nõuab eritöötlust ICH M7 järgi)

4. etapp: leostuva aine kinnitusuuring

Tehke ekstraheerimine tegelikes protsessitingimustes (tegelik lahusti, tegelik temperatuur, tegelik kokkupuuteaeg, tegelik pindala ja mahu suhe), et veenduda, et ravimi leostuvuse tase on alla TRA-s kehtestatud piirnorme.

Osa 3: Plaatina – plaatinaga kõvendatud silikooni kriitiline elementaarne lisand

Plaatinaga kõvendatud silikoon on ainuke vastuvõetav ühend farmaatsiatööstuses – peroksiidiga kõvendatud silikoon eraldab orgaanilisi kõrvalsaadusi (atsetofenoon, bensoehape), mis ei ühildu farmaatsiavedelike liikumisteedega. Plaatinaga kõvendatud silikoon võtab aga arvesse oma elementaarseid lisandeid: plaatina katalüsaatori jääk.

ICH Q3D Platinum Limits

ICH Q3D (Elementaalsete lisandite juhend) kehtestab ravimites sisalduvate elementaarsete lisandite lubatud päevase kokkupuute (PDE) piirmäärad. Plaatina on klassifitseeritud klassi 2B elemendiks (tingimuslik risk):

Silikoontorudest ekstraheeritavad plaatina

Plaatinakatalüsaatorit plaatinaga kõvendatud silikoonis on valmisühendis väga vähe (tavaliselt 5–20 ppm plaatina kokku). Ekstraheeritav – ja seega potentsiaalselt ravimitoodeteks leostuv – fraktsioon on veelgi väiksem, tavaliselt vahemikus 0,01–0,1 ppb. vesipõhises ekstraheerimiskeskkonnas tavalistes protsessitingimustes

Enamiku farmaatsiarakenduste puhul on hästi toodetud plaatinaga kõvendatud silikoontorudest saadud plaatinast leostuv aine ICH Q3D PDE piirmääradest tunduvalt madalam. Seda tuleb aga kinnitada ICP-MS analüüsiga iga konkreetse toruklassi ja protsessi tingimuste kohta, eriti järgmistel juhtudel:

• Parenteraalsed ravimid (madalam PDE: 10 μg päevas)

• Inhaleeritavad ravimid (väga madal PDE: 1 μg päevas)

• Kõrge temperatuuriga rakendused (CIP temperatuuril 121 ° C suurendab plaatina ekstraheeritavust)

• Pika kontaktajaga rakendused (>24 tundi pidevat kontakti)

Mida küsida oma silikoontorude tarnijalt

Farmaatsiarakenduste jaoks taotlege järgmist plaatinaga seotud dokumentatsiooni:

• ICP-MS plaatina ekstraheeritavad andmed vees ja 50% etanoolis temperatuuril 40 °C, 24 tundi

• ICP-MS plaatina ekstraheeritavad andmed protsessitemperatuuril (kui >40 °C)

• Plaatina üldsisaldus ühendis (ppm) – ühendi sertifikaadilt

• Plaatinakatalüsaatori tüüp (Karstedti katalüsaator või samaväärne) – toksikoloogiliseks võrdluseks

• Kinnitus, et tinapõhist katalüsaatorit või ristsildajat ei sisalda (tina on madalama PDE-ga klassi 2A element)

Meditsiinilise silikooni biosobivuse ja keemilise vastavuse sertifikaatide täielikku juhendit vaadake: USP klass VI, ISO 10993 ja FDA 21 CFR 177.2600: millist sertifikaati te tegelikult vajate?

Osa 4: USP <665> – farmaatsiatoodete tootmismaterjalide uus standard

USP <665> (ravimitootmises kasutatavad plastkomponendid ja süsteemid) sai ametlikuks 2025. aasta detsembris, asendades varasema USP <661> raamistiku ravimite tootmismaterjalide jaoks. Selle nõuete mõistmine on oluline iga ravimitootja jaoks, kes kvalifitseerub pärast seda kuupäeva silikoontorudele.

USP <665> põhinõuded

Kohaldamisala: USP <665> kehtib plast- ja elastomeersetele komponentidele (sh silikoontorud), mida kasutatakse ravimite tootmisseadmetes, mis puutuvad kokku ravimite, ravimainete või abiainetega.

Riskipõhine lähenemine: USP <665> kasutab riskipõhist kvalifikatsiooniraamistikku – nõutava testimise ulatus sõltub rakenduse riskitasemest (kontaktaine, kestus, temperatuur, ravimi manustamisviis).

Ekstraheeritavate materjalide testimise nõuded:

• Veega ekstraheerimine (pH 3, pH 7, pH 10) temperatuuril 40 °C, 24 tundi

• Orgaaniline ekstraheerimine (50% etanool, isopropanool) temperatuuril 40 °C, 24 tundi

• Analüütilised meetodid: GC-MS, LC-MS/MS, ICP-MS

• Aruandluslävi: kõik ühendid, mis on tuvastatud üle AET, tuleb teatada

Toksikoloogilise riski hindamine: nõutav kõigi ekstraheeritavate ainete puhul, mis on tuvastatud eespool AET-st. TRA peab hindama iga ühendit TTC (mittegenotoksilisuse korral 1,5 μg/päevas) või ühendispetsiifilise toksilisuse andmete alusel.

Muudatuste juhtimine: materjali koostise, tootmisprotsessi või tarnija muudatused nõuavad USP <665> järgi uuesti kvalifitseerimist.

USP <665> vs. Eelmine USP <661>

Üleminek USP <661>-lt USP <665>-le tähendab farmatseutiliste materjalide kvalifikatsiooni ranguse olulist suurenemist. Silikoontorude tarnijad, kellel on ainult USP <661> vastavusandmed, ei vasta kehtivale standardile.

Osa 5: GMP nõuded silikoontorudele ravimite tootmises

FDA 21 CFR osa 211 – praegune hea tootmistava

Vastavalt FDA cGMP eeskirjadele (21 CFR Part 211) peavad ravimite tootmisel kasutatavad seadmed:

21 CFR 211.65 – seadmete ehitus: 'Seadmed peavad olema konstrueeritud nii, et pinnad, mis puutuvad kokku komponentide, protsessis olevate materjalide või ravimitega, ei tohi olla reaktsioonivõimelised, lisandina või absorbeerivad, et muuta ravimi ohutust, identsust, tugevust, kvaliteeti või puhtust rohkem kui ametlikud või muud kehtestatud nõuded.'

See määrus reguleerib otseselt silikoontorude valikut. Tuleb tõestada, et torud on mittereaktiivne (keemiline reaktsioon ravimiga puudub), mitteadditiivne (ekstrakteeruvad ained ei ületa lubatavaid piirnorme) ja mitteabsorptiivsed (puudub ravimi adsorptsioon, mis vähendab manustatud kontsentratsiooni).

21 CFR 211.67 – seadmete puhastamine ja hooldus: ravimite tootmisel kasutatavad silikoontorud peavad olema puhastatavad ja steriliseeritavad. Ühekordselt kasutatavate torude puhul (vahetatakse pärast iga partii) puhastusvalideerimine pole vajalik. Mitmeotstarbeliste torude puhul peab FDA juhiste kohane puhastusvalideerimine näitama, et eelmise partii jäägid on vähendatud vastuvõetava tasemeni.

ELi hea tootmistava 1. lisa (2022. aasta läbivaatamine) – Steriilsete ravimite tootmine

ELi hea tootmistava 1. lisa 2022. aasta läbivaatamisega kehtestati olulised uued nõuded steriilsete ravimite valmistamisel kasutatavatele materjalidele, mis mõjutavad otseselt silikoontorude valikut.

Jaotis 4.36 (Ühekordselt kasutatavad süsteemid): 'Ühekordselt kasutatavad süsteemid peavad olema nende kavandatud kasutuse jaoks kvalifitseeritud. Kvalifikatsioon peaks hõlmama... ekstraheeritavate ja leostuvate ainete uuringuid, et näidata, et materjalid ei mõjuta toote kvaliteeti negatiivselt.'

Jaotis 8.123 (torud ja ühendused): steriilses tootmises kasutatavad torud peavad olema kvalifitseeritud keemilise ühilduvuse, ekstraheeritavate ainete ja terviklikkuse osas. Terviklikkuse testimine (rõhu hoidmine või vaakumi vähenemine) on vajalik vedeliku kriitiliste ühenduste jaoks.

ICH Q10 — farmaatsia kvaliteedisüsteem

ICH Q10 nõuab, et ravimitootjad säilitaksid dokumenteeritud tarnijate kvalifikatsiooniprogrammi kriitiliste materjalide, sealhulgas ravimite tootmisel kasutatavate silikoontorude jaoks. Põhinõuded:

• Tarnija kvalifitseerimine riskihinnangu alusel

• Dokumenteeritud kvaliteedileping tarnijaga

• Muutke materjali- või protsessimuudatuste teavitusnõudeid

• Perioodiline ümberkvalifitseerimine riski alusel

Juhised usaldusväärse tarnijate kvalifikatsiooniprogrammi koostamiseks ja silikoontorude tarnijate tehase kaugauditite läbiviimiseks vaadake: Kuidas läbi viia Hiina meditsiinilise silikoonitootja tehase kaugauditit

Osa 6: Ühekordselt kasutatav biotöötlus – kõige kiiremini kasvav farmatseutilise silikooni rakendus

Mida tähendab ühekordselt kasutatav biotöötlus

Ühekordsed biotöötlussüsteemid (nimetatakse ka ühekordseteks biotöötlussüsteemideks) kasutavad plast- ja silikoonkomponente, mida kasutatakse ühe korra ja visatakse ära – asendades aastakümneid ravimitootmises domineerinud roostevabast terasest anumad, klaaskolonnid ja korduvkasutatavad torud.

Üleminekut ühekordselt kasutatavatele süsteemidele on ajendatud:

• Puhastusvalideerimise kaotamine – ühekordselt kasutatavad komponendid steriliseeritakse ja visatakse pärast kasutamist ära, mistõttu ei ole vaja partiide vahel puhastamist kontrollida

• Vähendatud ristsaastumise risk – toodete või partiide vahel ülekandumise puudumine

• Kiirem üleminek – ei mingit puhastamist, steriliseerimist ega ümberkvalifitseerimist partiide vahel

• Madalamad kapitalikulud – ei investeeringuid CIP/SIP-süsteemidesse väikesemahuliseks ja kliiniliseks tootmiseks

• Paindlikkus – ühekordselt kasutatavaid süsteeme saab erinevate toodete jaoks ümber konfigureerida ilma rajatist muutmata

Silikoontorud ühekordsel biotöötlusel

Silikoontorud on ühekordselt kasutatavate biotöötlussüsteemide peamine vedeliku ülekandematerjal. Peamised rakendused:

Gamma steriliseerimine ühekordseks kasutamiseks mõeldud biotöötlustorude jaoks

Ühekordselt kasutatavad biotöötlustorud tarnitakse tavaliselt gammakiirgusega eelnevalt steriliseerituna – see on ühekordselt kasutatavate süsteemide eelistatud steriliseerimismeetod, kuna:

• Ei sisalda keemilisi jääke (erinevalt EtO-st)

• Ühildub suletud pakendiga (erinevalt EtO-st ja autoklaavist)

• Valideeritud kogu kokkupandud ühekordseks kasutamiseks mõeldud süsteemile (torud + pistikud + kotid)

• Ühtlane, korratav steriliseerimisannus

Gammasteriliseerimise mõju silikoonile biotöötluseks:

• Standardannus: 25–50 kGy

• Kerge kõvenemine (2–5 Shore A ühikut) – tavaliselt vastuvõetav biotöötlusrakendustes

• Ekstraheeritavate ainete ajutine suurenemine vahetult pärast kiiritamist – ekstraheeritavate ainete testimine tuleks läbi viia pärast kindlaksmääratud kiiritusjärgset ooteperioodi (tavaliselt 2–4 nädalat), et võimaldada vabade radikaalide rekombinatsiooni

• Plaatina ekstraheeritavates ainetes standardannustes olulisi muutusi ei esine

Täieliku juhendi steriliseerimismeetodi valimise ja farmaatsia silikoontorude valideerimise kohta vt: Meditsiiniliste silikoontoodete steriliseerimismeetodid: Autoklaav, EtO, Gamma ja E-kiire võrdlus

Rakukultuurisöötme ühilduvus

Bioreaktorite ja rakukultuuride jaoks peavad silikoontorud ühilduma rakukultuuri söötmega, mis sisaldab aminohappeid, vitamiine, kasvufaktoreid, glükoosi ja pH puhvreid. Peamised kaalutlused:

Mõju rakkude elujõulisusele: silikoontorudest ekstraheeritavad ained võivad mõjutada rakkude elujõulisust ja tootlikkust bioreaktorikultuurides. Isegi ekstraheeritavate ainete subtsütotoksilised kontsentratsioonid võivad pärssida rakkude kasvu või muuta valgu ekspressiooni. Bioreaktorirakenduste jaoks on vajalik rakukultuuri ühilduvuse testimine – rakkude kasvatamine söötmes, mis on kokku puutunud silikoontoruga.

Kasvufaktori adsorptsioon: mõned kasvufaktorid (EGF, FGF, insuliin) adsorbeeruvad silikoonpindadele, vähendades nende efektiivset kontsentratsiooni söötmes. Kalleid kasvufaktoreid sisaldava söötme puhul on soovitatav teha adsorptsioonitest.

pH stabiilsus: silikoontorud ei tohiks mõjutada söötme pH-d. Hästi toodetud plaatinaga kõvenenud silikoon mõjutab neutraalse vesikeskkonna pH-d minimaalselt. Kontrollige pH stabiilsust happelise või aluselise söötme koostiste puhul.

Osa 7: CIP ja SIP silikoontorud – paigas puhastamine ja steriliseerimine

Mitmeotstarbeliste ravimitootmisseadmete puhul peavad silikoontorud taluma korduvaid puhastus-in-place (CIP) ja Steam-In-Place (SIP) tsükleid.

CIP-ühilduvus

CIP-süsteemid kasutavad tavaliselt:

• Söövitav pesu: 1–2% NaOH temperatuuril 60–80 °C

• Happepesu: 0,5–1% fosforhapet või lämmastikhapet temperatuuril 60–80 °C

• Desinfitseerimine: 70–80% etanooli või 200 ppm peräädikhapet

Plaatinaga kõvendatud silikoon ühildub tavaliste CIP-kemikaalidega normaalsetes kontsentratsioonides ja temperatuuridel. Korduv CIP-tsükkel võib aga põhjustada kumulatiivseid pinnamuutusi, eriti kontsentreeritud söövitavate lahuste korral kõrgel temperatuuril. Kinnitage CIP-i ühilduvus järgmiselt:

• Kiirendatud CIP-tsüklite läbiviimine (50–100 tsüklit) halvimatel tingimustel

• Ekstraheeritavate ainete mõõtmine enne ja pärast CIP-tsüklit – CIP võib ekstraheeritavaid aineid suurendada, eemaldades pinna oksüdatsioonikihi

• Mõõtmete stabiilsuse kontrollimine pärast CIP-tsüklit (Shore A kõvadus, ID/OD mõõtmised)

SIP ühilduvus

SIP-steriliseerimisel kasutatakse 121°C või 134°C auru, mis voolab läbi kokkupandud torusüsteemi. Plaatina kõvastunud silikoon ühildub väga hästi SIP-ga:

SIP-valideerimise nõue: farmaatsiatööstuses kasutatavate torude puhul peab SIP-valideerimine näitama, et steriliseerimistsükkel saavutab SAL 10-610-6 kogu torusüsteemis, sealhulgas kõige keerulisemates kohtades (surnud jalad, vähese vooluga tsoonid). Vajalik on bioloogiliste indikaatorite paigutus ja auru läbitungimise kaardistamine.

8. osa: farmaatsiarakenduste silikoontorude valiku juhend

Rakenduse-spetsifikatsiooni maatriks

Silikoonklassi valik: standardne vs ülimadala ekstraktsiooniga aine

Kõik farmaatsiarakendused ei nõua samasugust ekstraheeritavat jõudlust. Sobitage silikooni klass kasutusriskiga:

Standardne farmatseutiline klass:

• Vastab USP <665> ekstraheeritavatele materjalidele standardsetes katsetingimustes

• Sobib: puhvri ülekande, CIP/SIP liinide, mittekriitiliste vedelikuteede, bioreaktori ühenduste jaoks

• Ekstraheeritavate materjalide profiil: tarnija dokumenteeritud; TOC tavaliselt < 5 ppm vesiekstrakteerimisel

Väga madal ekstraheeritav klass:

• Kõvenemisjärgne töötlemine lenduva siloksaani sisalduse vähendamiseks

• Täiendav ekstraheerimis-/pesuprotsess pinnast ekstraheeritavate ainete eemaldamiseks

• Sobib: täite-viimistlemisvedeliku rajad, tugevatoimeline kokkupuude ravimitega, tundlikud bioloogilised ained, inhaleeritavate ravimite tootmine

• Ekstraheeritavate ainete profiil: TOC tavaliselt < 1 ppm vesiekstrakteerimisel; plaatina < 0,05 ppb

Järelkõvendatud ja ekstraheeritud sort:

• Sekundaarne järelkõvendamine kõrgel temperatuuril (200 °C, 4 tundi) madala molekulmassiga siloksaanide jääkide lendumiseks

• Lahusti ekstraheerimine pinnaga seotud ekstraheeritavate ainete eemaldamiseks

• Sobib: kõige nõudlikumatele farmaatsiarakendustele

• Väljatõmmatavate materjalide profiil: madalaim saadaolev; kinnitatud GC-MS-iga tsükliliste siloksaanide jaoks (D4, D5, D6)

Juhised Shore A kõvaduse valiku kohta farmaatsiapumpade ja ülekanderakenduste jaoks vt: Silicone Shore A kõvaduse selgitus: kuidas valida oma meditsiiniliseks rakenduseks õige duromeeter

9. osa: farmaatsia silikoontorude tarnija kvalifikatsioon

Silikoontorude tarnija kvalifitseerimine ravimite tootmiseks on rangem kui meditsiiniseadmete rakenduste puhul. Järgmine raamistik hõlmab peamisi kvalifikatsioonielemente.

Nõuded dokumentidele

Farmatseutilise kvaliteediga silikoontorude tarnija peab esitama:

1. tase: põhimaterjali dokumentatsioon (kõik farmaatsiarakendused)

• Materjali koostis (koostisosade loetelu koos CAS-numbritega)

• Plaatinaga kõvendatud ühendi kinnitamine (ei peroksiidkõvastust ega tinakatalüsaatorit)

• USP <665> ekstraheeritavate materjalide uuringuaruanne (või samaväärne BPOG-protokoll)

• Andmed ICP-MS elementide lisandite kohta (plaatina, tina ja kõik ICH Q3D klassi 1 ja 2 elemendid)

• Analüüsisertifikaat (partiipõhine, tegelike mõõdetud väärtustega)

• ISO 13485 sertifikaat (praegune, reguleerimisala kontrollitud)

• FDA ravimi põhitoimiku (DMF) viitenumber (kui see on saadaval – kõigil tarnijatel pole DMF-e)

2. tase: täiustatud dokumentatsioon (kõrge riskiga rakendused – bioloogilised ravimid, steriilne täiteviimistlus)

• Täielik GC-MS ja LC-MS/MS ekstraheeritavate ainete iseloomustusaruanne

• Identifitseeritud ekstraheeritavate ainete toksikoloogilise riski hindamine (TRA).

• Rakukultuuri ühilduvusandmed (bioreaktorirakenduste jaoks)

• Gammakiirguse ühilduvusandmed (ühekordselt kasutatavate süsteemide jaoks)

• Kiiritusjärgsed ekstraheeritavad andmed (mõõdetud pärast 2–4-nädalast ooteperioodi)

• Tahkete osakeste puhtuse andmed (ISO klass 7 puhasruumi tootmise kontrollimine)

3. tase: protsessispetsiifiline dokumentatsioon (CIP/SIP, konkreetne ravimikontakt)

• CIP-tsükli vastupidavuse andmed (100 tsüklit halvimatel tingimustel)

• SIP-tsükli vastupidavuse andmed (100 tsüklit temperatuuril 121 °C või 134 °C)

• Ravimispetsiifilised ühilduvusandmed (teadaolevate kõrge riskiga ravimite puhul)

• Muudatuste kontrolli ajalugu (kõik muudatused ühendis, protsessis või tarnijas viimase 3 aasta jooksul)

Ravimi põhitoimik (DMF) – mis see on ja miks see on oluline

Narkootikumide põhitoimik (DMF) on konfidentsiaalne avaldus FDA-le, mis sisaldab üksikasjalikku teavet ravimitoodete valmistamisel, töötlemisel, pakendamisel ja ladustamisel kasutatavate rajatiste, protsesside või toodete kohta. Silikoontorude tarnijate jaoks katab IV tüüpi DMF toru materjali enda.

Miks on DMF ravimite hankimisel oluline?

• Ravimitootjad saavad oma IND/NDA/ANDA esildistes viidata tarnija DMF-ile, vältides vajadust lisada oma regulatiivsetesse esildistesse konfidentsiaalset tarnijateavet.

• FDA ülevaatajad pääsevad otse DMF-ile juurde, muutes läbivaatamisprotsessi sujuvamaks

• Aktiivse DMF olemasolu näitab, et tarnija on oma materjali osas FDA-ga koostööd teinud – see on kvaliteedinäitaja

Kuidas kontrollida DMF-i: FDA DMF-i numbreid saab kontrollida aadressil: accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/

Mitte kõigil silikoontorude tarnijatel pole DMF-e, eriti väiksematel tootjatel. DMF-i puudumine ei ole diskvalifitseeriv, kuid tarnija peab suutma anda samaväärse tehnilise teabe otse ravimitootjale, et see lisataks regulatiivsetesse avaldustesse.

Farmaatsiarakenduste tarnijate auditi fookusvaldkonnad

Lisaks tavapärastele meditsiiniseadmete tarnija auditi elementidele (ISO 13485 kontrollimine, puhta ruumi kontroll, jälgitavuse demonstreerimine) peaksid ravimitarnija auditid käsitlema konkreetselt:

• Kompositsiooni muutmise juhtimine: kuidas teavitab tarnija kliente silikoonühendi koostise, tooraine tarnijate või kõvendusprotsessi muudatustest? Muudatused, mis mõjutavad ekstraheeritavate materjalide profiili, nõuavad uuesti kvalifitseerimist.

• Partii-partii järjepidevus: millised protsessikontrollid tagavad, et eraldatavate ainete profiil on tootmispartiide vahel ühtlane? Taotlege eraldatavaid andmeid mitmelt partiilt.

• Järelkõvenemisprotsess: kas tarnija viib lenduva siloksaani sisalduse vähendamiseks läbi järelkõvenemist (teisekordne kõvendamine kõrgel temperatuuril)? Millised on kõvenemisjärgsed parameetrid?

• Pesemis-/ekstraheerimisprotsess: millist pesemis- või ekstraheerimisprotsessi kasutatakse ülimadala ekstraheeritava klassi puhul? Mis on valideerimise alus?

• Puhta ruumi osakeste seire: farmaatsiaklassi torude puhul on vajalik pidev osakeste jälgimine dokumenteeritud andmetega – mitte ainult perioodiline kohapealne kontroll.

Täieliku kaugauditi protokolli, sealhulgas konkreetsed küsimused ravimitarnija kvalifikatsiooni kohta, leiate siit: Kuidas läbi viia Hiina meditsiinilise silikoonitootja tehase kaugauditit

Kriitiliste farmaatsia silikoonkomponentide tarneahela riskijuhtimise juhised leiate siit: Meditsiinilise silikooni tarneahela riskijuhtimine: kuidas luua vastupidavat hankimisstrateegiat

10. osa: silikoon vs alternatiivsed torumaterjalid farmaatsiarakendustes

Farmaatsiainsenerid kaaluvad mõnikord teatud rakenduste jaoks alternatiivseid torumaterjale - C-Flex, Tygon, Pharmed BPT või fluoropolümeerist torusid. Kompromisside mõistmine on materjali valikuotsuste jaoks hädavajalik.

Valiku juhend:

• Standardne biotöötlus, CIP/SIP, peristaltiline pump: plaatinaga kõvendatud silikoon – parim üldine tasakaal

• Kokkupuude orgaanilise lahustiga (>50% orgaaniline): PTFE/FEP – kontsentreeritud orgaanilises aines paisub silikoon

• Ülimadalad ekstraheeritavad ained, auru pole vaja: C-Flex või Pharmed BPT – mõnes orgaanilises keskkonnas vähem ekstraheeritav kui silikoon

• Kõrgeim keemiline vastupidavus, paindlikkust pole vaja: PTFE — kuid ei sobi kasutamiseks peristaltilise pumbaga

Chenshengi meditsiinilise farmaatsiakvaliteediga silikoontoru

Jinan Chensheng Medical Technology Co., Ltd. tarnib farmaatsiakvaliteediga plaatinaga kõvendatud silikoontorusid biotöötlemisrajatistele, ravimitootjatele ja ühekordselt kasutatavatele süsteemiintegraatoritele kogu maailmas.

Meie farmaatsiatoodete valik:

Kõikide farmaatsiatoodete kohta esitatud dokumentatsioon:

• Materjali koostise avaldus koos CAS-numbritega

• USP <665> ekstraheeritavate ainete uuringuaruanne

• Andmed ICP-MS elementaarlisandite kohta (ICH Q3D)

• Partiipõhine analüüsisertifikaat

• ISO 13485 sertifikaat

• Muudatusteate kohustus (kvaliteedileping)

→ Taotlege farmaatsiakvaliteediga silikoontorude näidiseid → taotlege meie täielikku E&L dokumentatsioonipaketti → Arutage oma biotöötlusrakenduse nõudeid

Korduma kippuvad küsimused (KKK)

K1: Mis vahe on ekstraheeritavatel ja leostuvatel ainetel ning kumba ma pean oma farmaatsiarakenduse jaoks testima?

V: Ekstraheeritavad ained on liialdatud laboritingimustes vabanevad ühendid – need esindavad materjali halvimat keemilist profiili. Leostuvad ained on ühendid, mis reaalsetes protsessitingimustes tegelikult migreeruvad teie ravimitootesse. Teil on vaja mõlemat: esmalt ekstraheeritavate ainete testimist, et iseloomustada materjali ja teha kindlaks, mis võib leostuda, seejärel leostuvate ainete testimist, et kinnitada, mis teie konkreetsetes protsessitingimustes tegelikult leostub ja millistes kontsentratsioonides. Ekstraheeritavate ainete uuringu viib läbi torude tarnija (või teie, kasutades tarnija esitatud proove). Leostuvuse uuringu viite läbi teie, kasutades oma tegelikku ravimitoodet või esindajat teie tegelikes protsessitingimustes.

K2: Kas USP klassi VI vastavus tähendab, et silikoontorud on ravimite tootmiseks kvalifitseeritud?

V: Ei. USP VI klass on bioloogiline ohutuse test, mis hindab ägedaid loomreaktsioone – see ei iseloomusta ekstraheeritavaid aineid, ei vasta USP <665> nõuetele ega ICH Q3D elementaarse lisandi nõuetele. USP VI klass on iga patsiendiga kokkupuutuva materjali jaoks vajalik lähtetase, kuid sellest ei piisa farmaatsiatööstuse kvalifikatsiooni saamiseks. Farmaatsiarakenduste jaoks vajate USP <665> ekstraheeritavate ainete andmeid, ICH Q3D elementaarsete lisandite andmeid (eriti plaatina plaatinaga kõvendatud silikooni puhul) ja toksikoloogilist riski hindamist tuvastatud ekstraheeritavate ainete jaoks, mis ületavad AET.

3. küsimus: Kuidas määrata oma farmaatsiarakenduse jaoks analüütilise hindamise künnist (AET)?

V: AET arvutatakse teie ravimi maksimaalse ööpäevase annuse ja toksikoloogilise mure künnise (TTC) põhjal. Mittegenotoksiliste ühendite puhul on TTC 1,5 μg/päevas ICH M7 kohta. AET arvutus: AET = 1,5 μg/päevasMaksimaalne päevane annus (ml/päevas) × ekstraktsioonisuheAET = maksimaalne päevane annus (mL/päevas) × ekstraktsioonisuhe 1,5 μg /päevas . Ravimi puhul, mille maksimaalne ööpäevane annus on 1000 ml päevas ja ekstraheerimissuhe 1 (halvimal juhul), oleks AET 1,5 ppb. Sellest kontsentratsioonist kõrgemal tuvastatud ekstraheeritav aine nõuab ühendispetsiifilist toksikoloogilist hindamist. Teie reguleerivate küsimustega tegelev meeskond või toksikoloog peaks kinnitama teie konkreetse toote ja manustamisviisi AET arvutuse.

Q4: Ehitame uut bioreaktorikomplekti, kasutades ühekordseid süsteeme. Millist silikoontorude dokumentatsiooni vajame oma tarnijalt enne GMP tootmise alustamist?

V: Enne ühekordselt kasutatavate silikoontorudega GMP-tootmise alustamist vajate: (1) USP <665> ekstraheeritavate materjalide uuringuaruannet konkreetse torude kvaliteedi ja suuruse kohta; (2) andmed ICP-MS elementaarsete lisandite kohta, sealhulgas plaatina; (3) Gammasteriliseerimise valideerimise aruanne (kui kasutatakse eelnevalt steriliseeritud torusid); (4) Kiiritusjärgsed ekstraheeritavad andmed (mõõdetud pärast 2–4-nädalast hoidmist); (5) andmed rakukultuuri ühilduvuse kohta, kui toru puutub kokku rakukultuurisöötmega; (6) iga tootmispartii partiipõhine analüüsisertifikaat; (7) allkirjastatud kvaliteedileping koos muudatustest teatamise sätetega; (8) ISO 13485 sertifikaat (praegune, kohaldamisala kontrollitud). See dokumentatsioonipakett toetab teie varustuse kvalifikatsiooni (IQ/OQ/PQ) ja teie ravimitoodete regulatiivset esitamist.

K5: Mitu CIP- ja SIP-tsüklit peavad plaatinaga kõvendatud silikoontorud enne asendamist vastu?

V: Hästi toodetud plaatinaga kõvendatud silikoontorud taluvad 100–200 autoklaavitsüklit (121 °C) minimaalse omaduste muutusega (< 5 Shore A ühikut, < 5% tõmbetugevuse vähenemine). Standardse söövitava ainega (1–2% NaOH 70 °C juures) CIP-tsüklite puhul on 100+ tsüklit saavutatav ilma olulise lagunemiseta. Siiski tuleks asendusintervall määrata teie konkreetsete CIP/SIP-tingimustega ja kinnitada perioodiliste omaduste testimisega – seda ei eeldata üldistest andmetest. Koostage torustiku asendamise ajakava, mis põhineb: (1) tsüklite arvul; (2) perioodiline visuaalne kontroll pinnamuutuste, pragude või kleepuvuse suhtes; (3) perioodiline mõõtmete mõõtmine, et tuvastada survekomplekti kogunemine pumba segmentides; (4) perioodiline ekstraheeritavate ainete testimine, et tuvastada ekstraheeritavate ainete sisalduse suurenemine pärast pikemat tsüklit.

K6: Kas ma saan kasutada sama silikoontoru spetsifikatsiooni nii oma bioreaktori ühenduste kui ka täite-viimistluse vedeliku tee jaoks?

V: Tavaliselt mitte. Bioreaktori ühendustel ja täite-viimistlusvedelike radadel on erinev riskiprofiil ja seetõttu erinevad nõuded ekstraheeritavatele materjalidele. Täitmise ja viimistluse vedeliku rajad puutuvad kokku lõppravimiga selle täiskontsentratsioonil vahetult enne patsiendi manustatavatesse mahutitesse täitmist – see on kogu tootmisprotsessi suurima riskiga kontakt. Täitmiseks ja viimistluseks on vaja ülimadala ekstraheeritava sisaldusega silikooni (järelkõvastunud, TOC < 1 ppm). Bioreaktori ühendused puutuvad kokku rakukultuurisöötmega (mitte lõppravimiga) ja võivad kasutada standardset farmatseutilise kvaliteediga silikooni (TOC < 5 ppm). Sama spetsifikatsiooni kasutamine mõlema jaoks on tehniliselt võimalik, kui kvalifitseerute kõrgemale täitmise ja viimistluse standardile, kuid see lisab väiksema riskiga rakendustele tarbetuid kulusid.

K7: Meie ravimtoode sisaldab 30% etanooli. Kas plaatinaga kõvendatud silikoon on ühilduv?

V: Plaatinaga kõvendatud silikoon sobib mõõdukalt etanooli/vee segudega. 30% etanoolisisaldusega silikoon paisub vähesel määral (tavaliselt 2–5% mahu suurenemisest) ja ekstraheeritavate ainete sisalduse suurenemise vastavalt ainult vesilahusega kokkupuutel. Enamiku rakenduste puhul on 30% etanooliga kokkupuude plaatinaga kõvendatud silikooniga vastuvõetav, kuid peaksite: (1) kontrollima mõõtmete stabiilsust ID ja OD mõõtmisega enne ja pärast 24-tunnist kokkupuudet 30% etanooli koostisega; (2) viige läbi ekstraheeritavate ainete testimine oma tegelikus koostises (mitte ainult vees), et veenduda, et ekstraheeritavad ained jäävad vastuvõetavatesse piiridesse; (3) hinnata, kas väike paistetus mõjutab pumba segmendi jõudlust, kui torusid kasutatakse peristaltilises pumbas. Kui etanooli kontsentratsioon on üle 70%, kaaluge fluoropolümeertorusid (PTFE/FEP) – silikooni paisumine muutub oluliseks ja võib mõjutada mõõtmete täpsust ja ekstraheeritavate materjalide profiili.

Seotud artiklid:

• Plaatina ja peroksiidiga kõvendatud silikoon: kumb on teie rakenduse jaoks parem?

• USP klass VI, ISO 10993 ja FDA 21 CFR 177.2600: millist sertifikaati te tegelikult vajate?

• Meditsiiniliste silikoontoodete steriliseerimismeetodid: Autoklaav, EtO, Gamma ja E-kiire võrdlus

• Silicone Shore A kõvaduse selgitus: kuidas valida oma meditsiiniliseks rakenduseks õige duromeeter

• Infusiooni- ja IV-raviseadmete silikoonkomponendid: vastavusnõuded ja tarnija valik

• Kuidas läbi viia Hiina meditsiinilise silikoonitootja tehase kaugauditit

• Meditsiinilise silikooni tarneahela riskijuhtimine: kuidas luua vastupidavat hankimisstrateegiat

• Kuidas valida Hiinas usaldusväärset meditsiinilist silikoonitootjat